Эрнест Явец

Инфекционные заболевания, вызываемые микобактериями, могут протекать с соответствующей симптоматикой или бессимптомно, но обычно имеют отчетливый хронический характер. В связи с этим лечение представляет необычайно сложную проблему. В главе описаны препараты, используемые для лечения туберкулеза (инфекционного заболевания, вызываемого Mycobacterium tuberculosis), инфекций, вызванных различными “атипичными" микобактериями, и лепры (заболевания, обусловленного инфицированием Mycobacterium leprae). Наблюдаемое в течение определенного периода снижение заболеваемости микобактернальными инфекциями (благодаря эффективной химиотерапии и социальным мерам профилактики) во всем мире сменилось увеличением частоты их возникновения вследствие эпидемии СПИДа.

Противотуберкулезные средства

Первым антимикробным лекарственным средством, которое показало поразительную активность в отношении туберкулезных бацилл, был стрептомицин. Он остается важным препаратом-для лечения тяжелых форм туберкулеза, но в настоящее время не относится к средствам выбора для начальной терапии. Препаратами первого ряда теперь являются изониазид, рифампин, этамбутол и пиразинамид, которые используют на начальном этапе. Стрептомицин же остается альтернативным средством. Некоторые средства, являющиеся препаратами второго ряда при туберкулезе, рассмотрены в настоящей главе лишь кратко.

В лечении туберкулеза и других микобакгери-альных инфекций существуют своеобразные проб лемы. Эти инфекционные заболевания имеют обычно очень длительное хроническое течение, но могут вызывать и сверхострые летальные осложнения. Микроорганизмы, как правило, локализуются внутриклеточно, имеют длительные периоды метаболической инертности и характеризуются высокой вероятностью развития устойчивости к любому из применяемых обычно лекарственных препаратов. Все эти моменты обусловливают трудности противотуберкулезной терапии.

Для предотвращения быстрого появления устойчивых форм возбудителя в больших микобактериальных популяциях, что встречается при активной клинической форме туберкулеза, используют комбинации препаратов первого ряда. Если возбудители восприимчивы к этим препаратам, бацилловыделение обычно прекращается в течение 2-3 недель. В то время как лечение при туберкулезном менингите или милиарном туберкулезе обычно продолжается в течение 18-24 месяцев, при неосложненном легочном туберкулезе, являющемся наиболее частым клиническим вариантом, в такой длительной терапии нет необходимости. При использовании наиболее эффективных комбинаций препаратов, которые включают изониазид и рифампин, “короткий курс” лечения длительностью 6-9 месяцев дает удовлетворительные результаты. Преобладающему большинству пациентов требуется непродолжительная госпитализация.

Изониазид (ГИНК)

Изониазид, введенный в клиническую практику в 1952 г., является наиболее активным лекарственным средством для лечения пациентов, которые могут переносить этот препарат, при условии чувствительности микобактерий.

Химическое строение

Изониазид является гидразидом изоникотиновой кислоты, часто называемой ГИНК. Это небольшая простая молекула (мол. м. 137), легко растворимая в воде. По структуре изониазид напоминает пиридоксин:

Антимикобактериальная активность

In vitro ГИНК подавляет большинство туберкулезных палочек в концентрациях 0.2 мкг/мл или менее и оказывает бактерицидное действие на активно растущие микроорганизмы. В отношении многих атипичных микобактерий препарат менее эффективен, хотя Mycobacterium kansasii может быть чувствительной к нему. ГИНК достигает приблизительно одинаковых концентраций как внутри, так и вне животных клеток и поэтому способен действовать как на внутриклеточные микобактерии, так и на внеклеточные.

