Эрнест Явец

Аминогликозиды

Аминогликозиды - группа бактерицидных препаратов, первоначально полученных из различных видов Streptomyces и имеющих общие химические, антимикробные, фармакологические и токсические свойства. В настоящее время в группу аминогли-козидов входят стрептомицин, неомицин, канами-цин, амикацин, гентамицин, тобрамицин, сизоми-цин, нетилмицин и другие. Все эти препараты тормозят синтез белка в бактериях, но имеют общий недостаток: микроорганизмы вырабатывают множественные типы лекарственной устойчивости к ним.

Все аминогликозиды являются потенциально ототоксичными и нефротоксичными. Они могут накапливаться в организме при нарушении функции почек, что требует специальной корректировки доз, назначаемых больным с почечной недостаточностью.

Наиболее широко аминогликозиды используются при инфекциях, вызванных грамотрицательны-ми бактериями кишечной группы, особенно при бактериемии, сепсисе, эндокардите. Стрептомицин - самый старый и лучше всего изученный ами-ногликозид. .Гентамицин, тобрамицин и амика-цин - наиболее часто применяемые в настоящее время аминогликозиды. Неомицин и канамицин сейчас назначают только местно или энтерально.

Общие свойства аминогликозидов

А. Физические и химические свойства. Ами-ногликозиды водорастворимы и устойчивы в растворе. Они более активны в щелочной среде, чем в кислой. В их составе выделяют гексозное ядро - стрептидин (в стрептомицине) либо дезоксистреп-тамин (в других аминогликозидах), к которому с помощью гликозидных связей присоединены аминосахара (рис. 45-1 и 45-2). Каждый препарат ха рактеризуется определенным количеством и видом аминогликозидных групп. In vitro аминогликозиды могут образовывать комплексные соединения с Р-лактамными антибиотиками, утрачивая при этом активность.

Б. Механизм действия. Аминогликозиды относятся к бактерицидным антибиотикам, поскольку необратимо тормозят белковый синтез. Однако точный механизм их бактерицидного эффекта не вполне ясен. Действие антибиотика начинается с проникновения через клеточную оболочку. Этот процесс связан с активным транспортом и частично с пассивной диффузией вещества. Последняя может быть существенно усилена присутствием в клетке препаратов, нарушающих синтез клеточной стенки, например пенициллинов. Так как активный транспорт является кислородзависимым процессом, ами-ногликозиды сравнительно неэффективны в отношении анаэробов.

После проникновения аминогликозида в клетку он связывается с рецепторами на ЗОБ-субъединице бактериальной рибосомы. Эти рецепторы (некоторые из них были выделены в чистом виде) являются белками, синтез которых находится под хро-

Структура стрептомицина мосомным контролем

Рис. 45-1. Структура стрептомицина мосомным контролем. Аминогликозиды способны тормозить рибосомальный белковый синтез по крайней мере тремя путями: 1) взаимодействуя с инициаторным комплексом синтеза белка; 2) вызывая неправильное чтение кода иРНК, что приводит к включению не тех аминокислот в белок; 3) расщепляя полисомы с образованием нефункциональных моносом.

Химическое строение основных аминоглико-зидных антибиотиков

Рис. 45-2. Химическое строение основных аминоглико-зидных антибиотиков. Кольцо II представлено 2-дезок-систрептамином. Заметно сходство между канамицином и амикацином, а также между гентамицином, нетилми-цином и тобрамицином. Цифры, обведенные кружком в формуле канамицина, указывают на места воздействия контролируемых плазмидами бактериальных ферментов, которые инактивируют этот препарат (1 и 2 - ацетилаза; 3 - фосфорилаза; 4 - аденилилаза). Амикацин устойчив к разрушающему действию 2,3 и 4

В. Механизм развития лекарственной устойчивости. Установлено три основных механизма.

1. Микроорганизм приобретает способность вырабатывать ферменты, инактивирующие аминогликозиды аденилированием, ацетилированием или фосфорилированием. Это основной тип устойчивости среди грамотрицательных бактерий кишечной группы, который контролируется плазмидами. Такая трансмиссивная устойчивость имеет большое клиническое и эпидемиологическое значение.

