Люк М. Хондегем, Дан М. Роден

Одна из серьезных проблем клинической практики - нарушения сердечного ритма. Аритмии возникают примерно у 25 % больных при лечении дигиталисом, у 50 % больных во время общей анестезии и более чем у 80 % пациентов с острым инфарктом миокарда. При аритмиях может потребоваться лечение, потому что слишком частые, слишком редкие или асинхронные сокращения уменьшают сердечный выброс. В ряде случаев наблюдаются более серьезные или даже угрожающие жизни нарушения ритма. Например, преждевременная деполяризация желудочков может привести к их фибрилляции. Таким больным антиаритмические средства могут спасти жизнь. С другой стороны, опасности противоаритмической терапии и особенно тот парадоксальный факт, что у некоторых больных она может вызвать смертельные аритмии, заставили переоценить сравнительные преимущества и недостатки данной группы лекарственных средств. В связи с этим считается, что следует избегать лечения бессимптомных аритмий или аритмий с минимальными проявлениями.

Больных с аритмиями можно лечить с помощью лекарственных препаратов, а также такими немедикаментозными средствами как искусственные водители ритма, электроимпульсная терапия, катетеризация, хирургическое лечение. В данной главе рассмотрены фармакология средств, которые устраняют аритмии путем прямого влияния на мембрану клеток миокарда, и иные способы лечения.

Электрофизиология нормального ритма сердца

Электрический импульс, запускающий сокращение сердечной мышцы, возникает с регулярными интервалами в синоатриальном узле (рис. 14-1) обычно с частотой 60-100 в I мин. Он быстро распространяется по предсердиям и поступает в атриовентрикулярный узел, который в норме является единственным путем проведения между предсердиями и желудочками. Проведение через атриовентрикулярный узел медленное и требует примерно 0.15 с (эта задержка обеспечивает сокращение предсердий и проталкивание крови в желудочки). Далее импульс распространяется по системе Гиса-Пуркинье и охватывает все части желудочков. Активация желудочков завершается менее чем через 0.1 с, следовательно, сокращение мускулатуры желудочков происходит синхронно и гемодинамически эффективно.

Аритмии представляют собой процессы деполяризации миокарда, которые отличаются от вышеописанных по одному или более признакам, т. е. они аномальны по месту возникновения импульсов, их частоте, регулярности или характеру проведения.

Ионные основы электрической активности мембраны

Трансмембранный потенциал клеток сердца определяется концентрациями некоторых ионов (главным образом Na+, K+, Ca2+) с обеих сторон мембраны и проницаемостью мембраны для каждого из них. Ионные каналы являются основными путями, по которым ионы проникают через мембрану. Эти каналы относительно специфичны для определенного иона, и ионный поток через них контролируется особым затвором (gate), или “воротами” (возможно, гибкими пептидными цепями или энергетическими барьерами). Каждый тип канала имеет свой собственный вид таких ворот (предполагают, что натриевые, калиевые и кальциевые каналы имеют по два типа ворот), и каждый из них открывается и закрывается при особом состоянии мембраны (ионном, метаболическом или в зависимости от трансмембранного потенциала).

Например, известно, что натриевые каналы имеют четыре активационных затвора и один инакти-вационный, расположенный между третьим и четвертым активационными затворами. Эти затворы

Рис. 14-1. Схематическое изображение сердца и его электрическая активность в норме (внутриклеточная регистрация в указанных областях и ЭКГ). Синоатриальный узел, атриовентрикулярный узел и клетки Пуркинье имеют пейс-мекерную активность (деполяризация в фазе 4). ЭКГ является отражением на поверхности тела волн деполяризации и реполяризации сердца. Зубец P отражает деполяризацию предсердий, QRS - деполяризацию желудочков, а зубец T - реполяризацию желудочков. Таким образом, интервал PH позволяет измерить время проведения от предсердий к желудочкам, а длительность комплекса QRS показывает время, необходимое для активации всех клеток желудочка (т. е. время внутрижелудочкового проведения). Интервал QT отражает длительность потенциала действия в желудочках открываются и закрываются в ответ на изменение потенциала. В большинстве клеток мембранный потенциал покоя отрицательный. Следовательно, Na+, который содержится в большей концентрации вне клетки (140 ммоль/л), чем внутри (10 ммоль/ л), будет быстро входить в клетку по концентрационному и электрическому градиентам, если мембрана проницаема для Na+. В покое большинство клеток характеризуются плохой проницаемостью для ионов натрия, но при возникновении потенциала действия они становятся легкопроницаемыми. Сходным образом при каждом потенциале действия Са2+ входит в клетку, а К+ покидает ее. Поэтому клетки должны иметь механизм поддержания стабильного трансмембранного ионного состояния путем создания и поддержания ионных градиентов. Наиболее важным из активных механизмов является натриевый нарос - №+,К+-АТФаза, рассмотренная в главе 13. Э,та помпа и другие активные переносчики ионов вносят косвенный вклад в создание трансмембранного потенциала за счет поддержания градиентов, необходимых для диффузии через каналы. Кроме того, некоторые насосы и ионообменники участвуют в общем токе ионов (например, путем обмена трех йонов натрия на два иона калия) и поэтому называются “электрогенными”.

В каждый момент времени электрический потенциал клеточной мембраны является суммарным отражением рассмотренных процессов. Однако в некоторых случаях полезно сделать упрощения для того, чтобы рассчитать величину трансмембранного потенциала. Допустим, клеточная мембрана высокопроницаема для одного иона (например, в большинстве клеток, находящихся в покое, для K+) и относительно непроницаема для других. Тогда трансмембранный потенциал (Еш) приближается к потенциалу равновесия ионов (Eion). Потенциал равновесия рассчитывается по уравнению Нернста, которое для ионов натрия и калия выглядит следующим образом (при температуре тела):

Ejon - 61 X log (Се/С,),

где Cc и Cj вне- и внутриклеточные концентрации соответственно, умноженные на их коэффициенты активности. Уравнение Нернста выполнимо на пике реверсии мембранного потенциала при спайке ив периоде покоя в большинстве непейсмекер-ных клеток сердца. Если проницаемость (P) значительна как для Na+, так и для K+, уравнение Нерн-ста неточно предсказывает мембранный потенциал, и может быть использовано уравнение, которое предложили Гольдман, Ходжкин и Кац:

Клеточная мембрана во время диастолы

Во время диастолы мембрана непейсмекерных клеток значительно более проницаема для калия, чем для других ионов, так что мембранный потенциал приближается к потенциалу равновесия для калия (по уравнению Нернста). Для типичных значений Ke (4 ммоль/л) и K (150 ммоль/л) EK = “ -96 мВ (дополнение “Эффекты калия”).

В пейсмекерных клетках (как нормальных, так и эктопических) во время диастолы развивается спонтанная деполяризация - пейсмекерный потенциал (фаза 4, рис. 14-1). Эта деполяризация связана с постепенным увеличением деполяризующего тока, вызванного повышением проницаемости для натрия или кальция и снижением реполяризующего калиевого тока вследствие уменьшения проницаемости для калия. Эффект изменения внеклеточного калия в пейсмекерных клетках более сложен, чем в непейсмекерных, потому что действие на проницаемость для калия значительно более важно в пейсмекерах (см. дополнение). В ритмоводителе, особенно эктопическом, увеличение концентрации K+ вне клетки в конечном итоге замедляет или прекращает генерацию импульсов. Напротив, гипока-лиемия часто активизирует эктопические ритмоводители.

Клеточная мембрана в активном состоянии

В нормальном предсердии, волокнах Пуркинье и клетках желудочков быстрая деполяризация (фаза О потенциала действия) зависит от тока Na+. Деполяризация до критического порогового уровня приводит к открытию активационного (m) затвора натриевого канала (рис. 14-2, средняя часть). Если инактивационный (h) затвор этих каналов еще не закрыт, каналы открываются и проницаемость для Na+ заметно возрастает, значительно превышая проницаемость для любого другого иона. Внеклеточный Na+, следовательно, диффундирует по электрохимическому градиенту внутрь клетки, а мембранный потенциал очень быстро приближается к потенциалу равновесия для натрия, ENa (около +70 мВ, когда Nae *= 140 ммоль/л, а Na, = “ 10 ммоль/л). Интенсивный натриевый ток длится очень недолго, потому что за открытием т-за-твора при деполяризации быстро следует закрытие h-затвора, то есть инактивация натриевого канала (рис. 14-2, правая часть).

Сходным образом активируется и инактивируется большинство кальциевых каналов, но в случае наиболее распространенного типа кальциевых каналов (L-типа) переход из одного состояния в другое осуществляется более медленно и при более

Эффекты калия

Так же, как лекарственное средство может связываться с двумя или более рецепторами, ионы калия действуют на мембраны двумя различными способами. Как уже отмечалось, градиент концентрации ионов калия (соотношение концентраций снаружи и внутри клетки) определяет потенциал равновесия для калия (Ек) по уравнению Нернста. Это справедливо для всех клеток и искусственных систем, содержащих полупроницаемые мембраны. Следовательно, увеличение внеклеточной концентрации К+ будет понижать (делать менее отрицательным) Ек. Второй важный эффект ионов калия - зависимость проницаемости мембраны для К+ от его внеклеточной концентрации. Последствия возникающих изменений в Pk (проницаемости для К+) лучше всего рассмотреть, используя уравнение Гольдмана-Ходжкина-Каца для потенциала покоя Emem. В соответствии с этим уравнением соотношение проницаемости для ионов калия и натрия определяет, как концентрационные градиенты этих двух ионов будут влиять на мембранный потенциал. Все, что способствует повышению проницаемости для К+, будет усиливать влияние калиевого градиента и приближать мембранный потенциал к Ек. Экспериментально установлено, что увеличение внеклеточной концентрации К+ повышает PK1 поэтому неудивительно, что гиперкалиемия сдвигает мембранный потенциал в сторону Ек.

При комбинации этих двух эффектов калия получается, что гиперкалиемия будет вызывать деполяризацию Ек и одновременно сдвигать Emcm к Ek- В непейсмекерных клетках Рк очень высока (во время диастолы) даже при низкой и положительном потенциале. Плато потенциала действия (фазы I и 2) отражает прекращение натриевого тока, подъем и спад кальциевого тока и медленное развитие реполяризующего калиевого тока.

Окончательная реполяризация (фаза 3) потенциала действия связана с завершением инактивации натриевых и кальциевых каналов и повышением проницаемости для К+. Таким образом, мембранный потенциал вновь приближается к потенциа нормальной внеклеточной концентрации К+, и Emem близка к Ek во все периоды времени. С другой стороны, в пейсмекерных клетках Pk относительно ниэка при нормальных концентрациях калия, и увеличение Рк, вызванное гиперка-лиемией, может сдвинуть Emcm значительно ближе к Ек. Предлагаемая таблица показывает некоторые гипотетические примеры этих эффектов при Nac, Nai и PNa, принятым за 140, 10 и I соответственно.

Внеклеточный калий (Ке) К Рк Ек Етет

Непейсмекерная клетка

Низкий: 2.5

150 75 -108

-94

Нормальный: 4.0

150 100 -96

-88

Высокий: 10.0

150 300 -72

-71

Пейсмекерная клетка

Низкий: 2.5

150 15 -108

-67

Нормальный: 4.0

150 20 -96

-69

Высокий: 10.0

150 60 -72

-66

Заметьте, что в непейсмекерной клетке как потенциал равновесия для калия (Ек), так и потенциал покоя (Emem) становятся менее отрицательными при увеличении концентрации ионов калия. В пейсмекерной клетке происходят те же изменения Ек, но Етет изменяется значительно меньше, поскольку в этом типе клеток изменения проницаемости для калия более важны, чем изменения Ке, и оказывают противоположное влияние на потенциал покоя. Следствием повышения уровня внеклеточного К+ будет стабилизация мембраны на уровне, более близком к потенциалу равновесия для калия.

лу равновесия для калия. Эти процессы изображены на рис. 14-3.

