Алан Голдфин

Естественные адренокортикоидные гормоны являются стероидными молекулами, которые синтезируются и выделяются корой надпочечников. Как природные, так и синтетические кортикостероиды используются для диагностики и терапии нарушений функции надпочечников. Их также применяют (более часто и в гораздо более высоких дозах) при различных воспалительных процессах и заболеваниях иммунной системы.

Секреция адренокортикостероидов контролируется посредством высвобождения гипофизом кор-тикотропина, или адренокортикотропного гормона (АКТГ). На секрецию натрийзадерживающего гормона альдостерона оказывает влияние ангиотензин.

Кортикотропин обладает некоторыми эффектами, которые не зависят от его влияния на секрецию андренокортикоидов. Однако его фармакологическое значение как противовоспалительного средства и его использование для определения функционального состояния надпочечников зависят от его трофического действия. Фармакология АКТГ обсуждалась в главе 36 и будет еще раз рассматриваться совместно с фармакологией гормонов коры надпочечников.

При лечении некоторых опухолей необходимы антагонисты синтеза или действия адренокортикостероидов. Эти вещества будут рассмотрены в конце данной главы.

Адренокортикостероиды

Кора надпочечников выделяет в кровеносное русло большое число стероидов. Некоторые из них имеют минимальную биологическую активность и функционируют в основном как предшественники, среди них есть и такие, функция которых«е установлена. Гормональные стероиды можно классифи цировать по их эффекту: оказывающие выраженный эффект на промежуточный метаболизм (глюкокортикоиды), обладающие преимущественно на-трийзадерживающей активностью (минералокор-тикоиды), а также андрогенной или эстрогенной активностью (глава 39). У людей основной глюкокортикоид - это кортизол, а основной минералокор-тикоид - альдостерон. По объему секреции основным андрогеном является дегидроэпиандростерон (ДГЭА), так как ежедневно секретируется около 20 мг этого гормона, частично в виде сульфата. Однако как ДГЭА, так и андростендион обладают очень слабыми андрогенными свойствами. Надпочечники выделяют небольшое количество тестостерона, андрогенное действие которого более существенно. Мало известно об эстрогенах, секрети-руемых надпочечниками. Тем не менее показано, что небольшие количества тестостерона и андро-стендиона в неэндокринных тканях могут превращаться в эстрон и что они являются основным эндогенным источником эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде, а также у некоторых больных с нарушением функции яичников.

Природные глюкокортикоиды, кортизол (гидрокортизон)

Фармакокинетика

Кортизол - это основной глюкокортикоид у людей. Он синтезируется из холестерина (рис. 38-1) клетками сетчатой и пучковой зон и под влиянием АКТГ выделяется в кровь. Механизм, контролирующий его секрецию, описан в главе 36.

У здоровых взрослых людей при отсутствии стресса ежедневно секретируется 10-20 мг кортизола. Уровень секреции изменяется в соответствии

Схема основных путей биосинтеза гормонов коры надпочечников

Рис. 38-1. Схема основных путей биосинтеза гормонов коры надпочечников. Выделены главные секретируемые вещества. Прегненолон - основной предшественник кортикостерона и альдостерона, 17-гидроксипрегненолон - предшественник кортизола. Ферменты и кофакторы реакций показаны слева и вверху рисунка. При дефиците конкретного фермента продукция гормона блокируется в точках, обозначенных заштрихованными полосами. (По: Welikey et al. Из: Ganong W.F.: Review of Medical Physiology, 15th ed. Appleton & Lange, 1991.)

с циркадным ритмом, который управляется колебаниями концентрации АКТГ, достигающей максимума в ранние утренние часы и после приема пищи. Секреция АКТГ зависит от освещенности (рис. 382). В плазме кортизол связывается с белками. Кор-тикостероидсвязывающий ал-глобулин (КСГ), синтезируемый печенью, в норме связывает 75 % гормона. Оставшаяся часть находится в свободной форме (примерно 20 %) или слабо связана с альбуминами (примерно 5 %) и способна воздействовать на клетки-мишени. Когда концентрация кортизола в плазме превышает 20-30 мкг/дл, происходит насыщение КСГ и концентрация свободного корти зола быстро повышается. Содержание КСГ увеличивается при беременности и приеме эстрогенов, которые активизируют его синтез в печени, а также при гииертиреозе. Его концентрация снижается при гипотиреозе, генетических нарушениях синтеза и при дефиците белков. Альбумины имеют большую емкость, но низкий аффинитет к кортизолу. С альбуминами в основном связываются синтетические стероиды, например дексаметазон.

Период полувыведения кортизола из крови обычно составляет около 60-90 минут, он может увеличиваться при назначении больших доз гидрокортизона (фармацевтический препарат кортизола), при

тикостерон. Он менее прочно связывается с белками и поэтому быстрее метаболизируется. Пути его деградации сходны с таковыми для кортизола

Фармакодинамика

А. Механизм действия. После проникновения в ткани глюкокортикоиды диффундируют или транспортируются через клеточные мембраны и связываются с цитоплазматическим комплексом, состоящим из глюкокортикоидного рецептора и белка теплового шока. Белок теплового шока высвобождается, и комплекс гормон-рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с глюкокортикоидными эффекторными элементами (GRE) на различных генах и с другими регуляторными белками (специфичными для разных клеток), которые стимулируют или ингибируют их экспрессию. В отсутствие гормона связывание рецепторного белка с ДНК подавлено; таким образом, гормон вызывает реактивацию всей системы. Различия в действии глюкокортикоидов на разные ткани определяются другими тканеспецифичными белками, n

l которые также должны связаться с геном, чтобы обеспечить экспрессию конкретного GRE.

Кроме того, глюкокортикоиды дают некоторые эффекты (например, ингибирование “быстрой обратной связи”), которые развиваются слишком быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов. Эти эффекты могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами.

Б. Физиологические эффекты. Глюкокортикоиды дают множество эффектов, так как влияют на большинство клеток организма. Основные метаболические последствия секреции глюкокортикоидов или их введения определяются прямым действием этих гормонов на клетку. Однако некоторые важные эффекты являются результатом гомеостатических реакций, опосредованных инсулином и глюкагоном. Хотя многие из этих эффектов дозозависимы и становятся весьма выраженными лишь при введении в терапевтических целях больших доз, существуют также и “пермиссивные” эффекты. Другими словами, многие нормальные реакции, которые проявляются только в присутствии кортико-идов, не стимулируются в большей степени при увеличении дозы кортикоидов. Например, чувстви-* тельность сосудов и бронхов к катехоламинам снижена при отсутствии кортизола и восстанавливается физиологическим количеством этого глюкокор стрессе, гипотиреозе или заболеваниях печени. Только 1% экскретируется с мочой в неизменном виде. Примерно 20 % кортизола под действием 11-гидро-ксистероиддегидрогеназы в почках и других тканях, имеющих минералокортикоидные рецепторы, превращается в кортизон до того, как гормон попадает в печень. Большая часть кортизона и оставшегося кортизола инактивируется в печени за счет восстановления двойной связи 4,5 кольца А и последующего превращения под действием 3-гидроксистероидде-гидрогеназы в тетрагидрокортизол и тетрагидрокортизон. Частично происходит превращение в кортол и кортолон при восстановлении кетона при С20. В небольших количествах обнаруживаются и другие метаболиты. У 5-10 % кортизола боковая цепочка (при С20 и С21) отщепляется, а образующиеся соединения в дальнейшем метаболизируются и выводятся в мочу в виде 11-окси-17-кетостероидов. В печени эти метаболиты присоединяют глюкуроновую кислоту или сульфат, соответственно к гидроксильным группам у СЗ или С21, возвращаются в циркуляцию и экскретируются почками.