Механизм действия ГИНК заключается в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот и клеточной стенки микобактерий (Quemard, 1991). ГИНК и пиридоксин - структурные аналоги, и ГИНК проявляет конкурентный антагонизм в пиридоксинкатализируемых реакциях у Escherichia coli. Однако этот механизм не во* влечен в противотуберкулезное действие, поэтому введение больших доз пиридоксина пациентам, получающим ГИНК, не препятствует туберкулостатическому действию изониазида, но предотвращает развитие невритов.

Возникновение устойчивости, по крайней мере в эксперименте, по-видимому, обусловлено утратой гена (katG), кодирующего ферменты каталазу и пе-роксидазу у микобактерий. Трансформация устойчивых форм с помощью плазмид, которые содержат ген katG, восстанавливает чувствительность к ГИНК (Zhang и соавт, 1992; Zhang, 1993). Однако в ходе других исследований установлено, что большая часть ГИНК-устойчивых изолятов бактерий, полученных от пациентов в Ныо-Йорке, имеют указанный ген (Stoeckle, 1993), что свидетельствует об участии дополнительных факторов в развитии резистентности. Устойчивые мутанты встречаются в восприимчивых микобактериальных популяциях с частотой примерно 1 :107. Так как туберкулезные очаги в тканях часто содержат более чем 108 туберкулезных палочек, можно предположить, что устойчивые мутанты могут легко возникать при использовании ГИНК в качестве единственного лекарственного средства. Это явление уже имело место в нескольких странах. Перекрестной устойчивости к ГИНК, рифампину и этамбутолу не имеется, поэтому одновременное использование любых двух из этих препаратов существенно задерживает появление устойчивости к каждому из них.

Фармакокинетика

ГИНК легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Введение обычных доз (5 мг/кг в день) приводит к возникновению пиковых концентраций в плазме 3-5 мкг/мл в пределах 1-2 часов. ГИНК легко проникает во все ткани и жидкости организма. Концентрации препарата в центральной нервной системе и цереброспинальной жидкости составляют приблизительно одну пятую от его концентрации в плазме. Внутриклеточные и внеклеточные концентрации близки.

Метаболизм ГИНК, особенно ацетилирование, находится под генетическим контролем (глава 4). В плазме быстрых инактиваторов средняя концентрация активного ГИНК составляет от одной трети до половины таковой у медленных инактиваторов. Средний период полувыведения ГИНК у быстрых инактиваторов меньше 1'/ часа, в то время как у медленных инактиваторов - 3 часа. Утверждалось, что быстрые ацетиляторы более склонны к проявлению печеночной токсичности ГИНК, но в дальнейшем это не подтвердилось. Индивидуальная скорость ацетилирования существенно не влияет на режимы дозирования препарата при ежедневном приеме, но может уменьшать антимикобак териальное действие при прерывистом (1-2 раза в неделю) введении ГИНК.

ГИНК выводится преимущественно с мочой, частично в неизмененной, частично - в ацетили-рованной форме и в виде других конъюгатов. Количество неизмененного свободного ГИНК в моче выше у медленных инактиваторов. При почечной недостаточности могут использоваться обычные дозы ГИНК, но при выраженной печеночной недостаточности дозы необходимо уменьшать.

Клиническое применение

Изониазид, вероятно, является наиболее широко используемым лекарственным средством при туберкулезе. При активном процессе с выраженными клиническими проявлениями он назначается в сочетании с этамбутолом, рифампином или стрептомицином. Обычно доза составляет 5 мг/кг/день (максимум для взрослых - 300 мг в день). При тяжелых формах и менингите иногда дозу увеличивают вдвое, однако данных о том, что у взрослых более высокая доза (10 мг/кг в день) более эффективна, недостаточно. Дети должны получать 10 мг/кг в сутки, а для поддерживающей терапии после начала улучшения им иногда дают препарат по 15 мг/кг два раза в неделю. Для предотвращения развития невритов применяют пиридоксин в дозе 10 мг на 100 мг вводимого изониазида.

