Нил Л. Беновиц

По некоторым оценкам, артериальное давление (АД) крови у 15 % взрослых американцев повышено до степени, требующей медицинского вмешательства. Распространенность этого явления зависит от возраста, расы, образования и многих других факторов. Стойкая артериальная гипертензия приводит к повреждению сосудов почек, сердца и мозга и, как следствие,- к повышению частоты почечной недостаточности, коронарной болезни и инсульта. Эффективное понижение АД с помощью фармакологических средств предупреждает повреждение сосудов и значительно снижает заболеваемость и смертность. Существует достаточно много эффективных лекарств. Знание механизма их антигипертензивного действия и точек приложения позволяет проводить эффективное лечение, а также избегать побочных эффектов.

Гипертензия и регуляция артериального давления

Диагноз

Диагноз гипертензии основывается на повторных и воспроизводимых определениях повышенного АД. Диагноз служит главным образом для предсказания последствий, он редко отражает причины гипертензии.

Эпидемиологические исследования показывают, что риск повреждения почек, сердца и мозга прямо связан со степенью подъема АД. Даже незначительная гипертензия (АД > 140/90 мм рт. ст.) у лиц молодого или среднего возраста повышает риск поражения органов. Риск, а следовательно, и необходимость лечения повышаются пропорционально величине подъема АД. Вероятность поражения органов выше у чернокожих людей при любом уровне АД и в любом возрасте и относительно ниже у женщин в предменопаузный период по сравнению с мужчинами. К другим факторам риска относятся курение, гиперлипидемия, диабет, признаки поражения органов к моменту постановки диагноза и наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Следует заметить, что диагноз гипертензии ставится только на основании измерения АД, а не субъективных ощущений больного, так как гипертензия обычно бессимптомна до тех пор, пока не возникают явные признаки поражения органов.

Этиология гипертензии

Специфическая причина гипертензии может быть установлена лишь у 10-15 % больных. Однако по возможности ее следует выяснить, так как в ряде случаев необходимо хирургическое лечение: при сужении почечной артерии, коарктации аорты, феохромоцитоме, болезни Кушинга и первичном альдостеронизме.

Если у больного не выявлена конкретная причина гипертензии, говорят об эссенциальной гипертензии.1 В большинстве случаев повышенное АД связано с увеличением общего периферического сопротивления току крови через артериолы, при этом сердечный выброс обычно нормален. Исследования функции автономной нервной системы, барорецепторных рефлексов, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и почек не смогли выявить первичные нарушения, которые можно было бы рассматривать как причину повышения сопротивления периферических сосудов при эссенциаль-ной гипертензии.

Повышенное АД обычно обусловлено несколькими причинами. Данные эпидемиологии указывают на наследственность, психологический стресс, факторы среды и диету (повышенное потребление соли и, возможно, снижение потребления кальция) в развитии гипертензии. Повышение АД с возрастом не происходит в популяции с низким ежедневным потреблением соли. Больные с лабильной гипертензией более склонны по сравнению со здоровыми к повышению АД после солевой нагрузки.

Регуляция кровяного давления в норме

В соответствии с законами гидравлики АД прямо пропорционально произведению кровотока (сердечный выброс, СВ) и сопротивления при прохождении крови через прекапиллярные артериолы (периферическое сосудистое сопротивление, или общее периферическое сопротивление - ОПС):

АД = СВхОПС. [11-1]

Физиологически как у здорового, так и больного человека АД поддерживается путем регуляции CB и ОПС в трех анатомических областях (рис. 11-1): артериолах, посткапиллярных венулах (емкостные сосуды) и сердце. Четвертая анатомическая контрольная область - почки - вносит весомый вклад в поддержание АД, регулируя объем внутрисосудистой жидкости. Барорефлексы, реализуемые через симпатические нервы, совместно с гуморальными механизмами, включая ренин-ангио-

' Определение первоначально базировалось на том, что подъем АД необходим для адекватной перфузии больного органа (на сегодняшний день зта идея устарела).

Анатомические области, участвующие в регуляции кровяного давления тензин-альдостероновую систему, координируют функции этих четырех контролирующих зон в поддержании нормального АД

Рис. 11-1. Анатомические области, участвующие в регуляции кровяного давления тензин-альдостероновую систему, координируют функции этих четырех контролирующих зон в поддержании нормального АД.

АД у больного с гипертензией регулируется теми же механизмами, что и у здорового человека с нормальными значениями АД. Регуляция АД при гипертензии отличается от нормы тем, что барорецепторы и почечный контроль давления, сопряженный с объемом крови, имеют “установочную точку” регуляции на более высоком уровне АД. Все антигипертензивные средства воздействуют на эти нормальные механизмы.

А. Постуральный барорефлекс (рис. 11-2). Барорефлексы участвуют в быстрой сиюминутной регуляции АД, например при переходе из горизонтального в вертикальное положение. Центральные симпатические нейроны, берущие начало в вазомоторной зоне продолговатого мозга, тонически активны. Каротидные барорецепторы стимулируются при растяжении стенки сосудов, вызванном давлением изнутри (АД). Активация барорецепторов тормозит центральные симпатические импульсы. Напротив, уменьшение растяжения ведет к снижению барорецепторной активности. Таким образом, при переходе в вертикальное положение давление на барорецепторы снижается вследствие депонирования крови в венах ниже уровня сердца и симпатическая активность растормаживается. Рефлекторно возрастают периферическое сосудистое сопротивление (сокращение артериол) и сердечный

выброс (прямая стимуляция сердца и сокращение емкостных сосудов, что ведет к увеличению венозного возврата к сердцу), и в результате восстанавливается нормальное АД. Такой же барорефлекс срабатывает в ответ на любое снижение АД, в том числе на первичное понижение периферического сосудистого сопротивления (например, вызванного сосудорасширяющим веществом) или уменьшение внутрисосудистого объема (например, из-за кровопотери или потери солей и воды через почки).

Б. Реакция почек на снижение АД. Почки участвуют в долгосрочной регуляции АД. Снижение почечной перфузии вызывает внутрипочечное перераспределение кровотока и повышает реабсорбцию соли и воды. Кроме того, снижение давления в почечных артериолах, также как и симпатическая активность (через Р~адренорецепторы), стимулирует выработку ренина, который усиливает продукцию ангиотензина II (рис. 11-1 и глава 17). Ангиотензин II вызывает прямое сокращение резистивных сосудов и стимулирует синтез альдостерона в коре надпочечников, что ведет к повышению реабсорбции натрия в почках и повышению внутрисосудистого объема крови.

Терапевтические аспекты

Поскольку антигипертензивная терапия не направлена обычно на определенную причину, она неизбежно затрагивает нормальные физиологичес кие механизмы регуляции АД. Антигипертензивная терапия может назначаться больному без явных жалоб и не вести к изменению его самочувствия; в этом случае смысл понижения АД состоит в предупреждении заболевания и смерти в обозримом будущем. Возможно, основная проблема терапии гипертензии заключается в постоянном эффективном лекарственном лечении в течение многих лет при активном участии самого больйого.

Важно сопоставить риск побочных эффектов от лекарственного лечения с риском осложнений некорригируемой гипертензии, который пропорционален степени подъема АД до лечения и варьирует в соответствии с особенностями конкретного больного. Поэтому нет определенных схем лечения, подходящих для больших групп больных с гипертензией.

I. Базисная фармакология
антигипертензивных
средств

Все антигипертензивные средства действуют на одну или несколько анатомических структур, участвующих в контроле АД (рис. 11-1), и оказывают эффект путем вмешательства в нормальные механизмы регуляции АД. Рабочая классификация этих средств разделяет их в соответствии с основными регуляторными зонами или механизмами, на которые они воздействуют (рис. 11-3). Лекарства внутри каждой группы имеют сходный спектр побочных эффектов из-за общего механизма действия. Можно выделить следующие категории антигипертензивных средств.

I) Диуретики, понижающие АД путем выведения из организма натрия и уменьшения объема крови и, возможно, за счет других механизмов.

2) Симпатоплегические (симпатолитические) вещества, которые понижают АД, уменьшая периферическое сосудистое сопротивление, ингибируя функциональную активность сердца и повышая депонирование в венозных емкостных сосудах (последние два эффекта снижают сердечный выброс). Эти вещества далее подразделяют в соответствии с предполагаемыми мишенями на дуге симпатического рефлекса.

Точки приложения действия основных классов антигипертензивных средств 3) Прямые вазодилататоры снижают давление, расслабляя гладкую мускулатуру сосудов, тем самым приводя к снижению периферического сосудистого сопротивления и увеличению объема емкостных сосудов

Рис. 11-3. Точки приложения действия основных классов антигипертензивных средств 3) Прямые вазодилататоры снижают давление, расслабляя гладкую мускулатуру сосудов, тем самым приводя к снижению периферического сосудистого сопротивления и увеличению объема емкостных сосудов.

4) Вещества, которые блокируют выработку или действие ангиотензина, тем самым снижая периферическое сосудистое сопротивление и (потенциально) объем крови.

Перечисленные группы лекарств действуют посредством различных механизмов, что позволяет комбинировать вещества двух или более групп с повышением эффективности и, в некоторых случаях, со снижением токсичности (дополнение “Сравнение моно- и комбинированной терапии при гипертензии”).

Средства, изменяющие баланс натрия и воды

Ограничение потребления натрия с пищей снижает АД у больных с гипертензией. С появлением диуретиков необходимость контроля за количеством натрия в пище стала менее актуальной. Однако контроль над АД с помощью диеты является относительно безвредным лечебным мероприятием и может иметь важное профилактическое значение. Результаты некоторых исследований показали, что даже умеренное ограничение приема натрия с пищей понижает АД (хотя и в различной степени) во многих случаях гипертензии.

Механизм действия и гемодинамические эффекты диуретиков

Диуретики первично понижают АД за счет уменьшения запасов натрия в организме. Вначале они понижают АД, уменьшая объем крови и сердечный выброс; периферическое сосудистое сопротивление может при этом возрастать. Через 6-8 недель после начала приема диуретиков сердечный выброс возвращается к норме, тогда как периферическое сосудистое сопротивление снижается. Считают, что натрий способствует повышению сосудистого сопротивления за счет увеличения жесткости и нейрореактивности сосудов. Подобное влияние может быть следствием повышения ионообмена Na+ и Ca2+

с итоговым увеличением внутриклеточной концентрации ионов кальция. Эти эффекты устраняются применением диуретиков или ограничением натрия в диете.

Некоторые диуретики дополнительно к мочегонному оказывают прямое сосудорасширяющее действие. Индапамид - нетиазидное сульфонила-мидное мочегонное, обладающее как диуретическим, так и сосудорасширяющим действием. Влед-ствие вазодилатации сердечный выброс не изменяется или незначительно возрастает. Амилорид ингибирует ответ гладкой мускулатуры на сократительные стимулы, возможно, через влияние на трансмембранный и внутриклеточный транспорт ионов кальция вне зависимости от его влияния на экскрецию ионов натрия.