Влияние потенциала покоя на потенциал действия

Ключевой фактор патофизиологии аритмий и действия противоаритмических средств - связь между потенциалом покоя клетки и потенциалом

Схема натриевого канала в клетка* сердечной мышцы

Рис. 14-2. Схема натриевого канала в клетка* сердечной мышцы. Изображение канала и его затворов условно. В состоянии покоя мембрана полностью поляризрвана (слева), ^затвор открыт, а т-затвор закрыт, что предупреждает ток ионов натрия через канал. При действии кктивируюшего стимула т-затвор открывается, способствуя быстрому входу ионов натрия внутрь клетки (средняя часть рисунка). Примерно через миллисекунду закрывается ^затвор, что ведет к инактивации канала и прекращению натриевого тока (справа). Дополнительные стимулы, воздействующие на инактивированный натриевый канал, не могут открыть его ф-затвор закрыт), следовательно, канал “недоступен”. Область канала, обозначенная R,- предполагаемый рецептор местного анестетика. В состоянии покоя большинство противоаритмических средств имеют низкое сродство к рецептору. Когда канал активируется, вещество достигает рецептор по водной среде внутри клетки (стрелка на средней части рисунка). Когда канал инактивируется, вещество может попадать на рецептор через мембранную фазу (стрелка на правой части рисунка), если оно достаточно хорошо растворимо в липидах мембраны. Большинство противоаритмических средств являются слабыми основаниями, которые находятся частично в нейтральной (растворимой в липидах) и частично в заряженной (растворимой в воде) формах в зависимости от pH и, следовательно, могут достигать предполагаемого места связывания любым из этих способов действия, который может возникнуть в ней (рис. 14-4, левая часть). В связи с тем, что инакти-вационные затворы натриевых каналов закрыты в диапазоне потенциала от -75 до -55 мВ, значительно меньше натриевых каналов “доступно” для диффузии ионов натрия, если потенциал действия возникает при исходном потенциале покоя -60 мВ по сравнению с исходным потенциалом покоя -80 мВ. Важными следствиями нарушения проницаемости для Na+ являются снижение скорости быстрой деполяризации (обозначаемой для мак симальной скорости изменения мембранного потенциала), уменьшение амплитуды потенциала действия, снижение возбудимости и скорости проведения.

Во время плато потенциала действия большинство натриевых каналов инактивировано. В процессе реполяризации происходит восстановление инактивированных каналов (в терминах рис. 14-2 повторное открытие Ь-затвора), что делает их вновь способными к возбуждению. Другой важный эффект уменьшения величины отрицательного потенциала покоя - удлинение времени восстановления (рис. 14-4 справа). Это означает увеличение эффективного рефрактерного периода, т. е. времени от начала потенциала действия до момента, когда можно вызвать второй потенциал действия.

Снижение (деполяризация) потенциала покоя1, вызванное гиперкалиемией, блокадой натриевого насоса или ишемическим повреждением, приводит к угнетению натриевых токов во время фазы быстрой деполяризации потенциала действия. Деполяризация потенциала покоя до уровня, превышающего -55 мВ, устраняет натриевый ток, так как все натриевые каналы инактивируются. Однако для таких деполяризованных клеток характерны особые потенциалы действия, возникающие при увеличении проницаемости мембраны для Са2+ или снижении проницаемости для К+. Эти “медленные ответы” с пониженной скоростью фазы деполяризации и медленным проведением зависят от входящих токов Са2+ и являются нормальными для электри-

1 Стойкое снижение потенциала покоя, рассматриваемое в этом разделе, не следует путать с быстрой деполяризацией при действии нормальных раздражителей. Короткие деполяризующие стимулы, вызванные распространяющимся потенциалом действия или раздражением через внешние электроды, приводят к открытию большого числа активационных затворов до того, как закроется большое количество инактивационных затворов.

Схема изменений ионной проницаемости и процессов транспорта, происходящих во время потенциала действия и в последующий период диастолы

Рис. 14-3. Схема изменений ионной проницаемости и процессов транспорта, происходящих во время потенциала действия и в последующий период диастолы. Размер и толщина стрелок отображают примерную величину тока через ионные каналы ческой активности в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, так как их клетки имеют в норме потенциал покоя в пределах от -50 до -70 мВ. Медленные ответы могут играть важную роль при некоторых аритмиях. С помощью современных методов молекулярной биологии и электрофизиологии можно идентифицировать ряд подтипов кальциевых и калиевых каналов. В частности, они различаются по чувствительности к лекарственной терапии, поэтому в будущем могут быть созданы препараты, действующие на определенные подтипы каналов.

Механизмы аритмий

Многие факторы могут вызывать или усугублять нарушения ритма. Это ишемия, гипоксия, ацидоз или алкалоз, электролитный дисбаланс, чрезмерное воздействие катехоламинов, влияние автономной нервной системы, лекарственная токсичность (например, дигиталис или противоаритмические средства), перерастяжение волокон миокарда и наличие рубцовой или поврежденной ткани. Однако все аритмии возникают из-за: I) нарушений об разования импульсов, 2) нарушений проведения импульсов или 3) при сочетании этих факторов.

Нарушения образования импульсов

Период между деполяризациями пейсмекерной клетки является суммой продолжительности потенциала действия и диастолического интервала. Укорочение длительности каждого из них ведет к повышению частоты ритмоводителя. Более важный из этих двух составляющих диастолический интервал зависит в свою очередь от трех факторов: максимального диастолического потенциала, крутизны деполяризации в фазу 4 и порогового потенциала (рис. 14-5). Таким образом, вагусные разряды понижают нормальную частоту водителя ритма, делая максимальный диастолический потенциал более отрицательным и уменьшая скорость нарастания потенциала в фазе 4. Учащение разрядов пейс-мекера часто вызывается увеличением крутизны й* деполяризации фазы 4 в связи с гипокалиемией, ¦ стимуляцией P-адренорецепторов, растяжением волокон и частичной деполяризацией при токах повреждения.

Зависимость функционирования натриевого канала от мембранного потенциала, предшествующего раздражителю

Рис. 14-4. Зависимость функционирования натриевого канала от мембранного потенциала, предшествующего раздражителю. Как показано на левом графике, функция натриевых каналов, способных к открытию в ответ на стимул, определяется величиной мембранного потенциала, непосредственно предшествующего стимуляции. Уменьшение этой фракции при деполяризации в отсутствие лекарства (контрольная кривая) происходит в результате закрытия ^за-творов канала. Кривая с пометкой “лекарственное вещество” иллюстрирует эффект противоаритмического средства - типичного местного анестетика. Большинство натриевых каналов инактивировано во время фазы плато потенциала действия. Константа времени восстановления от инактивации после реполяризации также зависит от потенциала покоя. График справа показывает, что в отсутствие лекарства при нормальном потенциале покоя (от -85 до -96 мВ) восстановление происходит менее чем за 10 мс. Деполяризованная клетка восстанавливается более медленно (обратите внимание на логарифмическую шкалу). В присутствии вещества, блокирующего натриевые каналы, константа времени восстановления увеличивается, причем значительно больше во время деполяризации, чем при более отрицательном потенциале

Латентные ритмоводители (клетки, имеющие медленную деполяризацию в фазе 4 даже в норме, например некоторые волокна Пуркинье) особенно склонны к ускорению по рассмотренным выше механизмам. Однако все сердечные клетки, включая неактивные в норме предсердные и желудочковые клетки, могут проявлять повторяющуюся пейсме-керную активность, когда деполяризация происходит в определенных условиях, особенно если этому сопутствует гипокалиемия.

Следовая деполяризация (рис. 14-6) - это деполяризация, которая прерывает фазу 3 (ранняя следовая деполяризация, или PCД) или фазу 4 (поздняя следовая деполяризация - ПСД). ПСД, которая обсуждалась в главе 13, часто возникает при увеличении уровня Ca2+ внутри клеток. Она усиливается при учащении сердечных сокращений и, как полагают, ответственна за некоторые аритмии, связанные с передозировкой препаратов наперстянки, действием катехоламинов и ишемией миокарда. РСД, как правило, развивается при медленном сердечном ритме и связана с аритмиями, для которых характерно удлинение QT. Такие нарушения рит-

Детерминанты частоты ритмоводителя

Рис. 14-5. Детерминанты частоты ритмоводителя. На рисунке представлен трансмембранный потенциал в пейс-мекерной клетке волокна Пуркинье. Частота ритмоводителя может быть уменьшена четырьмя способами: I) при более отрицательном диастолическом потенциале, показанном как изменение от -80 до -100 мВ; 2) путем снижения крутизны диастолической деполяризации; 3) при более позитивном пороговом потенциале, что показано как изменение от -65 до -45 мВ; и 4) при увеличении длительности потенциала действия (не показано на рисунке, так как это редкий механизм). Заметьте, что каждое из этих изменений приводит к увеличению интервала между первым и вторым потенциалами действия (сравните изображения второго потенциала сплошной и пунктирной линиями)

Нарушения проведения импульсов

Выраженное подавление проведения импульсов может привести к блокаде, например блокаде атриовентрикулярного узла или блокаде ножки пучка Гиса. Так как предсердно-желудочковое проведение контролирует парасимпатическая система, частичная атриовентрикулярная блокада иногда устраняется атропином. Более распространенным, но более сложным нарушением проведения является “повторный вход” (reentry) (известный также как “круговое движение"), при котором один импульс циркулирует и возбуждает одни и те же участки сердца (рис. 14-7). Путь этого импульса может быть ограничен очень малой областью, например внутри или в непосредственной близости от атриовентрикулярного узла либо может охватывать значительные участки стенки предсердий или желудочков. Более того, циркулирующий импульс часто создает “дочерние импульсы”, которые могут распространяться на остальные области сердца. В зависимости от того, как много кругов совершает импульс перед затуханием, аритмия может проявляться в виде одного или нескольких внеочередных сокращений или же как постоянная тахикардия.

Для возникновения механизма возврата необходимо соблюдение трех условий (рис. 14-7): I) должно быть препятствие (анатомическое или физиологическое) для равномерного проведения, создающее возможность контура, вокруг которого может распространяться фронт волны повторного входа;

2) должен быть односторонний блок в каком-либо месте проведения, т. е. проведение должно затухать в одном направлении, но поддерживаться в противоположном (как показано на рис. 14-7, импульс может постепенно угасать вплоть до полного блока, как только он доходит до более деполяризованной ткани); и 3) время проведения импульса по контуру должно быть достаточно большим, чтобы импульс не застал при обходе препятствия участок ткани в рефрактерном состоянии, т. е. время проведения должно превышать эффективный рефрактерный период. Таким образом, феномен повторного входа зависит от проведения, которое подавлено в определенных критических ситуациях - обычно вследствие ишемии или повреждения миокарда. Если скорость проведения слишком медленная, развивается двусторонний, а не односторонний блок; если повторно входящий импульс слишком слаб, проведение может прекратиться или импульс примамогут быть следствием недостаточно изученных врожденных факторов или осложнением терапии некоторыми противоаритмическими и другими лекарственными средствами, влияющими на реполяризацию.

Все ритмоводители, как нормальные, так и аномальные, зависят от диастолической деполяризации в фазе 4. Гиперкалиемия, как уже указывалось, стабилизирует мембранный потенциал и тем самым уменьшает частоту разрядов2. При гинокалиемии мембрана менее проницаема для ^ и, соответственно, мембранный потенциал легче может быть смещен с уровня равновесного потенциала для калия (дополнение “Эффекты калия”), т. е. увеличивается вероятность возникновения спонтанных разрядов.

2 Даже несмотря на то, что деполяризует мембрану и деполяризация может способствовать пейсмекерной активности, эффект стабилизации мембраны более важен , чем деполяризация, поэтому увеличение уровня обычно снижает частоту водителя ритма.