У некоторых видов животных (например, у крыс) основным глюкокортикоидом является кортикоида. Липолитическая реакция жировых клеток на катехоламины, АКТГ и гормон роста также снижена в отсутствие глюкокортикоидов. Механизм этого явления пока не определен.

В. Метаболические эффекты. Глюкокортикоиды оказывают выраженное дозозависимое действие на метаболизм углеводов, белков и жиров. С этими эффектами связаны некоторые серьезные побочные реакции использования гормонов в терапевтических дозах. Глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез и необходимы для его осуществления при диабете и голодании. Они увеличивают также захват аминокислот печенью и почками и повышают активность ферментов глюконео-генеза.

В печени глюкокортикоиды усиливают депонирование гликогена, стимулируя активность глико-генсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина.

Глюкокортикоиды подавляют захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако упомянутое уже увеличение секреции инсулина стимулирует липогенез, что в результате ведет к накоплению жира.

Итог этих эффектов наиболее очевиден при голодании, когда снабжение глюкозой за счет глюко-неогенеза, высвобождение аминокислот в процессе мышечного катаболизма, подавление захвата глюкозы на периферии и стимуляция липолиза способствуют поддержанию адекватного снабжения мозга глюкозой.

Г. Катаболический эффект. Хотя глюкокортикоиды стимулируют синтез РНК и белков в печени, они оказывают катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани и коже. Превышение физиологической нормы глюкокортикоидов приводит к снижению мышечной массы и слабости. Катаболический эффект в костной ткани может вызывать остеопороз при синдроме Кушинга и является главным фактором, ограничивающим длительную терапию глюкокортикоидами. Катаболический эффект избыточных количеств глюкокортикоидов может подавлять рост детей. Этот эффект не предотвращается назначением гормона роста.

Д. Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие. Глюкокортикоиды обладают способностью существенно подавлять проявления воспаления. Это связано с их выраженным дей ствием на концентрацию, распределение и функцию периферических лейкоцитов и подавлением активности фосфолипазы А2. После однократного введения глюкокортикоида короткого действия повышается концентрация нейтрофилов, тогда как количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов снижается. Такие изменения максимальны через 6 часов и исчезают через 24 часа. Повышение числа нейтрофилов происходит как за счет увеличения их поступления из костного мозга, так и за счет ограничения миграции из кровеносных сосудов, что приводит к снижению количества клеток в месте воспаления. Уменьшение числа циркулирующих лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов является результатом их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань.

Глюкокортикоиды подавляют функции лейкоцитов и тканевых макрофагов: способность этих клеток реагировать на антигены и митогены снижается. Особенно выражено воздействие на макрофаги, что ограничивает их способность фагоцитировать и убивать микроорганизмы, вырабатывать интерлейкин-1, пироген, коллагеназу, эластазу, фактор некроза опухоли и активатор плазминогена. Лимфоциты производят меньше интерлейкина-2. Существуют данные, хотя и противоречивые, что глюкокортикоиды в высоких дозах стабилизируют лизосомальные мембраны, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в месте воспаления.

В дополнение к их действию на функцию лейкоцитов глюкокортикоиды влияют на процесс воспаления, подавляя связанный с активацией фосфолипазы А2 синтез простагландинов и лейкотри-енов. Глюкокортикоиды повышают концентрацию тех мембранных фосфолипидов, которые угнетают синтез простагландинов и лейкотриенов. Кортикостероиды также увеличивают концентрацию липокортинов, которые входят в отдельную группу белков, снижающих доступность фосфолипидных субстратов для фосфолипазы А2. Наконец, глюкокортикоиды способны снижать экспрессию циклооксигеназы, уменьшая таким образом количество фермента для выработки простагландинов. Недавние исследования показали, что существуют гены для двух изоформ циклооксигеназы: СОХ I и СОХ II (глава 18). Глюкокортикоиды, по-видимому, подавляют экспрессию СОХ II - фер мента, в большей степени вовлеченного в реализацию воспалительных эффектов эйкозаноидов. Действие глюкокортикоидов на экспрессию СОХ I намного слабее.

При непосредственной аппликации на сосуды глюкокортикоиды вызывают вазоконстрикцию. Подавляя активность кининов и бактериальных токсинов, ограничивая высвобождение гистамина базофилами, они снижают проницаемость капилляров.

Антииммунное действие глюкокортикоидов основано на уже описанных эффектах. У людей не затрагивается активация комплемента, но его эффекты подавляются. Продукция антигенов может быть снижена высокими дозами стероидов, хотя не изменяется под действием средних доз (20 мг пред-низолона в день). Тем не менее подавление продукции и эффектов интерлейкина-2 и блокада эффектов фактора, ингибирующего миграцию макрофагов, ослабляют реакции гиперчувствительности замедленного типа. Эффективность этих стероидов для предотвращения отторжения трансплантатов увеличивается благодаря их способности снижать высвобождение антигенов из пересаженной ткани, замедлять реваскуляризацию и препятствовать сенситизации вырабатывающих антитела клеток.

Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие этих веществ широко используют в терапии, хотя оно же является и причиной некоторых наиболее серьезных побочных эффектов.

Е. Другие эффекты. Глюкокортикоиды оказывают важное действие на нервную систему. Надпочечниковая недостаточность значительно замедляет a-ритм на ЭЭГ. Повышенное количество гормонов снижает порог вызваемые электрошоком судорог у крыс и часто провоцирует нарушение поведения у людей. Большие дозы глюкокортикоидов иногда могут вызывать повышение внутричерепного давления (псевдоопухоли мозга).

Глюкокортикоиды подавляют высвобождение гипофизом АКТГ и p-липотропина, но не снижают уровень циркулирующего p-эндорфина (глава 36). Они угнетают также секрецию ТТГ и ФСГ.

Большие дозы глюкокортикоидов стимулируют избыточную продукцию кислоты и пепсина в желудке и способствуют развитию пептической язвы. Они усиливают всасывание жиров и, по-видимому, уменьшают влияние витамина D на всасывание кальция. Глюкокортикоиды оказывают важное дей ствие на систему гемопоэза. Помимо уже описанного действия на лейкоциты, они повышают количество эритроцитов и тромбоцитов.

При недостатке кортизола нарушается функция почек (особенно клубочковая фильтрация) и снижается выведение жидкости.

Глюкокортикоиды оказывают некоторое действие на развитие плода. Они активируют структурные и функциональные изменения в легких в конце беременности, включая продукцию необходимого для дыхания легочного поверхностно-активного вещества - сурфактанта.

Синтетические
ад ре но ко рти косте ро и д ы

АКГГ и стероиды, обладающие глюкокортикоидной активностью, стали необходимыми для терапии различных воспалительных и аллергических заболеваний препаратами. Это стимулировало создание большого числа синтетических стероидов с противовоспалительной активностью.

Фармакокинетика

А. Источник. Хотя естественные кортикостероиды можно получать из надпочечников животных, их обычно синтезируют из холевой кислоты (получаемой из крупного рогатого скота) или стероидных сапогенинов, в частности диосгенина, который найден в растениях семейств LiUcкeae и Dюscorшceae. Дальнейшая модификация этих стероидов привела к появлению на рынке большой группы синтетических стероидов с особыми свойствами, которые важны для фармакологии и терапии (табл. 38-1, рис. 38-3).