У большинства пациентов диуретики снижают АД на 10-15 мм рт. ст. и подчас для лечения мягкой и умеренной эссенциальной гипертензии можно ограничиться назначением только этих препаратов. При более тяжелой гипертензии диуретики используют в сочетании с симпатоплегиками и ва-зодилататорами с целью предупреждения задержки натрия, которую вызывают эти средства. Сосудистая реактивность, т. е. способность к сокращению или расслаблению, снижается под влиянием симпатоплегиков и вазодилататоров, и сосуды становятся похожими на негибкие трубки. Вследствие этого повышается зависимость АД от объема циркулирующей крови. Таким образом, при тяжелой форме гипертензии, когда используют несколько различных лекарств, АД может хорошо контролироваться при объеме крови 95 % от нормальной величины, но не поддаваться коррекции и оставаться высоким, если объем циркулирующей крови составляет 105 % от нормы.

Выбор диуретиков

Место действия в почках и фармакокинетика различных мочегонных средств обсуждаются в главе 15. Тиазидные диуретики подходят для лечения большинства больных с мягкой или умеренной гипертензией при нормальной функции почек и сердца. Более мощные диуретики (например, действующие в области петли Генле) необходимы при тяжелой гипертензии, когда используется ряд лекарств, задерживающих натрий; при почечной недостаточности, когда скорость клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин; и при сердечной недо статочности или циррозе печени, когда происходит заметная задержка натрия.

Калийсберегающие диуретики полезны как для предупреждения избыточных потерь калия, особенно у больных, получающих дигиталис, так и для усиления натрийуретического действия остальных диуретиков.

Выбор доз

Хотя фармакокинетика и фармакодинамика различных диуретиков неодинакова, у них имеется общая конечная характеристика терапевтического действия при лечении гипертензии - суточный на-трийурез. Следует признать, что при стабильном состоянии (например, при продолжительной терапии гипертензии) суточная экскреция натрия равна количеству натрия, поступающему с пищей. Диуретики необходимы для того, чтобы предупредить тенденцию задержки натрия у больных с относительно сниженными его запасами. Хотя тиазидные диуретики обладают более выраженным натрийуретическим действием в высоких дозах (до 100200 мг гидрохлортиазида) при использовании их в качестве единственного лечебного средства, меньшие дозы (20-25 мг) оказывают такое же антигипертензивное действие, как и высокие. Таким образом, пороговое значение величины снижения запасов натрия может быть достаточным для развития антигипертензивного эффекта. Реакция АД на петлевые диуретики в отличие от реакции на тиа-зиды продолжает возрастать при многократном превышении обычных терапевтических доз.

Токсичность диуретиков

Наиболее частый нежелательный эффект диуретиков (за исключением калийсберегающих) при лечении гипертензии - дефицит калия. Хотя небольшая гипокалиемия хорошо переносится большинством больных, она может оказаться опасной при приеме дигиталиса, при хронических аритмиях или при инфаркте миокарда. Потери калия сопряжены с реабсорбцией натрия, поэтому ограничение приема натрия с пищей уменьшает потери калия. Диуретики могут также вызывать потери магния, снижать толерантность к глюкозе и увеличивать концентрации в сыворотке липидов и мочевой кислоты. Возможность увеличения риска заболевания коронарных артерий в связи с метаболи ческими эффектами диуретиков находится в стадии изучения. Получены данные, подтверждающие тот факт, что применение небольших доз диуретиков уменьшает нежелательные метаболические эффекты, не влияя на выраженность антигипертензивного действия.

Вещества, влияющие на симпатическую нервную систему

У больных с умеренной и тяжелой гипертензией наиболее эффективное лекарственное лечение включает применение веществ, угнетающих функции симпатической нервной системы. Вещества этой группы классифицируют в соответствии с местом их действия на симпатическую рефлекторную дугу (рис. 11-2). Этанейроанатомическая классификация объясняет большие различия во влиянии веществ на сердечно-сосудистую систему и позволяет клиницисту предсказывать взаимодействие этих веществ друг с другом и с лекарствами иных классов.

Особенно важно, что подклассы веществ имеют различный характер потенциальной токсичности. Вещества, которые понижают АД, действуя на ЦНС, склонны вызывать седацию и психическую депрессию и могут приводить к нарушениям сна, в том числе к ночным кошмарам. Вещества, нарушающие проведение по автономным ганглиям, в дополнение к глубокой симпатической блокаде нарушают парасимпатическую регуляцию. Вещества, действующие главным образом за счет уменьшения высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, вызывают эффекты, сходные с эффектом хирургической симпатэктомии, включая подавление эякуляции и гипотензию, которая появляется при переходе в вертикальное положение и после физической нагрузки. Вещества, блокирующие постсинаптические адренорецепторы, имеют более узкий спектр эффектов в зависимости от класса рецепторов, с которыми они связываются.

Некоторые лекарственные препараты имеют более чем одну точку приложения, но один биохимический механизм действия. Пока нет применяемых в клинике лекарств, которые первично действовали бы на барорецепторы. Алкалоиды вератрума снижают АД, повышая чувствительность барорецепторов, но они представляют лишь теоретичес кий интерес, потому что вызывают неустойчивые терапевтические эффекты и имеют неприемлемое побочное действие.

Следует отметить, что все вещества, которые понижают АД, изменяя функцию симпатической системы, могут вызывать компенсаторные эффекты, механизм которых не опосредован адренерги-ческойиннервацией. Так, антигипертензивный эф-фекг при применении любого из этих препаратов сопровождается задержкой натрия и увеличением объема циркулирующей крови. По этим причинам симпатоплегические антигипертензивные средства наиболее эффективны, когда их используют совместно с диуретиками.

Симпатолитические средства центрального действия

Механизм и место действия

Метилдопа и клонидин уменьшают симпатические влияния вазопрессорных центров ствола мозга, но сохраняют или даже увеличивают чувствительность этих центров к барорецепторному контролю. Поэтому антигипертензивное и побочное действие этих веществ обычно меньше зависит от положения тела, чем при применении таких веществ, как гуанетидин, который прямо влияет на периферические симпатические нейроны.

Метилдопа (Ъ-а-метил-3,4-дигид рофенилала-нин) является аналогом L-ДОФА и превращается в а-метилдофамин и а-метилнорадреналин. Этот путь идет параллельно синтезу норадреналина из ДОФА, как показано на рис. 6-5. а-метилнорадре-налин хранится в гранулах окончаний адренергических нервов, из которых он стехиометрически вытесняет норадреналин, высвобождается при возбуждении нерва и взаимодействует с постсинаптическими адренорецепторами. Однако это замещение норадреналина ложным медиатором в периферических нейронах не связано с антигипертензивным действием метилдопы, потому что а-метилнор-адреналин является эффективным агонистом а-адренорецепторов, вызывающим периферическую симпатическую реакцию сокращения артери-ол и венул. Прямая электрическая стимуляция симпатических нервов у животных, получающих ме-тилдопу, вызывает симпатические ответы, сходные с теми, которые наблюдаются у интактных животных.

Антигипертензивный эффект метилдопы связан со стимуляцией центральных а-адренорецеп-торов а-метилнорадреналином и а-метилдофами-ном, что подтверждается следующим: I) при центральном введении в желудочки мозга метилдопы животным для понижения АД требуются значительно меньшие дозы препарата, чем при внутривенном введении; 2) антагонисты а-рецепторов, особенно а2-селективные антагонисты, при введении в желудочки мозга блокируют антигипертензивный эффект метилдопы независимо от пути введения (центрального или внутривенного) последнего; 3) активные ингибиторы ДОФА-декар-боксилазы, введенные центрально, устраняют антигипертензивный эффект метилдопы, что указывает на необходимость его метаболизации для оказания эффекта.

Антигипертензивное действие клонидина, производного 2-имидазолина, было открыто в процессе изучения его как средства местного применения для уменьшения отека слизистой носа. После внутривенного введения клонидин вызывает кратковременный подъем АД, за которым следует более продолжительная гипотензия. Прессорный эффект связан с прямой стимуляцией а-адренорецепторов артериол. Вещество классифицируют как парциальный агонист а-рецепторов, потому что оно также подавляет прессорное действие других а-агони-стов.

Существует много доказательств того, что гипотензивный эффект клонидина реализуется на уровне а-адренорецепторов нейронов продолговатого мозга. У животных гипотензивный эффект клони-дина предупреждается при центральном введении а-антагонистов. Клонидин уменьшает симпатический и повышает парасимпатический тонус, что ведет к снижению АД и брадикардии. Снижение АД сопровождается падением уровня катехоламинов в циркулирующей крови. Эти наблюдения указывают на то, что клонидин повышает чувствительность мозговых прессорных центров ствола к барорефлекторному торможению.

Таким образом, исследование механизмов действия клонидина и метилдопы показывает, что нормальная регуляция АД опосредована центральными адренергическими нейронами, которые модулируют барорецепторные рефлексы. Оба вещества лучше связываются с а2-, чем с агадренорецепто-рами. Как указывается в главе 6, а2-рецепторы расположены на пресинаптических адренергических нейронах, так же как и в некоторых постсинаптических областях. Возможно, что клонидин и а-ме-тилнорадреналин оказывает свое действие в мозгу, уменьшая выделение норадреналина в соответствующих рецепторных зонах. Возможно, что эти вещества действуют на постсинаптические а2-адрено-рецепторы, что ведет к угнетению активности соответствующих нейронов. Клонидин связывается и с неадренергическими зонами, известными как ими-дазолиновые рецепторы, которые также могут опосредовать антигипертензивные эффекты. В стадии исследования находится ряд новейших соединений, в частности рилменидин, моксонидин, которые имеют значительно более высокую аффинность к 1!-имидазолиновому рецептору, чем к а-адрено-рецептору и являются эффективными антигипертензивными средствами у животных и человека (Emsberger, 1993; McKaigue, 1992).

Гемодинамические эффекты метилдопы и кло-нидина несколько отличаются: клонидин снижает частоту сердечных сокращений и сердечный выброс в большей степени, чем метилдопа. Это указывает на то, что вещества имеют различные точки приложения. Они могут действовать на различные популяции нейронов вазомоторных центров ствола мозга.

Гуанабенз и гуанфацин - новые антигипертензивные средства центрального действия, которые обладают сходным с клонидином центральным а-адреностимулирующим эффектом. Однако данных в пользу их существенных преимуществ по сравнению с клонидином нет.

Метилдопа

Метилдопа применяется для лечения гипертензии незначительной и умеренной степени. Препарат понижает АД в основном за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления с вариабельным уменьшением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сердечного выброса.

Введение метилдопы не затрагивает большинство сердечно-сосудистых рефлексов, и понижение АД существенно не зависит от изменения положения тела. Постуральная (ортостатическая) гипотензия может возникнуть у больных со сниженным объемом циркулирующей крови. Одно из потенциальных преимуществ метилдопы состоит в том, что этот лекарственный препарат вызывает снижение сопротивления сосудов почек.

Фармакокинетика и дозирование

В связи с выраженным эффектом первого прохождения (преимущественно О-сульфатная конъюгация в слизистой оболочке ЖКТ) биодоступность метилдопы низка и составляет в среднем 25 %, причем варьирует у различных пациентов. Около 2/з вещества, попадающего в системный кровоток, выводится путем почечной экскреции с конечным временем полуэлиминации примерно 2 часа. Нарушение функции почек снижает клиренс препарата.

Метилдопа поступает в мозг посредством механизма активного транспорта ароматических аминокислот. При приеме внутрь метилдопа оказывает максимальное антигипертензивное действие через 4-6 часов, и эффект сохраняется до 24 часов. Поскольку эффект зависит от накопления метаболита (а-метилнорадреналина), действие сохраняется после того, как исходное вещество покидает кровоток.