Односторонний блок и механизм возврата (reentry)

Рис. 14-7. Односторонний блок и механизм возврата (reentry). На части А схематически показаны синоатриальный и атриовентрикулярный узлы сердца и проводящая система. Небольшое ответвление в системе Пуркинье обведено кружком в месте входа в стенку желудочка. Часть Б показывает нормальное прохождение и судьбу импульса, который идет по ответвлению. В области бифуркации он расходится на два импульса, которые сталкиваются (и гасят друг друга) после возбуждения мышцы желудочка. Части В и Д показывают последовательность событий, при которых нормальный импульс встречает область одностороннего блока в одной из веточек. Как показано на пути продвижения импульса в зоне угнетения (часть В), этот слабый импульс не способен пройти (“перепрыгнуть”) область блокады. Напротив, волна в неугнетенной веточке способна возбудить весь участок мышечной стенки (часть Г). Поскольку мышечная стенка содержит большую массу клеток, сильная желудочковая деполяризация способна “перепрыгнуть” через участок угнетения, что ведет к прохождению ретроградного импульса (показан черными стрелками на частях Г и Д). Ретроградный импульс может распространяться, если он встретит на своем пути возбудимую ткань, т. е. рефрактерный период будет короче, чем время проведения. Этот импульс повторно возбудит ткань, через которую он ранее проходил, и возникнет аритмия по механизму повторного входа с формированием контура, показанного на рисунке черными стрелками (часть Д)

дет так поздно, что совпадет со следующим регулярным импульсом. С другой стороны, если проведение слишком быстрое, будет возникать двустороннее проведение, а не односторонний блок. Даже при наличии одностороннего блока, если импульс путешествует вокруг препятствия слишком быстро, он может достичь участка ткани, который еще остается рефрактерным.

Замедление проведения может быть связано с подавлением натриевого или кальциевого тока (последнее характерно для атриовентрикулярного узла), а также обоих токов одновременно. Лекарства, которые устраняют повторный вход, вызывают или замедление проводимости в зоне угнетения (путем блокады натриевого или кальциевого токов), или ускорение ее (повышая натриевый или кальциевый токи).

Удлинение (или укорочение) рефрактерного периода также может сделать менее вероятным механизм возврата. Чем длиннее рефрактерный период в ткани около места блока, тем выше шанс, что она будет рефрактерной в момент повторного прихода импульса. (Соответственно, чем короче рефрактерный период в угнетенной области, тем менее вероятно, что разовьется односторонний блок.)

I. Базисная фармакология
противоаритмических
средств

Механизм действия

Аритмии вызываются аномальной пейсмекер-ной активностью или аномальным распространением импульса. Поэтому целью терапии аритмий является снижение активности эктопического водителя ритма или изменение проведения или рефрак-терности в петлях повторного входа, чтобы прекратить циркуляцию импульса. Основные механизмы достижения этих целей: I) блокада натриевых каналов, 2) блокада симпатических влияний на сердце, 3) удлинение эффективного рефрактерного периода и 4) блокада кальциевых каналов.

Противоаритмические средства снижают автоматизм эктопических ритмоводителей в большей степени, чем синоатриального узла. Они угнетают также проведение и возбудимость и увеличивают рефрактерный период в деполяризованной ткани в большей степени, чем в нормально поляризованной. Это достигается прежде всего путем селективной блокады натриевых или кальциевых каналов деполяризованных клеток (рис. 14-8). Терапевтически эффективные средства, блокирующие каналы, имеют высокое сродство к активированным (т. е. во время фазы 0) или инактивированным (т. е. во время фазы 2) каналам, но очень низкий аффинитет к каналам в состоянии покоя. Следовательно, эти вещества блокируют электрическую активность при выраженной тахикардии (много переходов в активированное и инактивированное состояние в единицу времени) или когда имеется значительное уменьшение потенциала покоя (в этом случае будет много инактивированных каналов). Ta-

Схема механизма селективного угнетающего действия противоаритмических средств на натриевые каналы

Рис. 14-8. Схема механизма селективного угнетающего действия противоаритмических средств на натриевые каналы. Верхняя часть рисунка показывает популяцию каналов, проходящих цикл активации во время потенциала действия в отсутствие лекарства: R (состояние покоя) -» А (активированный) -» I (инактивированный). Восстановление происходит по пути I ->^. Противоаритмические средства, которые действуют как блокаторы натриевых каналов, могут связываться со своими рецепторами в каналах, как показано вертикальными стрелками, с образованием комплексов лекарство-канал, обозначенных как R-D, А-0 и 1-0. Сродство лекарств к рецептору зависит от состояния канала, что подчеркнуто различными константами {к и /) для этапов R -> R-D, А -> А-0 и I ->

1-0. Имеющиеся данные для различных блокаторов натриевых каналов показывают, что их сродство к рецептору канала в активированном и инактивированном состоянии значительно выше, чем сродство к каналу в состоянии покоя. Более того, восстановление из состояния 1-0 в состояние R-D происходит значительно медленнее, чем из I в R. В результате быстрая активность (больше циклов активации и инактивации) и деполяризация потенциала покоя (больше каналов в Состоянии) способствуют блокаде каналов и избирательному подавлению аритмических клеток кой эффект часто описывают как “зависящий от использования” или “зависящий от состояния”, т. е. каналы, которые часто используются или находятся в инактивированном состоянии, более чувствительны к блокаторам. Каналы нормальных клеток, которые блокируются лекарственным веществом в период нормальных циклов активации-инактивации, быстро освобождаются от него во время фазы покоя (рис. 14-8). При постоянной деполяризации (мембранный потенциал более положительный, чем -75 мВ) каналы миокарда будут восстанавливаться от блока очень медленно или вообще не восстановятся за это время (правая часть рис. 14-4).

В клетках с аномальным автоматизмом большинство веществ такого типа уменьшают крутизну нарастания фазы 4 (рис. 14-5), блокируя натриевые или кальциевые каналы и тем самым уменьшая отношение натриевой (или кальциевой) проницаемости к проницаемости для калия. В результате мембранный потенциал во время фазы 4 стабилизируется на уровне, более близком к потенциалу равновесия для калия. Кроме того, некоторые вещества могут увеличивать критический уровень порога (делать его более положительным). Р-адреноблокато-ры вызывают непрямое угнетение фазы 4, устраняя положительное хронотропное действие норадреналина в сердце.

При аритмиях типа reentry, связанных с подавлением проводимости до критического уровня, большинство противоаритмических средств еще более замедляют проводимость одним или одновременно двумя следующими способами: I) устойчивым уменьшением числа доступных незаблокированных каналов, что способствует снижению возбуждающего тока до уровня, ниже требуемого для распространения волны возбуждения (рис. 14-4, слева) и 2) удлинением времени восстановления каналов, которые способны достигнуть исходного состояния покоя и быть готовыми к активации, что увеличивает эффективный рефрактерный период (рис. 14-4, справа)3. В результате ранние экстрасистолы становятся неспособными к распространению, а более поздние импульсы распространяются медленнее и подвергаются двустороннему блоку проведения.

Некоторые вещества удлиняют потенциал действия в сердце, возможно, за счет снижения выходящих реполяризующих токов (например, блокируя калиевые каналы) или усиления входящих токов (например, при активации натриевых или кальциевых каналов во время фазы 2). Такое удлинение обычно прямо отражается увеличением эффективного рефрактерного периода с уже рассмотренными положительными последствиями. Эти эффекты зависят и от продолжительности сердечного цикла. К сожалению, удлинение обычно мало выражено при продолжительных циклах, т. е. этот эф-фекг проявляет обратную “зависимость от использования”. После длительной компенсаторной паузы удлинение может оказаться чрезмерным и привести к нарушениям реполяризации, ранней следовой деполяризации и к особой форме желудочковой тахикардии, называемой torsade de pointes (трепетание-мерцание желудочков). Предпочтительно “нормальное” удлинение потенциала действия, “зависимое от использования”: при нормальной частоте сердцебиений происходит мало изменений, но во время тахикардии длительность потенциала действия возрастает с каждым сокращением, пока рефрактерный период не становится слишком продолжительным, чтобы поддерживать тахикардию (более детально этот механизм описан при характеристике хинидина, соталола и амиодарона).

С помощью рассмотренных механизмов противоаритмические средства могут подавлять эктопический автоматизм и нарушения проведения в деполяризованных клетках, делая их электрически “молчащими”, но мало влияя на электрическую активность нормально поляризованной части сердца. Однако при увеличении доз эти вещества подавляют проведение и в нормальной ткани, иногда провоцируя так называемые лекарственные аритмии. Более того, терапевтическая (антиаритмическая) в нормальных условиях концентрация препарата может стать “проаритмической” (аритмогенной)

3 Существует специфический способ возникновения механизма возврата, связанный с латентными ритмоводителями, особенно в волокнах Пуркинье. Поскольку деполяризация латентных пейсмекеров в фазе 4 дает менее отрицательный исходный уровень для последующего потенциала действия, доступность натриевых каналов для обеспечения быстрой деполяризации будет ниже. На рис. 14-4 показано, что снижение числа доступных каналов с соответствующим уменьшением скорости проведения происходит очень резко в диапазоне от -70 до -60 мВ. Это снижение может оказаться достаточным для одностороннего блока проведения и возникновения повторного входа. Так как противоаритмические средства уменьшают деполяризацию в фазе 4 в латентных ритмоводителях, они (по крайней мере, теоретически) могут повысить скорость проведения в этих элементах проводящей системы сердца.

при частом сердцебиении (больше вероятность блокады), ацидозе (замедление восстановления от блокады при действии многих лекарств) или гиперка-лиемии.

Как уже обсуждалось, внеклеточная концентрация ^ значительно влияет на трансмембранный потенциал покоя в непейсмекерных клетках. Следовательно, гиперкалиемия, деполяризуя мембрану и инактивируя больше каналов, усиливает угнетающее действие противоаритмических средств из группы блокаторов натриевых каналов. Снижая концентрацию внеклеточного калия (например, при подъеме pH сыворотки), можно уменьшить токсичность противоаритмических средств за счет гиперполяризации миокарда. Такой подход имеет смысл только при условии нормального или высокого уровня калия в сыворотке, так как гипокалиемия также может вызывать аритмии.

II. Отдельные
противоаритмические
средства

Противоаритмические средства традиционно разделяют на четыре класса на основании преобладающего механизма их действия. Класс I (самая представительная группа противоаритмических средств) включает блокаторы натриевых каналов, сходные по действию с местными анестетиками (наиболее популярный противоаритмический препарат для парентерального введения лидокаин является одновременно наиболее часто используемым местным анестетиком). Вещества класса I подразделяют на подклассы в соответствии с их влиянием на длительность потенциала действия: средства класса ЬЛ увеличивают, а препараты класса Ш уменьшают длительность потенциала действия. Вещества класса Ю не оказывают заметного действия или в минимальной степени увеличивают длительность потенциала действия. Представители группы Ш быстро взаимодействуют (связываются и диссоциируют) с натриевыми каналами. Представители группы Ю взаимодействуют с каналами медленно, а группа ЬЛ занимает по этому показателю промежуточное положение. Класс II образуют вещества, снижающие адренергическую активность в сердце. В класс III включают препараты, которые пролонгируют эффективный рефрак терный период за счет механизма, отличного от блокады натриевых каналов или дополняющего его. Класс IV - блокаторы кальциевых каналов. В пятый (безымянный) класс входят аденозин, препараты калия и магния.

Важно отметить, что данная классификация не учитывает многие различия между препаратами одной группы и перекрестные фармакологические свойства средств из разных групп. Таким образом, можно выделить определенные эффекты препаратов (блокада натриевых каналов, удлинение потенциала действия и т. п.), но разделение в соответствии с ними лекарственных средств не означает, что препараты одного класса будут оказывать полностью идентичное действие. Это объясняется тем, что данный препарат, например из класса I, может также иметь выраженный эффект, характерный для класса III, тогда как другое лекарство класса I может обладать также эффектами класса IV.

В связи с противоречиями традиционной классификации недавно был предложен новый классификационный подход, учитывающий множественность эффектов большинства противоаритмических средств и различные механизмы аритмогенеза (Task Force, 1991). Однако эта система пока не нашла широкого применения.