2. Могут возникать изменения в поверхности бактериальной клетки, через которую осуществляется доступ или транспорт аминогликозида в цитоплазму. Такие изменения регулируются хромосомами (например, у энтерококков) или плазмидами (например, у грамотрицательных бактерий). 3. Рецепторный белок ЗОБ-субъединицы рибосомы может отсутствовать или быть измененным в результате хромосомной мутации. Кроме того, факультативные микроорганизмы, существующие в анаэробных условиях, обычно устойчивы к аминогликозидам, поскольку у них отсутствует кислородзависимый процесс транспорта препарата внутрь клетки. Это уже фактически четвертый механизм развития устойчивости к аминогликозидам.

Г. Фармакокинетика. Аминогликозиды плохо всасываются или не всасываются вовсе из неповрежденного желудочно-кишечного тракта, но могут всасываться при его изъязвлении. При энтеральном приеме практически вся доза экскретируется с калом. После внутримышечного введения амино-гликозиды хорошо всасываются в кровь, создавая пиковые концентрации в плазме в течение 30-90 минут. Только приблизительно 10 % всосавшегося количества связывается с белками плазмы. Иногда аминогликозиды вводят внутривенно.

Будучи высокополярными соединениями, аминогликозиды плохо проникают в клетки и практически не поступают в центральную нервную систему и ткани глаза. Однако при активном воспалительном процессе их уровень в цереброспинальной жидкости достигает 20 % от уровня в плазме, а при,менингите у новорожденных обнаруживается еще более высокая концентрация в ликворе. Для создания высоких уровней этих препаратов в цереброспинальной жидкости необходимо интрате-кальное или внутрижелудочковое введение. Даже после парентерального введения концентрации амйногликозидов в большинстве тканей невысоки, кроме коркового вещества почки. Концентрация в основных секретах также незначительна: в желчи она может достигать 30 % от уровня в крови. При длительной терапии диффузия в плевральную или синовиальную жидкость может создавать концентрации, составляющие 50-90 % от таковой в плазме. Эти препараты не подвержены существенному метаболическому разрушению в организме хозяина. Период их полураспада в сыворотке составляет 2-3 часа. Экскретируются амино-гликозиды главным образом с помощью гломерулярной фильтрации, которая существенно уменьшается при нарушении функции почек. Амино-гликозиды только частично удаляются гемодиализом, например для гентамицина эта часть составляет только 40-60 %, а при перитонеальном диализе - еще меньше.

У пациентов с нарушениями функции почек имеется опасность накопления лекарственного средства и возникновения токсических эффектов. Поэтому при лечении таких больных необходимо либо увеличение интервала между введениями при сохранении обычной дозы лекарственного средства, либо снижение дозы при сохранении обычного интервала. Были построены номограммы и произведены расчеты подбора доз препаратов с учетом уровня креатинина в сыворотке больного. Самая простая формула расчета необходимой для почечного больного дозы заключается в делении дозы, рассчитанной для пациента с нормальной почечной функцией, на уровень креатинина (мг/дл). Так, пациент с массой тела 60 кг при нормальной функции почек может получать 300 мг/день гентамицина, назначаемого по 100 мг каждые 8 часов. Пациент с массой тела 60 кг при уровне креатинина в сыворотке 3 мг/дл должен получать 100 мг/день, т. е. по 33 мг каждые 8 часов. Однако и у различных пациентов с одинаковым уровнем креатинина в сыворотке имеются значительные вариации в концентрации аминогликозидов в ней. Поэтому во избежание серьезных токсических эффектов весьма желательно, особенно при использовании высоких доз препаратов, измерять их уровни в крови. Мак симальные уровни должны наблюдаться через 0.51 час после инфузии, а минимальные - непосредственно перед следующим введением.