Метилдопа имеет ограничение максимума эффективности по снижению АД. У большинства больных доза около 2 г вызывает максимальное понижение давления; если результат оказывается неудовлетворительным, повышение дозы, как правило, не дает большего эффекта. Обычная терапевтическая доза составляет 1-2 г/день в несколько приемов. Для многих больных препарат достаточно назначать один раз в день.

Токсичность

Большинство нежелательных эффектов метил-допы имеют центральную природу. Наиболее частым является заторможенность, особенно в начале лечения. При продолжительной терапии больные могут жаловаться на усталость и нарушение способности концентрировать внимание. Сравнительно редко возникают ночные кошмары, психическая депрессия, головокружение и экстрапирамидные нарушения. ^ исключено появление лактации, связанной с увеличением секреции пролактина. Она развивается как у мужчин, так и у женщин, получающих метилдопу. Эти побочные эффекты, вероятно, объясняются угнетающим влиянием на до-фаминергическую передачу в гипоталамусе.

Другой нежелательный эффект метилдопы - появление положительного теста Кумбса (примерно у 10-20 % больных, получающих препарат бо лее 12 месяцев), что иногда затрудняет подбор крови для трансфузии и изредка связано с гемолитической анемией, гепатитом и лекарственной лихорадкой. Прекращение приема лекарства обычно приводит к быстрому исчезновению этих нарушений.

Клонидин

Исследование гемодинамики показывает, что понижение АД при приеме клонидина связано с уменьшением сердечного выброса вследствие понижения ЧСС и расслабления емкостных сосудов с уменьшением периферического сосудистого сопротивления, особенно в вертикальном положении (когда в норме симпатический тонус повышается).

Понижение АД клонидином сочетается со снижением сопротивления сосудов почек с сохранением почечного кровотока. Как и метилдопа, клонидин понижает АД у больного в горизональном положении и редко вызывает постуральную гипотензию. Прессорные эффекты клонидина не выявляются после приема терапевтических доз, но при передозировке может возникнуть серьезная гипертензия.

Фармакокинетика и дозирование

У здоровых людей биодоступность клонидина составляет в среднем 75 %, а период полувыведения - 8-12 часов. Около половины препарата элиминируется в неизмененном виде, следовательно, при почечной недостаточности могут быть эффективны меньшие дозы.

Клонидин растворим в жирах и быстро поступает из кровотока в мозг. В связи с относительно коротким периодом полувыведения и тем, что антигипертензивный эффект прямо связан с концентрацией в крови, клонидин можно давать два раза в день с целью “мягкой” коррекции АД. Терапевтические дозы обычно находятся в диапазоне между 0.2 и 1.2 мг в день. Однако в отличие от метилдопы, кривая доза эффект клонидина такова, что увели чение дозы ведет к увеличению эффекта, в том числе и токсического. Максимальная рекомендуемая суточная доза - 1.2 мг.

Существует трансдермальная лекарственная форма клонидина, поддерживающая сниженное АД в течение 7 дней при однократной аппликации. Этот препарат вызывает меньшее седативное действие по сравнению с таблетками клонидина, но при таком способе введения возникают местные кожные реакции.

Токсичность

Часто возникают сухость во рту и заторможенность, которые могут быть заметно выражены. Оба вида побочного действия имеют центральную природу, зависят от дозы и совпадают по времени с антигипертензивным эффектом препарата.

Препарат не следует давать больным, склонным к психической депрессии, а при ее появлении лечение следует прекратить. Сочетанное назначение трициклических антидепрессантов может уменьшить антигипертензивный эффект клонидина. Взаимодействие связывают с а-адреноблокирующими свойствами трициклических соединений.

Отмена клонидина после длительного применения, особенно в высоких дозах (более I мг в день), может привести к угрожающему жизни гипертензивному кризу, связанному с повышением активности симпатической системы. Через 1-2 дня после отмены препарата у больных появляются беспокойство, тахикардия, головная боль. Хотя вероятность развития серьезного гипертензивного криза точно не определена, она достаточна высока, чтобы помнить о ней всем больным, получающим клонидин. Если препарат требуется отменить, это нужно делать постепенно, заменяя его другим антигипертензивным средством. Лечение больного с гипертензивным кризом состоит в возобновлении приема кло-нидина или назначении а- и р-адреноблокаторов.

Другие показания к применению клонидина

Клонидин имеет некоторые центральные эффекты, которые можно использовать по другим показаниям. К ним относятся аналгетический эффект, особенно при интратекальном введении (Гт^ et а1., 1992), и ослабление симптомов, возникающих при отмене опиоидов и прекращении курения табака

(Taschner, 1986). Последний эффект, вероятно, отражает способность клонидина снижать симпатический тонус, который обычно повышается при опиатном абстинентном синдроме.

Г англиоблокаторы

Исторически вещества, которые блокируют способность ацетилхолина стимулировать постганглионарные автономные нейроны, были в числе первых средств, применявшихся для лечения гипертензии. Большинство таких средств в клинике уже не используются из-за плохой переносимости, связанной с их основным действием. Только отдельные препараты этой группы (триметафан) еще применяют в терапии гипертензии.

Ганглиоблокаторы конкурентно блокируют никотиновые холинорецепторы постганглионарных нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев. Кроме того, эти вещества могут прямо блокировать никотиновые ацетилхолиновые каналы таким же образом, как и никотиновые нервномышечные холинолитики (рис. 26-5).

Триметафан

Триметафана камзилат вводят внутривенно для оказания быстрой помощи при гипертензивном кризе и для создания управляемой гипотензии в нейрохирургии. Зависимость степени ганглионарной блокады от уровня препарата в крови и короткий период его полувыведения позволяют достаточно точно регулировать АД.

Антигипертензивный эффект триметафана в большой степени зависит от задержки крови в емкостных сосудах. Чтобы получить эффективное снижение АД, больной должен находиться в положении полулежа. При избыточном гипотензивном эффекте он может быть уменьшен изменением положения тела (опусканием головного конца кровати).

Побочные эффекты ганглиоблокаторов являются продолжением основного фармакологического действия. Они связаны с симпатоплегией (ортостатическая гипотензия и нарушение половой функции) и парасимпатоплегией (запоры, задержка мочи, провокация приступа глаукомы, затуманенное зрение, сухость слизистой рта и т. д.). Эти побочные эффекты являются основной причиной отказа от использования ганглиоблока-торов для амбулаторного лечения больных с гипертензией.

Вещества, блокирующие адренергические нейроны

Эти вещества понижают АД, предупреждая физиологическое высвобождение норадреналина из постганглионарных симпатических нейронов.

Гуанетидин

В достаточно больших дозах гуанетидин может вызвать глубокую симпатоплегию. Высокая эффективность этого препарата при тяжелой гипертензии лежала в основе его использования в течение многих лет. По этой же причине гуанетидин вызывает все побочные эффекты, которые можно ожидать от “фармакологической симпатэктомии”, включая выраженную постуральную гипотензию, диарею и нарушение эякуляции. Из-за этих побочных эффектов в настоящее время гуанетидин используют редко.

Структура гуанетидина включает основной азот, делающий вещество слишком полярным, чтобы оно проникало в ЦНС. В результате препарат не имеет центральных эффектов, свойственных многим другим препаратам, рассматриваемым в данной главе.

Гуанадрел - гуанетидиноподобное вещество, которое применяется в США. Антигипертензивные агенты бетанидин и дебризохин, не используемые в США, сходны с гуанетидином по механизму ан-тигипертензйвного действия.

Механизм и место действия

Гуанетидин подавляет высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний (рис. 11-4). Этот эффект, вероятно, ответственен за большинство проявлений симпатоплегии, развивающейся у больного. Гуанетидин проникает через мембрану симпатического окончания так же, как и норадреналин (механизм захвата I типа), что существенно для действия лекарства. После проникновения гуанетидин концентрируется в везикулах, из которых вытесняет норадреналин, в результате чего происходит постепенное уменьшение запасов норадреналина в нервном окончании.

Местноанестезирующие свойства гуанетидина, возможно, связаны с подавлением высвобождения норадреналина на уровне симпатических нервных окончаний. Хотя вещество не нарушает проводимость в аксонах симпатических нервов, может развиваться местная блокада электрической активности мембраны нервных окончаний вследствие их способности к специфическому захвату и концентрации гуанетидина.

Поскольку для осуществления гипотензивного действия гуанетидина необходим механизм нейронального захвата, вещества, которые препятствуют захвату катехоламинов или вытесняют амины из нервных окончаний (глава 6), блокируют его эффекты. К этим веществам относят кокаин, амфетамин, трициклические антидепрессанты, фенотиази-ны и феноксибензамин.

Гуанетидин повышает чувствительность к гипертензивным эффектам экзогенных симпатомиметических аминов. Это связано с подавлением нейронального захвата аминов и развивающейся после продолжительной терапии гуанетидином гиперчувствительности эффекторных гладкомышечных клеток, сходной с наблюдаемой после хирургической симпатэктомии (глава 6).

Гипотензивное действие гуанетидина на начальном этапе лечения связано со снижением сердечного выброса вследствие брадикардии и с расслаб-

Действие гуанетидина и взаимодействие лекарств в адренергическом нейроне (Г - гуанетидин, НА - норадреналин, ТЦА - трициклические антидепрессанты)

Рис. 11-4. Действие гуанетидина и взаимодействие лекарств в адренергическом нейроне (Г - гуанетидин, НА - норадреналин, ТЦА - трициклические антидепрессанты)

лением емкостных сосудов без выраженных изменений периферического сосудистого сопротивления. При длительном лечении уменьшается периферическое сопротивление сосудов, кроме того, может наблюдаться выраженная задержка натрия и воды.

Фармакокинетика и дозирование

Биодоступность гуанетидина изменчива (350 %). Около 50 % вещества выводится почками. Задержка соединения вещества в нервных окончаниях и связывание другими тканями обусловливают очень большой объем распределения и длительный период полувыведения (5 дней). При ежедневном назначении препарата симпатоплегия развивается постепенно (максимум эффекта через 1-2 недели) и сохраняется длительное время после его отмены.

Суточная доза, необходимая для достижения удовлетворительного антигипертензивного эффекта, колеблется у отдельных больных. По этой причине лечение обычно начинают с малых доз, например 10 мг в сутки. Обычно дозу увеличивают через интервалы, не превышающие двух недель. Из-за продолжительного эффекта препарата поддерживающие дозы не следует назначать чаще одного раза в день.

Токсичность

Терапевтическое применение гуанетидина часто сопровождается симптоматической постуральной гипотензией и гипотензией после физической нагрузки, особенно при введении препарата в высоких дозах. Непродуманное применение (слишком большие разовые дозы или слишком быстрое увеличение доз) может привести к опасному снижению сердечного кровотока и кровоснабжения мозга, вплоть до сосудистого шока. Вызванная гуанетиди-ном симпатоплегия у мужчин может привести к задержанной или ретроградной эякуляции. Гуанети-дин нередко вызывает диарею, являющуюся результатом повышенной моторики ЖКТ из-за доминирования парасимпатической системы в регуляции активности гладкой мускулатуры кишечника.