Пациентам, у которых отрицательные туберкулиновые кожные пробы изменились на положительные, можно давать ГИНК в дозе 5-10 мг/кг (максимум 300 мг/день) с целью профилактики менингита или милиарного туберкулеза, риск возникновения которых составляет 5-15 %. Для профилактики ГИНК используется как единственное лекарственное средство. Кроме применения у людей с изменившейся кожной пробой без активной формы заболевания, профилактическое использование ГИНК предложено также для других категорий: для лиц, имеющих тесные контакты со свежими случаями активного туберкулеза (особенно дети и лица, проживающие в домах престарелых); лиц с положительными кожными реакциями и инфицированных ВИЧ, а также для больных, получающих иммуносупрессивную или противоопухолевую химиотерапию, если они не получали адекватного противотуберкулезного лечения в прошлом.

ГИНК обычно назначают перорально, но возможно и парентеральное введение в той же самой дозе.

В некоторых регионах мира ГИНК использовался как единственное лекарственное средство для лечения клинически активного туберкулеза при больших популяциях микобактерий. Как и можно было предполагать, это привело к селекции устойчивых мутантов. Наличие таких устойчивых мутантов у мигрантов из Юго-Восточной Азии создает большие проблемы. Лечение туберкулеза у таких мигрантов должно начинаться с применения ГИНК, рифампина, пиразинамида и этамбу-тола до определения чувствительности возбудителя.

Побочные реакции

Частота и тяжесть неблагоприятных реакций на ГИНК связаны с дозой и продолжительностью применения.

А. Аллергические реакции. Иногда возникают лихорадка, высыпания на коже и развивается гепатит.

Б. Прямые токсические эффекты. Наиболее часто токсические эффекты (10-20%) проявляются в отношении периферической и центральной нервной системы. Они объясняются относительным дефицитом пиридоксина, который, вероятно, возникает в связи с конкуренцией ГИНК с пири-доксальфосфатом за фермент апотриптофаназу. Эти токсические реакции включают периферические невриты, бессонницу, беспокойство, мышечные подергивания, задержку мочи и даже судороги и транзиторные психозы. Большинство осложнений можно предотвратить введением пиридоксина. Случайную передозировку ГИНК также можно лечить пиридоксином в дозах, эквивалентных количеству принятого ГИНК.

ГИНК обладает гепатотоксичностью. Наблюдались случаи нарушений функциональных проб печени, развития клинической желтухи и дольчатого некроза печени. В больших группах приблизительно у 1 % людей развивается клинический гепатит, а количество больных с субклиническими расстройствами достигает 10 %. Отмечались также и летальные исходы. Возникновение гепатита с прогрессирующими поражениями печени связано с возрастом больного. Заболевание редко встречается в возрасте до 20 лет, в возрасте между 30 и 50 годами наблюдается в 1.5 % случаев, а в более старшей возрастной группе - в 2.5 % случаев. У алкоголиков риск возникновения гепатита выше.

При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ГИНК может вызвать гемолиз. ГИНК может снижать метаболизм фенитоина, повышая его уровень в крови и токсичность.

Рифампин

Рифампин представляет собой крупную молекулу (мол. м. 823), которая является сложным полусинтетическим производным рифамицина - антибиотика, выделенного из Streptomyces mediterranei. Он активен in vitro в отношении некоторых грампо-ложительных и грамотрицательных кокков, ряда бактерий кишечной группы, микобактерий, хламидий и поксивирусов. Хотя многие менингококки и микобактерии угнетаются при концентрациях менее чем 1 мкг/мл, высокоустойчивые мутанты встречаются во всех микробных популяциях с частотой 1 :107 или большей. Появлению этих высокоустойчивых организмов способствует применение рифампина как единственного лекарственного средства. Перекрестная устойчивость к другим антимикробным препаратам и к рифампину отсутствует. Резистентность к рифампину может быть обусловлена уменьшением проникновения препарата или мутацией ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