Д. Побочные эффекты. Гиперчувствительность к аминогликозидам встречается редко. Все они могут вызывать ототоксические и нефротоксические эффекты различной степени. Ототоксичность проявляется потерей слуха (повреждение улитки), начиная с высокочастотных тонов, или вестибулярной патологией, проявляющейся головокружением, атаксией и нарушениями равновесия. Нефротокси-ческое действие приводит к повышению уровня сывороточного креатинина или к снижению клиренса креатинина. При использовании очень высоких доз аминогликозиды могут вызвать курареподоб-ный эффект с развитием нервно-мышечной блокады, которая кончается параличом дыхательной мускулатуры. Антидотами в данном случае могут быть кальция глюконат (необходимо быстрое введение) или неостигмин.

Е. Клиническое применение. Наиболее широко аминогликозиды используются при инфекциях, возбудителями которых являются грамотрицатель-ные бактерии кишечной группы, или в случае подозрения на развитие сепсиса. При лечении бактериемии или эндокардита, вызванных фекальным стрептококком или некоторыми грамотрицатель-ными бактериями, аминогликозиды назначаются вместе с пенициллинами, которые увеличивают проницаемость бактериальной стенки. Аминогли-козиды выбирают в качестве средств антибиотикотерапии, если недавние лабораторные тесты выявили чувствительность возбудителей к этим антибиотикам в конкретном регионе или больнице, с последующим определением чувствительности выделенных от данного больного бактерий. Все ами-ногликозиды, будучи положительно заряженными веществами, а также полимиксины нейтрализуются в крови полианетолсульфонатом натрия и другими полианионными детергентами.

Стрептомицин

Стрептомицин (рис. 45-1) был выделен из штамма Streptomyces griseus Ваксманом и его коллегами в 1944 г. Дигидрострептомицин может быть получен каталитическим восстановлением стрептомицина тригидрохлорида. Оба препарата имеют сходное химическое строение и одинаковые антимикробные свойства. Однако дигидрострептомицин более ототоксичен, чём стрептомицин, и в настоящее время не применяется.

Спектр антимикробной активности стрептомицина и механизмы развития устойчивости к нему возбудителей типичны для всех представителей группы аминогликозидов. В настоящее время у большинства видов появились резистентные к стрептомицину микроорганизмы, что существенно ограничило применение этого препарата (об исключениях речь пойдет далее). Существуют стрептоми-цинзависимые бактерии, которые используют это вещество для своего роста. Такое явление связано с мутацией, приводящей к изменениям рецепторного белка Р12.

Лекарственная устойчивость у ранее чувствительных к стрептомицину микроорганизмов развивается достаточно быстро, поэтому срок лечения этим антибиотиком в качестве единственного лекарственного средства обычно ограничивается пятью днями.

Клиническое применение

A. Инфекционные заболевания, вызываемые микобактериями. В настоящее время стрептомицин редко используется для начальной терапии туберкулеза. При далеко зашедших стадиях туберкулеза, милиарной диссеминации, менингите или тяжелых поражениях органа стрептомицин может применяться в дозе 0.5-1 г (30 мг/кг/день), внутримышечно, в комбинации с другими противомикобактериальными препаратами. Такое введение продолжают в течение нескольких недель или месяцев, вначале ежедневно, а позже два раза в неделю (глава 46).

Б. Нетуберкулезные инфекции. При чуме, туляремии и иногда при бруцеллезе стрептомицин вводят внутримышечно в дозе 1 г/день (15 мг/кг в день для детей), в то время как тетрациклины в этих случаях можно назначать внутрь.

B. Комбинированное лечение. При некоторых инфекциях бактерицидный эффект с последующим выздоровлением может давать одновременный прием пенициллина вместе с аминогликозидом. Так вылечивают инфекционный эндокардит, вызванный фекальным стрептококком (энтерококком) или зеленящим стрептококком, а также бактериемии, вызванные некоторыми грамотрицательными аэробными бактериями, например видами Pseudomonas, особенно при иммунодефицитных состояниях.

Побочные реакции

А. Аллергия. Лихорадка, высыпания на коже и другие аллергические проявления могут быть связаны с гиперчувствительностью к стрептомицину. Они чаще отмечаются после длительного контакта с лекарственным средством как у больных, получающих длительный курс лечения (например, при туберкулезе), так и у медицинского персонала, контактирующего с лекарственным средством. (Медсестры, готовящие растворы, должны одевать перчатки.) Иногда в этих случаях оказывается успешной десенсибилизация.