Взаимодействие с другими веществами может осложнить лечение гуанетидином. Симпатомиметические вещества, такие как фенилпропаноламин, в дозах, содержащихся в безрецептурных препара тах, могут вызвать гипертензию у больных, получающих гуанетидин. Кроме того, гуанетидин может спровоцировать гипертонический криз за счет высвобождения катехоламинов при феохромоцитоме. Когда больным, получающим гуанетидин, вводят трициклические антидепрессанты, антигипертензивный эффект препарата снижается и иногда возникает выраженная гипертензия. Врач, не учитывающий это взаимодействие, может увеличить дозу гуанетидина, если же после этого трициклические антидепрессанты отменить, у больного разовьется гипотензия или сердечно-сосудистый коллапс из-за беспрепятственного действия гуанетидина.

Резерпин

Резерпин - алкалоид, который получают из корней индийского растения Rauwolfia serpentina,- был одним из первых широко применявшихся при гипертензии средств. В настоящее время его рассматривают как эффективное и относительно безопасное лекарство для лечения больных с гипертензией легкой и средней тяжести.

Механизм и место действия

Резерпин нарушает способность везикул, содержащих аминергические медиаторы, захватывать и сохранять биогенные амины, возможно, за счет взаимодействия с механизмом захвата, зависимым от Mg2+ и АТФ (рис. 6-4). Этот эффект реализуется во всех тканях, что ведет к истощению запасов норадреналина, дофамина и серотонина в центральных и периферических нейронах. Запасы адреналина в хромаффинных гранулах мозговог о вещества надпочечников также снижаются, хотя и в меньшей степени, чем в нейронах. Влияние резерпина на функцию адренергических везикул, видимо, необратимо; следовые количества вещества остаются связанными с мембранами везикул многие дни. Хотя достаточно высокие дозы резерпина могут снизить запасы катехоламинов у животных почти до нуля, меньшие дозы вызывают подавление нейротрансмиссии пропорционально степени истощения запасов аминов.

Истощение периферических аминов, вероятно, является основной причиной антигипертензивного эффекта резерпина, но нельзя исключить и центральный компонент действия. Влияние небольших, но клинически эффективных доз напоминает эффект тех центрально действующих веществ (например, метилдопы), при действии которых симпатические рефлексы остаются в основном неизмененными, АД понижается как в положении лежа, так и стоя, а постуральная гипотензия незначительна. Резерпин легко проникает в мозг, истощение запасов аминов мозга ведет к седации, психической депрессии и симптомам паркинсонизма.

В небольших дозах, применяемых при легкой гипертензии, резерпин понижает АД, уменьшая сердечный выброс и снижая периферическое сосудистое сопротивление.

Фармакокинетика и дозирование

Всасывание, клиренс и метаболизм резерпина детально не исследованы. Вещество быстро исчезает из кровотока, но его эффекты сохраняются долго вследствие необратимой инактивации гранул, депонирующих катехоламины.

Как правило, суточная доза меньше I мг (типичная дозировка - 0.25 мг) внутрь однократно. Хотя резерпин выпускают и в инъекционной форме, парентеральное введение применяют редко.

Токсичность

При использовании обычных малых доз резерпина может проявляться незначительная постуральная гипотензия. Большинство нежелательных эффектов препарата связано с действием на мозг или ЖКТ.

Высокие дозы резерпина вызывают заторможенность, усталость, ночные кошмары и тяжелую психическую депрессию. Иногда эти эффекты наблюдаются даже у больных, получающих малые дозы

(0.25 мг в день). Значительно реже малые дозы резерпина вызывают экстрапирамидные нарушения, напоминающие болезнь Паркинсона, что, вероятно, связано с истощением дофамина в структурах полосатого тела. Хотя эти центральные эффекты редки, они могут появиться в любое время, даже спустя месяцы благополучного лечения. Больные с психической депрессией в анамнезе не должны получать резерпин, и если появляются признаки депрессии, лекарство следует отменить.

Сравнительно часто применение резерпина приводит к незначительной диарее и кишечным спазмам, а также повышает желудочную секрецию. Препарат не рекомендуется назначать больным с пептической язвой в анамнезе.

Паргилин

Несмотря на то, что паргилин и другие ингибиторы моноаминоксидазы понижают АД, они не используются в схемах современной терапии гипертензии. Считают, что паргилин понижает АД, увеличивая концентрацию неэффективного ложного трансмиттера в периферических адренергических окончаниях. Препарат угнетает моноаминоксидазу слизистой ЖКТ и печени и тем самым позволяет тирамину, содержащемуся в пище, беспрепятственно поступать в системный кровоток. Тирамин захватывается нервными окончаниями и превращается в октопамин (рис. 6-5), который частично замещает норадреналин в гранулах, депонирующих катехоламины. Поскольку октопамин неактивен как прессорный агонист постсинаптических а-рецепто-ров, симпатоплегия развивается, даже несмотря на повышение общих запасов норадреналина.

Антагонисты адренорецепторов

Фармакология средств-антагонистов а- и р-ад-ренорецепторов рассмотрена в главе 10. В данной главе внимание концентрируется на двух лекарствах-прототипах - пропранололе и празозине, преимущественно в связи с их использованием в терапии гипертензии.

Пропранолол

Пропранолол - вещество, блокирующее р-адре-норецепторы,- очень широко используется для понижения АД при легкой и умеренной гипертензии. При тяжелой гипертензии пропранолол особенно полезен для предупреждения рефлекторной тахикардии, которая часто развивается при назначении вазодилататоров прямого действия.

Механизм и место действия

Пропранолол блокирует влияние катехоламинов на Pt- и РЛ-адренорецепторы. Его эффективность при гипертензии так же, как и побочные эффекты, является результатом р-блокады. Когда про-пранолол в первый раз вводят больному, АД понижается вследствие уменьшения сердечного выброса, обусловленного брадикардией. При продолжении лечения сердечный выброс возвращается к норме, но АД остается сниженным из-за уменьшения периферического сосудистого сопротивления.

Блокада Р-рецепторов мозга и почек, как предполагают, вносит свой вклад в антигипертензивный эффект данной группы средств. На этот счет существуют противоречивые данные (Pearson, 1989), однако маловероятно, что мозг является первичным местом действия, с которым связана гипотензия, потому что некоторые p-блокаторы, которые плохо проникают через гемато-энцефалический барьер (например, надолол, рассматриваемый ниже), являются эффективными антигипертензивными веществами.

Пропранолол подавляет выработку ренина под влиянием катехоламинов (опосредуется Ргрецеп-торами). Эффект пропранолола отчасти связан с угнетением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (Man in’t Veld, 1983). Хотя пропранолол более эффективен у больных с высокой активностью ренина в плазме, он снижает АД и у больных с гипертензией при нормальном и даже сниженном уровне активности ренина.

При незначительной и умеренной шпертензии пропранолол вызывает значительное снижение АД без выраженной постуральной гипотензии.

Фармакокинетика и дозирование

Как рассматривалось в главе 10, эффективная доза пропранолола при приеме внутрь выше, чем при внутривенном введении, вследствие инактивации при прохождении через печень. Выраженный эффект первого прохождения частично объясняет вариабельность дозировок для получения клинически значимого эффекта. Период полувыведения составляет 3-6 часов.

Лечение больного с гипертензией обычно начинают с суточной дозы 80 мг, разделенной на несколько приемов. Эффективная антигипертензивная дозировка находится в диапазоне 80-480 мг в сутки. Показателями р-блокирующего эффекта пропранолола являются брадикардия в состоянии покоя и снижение ЧСС при нагрузке. Их измерение может служить основой для подбора дозы. Про-пранолол можно назначать один или два раза в день.

Токсичность

Основные побочные эффекты пропранолола связаны с блокадой сердечных, сосудистых и бронхиальных Р-рецепторов и рассматриваются подробнее в главе 10. Наиболее опасны эти предсказуемые последствия р-адреноблокады для больных со сниженным резервом сократительной функции миокарда, астмой, периферической сосудистой недостаточностью и диабетом.

Когда введение пропранолола после длительного регулярного приема прекращается, у некоторых больных возникает синдром отмены, проявляющийся в форме беспокойства, тахикардии, обострения грудной жабы или увеличения АД. Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда. Хотя частота таких осложнений невелика, пропранолол не следует отменять внезапно. Синдром отмены связывают с “ир-регуляцией” или гиперчувствительностью Р-адренорецепторов.

Пропранолол может вызывать эффекты, не связанные отчетливо с р-блокадой, например диарею, запор, тошноту и рвоту. Изредка больные, получа ющие пропранолол, предъявляют жалобы на центральные эффекты, сходные с теми, которые вызывают метилдопа и клонидин, в том числе ночные кошмары, усталость, депрессию и нарушения сна.

Наконец, пропранолол может повышать уровень триглицеридов плазмы и снижать содержание холестерина в составе липопротеидов высокой плотности, что теоретически способствует атерогенезу.

Другие средства, блокирующие Р-адренорецепторы

Большинство из исследованных Р-блокаторов эффективно снижают АД. Отличия фармакологических свойств от таковых у пропранолола заключаются в том, что они дают им преимущества в некоторых клинических ситуациях.

1. МЕТОПРОЛОЛ

Метопролол примерно одинаково эффективно с пропранололом влияет на Р,-адренорецепторы сердца, но в 50-100 раз менее активен, чем пропранолол, по способности блокировать р2-рецепторы. Хотя метопролол по остальным свойствам сходен с пропранололом, его относительная кардиоселективность может быть использована при коррекции гипертензии у больных астмой, диабетом или периферическими заболеваниями сосудов. Исследования небольшого числа пациентов с астмой показали, что метопролол вызывает меньшую бронхо-констрикцию, чем пропранолол, в дозах, в равной степени подавляющих реакцию на возбуждение Pi-адренорецепторов. Кардиоселективность препарата не абсолютна, и симптомы астмы при введении метопролола могут обостряться. Обычные антигипертензивные дозы метопролола колеблются от 100 до 450 мг в сутки.

2. НАДОЛОЛ, КАРТЕОЛОЛ, АТЕНОЛОЛ И БЕТАКСОЛОЛ

Неселективные антагонисты Р-рецепторов надолол и картеолол, а также атенолол, селективный блокатор Pt-адренорецепторов, метаболизиру-ются незначительно и в основном выводятся с мочой. Селективный блокатор Ргрецепторов бетаксо-лол преимущественно метаболизируется в печени, но имеет длительный период полувыведения из плазмы. Эти лекарства можно вводить один раз в сутки. Начальные суточные дозы надолола состав ляют 40 мг, атенолола - 50 мг, картеолола - 2.5 мг, бетаксолола - 10 мг. Коррекция доз для достижения удовлетворительного терапевтического эффекта должна проводиться не чаще I раза в 4-5 дней. У больных с пониженной функцией почек следует уменьшать дозы надолола, картеолола и атеноло-ла. Считается, что атенолол вызывает меньше центральных эффектов, чем другие растворимые в жирах р-антагонисты.

3. ПИНДОЛОЛ, АЦЕБУТОЛОЛ И ПЕНБУТОЛОЛ

Пиндолол, ацебутолол и пенбутолол являются парциальными агонистами, т. е. Р-блокаторами с внутренней симпатомиметической активностью. Они проявляют гипотензивное действие, снижая сосудистое сопротивление, но уменьшают сердечный выброс или ЧСС не так выраженно, как другие Р-блокаторы, возможно, вследствие значительно большей агонистической, чем антагонистической активности в отношении р2-рецепторов (AeПig, 1987). Это важно учитывать при лечении больных с сердечной недостаточностью, брадиаритмиями или заболеваниями периферических сосудов. Начальные суточные дозы пиндолола составляют 10 мг, ацебутолола - 400 мг и пенбутолола - 20 мг.