Средства, блокирующие натриевые каналы (класс I)

Хинидин (класс IA)

Хотя хинин эпизодически применяли как антиаритмическое средство в XVIII и XIX столетиях, только в начале XX в. диастереомер хинина хинидин начал широко использоваться в практике. Хи-нидин является одним из наиболее часто применяемых в США противоаритмических средств для приема внутрь.

Влияние на сердце

Хинидин цодавляет частоту водителей ритма (особенно эктопических), проводимость и возбудимость (прежде всего в деполяризованной ткани) (табл. 14-1). В значительной степени эти эффекты определяются его способностью связываться с активированными натриевыми каналами и блокировать их, хотя вещество блокирует и неактивирова-ванные каналы. Деблокирование происходит медленно и менее полно в деполяризованной клетке по сравнению с полностью поляризованной. Таким образом, хинидин удлиняет рефрактерный период и подавляет возбудимость и проводимость деполяризованной ткани в большей степени, чем нормальной.

Хинидин также удлиняет потенциал действия, что отражается на ЭКГ в виде увеличения интервала QT. Этот эффект обеспечивается блокадой калиевых каналов со снижением реполяризующего выходящего тока (Baiser et al., 1991; Snygers et al., 1992). Следует заметить, что любое удлинение потенциала действия уменьшает продолжительность отрицательного диастолического мембранного потенциала и, следовательно, повышает способность хинидина блокировать натриевые каналы. Удлинение потенциала действия и эффективного рефрактерного периода снижает частоту reentry и может уменьшить тахикардию. Этот эффект по типу класса III менее выражен при высокой частоте сердцебиений (когда он нужнее), а в некоторых случаях (при медленном ритме) может быть чрезмерным. В эксперименте показано, что чрезмерное удлинение может вызывать уже описанную раннюю следовую деполяризацию (РСД). У пациентов удлинение потенциала действия и РСД нередко являются причиной torsade de pointes. Эта тахикардия ассоциирована с выраженным удлинением интервала QT и, видимо, провоцирует возникновение хи-нидиновых синкоп (о них еще пойдет речь). У больных с проявлениями токсичности при приеме хи-нидина концентрация препарата в плазме часто бывает нормальной.

Внесердечные эффекты

Хинидин обладает а-адреноблокирующим действием, что способствует вазодилатации и рефлекторному увеличению активности синоатриального узла. Эти эффекты наиболее выражены после внутривенного введения.

Токсичность

А. Кардиотоксичность. Хинидин обладает антимускариновым действием на сердце, что ингибирует вагусные эффекты. Это может нивелировать некоторые прямые влияния препарата на мембрану и привести к увеличению частоты синусового ритма и повышению атриовентрикулярной проводимости. При фибрилляции предсердий антимускариновое действие хинидина на атриовентрикулярный узел может вызвать чрезмерное повышение частоты сокращений желудочков. При трепетании предсердий трансформация частоты в атриовентрикулярном узле снижается от 4: I или более до 1:1. Однако этот эффект можно предупредить предварительным введением препаратов, замедляющих атриовентрикулярное проведение, например верапамила, (i-блокаторов или дигиталиса.

У незначительного количества больных (I-5 %), получающих хинидин, развивается синдром, называемый “хинидиновая синкопа”, который характеризуется повторяющимися головокружениями и обморочными состояниями. Симптомы являются следствием вызванного препаратом состояния torsade de pointes. Они обычно прекращаются самостоятельно, но могут учащаться и даже становиться непрерывными. (Torsade de pointes и обмороки наблюдаются при назначении многих лекарственных средств, которые удлиняют потенциал действия.)

У больных с синдромом слабости синусового узла хинидин может подавить пейсмекерную активность синоатриального узла. В токсических концентрациях препарат подавляет электрическую активность в любой части сердца в такой степени, что возникает аритмия или асистолия. Эти токсические эффекгы более вероятны, когда концентрация хинидина в сыворотке превышает 5 мкг/мл и при высокой концентрации калия (более 5 ммоль/л). Увеличение длительности QRS на 30 % при введении хинидина обычно считается предвестником серьезных токсических эффектов. Токсические концентрации могут снизить сократимость миокарда и понизить АД.

Б. Внесердечные эффекты. Наиболее частые побочные эффекты связаны с влиянием на желудочно-кишечный тракт и проявляются диареей, тошнотой и рвотой. Эти явления отмечаются у X/i~h всех больных. Иногда препарат вызывает явления цинхонизма (головная боль, головокружение, звон в ушах). Изредка обнаруживаются сыпь, ангионевротический отек, лихорадка, гепатит и тром-бодитопения. Хинидин увеличивает уровень дигок-сина в плазме и может способствовать проявлению токсического эффекта дигиталиса у больных, получающих дигоксин или дигитоксин (глава 13).

Фармакокинетика и дозирование

Хинидин обычно назначают внутрь, и он быстро всасывается из ЖКТ. На 80 % связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени, но 20 % экскретируется в неизменном виде с мочой. Период полувыведения около 6 часов (табл. 14-2), но может быть более продолжительным у больных с застойной сердечной недостаточностью или заболеваниями печени и почек. Выделение с мочой повышается при ее подкислении. Внутрь препарат вводят обычно в форме солей (сульфата, глюконата или полигалактуроната). Средняя доза 0.2-0.6 г хини-дина сульфата назначается 2-4 раза в день. Терапевтическая концентрация в плазме - 3-5 мкг/мл.

Иногда требуется вводить хинидин парентерально. Для внутримышечного введения используют хинидина сульфат в масляном растворе или водорастворимый хинидина глюконат. При соблюдении осторожности хинидин можно ввести внутривенно. При таком способе введения доза не должна превышать 10 мг/кг хинидина глюконата и не должна вводиться со скоростью более 0.5 мг/кг/мин. При этом в результате периферической вазодилатации обычно снижается АД. Поэтому при внутривенном применении хинидина следует тщательно контролировать АД и поддерживать его при необходимости введением плазмозаменяющих растворов.

Прокаинамид (класс

Влияние на сердце

Элекгрофизиологические эффекты прокаина-мида сходны с наблюдаемыми у хинидина. Препарат несколько менее эффективен в подавлении аномальной эктопической пейсмекерной активности, но лучше блокирует натриевые каналы деполяризованных клеток.

Возможно, наиболее важным отличием между хинидином и прокаинамидом является менее выраженный антимускариновый эффект прокаинами-да. Следовательно, его прямое угнетающее влияние на синоатриальный и атриовентрикулярный узлы не столь эффективно тормозится вызванной препаратом блокадой вагусных влияний.

Внесердечные эффекты

Прокаинамид обладает ганглиоблокирующим действием, он может снижать периферическое сосудистое сопротивление и вызвать гипотензию, особенно при внутривенном введении. Однако при терапевтических концентрациях его периферические сосудистые эффекты менее выражены, чем у хини-дина. Гипотензия обычно наблюдается только после быстрой внутривенной инфузии прокаинамида.

Токсичность

Терапевтическое применение

Хинидин применяют почти при всех видах аритмий: преждевременных сокращениях предсердий, пароксизмальной фибрилляции и трепетании предсердий, внутрипредсердных и атриовентрикулярных узловых аритмиях по механизму повторного входа, тахикардиях при синдроме Вольфа-Паркин-сона-Уайта, преждевременном сокращении желудочков и желудочковых тахикардиях. Для повышения эффективности и ослабления побочных эффектов он может быть назначен вместе с мексилетином. Хинидин также используют в терапии малярии.

А. Кардиотоксичность. Кардиотоксический эффект прокаинамида сходен с эффектом хинидина. Может развиваться антимускариновое и кардиодепрессивное действие. Наблюдается и аритмоген-ный эффект.

Б. Внесердечная токсичность. Наиболее неприятный побочный эффект прокаинамида - синдром, напоминающий красную волчанку и обычно проявляющийся артралгией и артритом. У некоторых больных, кроме того, развиваются плеврит, перикардит или паренхиматозное поражение легких. При длительном лечении почти у всех больных находят серологические отклонения (например, повы-

Препараты

Блокада натриевых

Рефрактерный

Блокада Влияние

Симпато-

каналов

период

кальцие- на пейс-

литичес-

-- -

Нормаль- Деполяри-

Нормаль- Деполяри-

вых мекерную

кое дей-

ные зованные

ные зованные

каналов актив-

ствие

клетки клетки

клетки клетки

ность

Аденозин(Аденокард)

0

0

0

0

0

0

+

Амиодарон(Кордарон)

+

+++

II

tii

+

U

+

Бретилиум (Бретилол)

0

0

III

III

0

w

++

Дизопирамид (Норпейс)

+

+++

I

II

+

U

0

Эсмолол (Бревиблок)

0

+

0

Нет данных

0

U

+++

Флекаинид (Тамбокор)

+

+++

0

i

0

U

0

Имипрамин (исследуется)

+

++

I

II

0

U

0

Лидокаин(Ксилокаин)

0

+++

і

II

0

U

0

Мексилетин (Мекситил)

0

+++

0

II

0

4-і

0

Морицизин (Этмозин)

+

++

і

i

0

U

0

Фенитоин (Дилантин)

0

+

і

i

+

і

+

Прокаинамид (Пронестил и др.)

+

+++

i

III

0

і

+

Пропафенон (Ритмол)

+

++

T

II

+

U

+

Пропранолол (Индерал)

0

+

і

II

0

U

+++

Хинидин

+

++

i

II

0

U

+

(много торговых названий) Соталол(Бетапейс)

0

0

it

III

0

U

++

Токаинид (Тонокард)

0

+++

0

II

0

U

0

Верапамил (Калан, Изоптин)

0

+

0

i

+++

U

+

1 Бретилиум может временно повышать пейсмекерную частоту, вызыаая высвобождение катехоламинов.

шение титра противоядерных антител), но при отсутствии симптоматики нет показаний к прекращению лечения. Волчаночноподобные симптомы развиваются примерно у одной трети больных, длительно получающих прокаинамид.

Другие побочные эффекты - это тошнота и диарея (примерно в 10 % случаев), сыпь, лихорадка, гепатит (менее 5 %) и агранулоцитоз (менее 0.2 %).

Фармакокинетика и дозирование

Прокаинамид можно безопасно вводить внутривенно и внутримышечно. Он хорошо всасывается при приеме внутрь, имея системную биодоступность 75 %. Основной метаболит прокаинамида - N-ацетилпрокаинамид (NAP^ ацекаинид), который является слабым блокатором натриевых каналов и имеет активность, характерную для препаратов класса III. Избыточное накопление NAPA может играть роль в возникновении torsade de pointes при лечении прокаинамидом. Некоторые люди быстро ацетилируют прокаинамид, что приводит к вы сокой концентрации NAPA. Волчаночноподобный синдром у этих больных возникает реже.

Период полувыведения прокаинамида около 34 часов, что требует частого введения. Как прокаинамид, так и NAPA элиминируются главным образом почками. Следовательно, больным с почечной недостаточностью следует уменьшать дозу. Сниженный объем распределения и почечный клиренс при застойной сердечной недостаточности тоже требуют меньших доз. Период полувыведения NAPA значительно дольше, чем у прокаинамида, и, следовательно, способность к кумуляции у них неодинакова. Таким образом, важно измерять уровень в плазме прокаинамида и NAPА, особенно у больных с нарушениями кровообращения или функции почек.

Если требуется быстрый эффект, можно без опасений внутривенно вводить нагрузочную дозу до 12 мг/кг со скоростью 0.3 мг/кг/мин или медленнее. За этой дозой следует ввести поддерживающую дозу 2-5 мг/мин при тщательном наблюдении за уровнем препарата в плазме. Риск токсического

Препараты

Влияние на частоту синоатриального узла

Влияние на рефрактерный период атриовентрикулярного узла

Интервал PR

Длительность

QRS

Интервал QT

Эффективность при аритмиях

Период полувыве дения

надже лудочко вых

желу доч ковых

Аденозин (Аденокард) 1

Незначительно ТТТ

ТТТ

0

0

++++

?