Б. Токсические явления. Обычно отмечается незначительная болезненность в месте введения. Наиболее серьезными токсическими эффектами являются нарушения вестибулярной функции - головокружение и потеря равновесия. Частота и выраженность этих расстройств обычно пропорциональны возрасту пациента, уровню препарата в крови и продолжительности лечения. Вестибулярные нарушения могут возникать после сохранения необычно высоких уровней препарата в крови в течение нескольких недель (например, у больных с нарушенной функцией почек) или при относительно низком уровне препарата в крови, если он поддерживается в течение нескольких месяцев. После отмены препарата нередко наблюдается частичное восстановление нарушенных функций.

Для уменьшения вероятности возникновения ототоксического действия следует избегать одновременного или последовательного применения стрептомицина с другими аминогликозидами. Применение стрептомицина при беременности может вызвать потерю слуха у новорожденного.

Общие медицинские проблемы, связанные с необоснованным применением

Появление и распространение стрептомицинус-тойчивых бактерий связано с широким использованием этого лекарственного средства, особенно в необоснованной комбинации с пенициллином. Достаточно частой является множественная устойчивость возбудителей инфекций мочевыводящих путей, что наряду с внутрибольничной передачей таких микроорганизмов создает серьезные проблемы в лечении. Установлено, что в СШАдо 15 % случаев первичного инфицирования при легочном тубер кулезе у детей можно отнести за счет стрептоми-цин-устойчивых туберкулезных бацилл.

Гентамицин

Гентамицин является аминогликозидным комплексом (рис. 45-2), выделенным из Micromonospora purpurea. Он эффективен в отношении инфекций, вызываемых как грамположительными, так и грам-отрицательными микроорганизмами, и во многом напоминает по свойствам другие аминогликозиды. Сизомицин в значительной степени подобен компоненту С1агентамицина.

Антимикробная активность

In vitro гентамицина сульфат в концентрациях 210 мкг/мл подавляет многие виды стафилококков, представителей кишечной группы и других грамот-рицательных бактерий. Одновременное использование карбенициллина или тикарциллина с гентамицином может приводить к синергизму и развитию бактерицидного эффекта в отношении некоторых видов Pseudomonas, Proteus, Enterobacter, Klebsiella и других грамотрицательных палочек, а также зеленящего и фекального стрептококков. Однако пенициллин и гентамицин не смешиваются in vitro.

Устойчивость

Большинство стрептококков устойчиво к гентамицину вследствие слабой способности препарата проникать к рибосомам клеток. Тем не менее такие стрептококки могут погибать при одновременном применении аминогликозида с антибиотиком, действующим на клеточную стенку микроорганизма (например, пенициллином). Устойчивость в ряду грамотрицательных бактерий увеличивается пропорционально суммарному количеству препарата, которое использовалось в данном стационаре. Эту устойчивость микроорганизмов чаще всего объясняют как распространяемую плазмидами, которые отвечают за выработку ферментов, инактивирующих гентамицин. Организмы, резистентные к гентамицину, иногда устойчивы и к тобрамицину, но пока еще редко - к амикацину.

Клиническое применение

А. Внутримышечное или внутривенное вве, ние. В настоящее время гентамицин и тобрамицин используются главным образом при тяжелых инфекциях (например, при сепсисе и пневмонии), вызываемых грамотрицательными бактериями, которые, вероятно, будут устойчивы к другим антибиотикам. К таким видам относятся прежде всего Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Proteus, Acineto-bacter и Klebsiella. Больные с такими формами инфекционного процесса часто страдают иммунодефицитом, поэтому сочетанное применение амино-гликозида с цефалоспоринами или с пенициллином может спасти их жизни. В таких ситуациях гентамицин в дозе 5-7 мг/кг/день вводится внутримышечно или внутривенно в три приема в равных дозах. Гентамицин или тобрамицин назначают также одновременно с пенициллином G для получения бактерицидного эффекта нри эндокардите, возбудителями которого являются зеленящий стрептококк или Streptococcus faecalis.