4. ЛАБЕТАЛОЛ

Лабеталол применяется в виде рацемической смеси четырех изомеров (он имеет два центра асимметрии). Два изомера (55 и RS) неактивны, третий (SR) является активным а-блокатором, а последний (RR) - активный p-блокатор. Считают, что р-бло-кирующий изомер обладает селективным р2-агонистическим и неселективным Р-антагонис-тическим действием. Лабеталол обладает преимущественно P-блокирующим эффектом: соотношение P- к а-антагонистическому действию после приема внутрь равно 3:1. АД понижается за счет уменьшения сосудистого сопротивления без значительных изменений ЧСС и сердечного выброса. Из-за комбинированной P- и a-блокирующей активности лабеталол эффективен в коррекции гипертензии при феохромоцитоме и неотложных состояниях. Суточная доза лабеталола для внутреннего применения колеблется от 200 до 2400 мг. При лечении неотложных гипертензивных состояний лабеталол вводят в виде повторных внутривенных болюсных инъекций в дозе 20-80 мг.

Празозин и другие CX1-блокаторы

Механизм и место действия

Празозин, теразозин и доксазозин оказывают антигипертензивное действие путем блокады а,-ре-цепторов артериол и венул. Избирательностью действия на ОД-рецепторы можно объяснить меньшую степень рефлекторной тахикардии после выведения этих веществ, чем после неселекгивных гх-антаго-нистов типа фентоламина. Эта рецепторная селективность позволяет норадреналину избежать тормозного влияния на собственное высвобождение (глава 6) по механизму отрицательной обратной связи, которое опосредуется пресинаптическими а,-рецепторами. В отличие от празозина фентол-амин блокирует как пре-, так и постсинаптические а-рецепторы, что ведет к рефлекторной стимуляции симпатических нейронов и высвобождению медиатора, действующего на Р-рецепторы и, соответственно, повышающего ЧСС.

а-блокаторы снижают АД, расширяя как резистивные, так и емкостные сосуды, поэтому АД снижается в большей степени в вертикальном, чем в горизонтальном положении. Если эти вещества принимаются без диуретиков, может произойти задержка солей и жидкости. Препараты проявляют наибольшую клиническую эффективность в сочетании с такими средствами как пропранолол и диуретики.

Фармакокинетика и дозирование

Празозин хорошо всасывается, но подвергается активному метаболизму первого прохождения через печень. Элиминируется почти полностью за счет метаболизма с периодом полувыведения из плазмы 3-4 часа, хотя продолжительность антигипертензивного действия больше. У больных с застойной сердечной недостаточностью концентрации в плазме повышаются в основном за счет снижения эффекта первого прохождения. Теразозин тоже активно метаболизируется (но в меньшей степени) при первом прохождении через печень с периодом полувыведения около 12 часов. Доксазозин имеет промежуточную величину биодоступности и период полувыведения 22 часа.

Лечение празозином должно начинаться с небольшой дозы (I мг 3 раза в день) для предупреж дения постуральной гипотензии и обмороков. Дозы могут быть увеличены до 20-30 мг в день. Теразозин часто дают один раз в день в дозах 5-20 мг. Док-сазозин обычно назначают однократно, начиная с суточной дозы I мг и увеличивая ее до 4 мг или, при необходимости, выше. Хотя длительное лечение этими а-блокаторами вызывает незначительную постуральную гипотензию, у ряда больных в положении стоя после всасывания первой дозы возникает резкое снижение АД. По этой причине первая доза должна быть небольшой и назначаться перед сном. Механизм “феномена первой дозы” неясен, но он развивается чаще у больных с уменьшенным объемом циркулирующей крови и сниженной осмо-лярностью.

Кроме феномена первой дозы, другие побочные эффекты агблокаторов относительно редки и неопасны. К ним относятся головокружение, сердцебиение, головная боль, утомляемость. У некоторых больных при терапии празозином может проявляться положительный тест на антинуклеарный фактор в сыворотке, но это не связано с ревматическими симптомами. В отличие от диуретиков и Р-блока-торов а,-блокаторы могут даже положительно влиять на липидный профиль плазмы.

Другие вещества, блокирующие а-адренорецепторы

В настоящее время исследуется эффект а,-се-лективных блокаторов пинацидила, урапидила и кромокалима. Неселективные вещества фентол-амин и феноксибензамин применяются в диагностике феохромоцитомы и при других клинических ситуациях, связанных с повышенным высвобождением катехоламинов (например, фентоламин можно сочетать с пропранололом для лечения больных с синдромом отмены клонидина). Их свойства обсуждаются в главе 10.

Вазодилататоры

Механизм и место действия

К этому классу лекарств относятся пероральные вазодилататоры, гидралазин и миноксидил, применяемые для длительной амбулаторной терапии гипертензии; парентеральные вазодилататоры, нитропруссид и диазоксид, используемые при неотложных гипертензивных состояниях, а также блокаторы кальциевых каналов, которые назначают в обеих ситуациях.

Все вазодилататоры, применяемые при гипертензии, расслабляют гладкую мускулатуру артери-ол, снижая тем самым системное сосудистое сопротивление. Нитропруссид натрия обладает также свойством расслаблять вены. Снижение сопротивления артериол и понижение среднего АД вызывает компенсаторные реакции, опосредованные барорецепторами и симпатической нервной системой (рис. 11-5), а также ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системой. Эти компенсаторные реакции препятствуют антигипертензивному действию вазоди-лататоров. Поскольку симпатические рефлексы не нарушены, лечение вазодилататорами не вызывает ортостатической гипотензии или сексуальных дисфункций.

Вазодилататоры действуют лучше в сочетании с другими антигипертензивными веществами, ко торые уменьшают компенсаторные сердечно-сосудистые реакции (рис. 11-5 и дополнение “Сравнение моно- и комбинированной терапии при гипертензии”).

Гидралазин

Производное гидразина - гидралазин - расширяет только артериолы. Он используется многие годы, хотя первоначально сомневались в его эффективности из-за быстро развивающейся тахифилак-сии. В настоящее время признаны преимущества


комбинированного лечения, и гидралазин может применяться более эффективно, особенно при выраженной гипертензии.

Фармакокинетика, метаболизм и дозирование

Гидралазин хорошо всасывается и быстро мета-болизируется в печени во время первого прохождения, поэтому биодоступность его низка (в среднем 25 %) и вариабельна. Он метаболизируется частично путем ацетилирования со скоростью, имеющей бимодальное распределение в популяции (глава 4). Как следствие, у людей с высокой скоростью ацетилирования характерны больший эффект первого прохождения, меньшая биодоступность и меньший антигипертензивный эффект данной дозы. Период полувыведения гидралазина колеблется от 2 до 4 часов, но сосудистые эффекты сохраняются дольше, чем концентрация в крови, что соответствует данным о прочном связывании препарата с тканями сосудов.

Обычная суточная доза находится в пределах 40-200 мг. При увеличении доз существует некоторая вероятность развития волчаночноподобного синдрома, рассматриваемого в следующем разделе. Однако высокие дозы вызывают соответствующую вазодилатацию и при необходимости могут назначаться. Прием препарата 2-3 раза в день позволяет достичь мягкого контроля АД.

Токсичность

Наиболее частые побочные эффекты гидралазина - головная боль, тошнота, анорексия, сердцебиение, потливость и сосудистые приливы. У больных с ишемической болезнью сердца рефлекторная тахикардия и симпатическая стимуляция могут провоцировать приступ стенокардии или ишемическую аритмию. При приеме доз 400 мг в день и выше в 10-20 % случаев, особенно при медленном ацетилировании, возникает синдром, характеризующийся артралгией, миалгией, кожными высыпаниями и лихорадкой, напоминающей красную волчанку. Синдром не сопровождается поражением почек и исчезает при прекращении приема гидралазина. Достаточно серьезными, но редкими побочными эффектами препарата являются периферическая нейропатия и лекарственная лихорадка.

Миноксидил

Миноксидил - очень эффективный пероральный вазодилататор. Эффект проявляется посредством открытия калиевых каналов мембран гладкой мускулатуры под влиянием миноксидила сульфата, активного метаболита препарата. Это действие стабилизирует мембрану и ее потенциал покоя, снижая вероятность сокращения. Подобно гид-ралазину миноксидил расширяет артериолы, но не вены. В связи с выраженным потенциальным антигипертензивным действием можно заменять гид-ралазин миноксидилом, когда максимальные дозы гидралазина неэффективны. Препарат рекомендуется больным с почечной недостаточностью и тяжелой гипертензией, плохо реагирующим на лечение гидралазином.

Фармакокинетика, метаболизм и дозирование

Миноксидил хорошо всасывается из ЖКТ и метаболизируется главным образом путем конъюг а-ции в печени. Миноксидил не связывается с белками. Период полувыведения препарата составляет 4 часа. Ж> гипотензивное действие после однократного приема может сохраняться более 24 часов, что, возможно, связано с присутствием его активного метаболита - миноксидила сульфата.

При гипертензии миноксидил применяют только внутрь. Обычно лечение начинают с суточных доз 5 или 10 мг в два приема, затем суточную дозу постепенно увеличивают до 40 мг. Большие дозировки (до 80 мг) используют для терапии тяжелых форм гипертензии.

Миноксидил даже в большей степени, чем гид-ралазин, приводит к рефлекторной симпатической стимуляции и задержке натрия и воды. Миноксидил должен использоваться в сочетании с р-блока-торами и петлевыми диуретиками.

Токсичность

Тахикардия, сердцебиение, стенокардия и отек наблюдаются, если вводимые больному дозы (3-блокаторов и диуретиков неадекватны. Головная боль, потливость, гипертрихоз, который особенно беспокоит женщин, встречаются относительно часто. Ми-ноксидил является примером того, как побочный эффект у одного человека, может стать терапевтическим у другого. Местное назначение миноксиди-ла в настоящее время используют для стимуляции роста волос при лечении облысения.

Нитропруссид натрия

Нитропруссид натрия - активный вазодилата-тор для парентерального введения, который используют при неотложных гипертензивных состояниях, а также при тяжелой сердечной недостаточности. Нитропруссид расширяет как артериальные, так и венозные сосуды, что ведет к снижению периферического сосудистого сопротивления и венозного возврата. Эффект связан или с прямой активацией гуанилатциклазы, или с активацией через высвобождение оксида азота. Следствием этого действия является повышение внутриклеточного содержания цГМФ, что способствует расслаблению гладких мышц сосудов.

При отсутствии сердечной недостаточности АД снижается вследствие уменьшения сосудистого сопротивления, тогда как сердечный выброс не изменяется или снижается незначительно. У больных с сердечной недостаточностью и низким сердечным выбросом последний увеличивается из-за снижения постнагрузки.

Фармакокинетика, метаболизм и дозирование

Нитропруссид является комплексным соединением железа с цианидными группами и нитрозогруппой. Он быстро метаболизируется в эритроцитах с высвобождением цианида. Цианид в свою очередь превращается под влиянием митохондриального фермента роданазы в присутствии донатора серы в тиоцианат. Тиоцианат распределяется во внеклеточной жидкости и медленно выводится почками.