Антимикобактериальная активность и фармакокинетика

Рифампин прочно связывается с ДНК-зависи-мой РНК-полимеразой и таким образом тормозит синтез РНК у бактерий и хламидий. На человеческую РНК-полимеразу он не действует. Рифампин блокирует и последнюю стадию формирования пок-сивирусов, возможно, влияя на образование наружной оболочки. При одновременном введении с ГИНК рифампин обычно оказывает бактерицидное действие на микобактерии и способен стерилизовать инфицированные ткани, полости или мокроту. Рифампин хорошо проникает в фагоциты и может вызывать гибель внутриклеточных микобактерий и других микроорганизмов.

После перорального приема рифампин хорошо всасывается и экскретируется, главным образом, через печень с желчью. После этого он подвергается энтероиеченочной рециркуляции и выводится преимущественно с калом и лишь незначительно - с мочой. Обычные дозы создают концентрацию в сыворотке 5-7 мкг/мл, уровень в цереброспиналь ной жидкости составляет от 10 до 40 % от концентрации в сыворотке. Рифампин широко распределяется в жидкостях и тканях организма.

Клиническое применение

Для лечения туберкулеза рифампин используют в дозе 600 мг/день (10-20 мг/кг) перорально, обычно в комбинации с ГИНК, этамбутолом или другими противотуберкулезными препаратами для предотвращения появления рифампинустойчивых микобактерий. Подобный режим дозирования также может использоваться в отношении инфекций, вызываемых атипичными микобактериями. В некоторых схемах лечения с коротким курсом рифам-пин в дозе 600 мг назначают два раза в неделю. Риф-ампин эффективен и при лепре, где его используют вместе с сульфоном.

Пероральная доза 600 мг два раза в день в течение 2 дней может устранять большинство менингококков у носителей. К сожалению, некоторые высокоустойчивые разновидности менингококков возникли именно в связи с таким использованием.

У 10 % носителей менингококков, получающих лечение этим препаратом, могут быть рифампинустой-чивые возбудители. Рифампин в дозе 20 мг/кг/день в течение 4 дней используется с профилактической целью при контактах детей с людьми, чье заболевание вызванно Haemophilus influenzae типа В. Рифам-пин в комбинации с триметоприм-сульфаметокса-золом иногда может устранять стафилококковое но-сительство в носоглотке. При инфекциях мочевыводящих путей и хроническом бронхите применение рифампина быстро приводит к селекции устойчивых мутантов и поэтому не находит места в клинической практике.

Побочные реакции

Рифампин вызывает появление неопасного оранжевого окрашивания мочи, пота, слез и контактных линз. Редкими побочными эффектами являются кожные высыпания, тромбоцитопения, нефрит и нарушения функции печени. Рифампин обычно вызывает протеинурию Бенс-Джонса и может нарушать реакцию образования антител. Если препарат применяется реже двух раз в неделю, то возможно появление “гриппоподобного синдрома” неизвестной природы и анемии. Рифампин вызывает индукцию микросомальных ферментов (например, цитохрома Р-450), поэтому он увеличивает элиминацию антикоагулянтов и контрацептивных средств. Таким же образом введение риф-ампина с кетоконазолом, циклоспорином или хлорамфениколом значительно снижает уровни этих препаратов в сыворотке. Рифамиин увеличивает выведение с мочой метадона, снижает его плазменную концентрацию и может приводить к появлению симптомов метадонового синдрома отмены.

Предостережение. Необоснованное использование рифампина для лечения “малых инфекций” может способствовать широкой селекции рифам-пинустойчивых микобактерий и таким образом ограничивать применение этого лекарственного средства.

Этамбутол

Этамбутол является синтетическим водорастворимым термостабильным соединением, его «/-изомер, представленный здесь, растворим в виде соли дигидрохлорида.

Многие штаммы М. tuberculosis и других микобактерий подавляются in vitro этамбутолом в концентрациях 1-5 мкг/мл. Механизм действия неизвестен.