При использовании гентамицина необходим постоянный контроль за функциями почек, органа слуха и вестибулярного аппарата, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. В настоящее время разработаны прямые методы ферментативного или радиоиммунного определения уровня гентамицина в сыворотке. При почечной недостаточности дозу нужно значительно уменьшить.

Б. Местное применение. Кремы, мази или растворы, содержащие 0.1-0.3 % гентамицина сульфата, используются для лечения инфицированных ожогов, ран или других поражений кожи и для предотвращения инфекционных осложнений при внутривенной катетеризации. При локальном применении гентамицин частично инактивируется гнойным экссудатом. Такого рода местное использование в стационарах должно быть ограничено, чтобы предотвратить развитие устойчивых бактерий. Для лечения инфекционных заболеваний глаз можно вводить субконъюнкгивально 10 мг препарата.

В. Интратекальное введение. Менингит, вызванный грамотрицательными бактериями, можно лечить, используя интратекальное введение гентамицина сульфата в дозах 1-10 мг/день. Тем не менее при менингите у новорожденных ни интрате-кальное, ни внутрижелудочковое введение гентамицина не дает необходимого лечебного эффекта, а внутрижелудочковое даже оказывает выраженное токсическое действие.

Побочные эффекты

Они аналогичны побочным эффектам стрептомицина и других аминогликозидов. Нефротоксич-ность препарата обусловливает необходимость точного подбора доз и режима введения, особенно при сниженной выделительной функции почек. При любой возможности определения уровня гентамицина в сыворотке такое исследование необходимо проводить, поскольку значительно облегчает выработку тактики ведения больного в трудных клинических ситуациях. Ототоксичность проявляется в основном в виде вестибулярных нарушений, что, вероятно, связано с деструкцией волосковых клеток при длительном сохранении высоких концентраций препарата (> 10 мкг/мл). Иногда возникает потеря слуха, которая может иметь тяжелый характер и быть необратимой. Частота возникновения аллергических реакций на гентамицин плохо документирована.

Тобрамицин

Спектр антибактериального действия этого ами-ногликозида (структура приведена на рис. 45-2) подобен спектру гентамицина. Хотя выявлена некоторая перекрестная устойчивость микроорганизмов к гентамицину и тобрамицину, для отдельных штаммов возбудителей этот факт не имеет определенной прогностической ценности в плане предсказания эффективности препарата. В связи с этим необходимо проведение специальных лабораторных тестов на чувствительность конкретного возбудителя к антибиотику.

Фармакологические свойства тобрамицина практически идентичны свойствам гентамицина. Суточная доза тобрамицина составляет 5-7 мг/кг внутримышечно или внутривенно. Эту дозу делят на три равных приема и назначают каждые 8 часов. Приблизительно 80 % лекарственного средства экс-кретируется из организма с помощью гломерулярной фильтрации с мочой в течение 24 часов после введения. При уремии доза лекарственного средства должна быть уменьшена. Соответствующий расчет производится следующим образом: 1 мг/кг каждые (6 х концентрация креатинина в сыворотке [мг/дл] ) часов. При почечной недостаточности для корректировки конкретной дозы и режима назначения желательно определение концентраций препарата в крови. Некоторое количество тобрамицина может быть выведено из организма при перитонеальном диализе и приблизительно 50 % - при гемодиализе.

Как и гентамицин, тобрамицин является амино-гликозидом, наиболее часто используемым в комбинациях с тикарциллином или цефалоспорином для лечения бактериального сепсиса, вызываемого грамотрицательными бактериями, а также в комбинации с пенициллином G для лечения эндокардита, вызываемого энтерококками.

Подобно другим аминогликозидам, тобрамицин является ототоксичным и нефротоксичным препаратом. Нефротоксичность тобрамицина несколько менее выражена, чем у гентамицина. Он не должен использоваться одновременно с другими препаратами, имеющими подобные побочные эффекты, а также с мочегонными средствами, которые способны повышать концентрацию аминогликозида в тканях.