Нитропруссид быстро понижает АД, и его эф-фекг исчезает в течение 1-10 минут после прекращения введения. Препарат вводят путем внутривенной инфузии. Нитропруссид натрия в водном растворе разлагается на свету, поэтому раствор должен готовиться непосредственно перед каждым употреблением и закрываться непрозрачной фольгой. Инфузионные растворы следует готовить заново через несколько часов. Начальная доза составляет 0.5 мкг/кг/мин и может увеличиваться до 10 мкг/кг/мин, если это необходимо для поддержания должного уровня АД. Более высокие скорости инфузии, если она продолжается более часа, могут вызвать появление токсических эффектов. Из-за высокой эффективности и быстрого начала действия препарат следует вводить с помощью инфузионного насоса, а величину АД постоянно контролировать с помощью методов внутриартериальной регистрации.

Токсичность

Наиболее серьезные побочные эффекты, которые могут закончиться летальным исходом, связаны с накоплением цианида, метаболическим ацидозом, аритмиями, избыточной гипотензией. В некоторых случаях появление токсических эффектов после сравнительно небольших доз нитропруссида указывает на нарушение метаболизма цианида. Введение тиосульфата натрия как донатора серы ускоряет метаболизм цианида. Гидроксокобаламин соединяется с цианидом, образуя нетоксичный циан-кобаламин. Оба препарата предлагаются для профилактики и лечения отравления цианидами во время инфузии нитропруссида. Тиоцианат может кумулироваться в процессе длительного введения (неделя и более), особенно у больных с почечной недостаточностью, у которых снижена скорость вы ведения тиоцианата. Токсическое действие тиоцианата проявляется слабостью, дезориентацией, психозом, мышечными спазмами, судорогами, и диагноз подтверждается, если концентрация в крови превышает 10 мг%. Изредка развивается поздний гипотиреоидизм из-за ингибирования тиоцианатом захвата йода щитовидной железой. Имеются сообщения о метгемоглобинемии во время инфузии нит-ропруссида.

Диазоксид

Диазоксид представляет собой эффективный и относительно длительно действующий артериоляр-ный дилататор для парентерального введения, который используют при неотложных гипертензивных состояниях. Инъекция диазоксида приводит к быстрому снижению общего сосудистого сопротивления, сочетающемуся с выраженной тахикардией и повышением сердечного выброса. Изучение механизма действия препарата показало, что он предупреждает сокращение гладкой мускулатуры сосудов, открывая калиевые каналы и стабилизируя мембранный потенциал.

Фармакокинетика и дозирование

Диазоксид сходен по строению с тиазидными диуретиками, но не имеет мочегонного действия. Он прочно связывается с сывороточным альбумином и тканями сосудов. Диазоксид частично мета-болизируется, частично экскретируется в неизмененном виде, его метаболические пути недостаточно изучены. Период полувыведения составляет примерно 24 часа, но связь между концентрацией в плазме и гипотензивным действием четко не установлена. Снижение АД после быстрой инъекции развивается в течение 5 минут и продолжается 412 часов. Изначально полагали, что быстрые инъекции необходимы, чтобы достичь насыщения препаратом протеинов плазмы и дать возможность свободной форме вещества достичь ткани сосудов, но эта идея не получила убедительных доказательств.

АД снижается и при постоянной инфузии, хотя степень снижения для одной и той же общей дозы бол feme при быстром введении.

Когда диазоксид появился на фармацевтическом рынке, были рекомендованы быстрые инъекции препарата в дозе 300 мг. Однако избыточного гипотензивного эффекта можно избежать, если начать с меньших доз (75-100 мг). При необходимости дозы по 150 мг могут вводиться повторно каждые 5 минут до требуемой величины снижения АД. Почти все больные реагируют при введении не более 3-4 доз. У больных с хронической почечной недостаточностью гипотензия может наблюдаться от меньших доз препарата в связи со сниженным связыванием с белками. Этим пациентам следует вводить меньшие дозы. Гипотензивное действие диа-зоксида проявляется в большей степени на фоне введения p-блокаторов для предупреждения рефлекторной тахикардии и связанного с ней увеличения сердечного выброса.

Токсичность

Наиболее важный побочный эффект диазоксида - избыточная гипотензия, связанная с введением рекомендованной фиксированной дозы в 300 мг всем больным. Такая гипотензия может привести к инсульту и инфаркту миокарда. Рефлекторная симпатическая реакция иногда сопровождается стенокардией, признакам ишемии (на ЭКГ) и сердечной недостаточности у больных с ИБС.

Диазоксид угнетает выделение инсулина из поджелудочной железы (возможно, за счет открытия калиевых каналов мембран Р-клеток) и используется для лечения вторичной гипогликемии при ин-сулиноме. Одним из осложнений применения диа-зоксида иногда является гипергликемия, особенно у больных с почечной недостаточностью.

В отличие от тиазидных диуретиков диазоксид вызывает задержку натрия и воды почками. Однако в силу того, что препарат используется кратковременно, это нечасто приводит к серьезным последствиям.

Блокаторы кальциевых каналов

В дополнение к антиангинальным (глава 12) и антиаритмическим (глава 14) эффектам блокаторы кальциевых каналов также расширяют перифери ческие артериолы и понижают АД. Механизм их действия при гипертензии (и отчасти при стенокардии) связан с угнетением входа кальция в гладкомышечные клетки артерий.

Верапамил, дилтиазем и семейство дигидропи-ридинов (амлодипин, фелодипин, нсрадипин, ни-кардипин и нифедипин) примерно равноэффективны по способности снижать АД. В настоящее время в США разрешены к применению различные лекарственные формы этих средств. Некоторые препараты находятся в стадии изучения. На выбор конкретного препарата могут влиять гемодинамические особенности отдельных блокаторов кальциевых каналов. Нифедипин и другие дигидропири-дины более селективны как вазодилататоры и имеют менее выраженное угнетающее влияние на сердечные функции по сравнению с верапамилом и дилтиаземом. Рефлекторная симпатическая активация с незначительной тахикардией поддерживает или увеличивает сердечный выброс у большинства больных, принимающих дигидропиридины. Верапамил оказывает наиболее выраженное влияние на сердце и может уменьшать ЧСС и сердечный выброс. Дилтиазем занимает промежуточное положение. Фармакология и токсичность этих средств обсуждается более подробно в главе 12. Дозы блокаторов кальциевых каналов, которые применяют при гипертензии, сходны с теми, которые используют для лечения больных со стенокардией или коронарным спазмом. Нифедипин приобрел популярность как средство оказания неотложной помощи больным с тяжелой гипертензией.

Ингибиторы ангиотензина

Хотя патогенетическая роль ренина, ангиотензина и альдостерона при эссенциальной гипертензии еще однозначно не установлена, тем не менее приданной форме патологии отчетливо выявляются индивидуальные отличия в активности этой системы. Когда у больных с эссенциальной гипертензией измерили потребление натрия (по суточной экскреции с мочой) и концентрацию калия в сыворотке, оказалось, что примерно у 20 % пациентов необычно низкий, а еще у 20 % - необычно высокий уровень активности ренина плазмы. АД больных с гипертензией, сочетающейся с высокой активностью ренина, хорошо поддается коррекции р-ад-реноблокаторами, которые снижают активность ренина в плазме, и ингибиторами ангиотензина, что подтверждает роль избытка ренина и ангиотензина у этой категории больных.

Механизм и место действия

Высвобождение ренина из коркового слоя почек стимулируется при понижении артериального давления в них, активации симпатических нервов и снижении выведения ионов натрия или повышении их концентрации в дистальных канальцах почек. Ренин действует на свой субстрат, сл-глобулин, с образованием неактивного декапептида ангиотензина I. Ангиотензин I затем конвертируется главным образом в легких в артериальный вазоконстрикгор-ный октапептид ангиотензин II (рис. 11-6), который в свою очередь превращается в надпочечниках в ангиотензин III. Ангиотензин II обладает сосудосуживающим действием и способствует задержке натрия. Ангиотензины II и III стимулируют выделение альдостерона. Ангиотензин может участвовать в поддержании повышенного уровня сопротивления сосудов при гипертензивных состояниях, связанных с высокой активностью ренина плазмы, например при стенозе почечной артерии, некоторых заболеваниях почек и злокачественной гипертензии, а также при эссенциальной гипертензии после лечения ограничением приема натрия, диуретиками и вазодилататорами.

Имеются доказательства существования параллельных систем образования ангиотензина в некоторых других тканях (например, в сердце), которые могут быть ответственны за трофические изменения, такие как гипертрофия сердца. Активность конвертирующего фермента, участвующего в синтезе ангиотензина II в тканях, может быть подавлена с помощью ингибиторов.

Антагонисты ренина и рецепторов ангиотензина II, которые не являются пептидами и, следовательно, активны при приеме внутрь, находятся в стадии изучения (глава 17). Саралазин (см. ниже) все реже применяется в клинике. Лекарства, используемые в настоящее время, действуют на фермент, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II.

Саралазин

Саралазин (1-сар-8-ала-ангиотензин II) является аналогом ангиотензина II и конкурентным антагонистом его рецепторов (рис. 11-6). Он блокирует прессорное действие ангиотензина II, его способность усиливать выделение альдостерона и понижает АД при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, например при стенозе почечных артерий. Саралазин в то же время является слабым агонистом, поэтому быстрая инъекция или его введение лицам с низким уровнем ангиотензина II в крови может привести к повышению АД. Использование этого парциального агонистического средства позволило детально исследовать роль ангиотензина II в патогенезе гипертензии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Каптоприл (рис. 17-2) и другие средства этой группы угнетают конвертирующий фермент, пеп-тидилдипептидазу, который гидролизует ангиотензин I и превращает его в ангиотензин а также (под названием киназы плазмы) инактивирует бра-дикинин (активный вазодилататор). В отличие от саралазина каптоприл не имеет прессорной активности. Таким образом, гипотензивная активность каптоприла, возможно, связана с ингибирующим влиянием на ренин-ангиотензиновую систему и стимулирующим действием на калликреин-кини-новую систему (рис. 11-6).

Эналаприл (рис. 17-2) является пролекарством, которое путем деэтерификации превращается в ингибитор АПФ эналаприлат с эффектами, сходными с каптоприлом. Эналаприлат применяется только внутривенно при неотложных гипертензивных состояниях. Лизююприл - это лизиновое производное эналаприлата. Беназеприл, фозиноприл, хинаприл и рамиприл являются недавно внедренными в практику длительнодействующими представителями этой группы. Все они, как и эналап-рил, представляют собой пролекарства и превращаются в активные вещества путем гидролиза преимущественно в печени.

Ингибиторы ангиотензина II понижают АД главным образом за счет снижения периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс и ЧСС существенно не изменяются. В отличие от прямых вазодилататоров эти средства не вызывают рефлекторной симпатической активации и могут безопасно использоваться у людей с ишемической болезнью сердца. Отсутствие рефлекторной тахикардии может быть связано с перерегулировкой барорецепторов или с повышенной парасимпатической активностью.

Ингибиторы АПФ наиболее эффективны при состояниях, сочетающихся с высоким уровнем активности ренина в плазме, однако четкой корреляции между активностью ренина и выраженностью антигипертензивного эффекта не выявлено. Соответственно, контрольные измерения уровня ренина в плазме становятся необязательными.

Ингибиторы АПФ особенно показаны для лечения больных диабетом, поскольку они уменьшают протеинурию и стабилизируют функцию почек даже в отсутствие снижения АД. Эти преимущества, по-видимому, связаны с улучшением почечной гемодинамики из-за снижения сопротивления эфферентных артериол клубочков и уменьшения внутриклубочкового капиллярного давления. Ингибиторы АПФ также весьма полезны при застойной сердечной недостаточности (глава 13).