Б. Метаболизм. Синтетические кортикостероиды для приема внутрь (табл. 38-1) в большинстве случаев всасываются быстро и полностью. Хотя в целом они транспортируются и метаболизируются так же, как и эндогенные стероиды, существуют важные отличия. Видоизменения молекул влияют на их сродство к глюкокортикоидным и минерало-кортикоидным рецепторам, а также на способность связываться с белками, стабильность боковых цепей, скорость разрушения и характер продуктов метаболизма. Галогенирование в положении 9, ненасыщенность связи D1-2 кольца А и метилирование по С2 или С16 увеличивают период полувыведения

ТАБЛИЦА 38-1. Некоторые широко используемые препараты естественных и синтетических кортикостероидов

Препарат

Активность1

Эквивалентные

! Имеющиеся

Глюкокортикоиды корот кой и средней продолжительности действия Г идрокортизон (кортизоJ

Кортизон

Преднизон

Преднизолон

Флюокортйлон2

Метилпреднизолон

Мепреднизон2 Глюкокортикоиды средні длительности действия Триамцинолон

Параметазон2

Флупреднизолон Глюкокортикоиды длительного действия Бетаметазон

Дексаметазон

Минералокортикоиды

Флудрокортизон

Дезоксикортикостерона ацетат

Противовос- Поверх-палительная ностная л) 1 1

0.8 0

4 0

5 4

5 5 5

ей 5 5*

10

15 7

25-40 10 30 10

10 10 0 0

Задержка натрия

1

0.8

0.3

0.3

0

0

0

0

0

0

0

250

20

пероральные дозы (мг)

20 1

25 1

5

5

5

4 1 4

4 Г

2

1.5

0.6 Г 0.75 Г

2 П

лекарственные формы

Пероральная, инъекционная, местная Пероральная, инъекционная, местная Пероральная Пероральная, инъекционная, местная Пероральная, местная Пероральная, инъекционная, местная Пероральная, инъекци онная

Пероральная, инъекционная, местная Пероральная, инъекционная

Пероральная 1ероральная, инъекционная, местная 1ероральная, инъекционная, местная 1ероральная, инъекционная, местная 1нъекционная,гранулы

' Активность относительно гидрокортизона. 2 В США не применяется.

* Для ацетонида до 100.

более чем на 50 %. Наличие гидроксильной группы в положении 11 также замедляет деструкцию, так как период полувыведения 11-дезоксикортизола в 2 раза меньше, чем у кортизола. D1-соединения экс-кретируются в свободном виде. В некоторых случаях вещество является пролекарством, например преднизон, который в организме быстро превращается в преднизолон.

Фармакодинамика

Действие синтетических стероидов сходно с эффектами кортизола. Они связываются со специфическими внутриклеточными рецепторными белками и вызывают те же эффекты, но обладают различным соотношением глюкокортикоидной и минера-локортикоидной активности (табл. 38-1).

Химическая структура некоторых глюкокортикоидов

Рис. 38-3. Химическая структура некоторых глюкокортикоидов. Ацетонидзамещенные производные (например, три-амцинолона ацетонид) являются поверхностно-активными веществами и используются в дерматологии

Клиническая фармакология

А. Диагностика и лечение нарушенной фу ции надпочечников:

1. Недостаточность коры надпочечников, а. Хроническая недостаточность (болезнь I дисона). Хроническая адренокортикальная недостаточность характеризуется гиперпигментацией, слабостью, усталостью, снижением массы тела, гипотензией и неспособностью поддерживать концентрацию глюкозы во время голодания. У таких больных минимальное повреждающее, травматическое воздействие или инфекция могут вызвать острую надпочечниковую недостаточность, шоки, наконец, смерть.

При первичной надпочечниковой недостаточности и после удаления надпочечников необходимо назначать 20-30 мг кортизола в день с повышением дозы в периоды стресса. Хотя кортизол обладает некоторой минералокортикоидной активностью, его назначение должно сопровождаться приемом достаточного количества задерживающего натрий гормона, например флудрокортизона. Именно поэтому глюкокортикоиды, лишенные натрийзадерживаю-щей активности, не используются у таких больных.

[к- б. Острая недостаточность. При подозрении ш острую надпочечниковую недостаточность лечение должно начинаться немедленно. Помимо назначения д-ольших парентеральных доз кортизола, терапия включает коррекцию содержания жидкости и электролитов и вызывающих недостаточность факторов.

Кортизола гемисукцинат или фосфат вводят внутривенно в дозе 100 мг каждые 6-8 часов до стабилизации состояния. В дальнейшем дозу снижают постепенно в течение пяти дней до достижения поддерживающей. Назначение натрийсберегающе-го гормона прекращают, когда суммарная доза кортизола снижена до 50 мг в день.

2. Гиперфункция надпочечников, а. Врожденная гиперплазия надпочечников. Эта группа заболеваний характеризуется специфическим дефектом синтеза кортизола. У беременных с высокой вероятностью врожденной гиперплазии надпочечников плод может быть защищен от возникновения патологии половых органов назначением матери дексаметазона. Наиболее часто встреча ющимся дефектом является снижение или отсутствие активности Р-450с21 (21р-гидроксилазы)*. Как показано на рис. 38-1, это приводит к угнетению синтеза кортизола и вызывает компенсаторное увеличение высвобождения АКТГ. При достаточной активности ферментов в ответ на повышенный уровень АКТГ продуцировалось бы нормальное количество кортизола, но в данном случае возникает гиперплазия железы и синтезируется ненормально большое количество предшественников, в частности 17-гидроксипрогестерона, который может ме-таболизироваться по андрогенному пути, приводя к вирилизации. В результате дальнейших метаболических превращений в печени это вещество конвертируется в прегнанэтриол, экскретируемый в больших количествах с мочой, что используют для диагностики заболевания.

При дефекте 11-гидроксилирования продуцируется большое количество дезоксикортикостерона и возникает выраженная гипертензия. Нарушение в надпочечниках и гонадах процесса 17-гидроксили-рования приводит к гипогонадизму. В то же время синтезируется повышенное количество 11 -дезокси-кортикостерона и обнаруживаются симптомы, связанные с избыточной минералокортикоидной активностью, прежде всего гипертензия и гипокалиемия.

У детей врожденная гиперплазия надпочечников впервые может проявиться развитием приступа острой надпочечниковой недостаточности. Ее необходимо купировать уже описанным способом, используя внутривенное введение кортизола, ми-нералокортикоидов и, если потребуется, соответствующих электролитных растворов. После стабилизации состояния пациента начинают вводить гидрокортизон в дозе 12-18 мг/м2 в день, разделенной на три приема. Затем дозу уточняют с целью сохранения нормального роста и развития костей и предотвращения превышения нормальной концентрации андрогенов. Используют и чередование гидрокортизона с преднизоном через день. Пациентам с повышенной потерей солей требуется введение внутрь 0.05-0.1 мг/день флудрокортизона и добавление солей для сохранения нормального кровяного давления, электролитного баланса и активности ренина в плазме. *

•Названия ферментов синтеза надпочечниковых стерои,

Р-450Ы1 (11 р-гидроксилаза);

Р-450с17 (17а-гмдроксилаза);

Р-450с21 (21р-гидроксилаза).

б. Синдром Кушинга. Синдром Кушинга обычно является следствием двусторонней гиперплазии надпочечников, вторичной по отношению к аденоме гипофиза (болезнь Кушинга), но иногда возникает в результате опухоли или узелковой гиперплазии надпочечников или эктопической продукции АКТГ другими опухолями. Его проявления связаны с повышением уровня глюкокортикоидов. При выраженных изменениях у больного наблюдается круглое, полнокровное лицо, ожирение туловища. В целом обнаруживаются проявления потери белков: снижение мышечной массы, истончение кожи, стрии, быстрое возникновение синяков, медленное заживление ран и остеопороз. К другим серьезным нарушениям относятся расстройства психики, гипертензия и диабет. Это заболевание лечат путем хирургического удаления опухоли, продуцирующей гормон, радиационной терапией или удалением микроаденомы гипофиза, продуцирующей АКТГ, а также резекцией шперпластических надпочечников. Такие пациенты должны получать высокие дозы кортизола во время и после операции. В день операции 300 мг растворимого гидрокортизона вводят в виде длительной внутривенной инфузии. Дозу необходимо понижать до нормального заместительного уровня медленно, так как быстрое снижение может вызывать лихорадку и боли в суставах. После удаления надпочечников проводится длительная поддерживающая терапия, аналогичная описанной для лечения надпочечниковой недостаточности.