<10с

Амиодарон(Кордарон)

IV

ГГ

ТТ

т

тттт

+++

+++

недели

Бретилиум (Бретилол)

U2

Ті

0

0

0

0

+

Дизопирамид (Норпейс]

і Ті1-3

Ті3

Ті3

ТТ

ТТ

+

+++

6-8 ч

Эсмолол(Бревиблок)

U

rr

ТТ

0

0

+

+

10 мин

Флекаинид (Тамбокор)

Нет

т

т

ТТТ

0

+<

++++

20 ч

Имипрамин (исследуется) Т'-3

т

т

т

т

+

Ч-++

12ч

Лидокаин(Ксилокаин)

Нет'

Нет

0

0

0

Нет6

+++

1 ч

Мексилетин (Мекситил)

Нет'

Нет

0

0

0

Нет®

+++

12ч

Морицизин (Этмозин)

Нет

Нет

т

ТТ

0

Нет

+++

2-6 ч5

Фенитоин (Дилантин)

Нет

Нет

0

т

0

Нет6

+

24 ч

Прокаинамид

V

Ті3

Ті3

ТТ

ТТ

+

+++

3-4 ч

(Пронестил и др.)

Пропафенон (Ритмол)

0

Т

т

ТТТ

0

+

+++

Пропранолол (Индерал)

U

ТТ

ТТ

0

0

+

+

Хинидин

U''3

Ті3

Ті3

ТТ

ТТ

+

+++

(много торговых названий)

Соталол (Бетапейс)

U

ТТ

ТТ

0

ТТТ

+++

+++

Токаинид (Тонокард)

Нет'

Нет

0

0

0

Нет6

+++

12ч

Верапамил (Калан, Изоптин) ТІ

ТТ

ТТ

0

0

+++

+

*Может супрессировать пораженные синусные узлы.

2 Начальная стимуляция высвобождающимся эндогенным норадреналином с последующей депрессией.

3 Антихолинергический эффект и прямое депрессивное действие.

4 Особенно при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта.

5 Время полувыведения активных метаболитов значительно больше.

6 Может быть эффективным при предсердных аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.

воздействия на ЖКТ или сердце возрастает при концентрации прокаинамида в плазме более 8 мкг/мл или концентрации NAPA выше 20 мкг/мл.

Внутрь прокаинамид часто назначают нерационально. Если требуется постоянное противоаритмическое действие, в большинстве случаев лучше назначать каждые 6 часов препараты с медленным высвобождением. Для контроля желудочковых аритмий обычно необходима общая доза 2-5 г в день. Больным, у которых накапливается и проявляет активность NAPAj нужно снизить частоту приема. Это необходимо и пациентам с почечными заболеваниями, когда замедлена элиминация прока-инамида.

Терапевтическое применение

Как и хинидин, прокаинамид эффективен в отношении большинства предсердных и желудочковых аритмий. Однако многие клиницисты стараются избежать длительного лечения препаратом из-за высокой частоты приема и вероятности развития волчаночноподобного синдрома. Прокаинамид является препаратом второй линии (после лидокаина) для терапии стойких желудочковых аритмий при остром инфаркте миокарда.

Дизопирамид (класс !Д)

Дизопирамида фосфат похож по структуре на изопропамид - вещество, обладающее антимускариновыми свойствами.

Влияние на сердце

Эффекты дизопирамида очень сходны с эффектами хинидина. Его антимускариновое действие на сердце даже более выражено, чем у хинидина. Следовательно, при лечении трепетания или мерцания предсердий совместно с дизопирамидом необходимо назначать вещество, которое замедляет атриовентрикулярную проводимость.

Токсичность

А. Кардиотоксичность. Токсические концентрации дизопирамида могут вызывать все элекгрофи-зиологические нарушения, характерные для хини-дина. Кроме того, у больных с предсуществующей дисфункцией левого желудочка может проявляться отрицательный инотропный эффект. В редких случаях препарат вызывает сердечную недостаточность даже у пациентов без нарушения функции миокарда. Вследствие этого действия дизопирамид не используют в качестве противоаритмического средства первой линии в США. Он должен применяться с большой осторожностью у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Б. Внесердечные эффекты. Атропиноподобная активность дизопирамида определяет большинство симптоматических побочных эффектов: задержку мочи (чаще, но не исключительно, у мужчин с гипертрофией простаты), сухость рта, нарушение зрения, запор и ухудшение течения глаукомы. При возникновении этих эффектов может потребоваться отмена препарата.

Фармакокинетика и дозирование

В США дизопирамид применяется только внутрь. Его биодоступность составляет около 50 %. Вещество активно связывается с белками, но места связывания быстро насыщаются при увеличении дозы, что отражается нелинейным увеличением уровня свободной (активной) фракции. Результаты измерения общей концентрации в плазме могут вводить в заблуждение. Вещество экскретируется через почки и имеет период полувыведения примерно 6-8 часов. Обычная доза дизопирамида внутрь составляет 150 мг три раза в день, но может потребоваться ее увеличение до I г в день. У больных с почечной недостаточностью следует уменьшать дозы. Из-за опасностей провокации застойной сердечной недостаточности не рекомендуют применять нагрузочные дозы.

Терапевтическое применение

Хотя дизопирамид эффективен при ряде надже-лудочных аритмий, в США он разрешен только для лечения желудочковых аритмий. Наиболее часто его применяют, когда хинидин и прокаинамид плохо переносятся больным или неэффективны.

Имипрамин (класс IA)

Имипрамин - трициклический антидепрессант, обладающий противоаритмической активностью. По электрофизиологическим эффектам и клиническому спектру действия он похож на хинидин. Подобно дизопирамиду имипрамин обладает выраженным антимускариновым действием. Период полуэлиминации составляет около 12 часов. Обычная дневная доза - 200 мг/сутки в два приема. Начальная доза должна быть меньше, потому что наиболее сильный побочный эффект препарата (седативный) меньше выражен при медленном увеличении доз. Имипрамин применяется как антидепрессант, его использование в качестве противоаритмического средства не утверждено FDA.

Амиодарон (классы I, II, Ill и IV)

Амиодарон широко используется как противоаритмическое и антиангинальное средство в Европе и Южной Америке. В США он разрешен для применения при аритмиях. Препарат очень эффектавен при разных нарушениях ритма, но его выраженные побочные эффекты и необычные фармакокинетические свойства ограничили его применение в США.

Влияние на сердце

Амиодарон имеет широкий спектр влияний на сердце. Препарат очень эффективно блокирует натриевые каналы, но в отличие от хинидина у него относительно низкий аффинитет к активированным каналам по сравнению с инактивированными. Поэтому натриевая блокада под действием амио-дарона наиболее выражена в тканях с длительными и частыми потенциалами действия или при менее отрицательном диастолическом потенциале. В терапевтических концентрациях амиодарон также значительно удлиняет потенциал действия, вероятно, за счет блокады калиевых каналов. Это действие препарата выражено и при высокой частоте сокращений. Возможно, в этом причина его эффективности при тахикардиях. Феномен torsade de pointes очень редко наблюдается при использовании препарата. Амиодарон - слабый блокатор кальциевых каналов и, кроме того, неконкурентный ингибитор p-адренорецепторов. Показано, что препарат существенно подавляет аномальный автоматизм.

Амиодарон замедляет синусовый ритм и атриовентрикулярную проводимость, значительно удлиняет интервал QT и пролонгирует QRS. Он повышает рефрактерность предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков. При лечении амиода-роном редко возникают новые или ухудшаются существующие желудочковые аритмии. У больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта препарат замедляет проведение, удлиняет эффективный рефрактерный период и может полностью устранить передачу импульсов через дополнительные пути.

Амиодарон обладает также антиангинальным эффектом. Он может быть связан с неконкурент ным а- и p-адреноблокирующим действием препарата и со способностью подавлять вход Ca2+ в гладкомышечные клетки коронарных сосудов.

Внесердечные эффекты

Амиодарон вызывает расширение периферических сосудов предположительно за счет а-адрено-блокирующего действия и ингибирования кальциевых каналов. Некоторым больным этот эффект полезен, другим из-за него может потребоваться прекращение приема препарата.

Токсичность

А. Кардиотоксичность. У больных с поражением синусного или атриовентрикулярного узлов амиодарон может вызвать симптоматическую брадикардию или блокаду сердца. У чувствительных пациентов он способствует развитию сердечной недостаточности.

Б. Внесердечные эффекты. Амиодарон вызывает ряд внесердечных побочных эффектов, в том числе потенциально опасный легочный фиброз. Количество побочных эффектов возрастает при увеличении кумулятивной дозы и ограничивает применение препарата для длительной терапии.

Амиодарон накапливается в тканях практически всех органов. Наиболее легко обнаруживаются желтовато-коричневые микрокристаллические отложения в роговице, появляющиеся через несколько недель после начала лечения. Эти отложения редко вызывают зрительные симптомы, исключая иногда возникающие ореолы по периферии зрительного поля. Лишь изредка происходит снижение остроты зрения, требующее прекращения лечения или снижения дозы. Примерно у 25 % больных отложения амиодарона в коже приводят к фотодерматитам. Этим людям следует по возможности избегать воздействия прямых солнечных лучей. Менее чем у 5 % пациентов появляются серовато-синие пигментации на коже.

Часто возникают побочные неврологические эффекты: парестезии, тремор, атаксия и головная боль.

Дисфункция щитовидной железы (как гипо-, так и гипертиреоидизм) развивается в среднем у 5 % больных. Функцию щитовидной железы следует контролировать перед началом и в процессе лечения амиодароном.

Препарат-может влиять на желудочно-кишечный тракт (например, запоры у 20 % пациентов),

печень (гепатоцеллюлярный некроз) или легкие (воспаление и фиброз). Легочный фиброз возникает у 5-15 % больных, у части из них он может оказаться фатальным.

Амиодарон взаимодействует с другими лекарствами, уменьшая, в частности, клиренс варфари-на, теофиллина, хинидина, прокаинамида, флекаи-нида и т. п. Хотя амиодарон - высокоэффективное противоаритмическое средство, указанные побочные эффекты ограничивают его клиническое применение в США.

Фармакокинетика и дозирование

Амиодарон имеет очень длительный период полувыведения (13-103 дня). Эффективная концентрация в плазме составляет примерно 1-2 мкг/мл, тогда как концентрация в сердце примерно в 30 раз выше. Даже при больших нагрузочных дозах требуется 15-30 дней для насыщения тканевых депо амиодароном. Используют нагрузочные дозы 0.81.2 г в день в течение двух недель, после чего переходят на поддерживающую дозу 0.2-1 г в день. В связи с продолжительным периодом полувыведения достаточно вводить препарат один раз в день. Если возникают побочные эффекты, они долго сохраняются и после отмены препарата.

Терапевтическое применение

Амиодарон очень эффективен как при предсердных, так и при желудочковых аритмиях. Обычно при пароксизмальной фибрилляции предсердий применяют сравнительно низкие дозы (200-400 мг в день). Амиодарон весьма эффективен при наджелудочковых аритмиях у детей (у которых он сравнительно безопасен). Однако опыта долгосрочного применения пока не накоплено. В настоящее время проводится несколько обширных клинических испытаний с целью оценки безопасности амиода-рона и его эффективности у больных с прогрессирующими сердечными заболеваниями.

Лидокаин (класс №)

Лидокаин - противоаритмическое средство, наиболее часто применяемое для внутривенного введения. Он отличается низкой токсичностью и высокой эффективностью при аритмиях, связанных с инфарктом миокарда.