Фармакокинетика и дозирование

Каптоприл быстро всасывается, его биодоступность при приеме натощак около 70 %. Она снижается на 30-40 %, если препарат принимается во время еды, однако антигипертензивное действие кап-топрила не изменяется. Он метаболизируется в основном до дисульфидных конъюгатов с другими сульфгидрилсодержащими молекулами. Менее половины дозы каптоприла выводится в неизмененном виде с мочой. Каптоприл распределяется в большинстве тканей организма за исключением ЦНС. Период полувыведения менее 3 часов. Уровень в крови плохо коррелирует с клиническим эффектом.

Каптоприл первоначально вводят в дозах 25 мг 2-3 раза в день за 1-2 часа до еды. Максимальное изменение АД наблюдается через 2-4 часа после приема. Дозы корригируют с 1-2-недельными интервалами до тех пор, пока АД не стабилизируется.

Максимальная концентрация эналаприлата достигается через 3-4 часа после приема эналаприла. Период полувыведения эналаприлата составляет около 11 часов. Типичные дозы эналаприла 1020 мг один или два раза в день.

Лизиноприл медленно абсорбируется и достигает максимума концентрации в плазме примерно спустя 7 часов после приема. Его период полувыведения 12 часов. Для большинства больных эффективны дозы 10-80 мг один раз в день.

Точки приложения действия каптоприла и саралазина

Рис. 11-6. Точки приложения действия каптоприла и саралазина. I - место действия каптоприла; 2 место действия саралазина

Все ингибиторы АПФ за исключением фозиноп-рила выводятся главным образом почками, поэтому больным с почечной недостаточностью дозы этих лекарств должны быть снижены.

Токсичность

После приема начальных доз любого ингибитора АПФ может развиться выраженная гипотензия у больных с гиповолемией, связанной с приемом диуретиков, ограничением соли в диете или с потерей жидкости через ЖКТ. Другие побочные эффекты, общие для всех ингибиторов АПФ, включают острую почечную недостаточность (особенно у больных с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки), гиперкалиемию, сосудистые отеки и сухой кашель, иногда сопровождаемый хрипами в легких.

Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время второго и третьего триместров беремен ности из-за риска гипотензии плода, анурии и почечной недостаточности, способных привести к нарушениям развития плода и даже его гибели. Кап-топрил, особенно при назначении в высоких дозах больным с почечной недостаточностью, может вызвать нейтропению и протеинурию. К менее значимым побочным и более типичным эффектам относятся изменение вкусовых ощущений, кожные аллергические реакции и лекарственная лихорадка, которые могут наблюдаться у 10 % больных. Частота этих побочных эффектов ниже при приеме эна-лаприла и лизиноприла.

Важные взаимодействия лекарств могут происходить при приеме пищевых добавок с калием или калийсберегающих диуретиков, вызывающих гипер-калиемию. Нестероидные противовоспалительные средства могут нарушать гипотензивное действие ингибиторов АПФ за счет блокады опосредованной брадикинином вазодилатации, механизмы которой, иногда частично, связаны с простагландинами.

II. Клиническая фармакология антигипертензивных средств

Гипертензия является уникальной проблемой для терапии. Обычно это пожизненное заболевание, не вызывающее серьезных симптомов до поздней стадии. Для эффективной терапии этого патологического состояния ежедневно должны применяться лекарства, которые достаточно дороги и часто вызывают побочные эффекты. Таким образом, врач должен установить, что гипертензия постоянна и требует медикаментозного лечения, а также исключить причины гипертензии, которые можно устранить хирургическим путем. Стойкость гипертензии, особенно у лиц с незначительным подъемом АД, должна быть подтверждена измерением АД по меньшей мере при трех посещениях врача. Амбулаторный мониторинг АД может оказаться наилучшим предсказателем риска и, следовательно, необходимости лечения при легкой степени гипертензии. Последние наблюдения показывают, что изолированная систолическая гипертензия и гипертензия у пожилых людей также нивелируются при соответствующем лечении.

После установления диагноза возникает вопрос о том, необходимо ли лечение и какое лекарственное средство нужно применять. Уровень АД, пол, возраст больного, тяжесть поражения органов, обусловленного подъемом АД, и наличие факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы - все должно быть учтено.

Если принято решение о проведении терапии, то нужно выбрать лечебный режим и проинформировать больного о природе гипертензии и необходимости лечения. Выбор лекарственного препарата зависит от уровня АД, степени поражения органов и наличия сопутствующих заболеваний. Значительный подъем АД с угрожающими жизни осложнениями требует неотложного лечения с применением наиболее эффективных средств. Однако большинство больных с эссенциальной гипертензией переносят повышенное АД в течение многих месяцев и даже лет, поэтому лечение лучше начинать постепенно.

Успешное лечение гипертензии требует, чтобы соблюдались рекомендации по диете и приему ле карств. Больной должен получить сведения о “естественной истории” гипертензии, важности лечения, а также о потенциальных побочных эффектах лекарств. Повторные визиты к врачу должны быть достаточно часты, чтобы больной убедился в том, что врач серьезно относится к его болезни. При каждом посещении необходимо подчеркивать важность лечения и поощрять вопросы, касающиеся дозировки или побочных эффектов лекарств. Для достижения положительных результатов в терапии гипертензии больной должен дисциплинированно выполнять все рекомендации лечащего врача и регулярно самостоятельно измерять АД в домашних условиях.

Амбулаторная терапия гипертензии

Первый шаг в лечении гипертензии может быть нефармаколошческим. Как обсуждалось ранее, ограничение приема натрия в диете достаточно эффективно примерно у половины больных с легкой степенью гипертензии. Диета среднего американца содержит около 200 мэкв натрия в день (-10 г). Цель диетотерапии - уровень потребления натрия 70-100 мэкв (3-5 г) в день, что может быть достигнуто, если не солить пищу во время или после приготовления и устранить из диеты продукты с высоким содержанием соли. Эффективность выполнения диетических требований может быть проконтролирована путем измерения экскреции натрия в суточной моче, которая примерно равна суточному потреблению натрия.

Уменьшение массы тела, даже без ограничения натрия в диете, нормализует АД примерно у 75 % тучных больных с легкой и умеренной гипертензией. Понижению АД при гипертензии могут способствовать регулярные физические упражнения.

Фармакотерапия гипертензии легкой степени у большинства больных заключается в приеме одного препарата. Такая “монотерапия” достаточна и для некоторых больных с умеренно выраженной гипертензией. Для начального лечения у таких больных наиболее часто используют тиазидные диуретики или p-блокаторы. Результаты некоторых обширных клинических испытаний показывают, что эти лекарства снижают заболеваемость и смертность, связанные с нелеченной гипертензией. Были опасения, что диуретики и p-блокаторы, неблаго приятно изменяя сывороточный липидный профиль или нарушая толерантность к глюкозе, могут увеличить риск коронарной болезни, тем самым нивелируя преимущества понижения АД. Альтернативой при выборе начальной терапии могут служить ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, селективные агблокаторы (например, пра-зозин), а-, Р-блокаторы (лабеталол) и центральные симпатолитические средства (например, клони-дин), хотя пока не доказано, что какой-либо из них изменяет прогноз течения болезни. Наличие сопутствующих заболеваний может повлиять на выбор антигипертензивных средств, поскольку два различных заболевания могут лечиться одним лекарством. Например, Р-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов особенно показаны больным, которые страдают стенокардией; диуретики или ингибиторы АПФ - больным с сопутствующей застойной сердечной недостаточностью. Расовые и возрастные факторы тоже могут влиять на выбор лекарств: так, чернокожие больные лучше реагируют на диуретики и блокаторы кальциевых каналов и меньше - на p-блокаторы и ингибиторы АПФ; а пожилые больные лучше поддаются лечению р-бло-каторами и диуретиками.

Если монотерапия не позволяет адекватно корригировать АД, могут быть использованы сочетания лекарств с разным механизмом действия, чтобы эффективно понизить АД и минимизировать токсичность. Если диуретик исходно не использовался, его применяют как второе лекарство. При необходимости назначения трех препаратов часто бывают эффективны сочетания диуретика, прямого вазодилататора (например, гидралазина или блокатора кальциевых каналов) и симпатолитика или ингибитора АПФ.

Оценка АД при посещении врача должна включать измерения в положениях лежа, сидя и стоя. Следует пытаться нормализовать АД (среднее АД < 100 мм рт. ст.) при привычном для больного положении тела или уровне физической активности. Степень ортостатической гипотензии и уменьшение рефлекторной тахикардии при нагрузке являются важными критериями эффективности и соблюдения режима лечения симпатолитиками. Кроме несоблюдения режима, причинами неудачи могут быть чрезмерное потребление натрия и неадекватное лечение мочегонными препаратами с увеличением объема циркулирующей крови (что может быть измерено прямым методом), а также при ем антидепрессантов, безрецептурных симпатоми-метиков и оральных контрацептивов, которые могут взаимодействовать с некоторыми антигипертензивными средствами или непосредственно повышать АД.

Терапия неотложных гипертензивных состояний

Несмотря на большое число больных с хронической гипертензией, неотложные гипертензивные состояния относительно редки. Выраженное или резкое повышение АД может создать серьезную угрозу жизни, что требует экстренного вмешательства. Чаще всего неотложные гипертензивные состояния возникают у больных с тяжелой и мало поддающейся лечению гипертензией, а также у тех, кто резко прекращает антигипертензивную терапию.

Клиническая картина и патофизиология

Неотложные гипертензивные состояния включают гипертензию, связанную с сосудистыми заболеваниями (терминальная злокачественная гипертензия), и гипертензию, связанную с такими гемодинамическими нарушениями как сердечная недостаточность, инсульт или расслаивающая аневризма. Патологический процесс при злокачественной гипертензии проявляется в прогрессирующей арте-риопатии с воспалением и некрозом артериол. Сосудистые повреждения происходят в почках, что способствует выделению ренина, который в свою врА ащщт грфюо шяш и альдостерона, что еще больше повышает АД.

Гипертензивная энцефалопатия - классическое проявление злокачественной гипертензии. Для клинической картины характерны сильные головные боли, спутанность сознания, возбуждение. Обычным является затуманивание зрения, тошнота, рвота и местные неврологические нарушения. Если не проводится лечение, синдром может прогрессировать в течение 12-48 часов до развития конвульсий, ступора, комы и даже смерти.

Тактика лечения

Обычно лечение неотложных гипертензивных состояний требует наблюдения за больным в отделении интенсивной терапии с постоянной регист-

Сравнение моно- и комбинированной терапии при гипертензии

Монотерапия при гипертензии (лечение одним лекарством) приобрела большую популярность после внедрения в практику ингибиторов АПФ и селективных оц-блокаторов, поскольку самодисциплина больных при лечении повысилась, а побочные эффекты стали проявляться реже. Однако умеренные и тяжелые гипертензии пока лечат путем сочетания двух и более препаратов. Основой комбинированной терапии (полифармации) является то, что каждое' из лекарств действует на один из множества взаимодействующих компенсаторных регуляторных механизмов поддержания АД (рис. 6-7 и 11-1).