Амикацин

Амикацин - полусинтетическое производное канамицина, обладающее меньшей токсичностью (рис. 45-2). Он относительно устойчив к нескольким ферментам, инактивирующим гентамицин и тобрамицин, что можно использовать для воздействия на некоторые микроорганизмы, устойчивые к этим препаратам. В то же время резистентность бактерий к амикацину, обусловленная утратой способности проникать в клетку, развивается медленно. Многие грамотрицательные бактерии кишечной группы, включая различные виды Proteus, Pseudomonas, Enterobacter и Serratia, in vitro угнетаются концентрациями амикацина 1-20 мкг/мл. После инъекции 500 мг амикацина каждые 12 часов (15 мг/кг/день) внутримышечно пиковые концентрации в сыворотке составляют 10-30 мкг/мл. Некоторые инфекции, вызванные грамотрицательны-ми бактериями, резистентны к лечению гентамицином, но в то же время поддаются лечению амикаци-ном. При инфекциях центральной нервной системы требуется интратекальное или внутрижелудочковое введение препарата в дозе 3-10 мг ежедневно.

Подобно всем аминогликозидам, амикацин дает нефротоксический и ототоксический (особенно для слуховой части восьмой пары черепных нервов) эффекты. У пациентов с почечной недостаточностью необходимо постоянное определение концентраций этого препарата. Нужно избегать одновременного применения с петлевыми диуретиками (например, фуросемидом, этакриновой кислотой).

Нетилмицин

Этот аминогликозид появился на фармацевтическом рынке США в 1983 г. По своим характеристикам он во многом напоминает гентамицин и тоб-рамицин. Однако присоединение этиловой группы к аминогруппе в 1-м положении 2-дезоксистрепта-минового кольца (кольцо И, рис. 45-2) стерически защищает молекулу нетилмицина от ферментативного расщепления в 3-амино- (кольцо И) и 2-гидроксил- (кольцо III) позициях. Поэтому нетилми-цин не может быть инактивирован многими гента-мицинустойчивыми и тобрамицинустойчивыми бактериями.

Дозирование (5-7 мг/кг/день) и пути введения такие же, как у гентамицина. Основным показанием для применения нетилмицина являются ятрогенные инфекции у тяжелых больных с иммунодефицитом при очень высоком риске возникновения грамотрицательного бактериального сепсиса во время стационарного лечения.

Нетилмицин оказывает менее выраженное ото-токсическое, а также, вероятно, наименьшее нефро-токсическое действие по сравнению с другими ами-ногликозидами.

Канамицин и неомицин

Эти препараты достаточно близки. Неомицин был выделен Ваксманом в 1949 г. из культуры Streptomyces fradiae, канамицин (рис. 45-2) - Уме-зава в 1957 г. из Streptomyces kanamyceticus. Другими представителями этой группы являются фрами-цетин и паромомицин. Все они имеют близкие свойства.

Антимикробная активность и устойчивость микроорганизмов

Препараты группы неомицина активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также некоторых микобактерий. В целом Pseudomonas и стрептококки устойчивы к ним. Механизмы антибактериального действия этих препаратов и устойчивости возбудителей к ним такие же, как и у других аминогликозидов. Широко рас пространенное их использование в подготовке кишечника к избирательным хирургическим вмешательствам привело к селекции устойчивых микроорганизмов и появлению вспышек энтероколита в больницах. У некоторых возбудителей имеется полная перекрестная устойчивость к канамицину и нео-мицину.

Фармакокинетика

Препараты группы неомицина не подвергаются существенному всасыванию из желудочно-кишечного тракта. После перорального приема они вызывают подавление или изменение кишечной флоры, а лекарственное средство экскретируется с калом.

Выведение этих лекарственных средств осуществляется главным образом с мочой с помощью гломерулярной фильтрации.

Клиническое применение

Из-за высокой токсичности применение канами-цина и неомицина ограничено пероральным и местным введением. В настоящее время они не назначаются парентерально.

А. Местное применение. Растворы, содержащие 1-5 мг/мл, используются для нанесения на инфицированные поверхности или для введения в суставы, плевральную полость, местно на ткани или в полости абсцесса, где присутствует инфекция. Суммарная доза лекарственного средства при таком использовании не должна превышать 15 мг/кг в день в связи с возможностью частичного всасывания и системного токсического действия. Мази, содержащие 1-5 мг/г, наносятся на места инфицированных поражений кожи для подавления стафилококковой инфекции. Некоторые мази в дополнение к неомицину содержат полимиксин и бацитра-цин.