в. Альдостеронизм. Первичный альдостеронизм обычно является следствием повышенной продукции альдостерона аденомой надпочечников. Однако это может быть и результатом усиления секреции гиперпластической железы или развития злокачественной опухоли. Клинические проявления, заключающиеся в гипертензии, полиурии, полидипсии, слабости и тетании, связаны с продолжительной почечной потерей калия, которая приводит к гипокалиемии, алкалозу и гипернатриемии. Этот синдром может быть вызван также нарушением биосинтеза стероидов в надпочечниках, а именно повышенной секрецией дезоксикортикостерона, кортикостерона или 18-гидроксикортикостерона.

В отличие от больных с вторичным альдостеронизмом у этих пациентов имеет место снижение ов: ¦у м

концентрации ангиотензина П и активности ренина в плазме. При введении дезоксикортикостерона ацетата (20 мг/день внутримышечно в течение 3

дней) или флудрокортизона (0.2 мг внутрь два раза в день в течение 3 дней) у этих больных не отмечается усиления задержки натрия и существенного снижения секреции альдостерона. При лечении спиронолактоном наблюдается значительное улучшение, что имеет диагностическое и терапевтическое значение.

3. Использование глюкокортикоидов для ди ностических целей. Иногда для выяснения источника определенного гормона или способности АКТГ влиять на его продукцию необходимо подавить секрецию АКТГ. Применение с этой целью очень активного препарата дексаметазона имеет большие преимущества, так как использование малых доз снижает вероятность ошибок при интерпретации результатов гормональных исследований в моче и крови. Например, если полное подавление секреции АКТГ достигается при использовании 50 мг кортизола, то содержание 17-гидроксикорти-костероидов в моче (одна треть от полученной дозы) составит 15-18 мг/сут. Если применить эквивалентную дозу дексаметазона (1.5 мг), экскреция с мочой составит только 0.5 мг/сут при низком уровне гормона в крови.

Дексаметазоновый подавляющий тест используют для диагностики синдрома Кушинга, а также для дифференциальной диагностики депрессивных состояний в психиатрии. С этой целью дексамета-зон в дозе 1 мг/кг назначается внутрь в 11 часов вечера, а утром забирают пробу плазмы. У здоровых испытуемых концентрация кортизола не превышает 5 мкг/дл, тогда как при синдроме Кушинга этот уровень обычно выше 10 мкг/дл. При депрессии, тревоге, болезни и других стрессовых состояниях результаты теста ненадежны. Однако декса-метазоновая проба позволяет отличить больных, которым диагноз синдрома Кушинга установлен клинически и подтвержден высоким уровнем свободного кортизола в моче, от больных с гормон-продуцирующими опухолями коры надпочечников и с синдромом эктопической продукции АКТГ. Для этого дексаметазон в дозе 2 мг принимают перорально каждые 6 часов в течение двух дней с последующим определением уровня кортизола или его метаболитов в моче. Второй метод заключается в однократном приеме 8 мг дексаметазона в 11 часов вечера с определением концентрации кортизола в плазме крови в 8 часов утра следующего дня. У больных с болезнью Кушинга дексаметазон обычно вызывает снижение содержания гормона на 50 %.

Сочетание неизмененной концентрации кортизола с низкой концентрацией АКТГ свидетельствует о наличии у больного кортизолпродуцирующей опухоли, а с высокой концентрацией АКТГ - об эктопической продукции АКТГ опухолью.

Подавление активности надпочечников глюкокортикоидами и яичников эстрогенами можно ис-гпользовать для определения источника продукции андрогенов у женщин при гирсутизме, если измерить концентрацию андрогенов до и во время назначения гормона.

Б. Адренокортикостероиды и стимуляция развития легких у плода. Развитие легких у плода регулируется фетальной продукцией кортизола. Лечение матери большими дозами глюкокортикоидов снижает частоту возникновения синдрома дыхательного дистресса у недоношенных младенцев. При преждевременных родах в срок до 34 недель беременности обычно назначают 12 мг бетаметазона и затем дополнительно 12 мг через 18-24 часа. Этот кортикостероид в меньшей степени связывается с белками, чем кортизол, что позволяет усилить его проникновение через плаценту к плоду. Концентрация кортикостероидов у плода достигает уровня, эквивалентного наблюдаемому при стрессе плода.

В. Адренокортикоиды и ненадпочечниковые заболевания. Кортизол и его синтетические аналоги применяют для лечения различных групп заболеваний, не связанных с какими-либо известными нарушениями функции надпочечников (табл. 38-2). Использование кортикостероидов при этих заболеваниях определяется их способностью подавлять воспалительные и иммунные реакции. Эти вещества полезны в том случае, если данные реакции являются основными проявлениями заболевания. Если же воспалительный и иммунный ответ необходимы для подавления патологического процесса, назначение кортикостероидов может быть опасно, однако целесообразно сочетать прием кортикостероидов со специфической терапией заболевания для предотвращения необратимых нарушений, вызываемых воспалительным процессом.

Так как кортикостероиды обычно не устраняют причину заболевания, патологический процесс может прогрессировать, хотя его проявления будут подавлены. Поэтому длительную терапию этими препаратами нужно применять с большой осторожностью и только тогда, когда серьезность заболевания требует их использования, а все менее опасные методы не дали эффекта.

ТАБЛИЦА. 38-2. Некоторые показания к применению глюкокортикоидов, не связанные с заболеваниями надпочечников

Нарушения

Примеры

Аллергические реакции

Ангионевротический отек, астма, укусы пчел, контактный дерматит, реакции на лекарства, аллергические риниты, сывороточная болезнь, кожные высыпания

Коллагенозы

Гигантоклеточный артериит, красная волчанка, смешанные синдромы поражения соединительной ткани, полимиозиты, ревматическая полими-алгия, ревматоидный артрит, темпоральный артериит

Заболевания глаз

Острый увеит, аллергический конъюнктивит, воспаление сетчатки, неврит зрительного нерва

Заболевания

Воспалительное заболевание кишечника, глютеновая энтеропатия,

желудочно-кишечного тракта

подострый некроз печени

Гематологические нарушения

Приобретенная гемолитическая анемия, острая аллергическая пурпура, лейкозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическаятром-боцитопеническая пурпура, множественная миелома

Инфекции

Грамотрицательная септицемия; иногда используются для подавления сильного воспаления

Воспаление костей и суставов

Артриты,бурситы,тендосиновиты

Неврологические заболевания

Отек мозга (после операций на мозге назначают большие дозы дексаме-тазона для предотвращения отека мозга в послеоперационном периоде), множественный склероз

Трансплантация органов

Предотвращение отторжения (иммунодепрессия)

Пульмонологические заболевания

Аспирационная пневмония, бронхиальная астма, предотвращение младенческого синдрома респираторного дистресса, саркоидоз

Заболевания почек

Нефротический синдром

Кожные заболевания

Атопический дерматит, дерматозы, простой хронический лишай (локализованный нейродерматит), грибковые микозы, пузырчатка, себорейные дерматиты, кератозы

Заболевания щитовидной железы

Злокачественный экзофтальм, подострый тиреоидит

Другие состояния

Гиперкальциемия, горная болезнь

Необходимо пытаться контролировать патологический процесс короткодействующими глюкокортикоидами, а также применять вспомогательные средства для уменьшения дозы гормонов. По возможности используют альтернирующую терапию. Нельзя резко снижать или прекращать прием препарата. Если предполагается длительное лечение, делают рентгенограмму грудной клетки и проводят туберкулиновую пробу. Исключают наличие сахарного диабета, пептических язв, остеопороза и психических нарушений, оценивают состояние сердечно-сосудистой системы.