Влияние на сердце

Лидокаин активно подавляет аномальную активность в сердце и действует, как полагают, исключительно на натриевые каналы. Однако это взаимодействие иное, чем у хинидина. В то время как хи-нидин блокирует главным образом каналы в активированном состоянии, лидокаин блокирует и активированные, и инактивированные натриевые каналы (рис. 14-9). В результате значительная часть (более 50 %) незаблокированных натриевых каналов становится заблокированной во время каждого потенциала действия в волокнах Пуркинье и клетках желудочков, отличающихся продолжительным плато (и соответственно - длительным периодом инактивации). Во время диастолы большинство натриевых каналов нормально поляризованной клетки быстро освобождаются от лекарственного вещества. Так как лидокаин может укорачивать длительность потенциала действия, диастола может удлиняться, тем самым предоставляя дополнительное время для восстановления. В результате лидокаин имеет лишь незначительные электрофизиологические эффекты в нормальной ткани сердца. Напротив, деполяризованные (инактивированные) натриевые каналы остаются в основном заблокированными во время диастолы и еще большее их число может заблокироваться. Таким образом, лидокаин подавляет электрическую активность деполяризованных, аритмогенных участков, но минимально влияет на электрическую активность нормальных тканей. Поэтому лидокаин очень эффективен в отношении аритмий, связанных с деполяризацией (например, при ишемии, токсическом действии дигиталиса), но относительно неэффективен при аритмиях, развивающихся в нормально поляризованных тканях (например, при мерцании и трепетании предсердий).

Токсичность

А. Кардиотоксичность. Лидокаин наименее кардиотоксичен из применяемых в настоящее время противоаритмических средств. Препарат усилива-

Влияние мембранного потенциала на блокирование и разблокирование натриевых каналов лидокаином

Рис. 14-9. Влияние мембранного потенциала на блокирование и разблокирование натриевых каналов лидокаином. Верхняя запись: потенциалы действия мышечных клеток желудочка; нижняя запись: процент каналов, заблокированных вешеством. Показан сегмент длительностью 800 мс, соответствующий деполяризации мембраны на уровнях -80, -75, -70 и -65 мВ. Перерывы показаны разрывами на записи. Слева: при нормальном потенциале покоя -85 мВ вещество соединяется с открытыми (активированными) и инактивированными каналами во время каждого потенциала действия, но блокада быстро устраняется во время диастолы, потому что аффинитет лекарства к рецептору низок, когда канал возвращается к потенциалу -85 мВ. В середине: произошло метаболическое повреждение, например ишемия из-за закупорки коронарной артерии, вызвавшее постепенную деполяризацию. При последующих потенциалах действия, возникающих на фоне более деполяризованных потенциалов, фракция блокированных каналов повышается, потому что больше каналов остается в инактивированном состоянии при менее отрицательном потенциале (рис. 14-4, слева) и постоянная времени для разблокирования в период диастолы быстро возрастает при менее отрицательных потенциалах покоя (рис. 14-4, справа). В связи с выраженным связыванием препарата возникает блок проведения и утрата возбудимости в ткани, т. е. “больная” (деполяризованная) ткань значительно подавляется ет желудочковые аритмии менее чем у 10 % больных (хороший показатель). Однако примерно у I % больных с острым инфарктом миокарда лидокаин может подавить активность синоатриального узла или ухудшить нарушенную проводимость.

В больших дозах, особенно у больных с сердечной недостаточностью, лидокаин может понизить АД, отчасти за счет снижения сократительной способности миокарда.

В. Внесердечные эффекты. Наиболее частыми побочными эффектами лидокаина, подобно другим местным анестетикам, являются неврологические: парестезии, тремор, тошнота центрального происхождения, головокружение, нарушения слуха, затрудненная речь и судороги. Последние возникают прежде всего у пожилых или чувствительных больных и дозозависимы, обычно кратковременны и купируются диазепамом, введенным внутривенно. Как правило, если уровень в плазме не превышает 9 мкг/мл, лидокаин хорошо переносится.

Фармакокинетика и дозирование

В связи с выраженным эффектом первого прохождения только 3 % препарата при приеме внутрь доходят до плазмы, поэтому лидокаин должен вводиться парентерально. Лидокаин имеет период полувыведения около двух часов. У взрослых за нагрузочной дозой 150-200 мг, введенной в течение 15 мин, следует поддерживающая инфузия со скоростью 2-4 мг/мин до достижения терапевтического уровня в плазме 2-6 мкг/мл. Определение уровней лидокаина в плазме очень ценно для регулирования скорости инфузии. Отдельным больным с инфарктом миокарда нужны более высокие концентрации, и они их хорошо переносят. Это может быть связано с повышенным уровнем 01-кислого гликопротеина (реактивного белка острой фазы), который связывает лидокаин, уменьшая его свободную фракцию, оказывающую фармакологическое действие.

У больных с застойной сердечной недостаточностью объем распределения лидокаина и общий клиренс могут снижаться. Однако из-за взаимного гашения этих эффектов период полувыведения лидокаина может возрастать не столь значительно, как можно предсказать только по изменению клиренса. У больных с заболеваниями печени плазменный клиренс значительно снижен, а объем распределения часто возрастает. В таких случаях период полуэлиминации может увеличиться в три и более раз. Период полуэлиминации, как правило, определяет время развития стационарного состояния. Так, если стационарные концентрации в норме и у больного с сердечной недостаточностью могут быть достигнуты через 8-10 часов, то при заболевании печени для этого может потребоваться 24-36 часов. Вещества, понижающие печеночный кровоток (например, пропранолол, циметидин), снижают клиренс лидокаина и повышают риск проявления токсичности, если не уменьшается скорость инфузии. При инфузии, которая продолжается более 14 часов, клиренс снижается и концентрация в плазме возрастает. Заболевания почек не оказывают значительного влияния на распределение лидокаина.

Терапевтическое применение

Лидокаин является препаратом выбора при лечении желудочковой тахикардии и фибрилляции после кардиоверсии. Некоторые данные указывают на то, что лидокаин достоверно понижает частоту фибрилляции желудочков в первые несколько дней после острого инфаркта миокарда. Однако остается предметом споров, следует ли вводить его всем больным, перенесшим инфаркт. Есть сведения, что рутинное профилактическое назначение лидокаина может в действительности повысить риск смерти, вероятно, за счет увеличения частоты возникновения асистолий.

Лидокаин редко оказывается эффективным при наджелудочковых аритмиях, за исключением связанных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или с передозировкой наперстянки..

Токаинид и мексилетин (класс ІВ)

Токаинид и мексилетин сходны по строению с лидокаином, но не подвергаются метаболизму в печени при первом прохождении. Следовательно, они могут вводиться внутрь. Их электрофизиологическое и противоаритмическое действие похоже на действие лидокаина. Они используются в терапии желудочковых аритмий. Период полувыведения препаратов колеблется между 8 и 20 часами, их вводят 2-3 раза в день. Обычная суточная доза мексилетина составляет 600-1200 мг, а токаини-да - 800-2400 мг. Оба препарата вызывают дозозависимые побочные эффекты, которые отмечаются уже в терапевтических дозах. Они носят преимущественно неврологический характер (тремор, пелена перед глазами, вялость). Частым побочным эффектом является также тошнота. Высыпания, лихорадка и агранулоцитоз наблюдаются примерно у 0.5 % больных, получающих токаинид.

Мексилетин весьма эффективен для облегчения хронических болей, особенно при диабетической нейропатии и повреждении нервов (ChabaL et б1., 1992). Обычная доза в этих случаях составляет 450750 мг в день. Однако это показание не зарегистрировано официально.

Фенитоин (класс 1В)

Фенитоин является антиконвульсантом с антиаритмическими свойствами (глава 23). В связи с ограниченной эффективностью он считается препаратом второй линии при лечении больных с аритмиями. Препарат подавляет эктопическую пейсме-керную активность, блокирует натриевый ток и может регулировать кальциевый ток. Он считается особенно эффективным при аритмиях, вызванных препаратами наперстянки.

Флекаинид (класс 10)

Флекаинид - активный блокатор натриевых каналов, который применяется в основном в терапии желудочковых аритмий. Препарат также блокирует некоторые калиевые каналы, что позволяет эффективно использовать его при определенных предсердных аритмиях. У флекаинида нет антимускаринового действия. Он весьма эффективно подавляет преждевременные сокращения желудочков. Однако может вызывать выраженное ухудшение аритмии даже при введении нормальных доз у больных с желудочковыми тахиаритмиями, а также у больных, перенесших инфаркт миокарда и имеющих эктопические очаги в желудочках (дополнение “Испытания эффективности антиаритмической терапии”). Поэтому флекаинид назначают больным с тяжелыми желудочковыми тахиаритмиями и с более подходящим соотношением пользы и риска от лечения препаратом. Препарат также использу ют при суправентрикулярных аритмиях, при которых в меньшей степени проявляется склонность к проаритмическому токсическому действию. Он хорошо всасывается и имеет период полувыведения примерно 20 часов. Элиминируется почками. Обычная доза флекаинида составляет 100-200 мг в день.

Пропафенон (класс 1С)

Пропафенон имеет некоторое структурное сходство с пропранололом и обладает слабой р-блоки-рующей активностью. Спектр его действия очень сходен со спектром действия хинидина. Активность в качестве блокатора натриевых каналов близка к активности флекаинида. Среднее время полуэлимиНации составляет 5.5 часа за исключением лиц с пониженным метаболизмом (10 % населения), у которых эта величина достигает 17 часов. Суточная доза пропафенона 450-900 мг в три приема. Препарат широко используется в Европе. Наиболее частые побочные эффекты - металлический привкус во рту и запоры.

Морицизин (класс 1С)

Производное фенотиазина морицизин - антиаритмическое средство, которое применяют для лечения желудочковых аритмий. Это сравнительно активный блокатор натриевых каналов, не удлиняющий потенциал действия. Он имеет свойства препаратов класса Ю. Морицизин образует у человека много метаболитов; некоторые из них, возможно, активны и имеют длительный период полувыведения. Наиболее частые побочные эффекты - головокружение и тошнота. Как и другие активные блокаторы натриевых каналов, он может ухудшать течение аритмий. Обычная доза морицизина внутрь - 200-300 мг в день в три приема.

p-адреноблокаторы (класс II)

Влияние на сердце

Пропранолол и родственные препараты имеют противоаритмические свойства за счет блокады Р-адренорецепторов и прямых мембранных эффектов. Как описано в главе 10, часть из этих веществ селективна в отношении P1-рецепторов сердца, часть обладает внутренней симпатомиметической активностью, некоторые - выраженным влиянием на мембрану, а некоторые пролонгируют потенциал действия в сердце. Относительный вклад Р-ад-реноблокирующего и прямого мембранного действия в антиаритмические эффекты этих средств не совсем ясен. Р-блокаторы весьма хорошо переносятся, но их эффективность в подавлении эктопической деполяризации в желудочках ниже, чем у блокаторов натриевых каналов. Однако существуют свидетельства того, что эти препараты могут предупреждать повторные инфаркты и внезапную смерть у больных в периоде восстановления после острого инфаркта миокарда (глава 10).

Короткодействующий Р-блокатор эсмолол преимущественно применяют как противоаритмическое средство во время операций и при других острых аритмиях (более подробно рассмотрено в главе 10). Соталол - неселективное р-блокирующее средство, которое удлиняет потенциал действия (действие по типу препаратов класса III).

Средства, которые удлиняют эффективный рефрактерный период и потенциал действия (класс III)

Эти препараты удлиняют потенциалы действия обычно за счет блокады калиевых каналов в сердечной мышце. В настоящее время наиболее важные вещества этой категории - те, что имеют дополнительные эффекты, характерные для других подгрупп. Хинидин и особенно амиодарон эффективно удлиняют потенциал действия. Для увеличения эффективного рефрактерного периода, как уже отмечалось, имеет значение также их влияние на натриевые каналы. Обе эти характеристики возрастают при приеме бретилиума и соталола. Как известно, удлинение потенциала действия под влиянием таких препаратов характеризуется обратной “зависимостью от использования”, что может спровоцировать феномен torsade de pointes (по всей видимости, амиодарон является исключением). В настоящее время на клинических испытаниях находится большое число новых лекарств с действием по типу класса III (Wong et al., 1992). Предполагается, что они окажутся менее аритмогенными, чем вещества класса I. Есть данные о том, что некоторые препараты класса III проявляют скорее положительное, чем отрицательное инотропное действие на сердце.