Б. Пероральное применение. При подготовке к операциям на кишечнике неомицин назначают перорально в дозе 1 г каждые 6-8 часов в течение 12 дней, часто в сочетании с 1 г эритромицина. Это приводит к подавлению аэробной флоры кишечника при небольшом влиянии на анаэробную. При печеночной коме возможно длительное угнетение бактерий кишечной флоры назначением 1 г каждые 6-8 часов, что наряду с ограничением приема белка способствует уменьшению интоксикации аммиа ком. Паромомицин в дозе 1 г каждые 6 часов перорально в течение двух недель эффективен при кишечном амебиазе. Неомицин иногда используют для лечения гиперлипидемии (глава 34).

Побочные эффекты

Все представители группы неомицина оказывают нефротоксическое и ототоксическое действие. Слух страдает в большей степени, чем вестибулярные функции. Имеют место случаи возникновения глухоты, особенно у взрослых пациентов с нарушениями функции почек и длительным сохранением высоких концентраций препаратов в крови.

При стремительном всасывании канамицина, введенного в перитонеальную полость после операции (3-5 г), отмечается возникновение кураре-подобного эффекта с нервно-мышечной блокадой и остановкой дыхания. В подобном случае в качестве антидотов можно использовать кальция глюконат и неостигмин.

Хотя гиперчувствительность в целом - не частое явление для этой группы препаратов, при длительной аппликации на кожу и глаза неомицинсо-держащей мази наблюдались тяжелые аллергические реакции.

Спектиномицин

Спектиномицин является аминоциклитольным антибиотиком (родственным аминогликозидам), который выпускается в виде дигидрохлорида пентагидрата для приготовления суспензии для внутримышечного введения. Хотя он активен in vitro в отношении многих грамположительных и грамот-рицательных организмов, спектиномицин используется только в качестве альтернативного средства для лечения гонореи у больных, которые могут быть гиперчувствительными к пенициллину, или при устойчивости гонококков к пенициллину и другим препаратам. Большинство гонококков подавляется спектиномицином при концентрациях в крови 6 мкг/мл. Приблизительно 10 % гонококков может быть устойчиво к спектиномицину, но не существует никакой перекрестной резистентности к этим антибиотикам и другим препаратам, используемым при гонорее.

Спектиномицин быстро всасывается после внутримышечного введения. Назначается однократно в дозе 2 г (40 мг/кг). Возможны болевые ощущения в месте введения, иногда отмечаются лихорадка и тошнота. Редко наблюдаются нефротоксическое действие и развитие анемии.

Полимиксины

Полимиксины - это группа полипептидов, активных в отношении грамотрицательных бактерий. В связи с чрезмерно высокой нефротоксич-ностью большинство этих препаратов в настоящее время не применяется, за исключением полимик-синов В и Е.

Химическое строение

Полимиксины являются катионными основными полипептидами с мол. м. примерно 1400. Все они содержат жирную Б-б-метилокган-Ьовую кислоту и аминокислоты L-треонин и L-диаминомасляную кислоту. Их сульфаты водорастворимы и очень стабильны. 1 мкг чистого полимиксина В сульфата равняется 10 единицам.

Антимикробная активность и устойчивость микроорганизмов

Полимиксины оказывают бактерицидное действие на многие грамотрицательные палочки, включая Pseudomonas, в концентрациях 1-5 мкг/мл. Они присоединяются к мембранам клетки бактерий, богатым фосфатидилэтаноламином, и нарушают их проницаемость и транспортные механизмы. Это действие тормозится катионами. Таким образом, полимиксины действуют подобно катионным детергентам.

Грамположительные микроорганизмы, Proteusw Neisseria, являются высокоустойчивыми. Это, вероятно, обусловлено неспособностью препаратов проникать во внешнюю мембрану. В чувствительных бактериальных популяциях резистентные к этой группе препаратов мутанты встречаются редко.