Необходимо принять следующие вспомогательные меры: для предотвращения электролитных нарушений обогатить диету калием и снизить в ней содержание натрия; для предотвращения ожирения проводить контроль калорийности диеты, а повышенное разрушение белков в результате активации глюконеогенеза компенсировать достаточным их поступлением. Пациенты со склонностью к заболеваниям желудка должны принимать антациды три или четыре раза в день. При приеме кортикостероидов трудно предотвратить возникновение остеопороза: он вызван подавлением остеогенеза при сохранении резорбции костной ткани на неизменном уровне, что не связано с изменением функции паратиреоидного гормона и витамина D. Для ограничения остеопороза, вызванного глюкокортикоидами, рекомендуются физиотерапия и андрогены, но их эффективность не доказана.

Токсичность

Эффективность глюкокортикоидов варьирует в широких пределах. Учитывая их сильное поливалентное действие, для конкретного пациента должна быть тщательно взвешена потенциальная выгода лечения. Главные отрицательные эффекты глюкокортикоидов связаны с их гормональным действием и приводят к клинической картине ятрогенного синдрома Кушинга.

При непродолжительном использовании (менее 1 недели) даже умеренно больших доз глюкокортикоидов серьезные отрицательные эффекты обычно не проявляются. Однако иногда после нескольких дней лечения наблюдаются изменения поведения и возникают острые пептические язвы.

А. Метаболические эффекты. У большинства больных, получающих кортизол в дневной дозе 100 мг или более (или эквивалентное количество синтетических стероидов) дольше двух недель, возникает комплекс нарушений, называемых ятрогенным синдромом Кушинга. Скорость развития изменений зависит от дозы. Изменяется внешность: лицо округляется, становится одутловатым и отечным. Происходит перераспределение жира с конечностей на туловище и лицо. Усиливается рост тонких волос на бедрах, теле и иногда - на лице. Могут появиться угри или увеличиться их количество. Отмечаются бессонница и повышенный аппетит. При опасных или вызывающих инвалидизацию заболеваниях эти изменения не являются показанием к прекращению терапии. Однако скрытые метаболические дефекты, сопровождающие их, могут быть достаточно серьезными еще до того, как станут очевидными. Продолжающееся разрушение белков и использование аминокислот для продукции глюкозы повышает потребность в инсулине и через некоторое время проявляется в увеличении массы тела, отложении жира, потере мышечной массы, истончении кожи, образование стрий и кровоподтеков, гипергликемии и в конечном итоге - остеопорозе, диабете и асептическом некрозе бедра. В этих условиях нарушается также процесс заживления ран. Возникающий диабет лечат с помощью диеты и инсулином. Такие больные часто резистентны к инсулиновой терапии, но кетоацидоз возникает редко. В общем случае пациентов, получающих кортикостероиды, держат на высокобелковой диете с повышенным содержанием калия, назначая им при необходимости анаболические стероиды.

Б. Другие осложнения. К другим серьезным побочным эффектам относятся пептические язвы и их осложнения. При использовании больших доз кортикостероиды могут маскировать клинические проявления других заболеваний, особенно бактериальных и грибковых инфекций, что требует тщательного наблюдения за больными. У некоторых пациентов развиваются миопатии, природа которых неизвестна. Частота миопатий выше при лечении три-амциналоном. При назначении этого средства (как и метилпреднизолона) иногда возникают тошнота, головокружение и уменьшение массы тела. Эти явления требуют замены препаратов, снижения доз и повышения потребления калия и белков.

У больных, особенно получающих высокие дозы кортикостероидов, возможны психозы. Длительная терапия приводит к развитию задней посткапсулярной катаракты. Таким пациентам рекомендованы периодические осмотры с помощью щелевой лампы. Повышение внутриглазного давления - довольно частое явление, возможно развитие глаукомы. Иногда незначительно повышается внутричерепное давление. При приеме в дозах выше 45 мг/м2/день задерживается рост у детей.

Превышение физиологических количеств таких стероидов, как кортизол и гидрокортизон, оказывающих помимо глюкокортикоидного и минерало-кортикоидное действие, вызывает задержку натрия и воды, потерю калия. У больных с нормальной функцией сердечно-сосудистой системы и почек это приводит к гипокалиемическому и гипо-хлоремическому алкалозу и повышению кровяного давления. При наличии гипопротеинемии, заболеваний почек и печени могут возникнуть отеки.

У больных с заболеваниями сердца даже небольшая задержка натрия может привести к сердечной недостаточности. Эти эффекты можно минимизировать ограничением потребления натрия и разумным увеличением потребления калия.

В. Подавление функции надпочечников. Когда кортикостероиды принимают дольше нескольких дней, происходит подавление функции надпочечников. Если лечение продолжается недели и месяцы, пациентам во время сильного стресса, например такого, как неожиданная травма или операция, должна проводиться дополнительная терапия. При необходимости снизить дозу кортикоидов это нужно делать медленно. Если требуется прекратить терапию, процесс снижения дозы до достижения заместительного уровня должен быть очень медлен ным. Для нормализаций реактивности гипофиза требуется 2-3 месяца, а уровень кортизола может не вернуться к норме еще 6-9 месяцев. Назначение АКТГ не ускоряет существенно восстановление нормальной функции.

Если дозы снижают слишком быстро, то симптомы заболевания могут появиться снова или усилиться. Даже у больных, не имеющих выраженных расстройств (например, леченый синдром Кушинга), при быстром снижении уровня кортикоидов возникает характерная симптоматика. Эти симптомы включают анорексию, тошноту или рвоту, уменьшение массы тела, вялость, головную боль, лихорадку, боль в суставах и мышцах и ортостатические реакции. Несмотря на то, что эти симптомы свидетельствуют о надпочечниковой недостаточности, они могут наблюдаться при нормальной или даже повышенной концентрации кортизола.

Противопоказания и предостережения

А. Специальные меры предосторожности. Нес ходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими эти препараты, в связи с вероятностью развития гипергликемии, глюкозурии, задержки натрия с отекамии гипертензией, гипокалиемии, пептических язв, остеопороза и скрытых инфекций.

Целесообразно использовать как можно более низкие дозы, чередовать прием препарата или назначать через день, если при такой схеме назначения можно получить удовлетворительный терапевтический результат. Пациентам, получающим относительно низкие дозы кортикостероидов, может потребоваться дополнительная терапия в период стресса, например при проведении хирургических процедур или при травме.

Б. Противопоказания. Больным с пептическими язвами, болезнями сердца или гипертензией с сердечной недостаточностью, инфекционными заболеваниями, психозами, диабетом, остеопорозом, глаукомой, простым герпесом эти средства следует назначать с большой осторожностью.

Выбор доз и схем введения

Так как препараты различаются по относительной противовоспалительной и минералокортикоидной активности (табл. 38-1), длительности действия, стоимости, формам выпуска, эти факторы должны учитываться при выборе лекарства для использования.

А. АКТГ в сравнении со стероидами надпочечников. Больным с нормальной функцией надпочечников для стимуляции продукции эндогенного кортизола и получения адекватного эффекта ранее назначали АКТГ. Однако за исключением тех случаев, когда необходимо повышение концентрации андрогенов, использование АКТГ как терапевтического средства необоснованно. Тогда же, когда эффект АКТГ расценивался как более высокий по сравнению с эффектом глюкокортикоидов, вероятно, назначались более низкие дозы кортикоидов, чем то их количество, которое продуцировалось в ответ на введение дозы АКТГ.