Бретилиум

Бретилиум был первоначально внедрен в практику как антигипертензивное средство. Он участвует в высвобождении катехоламинов нейронами (сначала усиливает, в дальнейшем - подавляет процесс), но имеет и прямые антиаритмические свойства.

тидепрессантов (таких как протриптилин). После внутривенного болюсного введения препарата могут возникать тошнота и рвота.

Фармакокинетика и дозирование

В США бретилиум используют только внутривенно. Взрослым внутривенную дозу бретилиума тозилата (5 мг/кг) вводят в течение 10 мин. Процедуру можно повторить через 30 мин. Поддерживающая терапия достигается аналогичным болюсным введением каждые 4-6 часов или путем постоянной инфузии со скоростью 0.5-2 мг/мин.

Терапевтическое применение

Бретилиум обычно применяют в неотложных ситуациях, часто при реанимационных мероприятиях, связанных с фибрилляцией желудочков, когда лидокаин и кардиоверсия оказываются неэффективными. В редких случаях бретилиум подавляет преждевременные сокращения желудочков.

Бретилиум удлиняет потенциал действия и эффективный рефрактерный период желудочков (но не предсердий). Эффект наиболее выражен в ишемизированных клетках, которые характеризуются укороченным потенциалом действия. В эксперименте показано, что бретилиум значительно увеличивает силу электрического раздражения, необходимого для провокации фибрилляции желудочков (порог фибрилляции желудочков) и задерживает начало фибрилляции после перевязки коронарных сосудов. Антифибрилляторное действие препарата, по всей вероятности, не зависит от его симпатоли-тических свойств.

Так как бретилиум сначала вызывает высвобождение катехоламинов, при первом введении он дает положительный инотропный эффект. Это может служить причиной желудочковых аритмий, следовательно, в начале терапии за пациентом необходимо тщательное наблюдение.

Внесердечные эффекты

Их можно предсказать, исходя из симпатопле-гических свойств препарата. Основной побочный эффект - постуральная гипотензия. Этот эффект можно почти полностью предупредить при совместном введении с бретилиумом трициклических ан

Сотапол

Соталол - неселективный p-блокатор, который увеличивает продолжительность потенциала действия и является эффективным противоаритмическим агентом. Его D-изомер, исследуемый в настоящее время, не имеет л-блокирующих свойств, но сохраняет влияние на реполяризацию. Соталол можно использовать как при наджелудочковых, так и при желудочковых аритмиях. Обычная эффективная доза составляет 4-6 мг/кг в день в 2-3 приема. Основные побочные эффекты связаны с р-блока-дой (глава 10) и удлинением реполяризации, в том числе torsade de pointes. В отличие от хинидина соталол с большей вероятностью вызывает torsade de pointes после приема больших доз и при высоких концентрациях в плазме.

Средства, блокирующие кальциевые каналы (класс IV)

Препараты этой группы, прототипом которых является верапамил, были впервые внедрены в практику в качестве антиангинальных средств; они рассмотрены в главе 12. Верапамил, дилтиазем и бепридил обладают также противоаритмическими свойствами. Нифедипин и другие дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов проявляют слабый антиаритмический эффект.

Верапамил

Влияние на сердце

Верапамил блокирует как активированные, так и инактивированные кальциевые каналы. Поэтому эффект препарата более выражен в тканях, для которых характерна высокая частота активации, меньшая поляризация в состоянии покоя и в которых активация зависит преимущественно от тока кальция (например, синоатриальный и атриовентрикулярный узлы). При использовании терапевтических доз верапамила проведение в атриовентрикулярном узле и рефрактерный период удлиняются. Как правило, препарат замедляет активность синоатриального узла за счет прямого действия, но его гипотензивный эффект может иногда привести к незначительному рефлекторному повышению частоты импульсов в синоатриальном узле.

Верапамил может подавлять ранние и поздние следовые деполяризации и медленные Са2+-зависи-мые ответы, усиливающиеся в резко деполяризованной ткани.

Внесердечные эффекты

Верапамил вызывает периферическую вазодилатацию, которая может быть полезна при гипертензии и периферических вазоспастических состояниях. Ряд внесердечных эффектов вызывает и его влияние на гладкую мускулатуру (глава 12).

Токсичность

А. Кардиотоксичность. Кардиотоксические эффекты верапамила зависят от дозы, и их можно избежать. Частая ошибка состоит во внутривенном введении верапамила больному с желудочковой тахикардией, которую неверно признали наджелудочковой. В этом случае может развиться гипотензия и фибрилляция желудочков. Отрицательный инот-ропный эффект верапамила ограничивает его клиническое применение при поврежденном сердце (глава 12). Верапамил при назначении в высоких дозах, а также у больных с нарушениями предсердно-желудочковой проводимости может вызвать атриовентрикулярную блокаду. Таких пациентов следует лечить атропином, стимуляторами р-адрено-рецепторов или кальцием. У больных с заболеваниями синусного узла верапамил может спровоцировать полное подавление его активности.

Б. Внесердечные эффекты. К второстепенным побочным эффектам относятся запоры, периферические отеки, утомляемость и нервозность.

Фармакокинетика и дозирование

Период полувыведения верапамила примерно 7 часов. Препарат активно метаболизируется в печени: после приема внутрь его биодоступность составляет только около 20 %. Следовательно, верапамил необходимо с осторожностью назначать больным с печеночной дисфункцией. При внутривенном введении требуется значительно уменьшить дозу.

У взрослых без сердечной недостаточности или патологии синоатриального и атриовентрикулярного узлов парентеральная терапия суправентрикулярной тахикардии заключается в болюсном введении 5 мг препарата в течение 2-5 мин, за которым через несколько минут при необходимости можно ввести вторую такую же дозу. Впоследствии 5-10 мг верапамила можно вводить каждые 4-6 часов или производить постоянную инфузию CO скоростью 0.4 мкг/кг/мин.

Эффективные дозы для приема внутрь находятся в диапазоне от 120 до 600 мг в день в 3-4 приема.

Терапевтическое применение

Основным показанием к применению верапами-ла является суправентрикулярная тахикардия по механизму reentry. В этом случае препарат предпочитают более старым средствам (пропранолол, ди-гоксин, эдрофоний, вазоконстрикторные препараты, кардиоверсия). Верапамил может также уменьшать частоту сокращения желудочков при фибрил ляции и трепетании предсердий. Он способствует переходу фибрилляции и трепетания предсердий в синусовый ритм. При желудочковых аритмиях ве-рапамил применяют очень редко.

Дилтиазем и бепридил

Эти препараты сходны по эффективности с ве-рапамилом в терапии наджелудочковых аритмий, в том числе при фибрилляции предсердий. Бепридил может также удлинять потенциал действия и QTj что полезно при некоторых желудочковых аритмиях, но создает риск возникновения torsade de pointes.

Другие
противоаритмические
средства

Некоторые вещества, используемые для лечения больных с аритмиями, не соответствуют классификационным признакам классов I-IV. К ним относятся препараты наперстянки (глава 13), аденозин, магний и калий.

Аденозин

Механизм действия и клиническое применение

Аденозин - нуклеозид, образующийся в организме. Его период полусуществования в крови менее 10 с. Механизм действия связан с повышением проводимости калия и подавлением вызванного цАМФ входа Ca2+ в клетку. Результатом этих действий являются выраженная гиперполяризация и подавление кальцийзависимых потенциалов действия. При болюсном введении аденозин прямо угнетает проводимость в атриовентрикулярном узле и увеличивает его рефрактерность, но незначительно влияет на функцию синоатриального узла. Аденозин является препаратом выбора для неотложной терапии пароксизмальных наджелудочковых тахикардий в связи с высокой эффективностью (9095 %) и кратковременным действием. Его обычно назначают в виде болюсной дозы 6 мг, после чего при необходимости добавляют еще 12 мг. Препарат иногда помогает при желудочковой тахикардии. Он менее эффективен в присутствии блокаторов аденозиновых рецепторов, таких как теофиллин v. кофеин.

Токсичность

Аденозин вызывает приливы крови примерно > 20 % больных и одышку или ощущение жжения I груди (возможно, в связи с бронхоспазмом) более чем у 10 %. Возможно возникновение очень кратковременного атриовентрикулярного блока. К менее частым побочным эффектам относятся головная боль, гипотензия, тошнота и парестезии.

Магний

Первоначально препараты магния использовали для лечения больных с аритмиями, вызванными передозировкой дигиталиса, у которых отмечалаы гипомагниемия. Затем было выявлено их антиаритмическое действие и у некоторых больных с нормальным уровнем Mg2+ в сыворотке. Механизмь: этих эффектов неизвестны, но считается, что препараты магния влияют на натриевые каналы, активность Ыа+,К+-АТФазы, некоторые калиевые и кальциевые каналы. Терапия магнием показана пациен там с дигиталисными аритмиями, если имеется ги-помагниемия, а также некоторым больным с torsade de pointes и в ряде случаев острого инфаркта миокарда, в том числе при нормальной концентрации магния в сыворотке.

Калий

Значение поддержания концентрации ионов калия внутри и вне клетки уже обсуждалось в этоР главе. К основным эффектам K+ относятся: I) деполяризация потенциала покоя и 2) стабилизации мембранного потенциала, связанная с повышени ем проницаемости для ионов калия. Гипокалиемш приводит к повышению риска ранних и поздню следовых деполяризаций, к эктопической пейсме-керной активности, особенно в присутствии препаратов наперстянки. Гипокалиемия вызывает подавление эктопических водителей ритма (для подав ления синоатриального узла требуется выраженная гипокалиемия) и замедление проводимости. Поскольку как недостаток, так и избыток K+ являются потенциально аритмогенными, лечение препаратами калия направлено на нормализацию калиевого градиента и пулов K+ в организме.

III. Принципы клинического применения противоаритмических средств

Одним из факторов эффективности лечения любым препаратом является соотношение терапевтических и токсических доз. У противоаритмических средств особенно узка граница между эффективностью и токсичностью. Следовательно, врач, прописывающий противоаритмические препараты, должен быть хорошо осведомлен о показаниях, противопоказаниях, факторах риска и клинико-фармакологических характеристиках каждого используемого лекарства.

Оценка до начала лечения

До начала любой противоаритмической терапии следует учесть несколько важных факторов.

1. Должны быть устранены любые аритмоген-ные влияния. Это касается не только отклонений внутреннего гомеостаза, таких как гипоксия или электролитные нарушения (особенно гипокалие-мия или гипомагниемия), но и лекарственной терапии. К препаратам, вызывающим аритмию, относятся сердечные гликозиды, все антиаритмические средства и многие вещества, которые не расценивают обычно как влияющие на сердечно-сосудистую систему. Например, высокие дозы эритромицина, пентамидина, трициклических антидепрессантов, антипсихотических средств (особенно тио-ридазина), а также “неседативные” антигистамин-ные средства (терфенадин и астемизол) могут вызвать синдром torsade de pointes. Другие устранимые причины аритмий связаны с сопутствующими заболеваниями. Так, антиаритмическая терапия фибрилляции предсердий малоэффективна при ги-пертиреоидизме. Большинство больных с аритмиями имеют сопутствующие заболевания сердца. Важно отделить этот органический источник аритмии от триггерных факторов, таких как ишемия миокарда или острая дилатация, которые можно лечить и устранить.

2. Следует точно определить характер аритмии. Например, необоснованное применение верапами-ла у больных с желудочковой тахикардией, непра вильно распознанной как наджелудочковая тахикардия, может привести к катастрофической гипотензии и остановке сердца. По мере усовершенствования методов определения механизмов нарушений ритма сердца появится возможность в большей степени индивидуализировать лечение в соответствии с характером аритмии у конкретного больного.

3. Важно установить надежные показатели, по которым можно определять эффективность проводимого лечения. В настоящее время имеется ряд методов для такой оценки. Они включают длительное амбулаторное наблюдение, электрофизиологические исследования, которые воспроизводят опре-деленны# аритмии; воспроизведение аритмии при нагрузке ца тредмилле или применение методов мониторинга для регистрации спорадических, но симптоматических аритмий. Какую бы исходную базу для анализа эффективности терапии ни использовали, следует учитывать феномен смещенной оценки: частота аритмий может колебаться в зависимости от времени года, и больной, вероятнее всего, обратится к врачу, когда имеются симптомы заболевания. Следовательно, даже полностью неэффективные лекарства могут оказать противоаритмическое действие.