Фармакокинетика

Полимиксины не всасываются в кишечнике. После парентерального введения их концентрации в крови и тканях достаточно низки. Полимиксины активно связываются с осколками клеток, кислыми фосфолипидами, компонентами гнойного экс судата и эндотоксинами грамотрицательных бактерий. Они не проникают в живые клетки.

Выведение осуществляется главным образом через почки, и в моче могут создаваться высокие концентрации. Выведение нарушается при почечной недостаточности.

Клиническое применение

Полимиксины редко рассматриваются как средства для системного введения из-за их слабой способности проникать в ткани и существенной нефро-токсичности и нейротоксичности. В настоящее время доступны другие более эффективные и менее токсичные препараты. Поэтому использование поли-миксинов теперь ограничено местным назначением.

Растворы с содержанием 1-10 мг/мл полимик-сина В сульфата могут наноситься на инфицированные поверхности, вводиться в плевральную полость и полость суставов, использоваться для суб-коныонктивального введения или для вдыхания в виде аэрозоля. Суммарная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/день.

Мази с содержанием полимиксина В 0.5 мг/г в смеси с бацитрацином или неомицином (или с обоими веществами) обычно накладываются на инфицированные поверхности при повреждениях кожи. Поскольку полимиксины не всасываются в кишечнике, их можно давать перорально в качестве профилактических средств больным с иммунодефицитом для подавления аэробных грамотрицательных бактерий кишечной флоры.

Побочные эффекты

Нежелательные местные реакции и аллергические проявления при локальном применении отмечаются редко. При всасывании полимиксинов в кровь и при создании определенных уровней в плазме они могут вызвать парестезии, головокружения и нарушения координации движений. Эти явления исчезают после выведения лекарственного средства. Очень высокие концентрации в крови (> 30 мкг/мл) могут вызвать дыхательный паралич, который устраняется введением кальция глюконата. При всасывании полимиксинов возможно появление протеинурии и гематурии, что свидетельствует о нарушении функции почечных канальцев. При почечной недостаточности может развиваться азотемия.

Препараты
Аминогликозиды

Амикацин (генерик, Амикин)

Парентерально: 50,250 мг (во флаконах) для внутримышечного и внутривенного введения

Гентамицин (генерик, Гарамицин, Енамицин)

Парентерально: 60, 80,100 мг в системах для внутривенного введения: 10,40 мг/мл во флаконах для внутримышечного и внутривенного введения; 2 мг/мл во флаконах для интратекального введения

Канамицин (генерик, Кантрекс, Клебцил) Перорально: капсулы по 500 мг Парентерально: 500,1000 мг для внутримышечного, внутривенного введения;

75 мг для инъекций в педиатрии

Неомицин (генерик, Мицифрадин, Необиотик) Перорально: таблетки по 500 мг; 125 мг/5 мл раствор

Парентерально: порошок для приготовления растворов для внутримышечного введения (500 мг во флаконе)

Нетилмицин (Нетромицин)

Парентерально: 100 мг/мл для внутримышечного, внутривенного введения

Паромомицин (Хуматин)

Перорально: капсулы по 250 мг

Спектиномицин (Тробицин)

Парентерально: порошок для приготовления растворов для внутримышечного введения (2,4 г во флаконе)

Стрептомицин (генерик)

Парентерально: 400 мг для внутримышечного введения; порошок для приготовления инъекционных растворов

Тобрамицин (генерик, Небцин)

Парентерально: 10,40 мгдля внутримышечного, внутривенного введения; 10, 30,40 мг порошка для приготовления инъекционного раствора

Полимиксины

Колистиметат(Коли-Мицин М)

Парентерально: порошок для приготовления растворов для внутримышечного, внутривенного введения (150 мг во флаконе)

Колистин [Полимиксин EJ (Коли-Мицин S) Перорально: порошок для приготовления суспензии 25 мг/5 мл

Полимиксин В (генерик, Аэроспорин)

Парентерально: порошок для приготовления растворов для внутривенного, интратекаль-ного введения (500 ООО ЕД во флаконе)

Избранная литература

Hughes W. Т. et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. J. Infect. Dis. 1990; 161:381.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!