Б. Дозирование. При выборе режима приема врачи должны принимать во внимание тяжесть заболевания, количество препарата, требуемое для получения желаемого эффекта, и длительность терапии. При некоторых заболеваниях количество препарата, необходимое для поддержания желаемого терапевтического эффекта, ниже, чем то, которое требуется для получения первоначального эффек-зта. Минимальную поддерживающую дозу можно определить постепенным ее снижением до усиления признаков или симптомов заболевания.

При назначении глюкокортикоидов используют много различных схем назначения. При необходимости постоянно поддерживать повышенный уровень кортикоидов для подавления выделения АКТГ используют либо парентеральное введение медленно абсорбирующегося препарата, либо частое введение небольших доз. Противоположная ситуация возникает при необходимости применения глюкокортикоидов для лечения воспалительных и аллергических заболеваний. При одинаковом суммарном количестве препарата введение сравнительно высоких доз в несколько приемов может оказаться более эффективным, чем многократное введение маленьких доз или парентеральное введение медленно абсорбируемой большой дозы.

Тяжелые формы аутоиммунных заболеваний, затрагивающие жизненно важные органы, требуют интенсивной терапии. В этих случаях недостаточное лечение так же опасно, как и передозировка гормонов. Для минимизации отложения иммунных комплексов и выброса лейкоцитов и макрофагов необходимо начинать терапию с введения 1 мг/кгв день преднизона в несколько приемов. Такой режим соблюдают до тех пор, пока сохраняются тяжелые проявления заболевания. Затем дозу можно постепенно снизить.

При необходимости длительного введения больших доз после устранения острых проявлений заболевания может быть испробована альтернирующая (через день) схема введения препарата. При ее использовании большое количество препарата (например, 100 мг преднизона) дает минимум отрицательных эффектов, так как между приемами сохраняется период покоя для восстановления нарушенных функций. Переход на альтернирующую схему возможен только после установления контроля над процессом заболевания. Он должен происходить постепенно и с привлечением дополнительных вспомогательных мер на время между приемами. Типичная схема перехода для больных, получавших поддерживающее лечение преднизоном в суточной дозе 50 мг, имеет следующий вид:

ников была подавлена, возможно проявление надпочечниковой недостаточности. У этих больных введение аэрозольной терапии должно проводиться на фоне медленного, постепенного снижения системных доз и мониторинга функции надпочечников.

Для местной терапии аллергического ринита существуют назальные спреи беклометазона дипропионата, триамцинолона ацетонида и флунизо-лида. Они эффективны в дозах (1-2 ингаляции 2-3 раза в день), которые у большинства больных не создают концентрации гормонов в плазме, влияющей на функцию надпочечников.

Кортикоиды, введенные в состав мазей, кремов, лосьонов и спреев, широко используются в дерматологии. Более детально эти препараты описываются в главе 63.

День 1-й 50 мг День 7-й 75 мг 2- й 40 мг 8-й 5 мг 3- й 60 мг 9-й 70 мг 4- й 30 мг 10-й 5 мг 5- й 70 мг 11-й 65 мг 6-й 10 мг12-й 5 мг и т. д.

Минералокортикоиды (альдостерон, дезоксикортикостерон, флуд рокортизон)

При выборе препарата для использования в больших дозах предпочтение отдают препаратам короткого действия с минимальным минералокор-тикоидным эффектом. По возможности лекарство назначают в виде однократной утренней дозы.

Сообщалось, что внутривенное введение 1 г ме-тилпреднизолона в течение 30-60 минут с месячным интервалом дало положительный эффект в нескольких случаях ревматоидного артрита. Однако показания для такой схемы введения не установлены.

Альдостерон - наиболее важный минералокор-тикоид у людей. Наряду с ним синтезируется и высвобождается небольшое количество дезоксикорти-костерона (ДОКС). Хотя количество образующегося ДОКС в норме незначительно, раньше его использовали в терапевтических целях. Его основные эффекты и метаболизм такие же, как у альдостеро-на. Как натрийзадерживающее средство наиболее часто используют синтетический кортикостероид флудрокортизон.

В. Использование специальных лекарственны1 АЛЬДОСТЕРОН

форм. Использование локальной терапии, например местных препаратов при заболеваниях кожи, офтальмологических лекарственных форм при заболеваниях глаз, внутрисуставных инъекций при болезнях суставов и гидрокортизоновых клизм при язвенном колите, позволяет доставить большое количество стероидов к больной ткани с минимальными системными эффектами.

Аналогичным образом беклометазона дипропионат и некоторые другие глюкокортикоиды, назначенные в виде аэрозолей, оказались эффективными при лечении астмы (глава 19). Переход от системной терапии к аэрозолям должен проводиться с предосторожностями, так как если функция надпочеч-

Альдостерон синтезируется в основном в клубочковой зоне коры надпочечников. Его структура и синтез представлены на рис. 38-1.

На уровень секреции альдостерона оказывает влияние несколько факторов. АКТГ вызывает умеренное увеличение его высвобождения, но этот эффект в норме не продолжается более нескольких дней. Хотя альдостерон только в три раза менее эффективен в подавлении секреции АКТГ, чем кортизол, количества продуцируемого корой надпочечников альдостерона недостаточно для какого-либо значительного участия в контроле секреции АКТГ по механизму обратной связи.

После удаления гипофиза и полного выведения АКТГ секреция альдостерона постепенно снижается, но не до нуля, а до половины нормального уровня. Это означает, что другие факторы (например, ангиотензин) способны поддерживать и, возможно, регулировать его секрецию (глава 17). Относительная независимость секреции кортизола и альдосте-рона может быть продемонстрирована и при различных повреждениях нервной системы, в частности децеребрации, которая снижает секрецию гидрокортизона, но повышает секрецию альдостерона.

Физиологические и фармакологические эффекты

Альдостерон и другие стероиды с минералокор-тикоидными свойствами усиливают реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев, слабо связанную с секрецией калия и ионов водорода. В целом повышается также реабсорбция натрия в потовых и слюнных железах, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и через клеточные мембраны. Повышенный уровень альдостеро-на, продуцируемый опухолями, или передозировка других минерал окортикоидов приводит к гипер-натриемии, гипокалиемии, метаболическому алкалозу, повышению объема плазмы и гипертензии.

Действие минералокортикоидов обусловлено связыванием с минералокортикоидными рецепторами в цитоплазме клеток-мишеней, в первую очередь в клетках собирательных трубочек почек. Интересно, что эти рецепторы имеют такой же аффинитет к кортизолу, который в более высоких концентрациях присутствует во внеклеточной жидкости. Специфичность этих мест связывания для минералокортикоидов подтверждается наличием Нр-гидроксистероиддегидрогеназы, которая превращает кортизол в кортизон, имеющий низкую аффинность к рецепторам.

Метаболизм

В норме у людей, потребляющих среднее количество соли, секретируется 100-200 мкг альдосте-рона в день. Концентрация в плазме у мужчии (в состоянии покоя) составляет около 0.007 мкг/дл. Период полувыведения альдостерона, принятого в минимальных количествах, составляет около 1520 минут; не обнаружено, чтобы он значительно связывался с белками.

Метаболизм альдостерона такой же, как у кортизола, примерно 50 мкг/24 ч обнаруживается в моче в виде его конъюгата тетрагидроальдостеро-на. Приблизительно 5-15 мкг/24 ч экскретируется в свободном виде или в виде 3-оксоглюкуронида.

2. ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОН (ДОКС)

Обычно секретируется примерно 200 мкг/день. ДОКС, который является предшественником аль-достерона (рис. 38-1). При введении в кровь человека период его полусуществования составляет примерно 70 минут. По предварительной оценке, его концентрация в плазме равна 0.03 мкг/дл. Регуляция секреции ДОКС отличается от таковой альдостерона тем, что его секреция в первую очередь находится под контролем АКТГ. Хотя реакция на АКТГ усиливается ограничением натрия в диете, низкосолевая диета не повышает секреции ДОКС. Значительное повышение его секреции возможно при патологических состояниях, таких как карцинома надпочечников и врожденная гиперплазия надпочечников со сниженной активностью Р-450с11и Р-450с17.

3. ФЛУДРОКОРТИЗОН

Этот сильнодействующий стероид с глюкокортикоидными и минералокортикоидными свойствами является наиболее широко применяемым мине-ралокортикоидом. В дозе 0.1 мг 2-7 раз в неделю он оказывает сильное солезадерживающее действие и используется при лечении надпочечниковой недостаточности. Для проявления выраженного противовоспалительного эффекта эта доза слишком мала.

Андрогены надпочечников

Кора надпочечников секретирует большое количество дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и в меньших количествах - андростендион и тестостерон. Хотя считается, что эти андрогены участвуют в процессе нормального полового созревания, они не стимулируют и не поддерживают андрогензависимые изменения у людей в пубертатном периоде. Недавние исследования свидетельствуют о том, что ДГЭА и ДГЭ А-сульфат дают другие важные метаболические эффекты, опосредованные ферментами печени. Эти эффекты проявляются в снижении прибавки массы тела и атерогенеза и увеличении продолжительности жизни у экспериментальных животных (кролики) и, возможно, у человека. В настоящее время исследуется возможность терапевтического использования ДГЭА у людей.

Антагонисты

адренокортикоидов

Ингибиторы синтеза и антагонисты глюкокортикоидов

1. МИТОТАН

Митотан (рис. 38-4) вызывает атрофию надпочечников у собак и влияет на пути биосинтеза в коре надпочечников. Это лекарство назначают в дозе 612 мг в день внутрь в несколько приемов. У 80 % больных возникают выраженные токсические проявления, требующие снижения дозы. Они включают диарею, тошноту, рвоту, депрессию, сонливость и кожные нарушения. Примерно у }/3 больных с карциномой надпочечников происходит снижение массы опухоли. Однако у 2/3 больных снижается продукция стероидов.

2. АМФЕНОН В

Амфенон В - более активный ингибитор синтеза, чем митотан, блокирующий гидроксилирование в положениях 11,17 и 21. Он не оказывает деструктивного действия на ткань надпочечников, а блокада синтеза стероидов приводит к повышению продукции АКТГ и гиперплазии железы. Этот препарат считается слишком токсичным для использования у людей. Амфенон вызывает депрессию и изменения в желудочно-кишечном тракте и коже, а также нарушает функцию печени и щитовидной железы.

3. МЕТИРАПОН

Метирапон в малых дозах (рис. 38-4) оказывает более селективное действие, чем митотан или ам-фенон В. Он подавляет гидроксилирование в положении 11, вмешивается в синтез кортизола и кор-тикостерона и вызывает секрецию 11-дезоксикор-тизола. При нормальной функции гипофиза возникает компенсаторное повышение продукции 11-де-зоксикортизола. Этот ответ позволяет измерить способность передней доли гипофиза продуцировать АКТГ и используется в клинике в качестве диагностического теста. Хотя токсичность метира-пона гораздо ниже, чем у препаратов, описанных ранее, он вызывает преходящее головокружение и нарушения желудочно-кишечного тракта. Этот препарат не имеет широкого применения для терапии синдрома Кушинга. Однако у некоторых больных с опухолями надпочечников, синдромом эктопической продукции АКТГ и гиперплазией прием мети-рапонавдозахот0.25гдваразавденьдо 1 гчетыре раза в день снижает продукцию кортизола до нормального уровня. Он может оказывать лечебное действие при избытке кортизола, пока определяется его причина, или совместно с радиационным и хирургическим лечением. Основными побочными эффектами являются задержка солей и воды и гирсутизм в результате переориентации метаболизма в сторону синтеза ДОКС и андрогенов.

Метирапон наиболее часто используется для определения функции надпочечников. С этой целью до и после введения препарата измеряют концентрацию 11 -дезоксикортизола в крови и уровень экскреции 17-гидроксикортикоидов с мочой. В норме экскреция с мочой 17-гидроксикортикоидов возрастает в два раза или более. Обычно 300-400 мг препарата дают каждые 4 часа (6 доз), а сбор мочи проводят за день и через день после приема препарата. У больных с синдромом Кушинга нормальный ответ на введение метирапона означает, что избыток кортизола не является результатом карциномы надпочечников или автономной аденомы, так как секретируемые этими опухолями гормоны подавляют продукцию АКТГ и вызывают атрофию нормальной коры надпочечников.

Антагонисты адренокортикоидов

Рис. 38-4. Антагонисты адренокортикоидов

Функция надпочечников может быть протестирована однократным пероральным приемом 2-3 г ме-тирапона в полночь и измерением уровня АКТГ или 11 -дезоксикортизола в крови в 8 часов утра или нением экскреции 17-гидроксикортикостероидов с мочой за 24-часовые периоды до и после назначения препарата. Если у пациента выявлено или подозревается поражение гипофиза, эта процедура позволит определить его способность продуцировать АКТГ. Оральные контрацептивы подавляют этот ответ.

4. АМИНОГЛЮТЕТИМИД

Аминоглютетимид (рис. 38-4) блокирует превращение холестерина в прегненолон и вызывает снижение синтеза всех гормонально активных стероидов (рис. 38-1). Он используется совместно с дексаметазоном для снижения или полной блока-сдрыав-продукции эстрогенов и андрогенов у больных с карциномой молочной железы. В дозе 1 г в день препарат хорошо переносится, однако более высокие дозы обычно вызывают сонливость. Его можно использовать совместно с кетоконазолом для подавления секреции у больных с синдромом Кушинга, вызванным раком коры надпочечников, которые не поддаются лечению метотаном.

Аминоглютетимид также отчетливо повышает клиренс некоторых стероидов. Показано, что он усиливает метаболизм дексаметазона, укорачивая период его полувыведения с 264 до 120 минут.

5. КЕТОКОНАЗОЛ

Противогрибковый препарат из группы имидазола - кетоконазол является сильным и неселективным ингибитором синтеза надпочечниковых и половых стероидов. Он тормозит отщепление боковой цепи холестерина и угнетает активность Р-450с17, С17, 20-лиазы, ЗР-гидроксистероиддегидрогеназы и P-450cl 1 - ферментов, необходимых для синтеза глюкокортикоидов. Чувствительность ферментов тканей млекопитающих к данному препарату много ниже, чем грибковых ферментов, поэтому ингибирующий эффект кетоконазола обнаруживается только в высоких дозах. Это ингибирование компенсируется повышенной продукцией АКТГ, что приводит к увеличению уровня 17-де-зоксистероидов, таких как прогестерон и альдостерон, и подавлению активности ренина в плазме. Ке-токоназол имеет и другие эндокринные эффекты. Он вытесняет эстрадиол и дигидротестостерон из их связи с белками, связывающими половые гормоны in vitro, и повышает отношение эстрад иол/тес-тостерон в плазме in vivo посредством другого механизма. Последнее, возможно, является причиной возникновения гинекомастии, которая иногда появляется при терапии кетоконазолом.

Кетоконазол используется для лечения больных с болезнью Кушинга, обусловленной разными причинами. По предварительным исследованиям, дозы 200-1200 мг/день вызывают снижение концентрации гормонов и существенное клиническое улучшение у некоторых больных.