Этамбутол хорошо всасывается в кишечнике. После приема 25 мг/кг пиковая концентрация препарата в крови 2-5 мкг/мл достигается за 2-4 часа. Приблизительно 20 % препарата выводится с калом и 50 % с мочой в неизмененной форме. Выведение замедляется при почечной недостаточности. При менингите концентрация этамбутола в цереброспинальной жидкости составляет 10-40 % от уровня в сыворотке.

Устойчивость микобактерий к этамбутолу появляется очень быстро, если препарат используется в качестве единственного лекарственного средства. Поэтому этамбутол всегда назначается в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.

Этамбутола гидрохлорид в дозе 15 мг/кг обычно применяется один раз в сутки в комбинации с

ГИНК или рифампином. Максимальная суточная доза составляет 25 мг/кг/день.

Аллергические реакции на этамбутол отмечаются редко. Наиболее частыми побочными эффектами являются нарушения зрения: снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва и поражения сетчатки. Такие явления могут отмечаться у некоторых больных, получающих препарат в дозе 25 мг/кг/день в течение нескольких месяцев. Большинство из них обратимо после отмены этамбуто-ла, однако во время лечения необходимы периодические проверки остроты зрения. При использовании доз 15 мг/кг/день или меньше нарушения зрения отмечаются очень редко.

Пиразинамид

Это родственное никотинамиду соединение является стабильным, малорастворимым в воде и недорогим. При нейтральных значениях pH оно неактивно in vitro, но при pH 5.0 в концентрации 15 мкг/мл значительно угнетает рост туберкулезных палочек и некоторых других микобактерий. Такие концентрации достигаются при использовании пероральных суточных доз 1.5-2 г (2030 мг/кг). В этой дозе препарат назначают один раз в день, а в дозе 0.75 г - два раза в день. В некоторых случаях препарат назначают 3 раза в неделю в дозе 50-70 мг/кг.

Пиразинамид хорошо всасывается в желудочнокишечном тракте и широко распределяется в тканях организма. Туберкулезные палочки вырабатывают устойчивость к пиразинамиду достаточно легко, но перекрестной устойчивости с изониазидом или другими антимикобактериальными препаратами не возникает.

Главными побочными эффектами пиразинамида являются гепатотоксичность (у 1 -5 % пациентов), тошнота, рвота, лихорадка лекарственного происхождения и гииерурикемия.

Стрептомицин

Фармакологические свойства стрептомицина были рассмотрены в главе 45. Большинство туберкулезных палочек угнетается стрептомицином в концентрациях 1-10 мкг/мл in vitro. Большинство “атипичных” микобактерий устойчиво к стрептомицину в фармакологических концентрациях. Все большие популяции туберкулезных палочек содержат некоторые количества стрептомицинустойчи-вых мутантов. В среднем от 1 . 108 до 1:1010 туберкулезных палочек могут быть устойчивыми к стрептомицину при его концентрациях 10-100 мкг/мл. Стрептомицин действует главным образом на внеклеточные туберкулезные палочки. Только приблизительно 10 % лекарственного средства проникает внутрь клеток, которые защищают собой внутриклеточные микроорганизмы. Таким образом, даже если вся микробная популяция является стрепто-мицинчувствительной, большое количество туберкулезных палочек в любое время не будет затронуто стрептомицином. Поэтому требуется лечение в течение многих месяцев.

Стрептомицина сульфат остается важным средством для лечения туберкулеза. Он применяется преимущественно у больных с тяжелыми, угрожающими жизни формами туберкулеза, особенно при менингите, милиарной диссеминации и серьезных туберкулезных поражениях органов. Обычная доза составляет 0.5-1 г внутримышечно ежедневно для взрослых (20-40 мг/кг/день для детей) в течение нескольких недель, а в последующем - 1 г внутримышечно два или три раза в неделю в течение нескольких месяцев. Для того чтобы задержать появление устойчивых форм всегда одновременно назначают другие препараты.