4. Простая констатация аномалии сердечного ритма еще не означает, что необходимо лечение. Четкое обоснование консервативного лечения было представлено в рамках программы “Испытания эффективности антиаритмической терапии” (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial - CAST; дополнение).

Польза и риск

Необходимость противоаритмической терапии в действительности определить достаточно трудно. Следует учитывать два вида возможных преимуществ лечения: I) ослабление симптомов, связанных с аритмией, таких как сердцебиение, обморок или угнетение сердечной деятельности и 2) снижение показателя отсроченной смерти у больных без симптоматики. Среди препаратов, которые обсуждаются в данном разделе, только Р-блокаторы определенно снижают смертность у сравнительно бессимптомных больных. Механизм, лежащий в основе этого эффекта, еще не установлен (глава 10).

Антиаритмическая терапия сопряжена с рядом опасностей. В некоторых случаях риск побочного действия прямо связан с высокими дозами или концентрациями в плазме. В качестве примера можно

Испытания эффективности антиаритмической терапии

Преждевременные сокращения желудочков (ПСЖ) обычно регистрируют у больных, выздоравливающих после инфаркта миокарда. Поскольку эти аритмии сопряжены с повышенным риском внезапной сердечной смерти, многие врачи эмпирически назначали противоаритмическую терапию таким больным даже при отсутствии явной симптоматики. В ходе Испытаний эффективности антиаритмической терапии (CAST; Investigators, 1989; Echt et al., 1991) была сделана попытка определить эффективность такого лечения в контролируемых клинических исследованиях. Вначале оценивали влияние некоторых противоаритмических средств на частоту аритмий в открытом испытании. Затем больные, у которых противоаритмическая терапия подавляла ПСЖ, в условиях рандомизации привести вызванный лидокаином тремор или хи-нидиновый цинхонизм. Иногда развитие побочных реакций не определяется высоким содержанием препарата в плазме (например, агранулоцитоз, вызванный прокаинамидом илитокаинидом). Многие серьезные побочные реакции возникают при сочетании противоаритмической терапии с предшествующими сердечными заболеваниями. Например, у больных с нарушениями проводимости повышен риск полного сердечного блока во время лечения такими препаратами как хинидин или флекаинид, тогда как у больных без нарушений сердечной проводимости этот риск невелик. Схрдным образом развитие застойной сердечной недостаточности чаще возникает во время лечения больных с сократительной дисфункцией левого желудочка. В таких случаях риск сердечной недостаточности особенно велик при использовании p-блокаторов, верапами-ла, дизопирамида и флекаинида.

Выявлены некоторые специфические синдромы спровоцированных противоаритмическими средствами аритмий с соответствующими патофизиологическими механизмами развития и факторами риска. Такие вещества как хинидин или соталол, которые удлиняют потенциалы действия в сердце, могут вызвать выраженное удлинение QT и характерные полиморфные желудочковые torsade de

и двойного слепого контроля получали дальнейшее лечение препаратами или плацебо.

Результаты показали, что смертность среди пациентов, которых лечили флекаинидом и эн-каинидом, была более чем в два раза выше по сравнению с группой, получавшей плацебо. Механизм этого эффекта неясен, хотя вполне возможна корреляция между подавлением проведения при блокаде натриевых каналов и возникновением хронической или острой ишемии миокарда. Каков бы ни был механизм, важный урок, полученный CAST, состоит в том, что решение начать любую форму лекарственной терапии должно основываться на знании (или, по меньшей мере, на разумном предположении), что любой риск перевешивает реальную или потенциальную пользу.

pointes. Терапия torsade de pointes требует распознавания аритмии, отмены любого провоцирующего агента, коррекции гипокалиемии и лечения, направленного на повышение частоты сердечных сокращений (ходьба или введение изопротеренола). Может быть эффективным и внутривенное введение препаратов магния, причем даже у больных с нормальным уровнем Mg2+. Такие, заметно понижающие проводимость вещества, как флекаинид или хинидин, в высоких концентрациях могут увелиг чить вероятность возникновения аритмий по типу повторного входа, особенно желудочковую тахикардию с механизмом возврата у больных с инфарктом миокарда в анамнезе, у которых может существовать потенциальный контур для повторной циркуляции импульсов. Лечение в этом случае заключается в своевременном распознавании, отмене провоцирующей терапии и внутривенном введении препаратов натрия. У некоторых больных с такой формой ухудшения аритмии реанимационные мероприятия оказываются неэффективными, и может наступить смерть. Таким образом, врач, выпит сывающий рецепт, сталкивается со следующим противоречием: у больных, которым лечение антиардаг мическими средствами может принести наибрдьт шую пользу (например, при запущенном заболевании коронарных артерий, нарушениях проводим»!

ста, дисфункции левого желудочка и рецидивирующей желудочковой тахикардии), наиболее высок и риск нежелательных реакций на эти средства.

На практике выбор лекарственной терапии часто диктуется не столько ожидаемой эффективностью, сколько профилем токсичности. Наличие конкретных сопутствующих заболеваний может побудить клинициста отвергнуть препараты с определенными побочными эффектами в пользу других лекарственных средств. Помимо упомянутых нарушений функции левого желудочка и проводящей системы, на выбор препарата могут повлиять заболевания других органов. Например, заболевания простаты являются относительными противопоказаниями для назначения дизопирамида, так как этот препарат обычно вызывает задержку мочи даже у здоровых людей. У больных с артритом довольно сложно выявить развитие характерного волчаночноподобного синдрома, вызываемого прокаинами-дом; следовательно, этот препарат относительно противопоказан таким пациентам. Сходным образом бывает трудно определить спровоцированные амиодароном нарушения со стороны легких у больных с запущенными легочными заболеваниями. Более того, по некоторым данным, у таких больных повышается риск вызываемых амиодароном нарушений функции легких.

Проведение противоаритмической терапии

Когда решение о начале лекарственной терапии принято, следующий этап состоит в определении того, является ли аритмия непосредственно угрожающей жизни. Если это так, применение нагрузочных доз оправдано. Если же нет, использование нагрузочных доз повышает риск токсического действия, не укорачивает время достижения стационарного состояния и не влияет на окончательное стационарное состояние, которое достижимо. Следовательно, без крайней необходимости не следует прибегать к нагрузочным дозам.

Лекарственная терапия расценивается как эффективная, когда аритмия подавляется (в сравнении с показателями, по которым она оценивалась исходно) и отсутствуют токсические проявления. Напротив, она считается неэффективной, если побочные эффекты возникают раньше, чем устраняемся аритмия. Иногда аритмия может рецидивировать, когда уровень препарата в плазме относитель но высок, а побочные эффекты еще не появились. В этих условиях врач должен решить, может ли разумное повышение дозы подавить аритмию и не вызвать побочного действия.

Мониторный контроль концентраций лекарства в плазме может эффективно дополнять противоаритмическую терапию. Широкоизвестные терапевтические границы концентраций в действительности получены на основании двух кривых концентрация-эффект. Нижняя граница терапевтического диапазона определяется как концентрация, ниже которой обычно не отмечается клинически значимого действия лекарства. Верхняя граница - это концентрация, выше которой возрастание действия лекарства маловероятно или частота побочных эффектов резко увеличивается. У конкретного больного эффективное или побочное действие лекарства может наблюдаться при концентрациях, ниже обычной минимальной границы терапевтического диапазона, и, напротив, у некоторых пациентов лечебный эффект без признаков побочного действия достигается при концентрациях, больших, чем верхняя граница терапевтического диапазона. Таким образом, применение стратегии мониторного контроля концентраций требует, чтобы врач осознавал потенциальную токсичность, связанную с высокими концентрациями. Измерение концентрации вещества в плазме важно для оценки аккуратности и дисциплинированности больных в выполнении режима при длительном лечении, а также для определения взаимодействия лекарств, которое может привести к очень высоким концентрациям при приеме больших доз. Активные метаболиты некоторых лекарств (они могут оказывать фармакологическое действие, сходное с самим веществом или отличное от него) вносят определенный вклад в действие на больного. Присутствие таких активных метаболитов может затруднить интерпретацию данных измерения уровня лекарства в плазме, а в некоторых случаях делает рутинный мониторинг нецелесообразным.

Препараты

Блокаторы натриевых каналов (класс I)

Амиодарон (Кордарон)

Перорально: таблетки по 200 мг

Дизопирамид (генерик, Норпейс)

Перорально: капсулы поЮО, 150 мг Перорально с контролируемым высвобождением (генерик, Норпейс CR): капсулы по 100, 150 мг

Флекаинид (Тамбокор)

Перорально: таблетки по 50,100,150 мг

Лидокаин (генерик, Ксилокаин)

Парентерально: 100 мг/мл для в/м инъекций; 10, 20 мг/мл для в/в инъекций;

40, 100, 200 мг/мл для добавления в растворы для в/в введения; готовый раствор

(в 5 % растворе глюкозы) для в/в введения

Мексилетин (Мекситил)

Перорально: капсулы по 150, 200, 250 мг

Морицизин (Этмозин)

Перорально: таблетки по 200, 250,300 мг

Прокаинамид (генерик, Пронестил, др.)

Перорально: таблетки и капсулы по 250, 375, 500 мг

Перорально для пролонгированного действия (Прокаин^К): таблетки по 250, 500, 750,

1000 мг

Парентерально: 100, 500 мг/мл для инъекций

Пропафенон (Ритмол)

Перорально: таблетки по 150, 300 мг

Хинидина сульфат [83 % хинидина] (генерик) Перорально: таблетки по 200, 300 мг; капсулы по 300 мг

Перорально для пролонгированного действия (Хинидекс Экстентабс): таблетки по 300 мг

Хинидина глюконат [62 % хинидина] (генерик) Перорально для пролонгированного действия (Дураквин): таблетки по 324,330 мг Парентерально: 80 мг/мл для инъекций

Хинидина полигалактуронат [60 % хинидина]

(Кардиоквин)

Перорально: таблетки по 275 мг

Токаинид (Тонокард)

Перорально: таблетки по 400, 600 мг 13-блокаторы, применяемые для лечения аритмий (класс II)

Ацебутолол (Сектрал)

Перорально: капсулы по 200,400 мг

Эсмолол (Бревиблок)

Парентерально: 10 мг/мл, 250 мг/мл для в/в инъекций

Пропранолол (генерик, Индерал)

Перорально: таблетки по 10, 20, 40, 60,80,

90 мг; растворы 4 мг/мл, 8 мг/мл;

Интенсол, 80 мг/мл Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 80, 120, 160 мг Парентерально: I мг/мл для инъекций

Блокаторы калиевых каналов (класс III)

Амиодарон: см. класс I

Бретилиум (генерик, Бретилол)

Парентерально: 50 мг/мл для инъекций

Соталол (Бетапейс)

Перорально: капсулы по 80, 160, 240 мг

Блокаторы кальциевых каналов (класс IV)

Верапамил (генерик, Калан, Изоптин)

Перорально: таблетки по 40, 80, 120 мг Перорально для пролонгированного действия (Калан SR, Изоптин SR): таблетки и капсулы по 120,180,240 мг Парентерально: 5 мг/2 мл для инъекций

Дилтиазем (генерик, Кардизем; не рекомендован для лечения аритмий)

Перорально: таблетки по 30, 60, 90,120 мг Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 60, 90, 120,180, 240,

300 мг

Парентерально: 5 мг/мл для инъекций

Бепридил (генерик, Васкор; не рекомендован для лечения аритмий)

Перорально: таблетки по 200,300,400 мг

Препараты других групп

Аденозин (Аденокард)

Парентерально: 6 мг/2 мл для инъекций

Магния хлорид

Парентерально: I г/20 мин; при необходимости повторить

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!