6. МИФЕПРИСТОН (RU 486)

Мифепристон - синтетический стероид, который связывается как с глюкокортикоидными, так и с прогестероновыми рецепторами и используется в экспериментальной терапии синдрома Кушинга. Его фармакология и применение как антагониста прогестерона у женщин обсуждаются в главе 39.

Антагонисты
минералокортикоидов

Помимо средств, нарушающих синтез альдосте-рона, таких как амфенон В, существуют препараты, конкурирующие с альдостероном за места связывания или снижающие его эффекты на периферии. Такой активностью, но слабо выраженной, об ладает прогестерон. Однако было обнаружено, что замещение 17-спиронолактоновой группы на боковую С20-С21 цепочку дезоксикортикостерона приводит к появлению вещества, способного блокировать задержку натрия альдостероном.

Спиронолактон - это 7а-ацетилтиоспиронолак-тон. О его метаболизме известно мало. Эффект препарата начинает проявляться медленно и продолжается около 2-3 дней после прекращения приема. Он используется при лечении первичного альдостеронизма в дозах 50-100 мг/день. Этот препарат устраняет многие проявления альдостеронизма. Он оказался полезным для постановки диагноза у некоторых больных и снижал проявления и симптомы в тех случаях, когда хирургическое удаление аденомы откладывалось. При использовании препарата в диагностических целях для определения альдостеронизма у больных с гипокалиемией и гипертензией назначение 400-500 мг/день при адекватном поступлении калия и натрия в течение 4-8 дней восстанавливает концентрацию калия до нормальной. Этот препарат может быть полезен и для подготовки больных к хирургическим операциям. Для этих целей используются дозы 300-400 мг/день в течение двух недель, что снижает вероятность возникновения аритмий.

Спиронолактон применяют при лечении гирсутизма у женщин. Дозы 50-200 мг/день вызывают снижение количества, толщины и скорости роста волос на лице при идиопатическом гирсутизме или при вторичном гирсутизме из-за высокого уровня андрогенов. Этот эффект обычно становится заметным в течение двух месяцев и достигает максимума через 6 месяцев. Такое действие связано с подавлением продукции андрогенов и прямым влиянием на волосяные фолликулы.

Использование спиронолактона в качестве диуретика обсуждается в главе 15. Описанные побочные эффекты спиронолактона включают гиперка-лиемию, менструальные нарушения, гинекомастию, седацию, головную боль, расстройства желудочнокишечного тракта и кожную сыпь.

Препараты
Аэрозольные формы глюкокортикоидов: см. главу 19, том 1.
Глюкокортикоиды, используемые в дерматологии: см. главу 63.
Глюкокортикоиды для перорального и парентерального введения

Бетаметазон (Целестон)

Перорально: таблетки по 0.6 мг; сироп 0.6 мг/5 мл

Бетаметазона натрия фосфат (генерик, Целестон фосфат, Cel-U-Jec)

Парентерально: раствор 4 мг/мл для введения в/в, в/м, в зону повреждений или внутрь суставов

Кортизон (генерик, Кортон ацетат)

Перорально: таблетки по 5,10,25 мг

Дексаметазон (генерик, Декадрон, др.)

Перорально: таблетки по 0.25, 0.5, 0.75,1, 1.5,

2,4, 6 мг; эликсир 0.5 мг/5мл; растворы 0.5 мг/5 мл, 0.5 мг/0.5 мл

Дексаметазона ацетат (генерик, Декадрон-LA, др.) Парентерально: суспензия 8,16 мг/мл для в/м введения, введения в зону повреждения, внутрисуставного введения

Дексаметазона натрия фосфат (генерик, Декад-рон фосфат, др.)

Парентерально: раствор 4,10,20, 24 мг/мл для в/м, в/в, внутрисуставного введения и введения в зону повреждения

Гидрокортизон [кортизол] (генерик, Кортеф) Перорально: таблетки по 5,10, 20 мг

Гидрокортизона ацетат (генерик)

Парентерально: суспензия 25,50 мг/мл для введения в места повреждения, в мягкие ткани и внутрь суставов

Гидрокортизона ципионат (Кортеф)

Суспензия для перорального приема 10 мг/5 мл

Гидрокортизона натрия фосфат

Парентерально: раствор 50 мг/мл для в/в, в/м и п/к инъекций

Гидрокортизона натрия сукцинат (генерик, Солю-Кортеф и др.)

Парентерально: раствор 100, 250, 500,

1000 мг/фл для в/в и в/м инъекций

Метилпреднизолон (генерик, Медрол, Мепролон) Перорально: таблетки по 2,4, 8, 16, 24,32 мг

Метилпреднизолона ацетат (генерик, Депо-Медрол, др.)

Парентерально: раствор 20,40,80 мг/мл для в/м введения и введения внутрь повреждений и суставов

Метилпреднизолона натрия сукцинат (генерик, Солю-Медрол, др.)

Парентерально: раствор 40, 125, 500,1000, 2О0О мг/фл для инъекций

Преднизолон (генерик, Дельта-Кортеф, Прелон) Перорально: таблетки по 5 мг; сироп 15 мг/5 мл

Преднизолона ацетат (генерик, др.)

Парентерально: раствор 25, 50 мг/мл для инъекций

Преднизолона натрия фосфат

Перорально: раствор 5 мг/5мл Парентерально: раствор 20 мг/мл для в/м введения и введения внутрь повреждений и суставов

Преднизолона тебутат (генерик, Хидельтра-Т.В.А., др.)

Парентерально: раствор 20 мг/мл для введения внутрь повреждений и суставов

Преднизон (генерик, Метикортен, др.)

Перорально: таблетки по 1, 2.5, 5,10, 20,

50 мг, раствор и сироп 5 мг/5 мл

Триамцинолон (генерик, Аристокорт, Кенакорт, Атолон)

Перорально: таблетки по 1, 2, 4,8 мг; сироп 4 мг/5 мл

Триамцинолона ацетонид (генерик, Кеналог и др.)

Парентерально: раствор 3,10,40 мг/мл для в/м введения и введения внутрь повреждений и суставов

Триамцинолона диацётат (генерик, Аристокорт и др.)

Парентерально: раствор 25,40 мг/мл для в/м введения и введения внутрь повреждений и суставов

Трамцинолона гексацетонид (Аристоспан) Парентерально: раствор 5,20 мг/мл для введения внутрь повреждения и под участок повреждения

Минералокортикоиды

Флудрокортизона ацетат (Флоринефа ацетат)

Перорально: таблетки по 0.1 мг

Ингибиторы адренокортикоидов

Аминоглютетимид (Цитадрен)

Перорально: таблетки по 250 мг

Кетоконазол (Низорал)

Перорально: таблетки по 200 мг (данные показания в инструкции не указаны)

Метирапон (Метопирон)

Перорально: таблетки по 250 мг

Митотан (Лизодрен)

Перорально: таблетки по 500 мг

Трилостан (Модрастан)

Перорально: капсулы по 30, 60 мг

Избранная литература

Barnes P. J., Adcock I. Anti-inflammatory actions of steroids: Molecular mechanisms. Trends. Pharmacol. Sci. 1993; 14:436.

Bikle D. D. et al. Elevated 1,25-dihydroxyvitamin D levels in patients with chronic obstructive pulmanary disease treated with prednisone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76:456.

Carella M. J. et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal function one week after a short burst of steroid therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76: 1188.

Chin R. Adrenal crisis. Crit. Care Clin. 1991; 7: 23.

Frey В. М., Frey F. J. Clinical pharmacokinetics of prednisone and prednisolone. Clin. Pharma-cokinet. 1990; 19: 126.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!