Например, адекватная доза гидралазина вызывает значительное снижение периферического сосудистого сопротивления, вследствие чего происходит падение среднего АД, вызывающее выраженную реакцию в форме компенсаторной тахикардии и задержки натрия и воды. В результате увеличивается сердечный выброс, что может почти полностью устранить эффект гидра-лазина. Добавление адренергического препарата (например, пропранолола) предупреждает тахикардию; включение в схему лечения диуретика (например, гидрохлортиазида) предупреждает задержку соли и воды. В результате все три вещества повышают чувствительность сердечнососудистой системы к действию каждого из них.

рацией АД. Экстренное лечение очень важно, хотя следует избегать чрезмерно быстрого понижения АД, так как это может привести к инсульту и инфаркту миокарда. В период лечения следует тщательно учитывать потребление и выведение' Жидкости, ежедневно измерять массу тела как ориентировочный показатель общего объема жидкости.

Для быстрого понижения АД (в течение нескольких часов) используют парентеральные антигипертензивные средства. Как только достигается необходимый уровень АД, следует перейти на пероральный прием антигипертензивных средств, так как это позволяет обеспечить более мягкий и продолжительный лекарственный контроль за состоянием больного. При неотложных гипертензивных

Так, частичное нарушение одного регуляторного механизма (симпатические влияния на сердце) повышает антигипертензивный эффект по другому механизму (периферическое сосудистое сопротивление). В некоторых случаях нормальная компенсаторная реакция рассматривается как побочное действие препарата, которое может быть предупреждено введением второго средства. В случае назначения гидралазина компенсаторная тахикардия и повышенный сердечный выброс могут провоцировать стенокардию у больных с коронарным атеросклерозом. Добавление p-блокатора и диуретика может предупредить этот эффект у многих больных.

На практике, когда гипертензия не снижается адекватно в ответ на монотерапию, добавляют второе лекарство из другого класса с иными механизмами действия и характером побочных эффекгов. Если реакция остается неадекватной, несмотря на аккуратный прием лекарства больным, то добавляют третий препарат. Лекарствами, которые с меньшей вероятностью будут эффективными при монотерапии, являются гидра-лазин и миноксидил. До конца не выяснено, почему такие лекарства как О^блокаторы и блокаторы кальциевых каналов вызывают менее выраженные компенсаторные реакции при той же степени понижения АД.

состояниях чаще всего используют вазодилатато-ры нитропруссид натрия и диазоксид. Другие эффективные парентеральные препараты - это нитроглицерин, лабеталол, триметафан, блокаторы кальциевых каналов, гидралазин, резерпин и метил-допа. Введение внутрь нифедипина, каптоприла, празозина или клонидина также может оказаться полезным при лечении больных с тяжелой гипертензией.

У большинства пациентов отмечается нормальный или сниженный объем циркулирующей крови, хотя у некоторых, например при почечной недостаточности, может наблюдаться гиперволемия. Для предупреждения объемной перегрузки, которая возникает обычно при введении сильнодействую щих вазодилататоров, применяют диуретики. Поскольку есть вероятность, что у больного нарушена функция почек, следует применять препараты, эффективные при почечной недостаточности, например фуросемид.

Альтернативой петлевым диуретикам может быть диализ, особенно у больных с олигурической почечной недостаточностью. Диализ позволяет удалить избыточную жидкость, откорректировать электролитные нарушения и уменьшить проявления уремии. Последние могут осложнятьобъектив-ную оценку состояния больных при энцефалопатии, связанной с гипертензией.

Препараты

Блокаторы р-адренорецепторов

Ацебутолол (Секграл)

Перорально: капсулы по 200,400 мг

Атенолол (генерик, Тенормин)

Перорально: таблетки по 25, 50,100 мг Парентерально: 0.5 мг/мл для инъекций

Бетаксолол (Керлон)

Перорально: таблетки по 10, 20 мг

Бисопролол (Зебета)

Перорально: таблетки по 5,10 мг

Картеолол (Картрол)

Перорально: таблетки по 2.5, 5 мг

Лабеталол (Нормодин, Трандат)

Перорально: таблетки по 100, 200, 300 мг Парентерально: 5 мг/мл для инъекций

Метопролол (Лопрессор)

Перорально: таблетки по 50,100 мг Перорально для пролонгированного действия (Топрол-ХЬ): таблетки по 50, 100, 200 мг Парентерально: I мг/мл для инъекций

Надолол (Коргард)

Перорально: таблетки по 20, 40, 80, 120,

160 мг

Пенбутолол (Леватол)

Перорально: таблетки по 20 мг

Пиндолол (генерик, Вискен)

Перорально: таблетки по 5,10 мг

Пропранолол (генерик, Индерал)

Перорально: таблетки по 10, 20,40, 60, 80,

90 мг; Интенсол, раствор 80 мг/мл Перорально для пролонгированного действия

(Индерал ЬА): капсулы по 60, 80, 120,160 мг Парентерально: I мг/мл для инъекций

Тимолол (генерик, Блокадрен)

Перорально: таблетки по 5,10, 20 мг

Центральные симпатолитики

Клонидин (генерик, Катапрес)

Перорально: таблетки по 0.1, 0.2, 0.3 мг Трансдермально (Катапрес-ТГО): пластыри, освобождающие 0.1, 0.2, 0.3 мг/сут

Гуанабенз (Витенсин)

Перорально: таблетки по 4,8 мг

Гуанфрцин (Тенекс)

Перорально: таблетки по I мг

Метилдопа (генерик, Альдомет)

Перорально: таблетки по 125, 250, 500 мг; суспензия 250 мг/5 мл

Парентерально: 250 мг/5 мл для инъекций

Блокаторы терминапей постганглионарных симпатических нервов

Гуанадрел (Гилорел)

Перорально: таблетки по 10, 25 мг Гуанетидин (генерик, Исмелина сульфат) Перорально: таблетки по 10, 25 мг Резерпин (генерик, Серпазил)

Перорально: таблетки по 0.1, 0.25, I мг

л-селективные адренолитики

Доксазозин (Кар дура)

Перорально: таблетки по I, 2,4, 8 мг

Празозин (Минипресс)

Перорально: капсулы по I, 2, 5 мг

Теразозин(Гитрин)

Перорально: таблетки по I, 2, 5, 10 мг

Ганглиоблокаторы

Мекамиламин (Инверсии)

Перорально: таблетки по 2.5 мг

Триметафан ( Арфонад)

Парентерально: ампулы 500 мг/10 мл

Вазодилататор ы, применяемые при гипертензии

Диазоксид (генерик, Гиперстат IV)

Парентерально: ампулы 15 мг/мл, 300 мг/20 мл

Гидралазин (генерик, Апрезолин)

Перорально: таблетки поЮ, 25, 50,100 мг Парентерально: 20 мг/мл для инъекций

Миноксидил (генерик, Лонитен)

Перорально: таблетки по 2.5,10 мг

Нитропруссид (генерик, Ниприд)

Парентерально: флаконы по 50 мг

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипин (Норваск)

Перорально: таблетки по 2.5,5,10 мг

Дилтиазем (генерик, Кардизем)

Перорально: таблетки по 30,60, 90,120 мг (не показан при гипертензии)

Перорально для пролонгированного действия (Кардизем SR, Дилакор ХЬ): капсулы по 60, 90,120,180, 300 мг Парентерально: 5 мг/мл для инъекций

Фелодипин (Плендил)

Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 5,10 мг

Исрадипин (Динасерк)

Перорально: капсулы по 2.5, 5 мг

Никардипин (Карден)

Перорально: капсулы по 20, 30 мг Перорально для пролонгированного действия (Карден SR): капсулы по 30,45, 60 мг

Нифедипин (генерик, Адалат, Прокардия) Перорально: капсулы по 10, 20 мг (не показан при гипертензии)

Перорально для пролонгированного действия (Адалат СС, Прокардия ХЬ): таблетки по 30,60, 90 мг

Верапамил (генерик, Калан, Изоптин)

Перорально: таблетки по 40, 80,120 мг Перорально для пролонгированного действия (генерик, Калан SR, Верелан): таблетки по 120, 180, 240 мг; капсулы по 120, 180, 240 мг Парентерально: 5 мг/2 мл для инъекций

Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента

Беназеприл (Лотензин)

Перорально: таблетки по 5,10, 20,40 мг

Каптоприл (Капотен)

Перорально: таблетки по 12.5, 25, 50,100 мг

Эналаприл (Вазотек)

Перорально: таблетки по 2.5, 5,10, 20 мг Парентерально (Эналаприлат): 1.25 мг/мл для инъекций

Фозиноприл (Моноприл)

Перорально: таблетки по 10, 20 мг

Лизиноприл (Принивил, Зестрил)

Перорально: таблетки по 5,10, 20,40 мг

Хинаприл ( Аккуприл)

Перорально: таблетки по 5,10, 20,40 мг

Периндоприл( Ацеон)

Перорально: таблетки по 2,4, 8 мг

Рамиприл (Алтае)

Перорально: капсулы по 1.25, 2.5, 5,10 мг

Избранная литература

Calhoun D. A., Oparil S. Treatment of hypertensive crisis. N. Eng. J. Med. 1990; 323:1177.

Fletcher A. E., Bullpit C. J. How far should blood pressure be lowered? N. Engl. J. Med. 1992; 326: 251.

Frohlich E. D. Methyldopa: Mechanisms and treatment 25 years later. Arch. Intern. Med. 1980; 140:954.

Gifford R. W. Jr. Management of hypertensive crises. JAMA, 1991; 266: 829.

Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The fifth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNCV). Arch. Intern. Med. 1993; 153: 154.

Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: Nonpharmacological approaches to the control of high blood pressure. Hypertension, 1986; 8:444.

Khoury A. F., Kaplan N. M. Alpha-blocker therapy of hypertension: An unfulfilled promise. JAMA, 1991; 266: 394.

Linas S. L., Nies A. S. Minoxidil. Ann. Intern. Med. 1981; 94: 61.

Luke R G. Essential hypertension: A renal disease? A review and update of the evidence. Hypertension, 1993; 21:380.

Man in’t Veld A. J., Schalekamp M. A. D. H. Effects of 10 different p-adrenoreceptor antagonists on hemodynamics, plasma renin activity, and plasma norepinephrine in hypertension: The key role of vascular resistance changes in relation to partial agonist activity. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1983; 5: S30.

National High Blood Pressure Education Program Working Group: Working Group report on

hypertension and chronic renal failure. Arch. Intern. Med. 1991; 151:1280.

National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy: Working Group report on high blood pressure in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990; 163: 1689.

Setaro J. F., Black H. R. Refractory hypertension. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 543.

SHEP Cooperative Research Group: Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older

persons with isolated systolic hypertension. JAMA, 1991; 265: 3255.

SHEP Cooperative Research Group: Implications of the Systolic Hypertension in the Eldery Program. Hypertension, 1993; 327: 543.

Stamler J. et. al. INTERSALT study findings: Public health and medical care implications. Hypertension, 1989; 14: 570.

Weber M. A. Clinical pharmacology of centrally acting antihypertensive agents. J. Clin. Pharmacol. 1989; 29: 598.

Weber M. A. Hypertension: Steps forward and steps backward-The Joint National Committee Fifth Report. Arch. Intern. Med. 1993; 153:149.

Working Group on Ambulatory Blood Pressure Monitoring, National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee: National High Blood Pressure Education Program Working Group Report on ambulatory blood pressure monitoring. Arch. Intern. Med. 1990; 150: 2270.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!