Интратекальное введение стрептомицина при туберкулезном менингите в настоящее время практически не применяется, поскольку другие препараты типа ГИНК или этамбутола проникают в цереброспинальную жидкость. Однако стрептомицин должен назначаться по-прежнему, особенно при устойчивости микобактерий к ГИНК.

Токсическое действие стрептомицина на восьмую пару черепных нервов при внутримышечном введении в течение многих недель проявляется преимущественно в виде вестибулярных расстройств и глухоты. Последняя часто бывает необратимой, однако иногда возможно некоторое восстановление функции.

Альтернативные препараты второго ряда для лечения туберкулеза

В связи с антимикробной эффективностью и относительной клинической безопасностью препаратами первого ряда для лечения туберкулеза в 1994 г. были изониазид, рифампин, пиразинамид и этамбутол. Альтернативные препараты, о которых пойдет речь, обычно рассматриваются с точки зрения подбора терапии только в определенных ситуациях: 1) в случае устойчивости возбудителя к препаратам первого ряда (что встречается все чаще);

2) в случае недостаточного клинического эффекта от обычной терапии; 3) когда возможно квалифицированное ведение больного при возникновении токсических эффектов. Для большинства препаратов второго ряда дозировки, частота появления устойчивости возбудителя и отдаленные побочные эффекты полностью не установлены.

Капреомицин

Капреомицин - пептидный антибиотик, полученный из Streptomyces capreolus. Ежедневное введение 1 г внутримышечно создает концентрацию в крови 10 мкг/мл или выше. Такие концентрации in vitro подавляют многие микобактерии. Существует некоторая перекрестная резистентность к капре-омицину, виомицину и канамицину. Капреомицин (20 мг/кг/день) может занять место последних препаратов в комплексной противотуберкулезной терапии. Наиболее серьезными токсическими эффектами являются поражения почек, приводящие к азотемии, а также поражение восьмой пары черепных нервов, вызывающее глухоту и вестибулярные расстройства. Токсические эффекты возникают реже при применении дозы 1 г два или три раза в неделю, что иногда используется.

Циклосерин

Циклосерин - антибиотик, сходный с D-аланином. Он ингибирует аланинрацемазу. Концентрации 15-20 мкг/мл угнетают многие разновидности туберкулезных палочек. Наиболее серьезными токсическими эффектами являются различные нарушения функций центральной нервной системы и психотические реакции. Некоторые из них могут устраняться феннтоином в дозе 100 мг/день перорально.

Дозировка циклосерина при туберкулезе составляет 0.5-1 г/день. Для лечения инфекций мочевых путей циклосерин использовался в дозах 1520 мг/кг/день.

Циклосерин рассматривается в главе 50.

Этионамид

Это желтое кристаллическое вещество достаточно стабильно и почти нерастворимо в воде. Этионамид - близкий химический родственник изониазида и тоже блокирует синтез миколевых кислот.

Несмотря на сходство, перекрестная устойчивость к изониазиду и этионамиду отсутствует. Большинство туберкулезных палочек угнетается in vitro этионамидом в концентрации 2.5 мкг/мл или ниже. Многие фотохромогенные микобактерии также угнетаются этионамидом в концентрации 10 мкг/мл. Такие концентрации в плазме и тканях достигаются при использовании дозы 1 г/ день. Она эффективна при клиническом лечении туберкулеза, но плохо переносима из-за выраженного раздражения желудка и возникающих неврологических нарушений. Доза 0.5 г перорально в день переносится лучше, однако не очень эффективна. Устойчивость к этионамиду развивайся быстро in vitro и in vivo.

Аминосапициловая кислота (ПАСК)

Среди нескольких производных салициловой и бензойной кислот р-аминосалициловая кислота имеет наибольшее воздействие на туберкулезные палочки. ПАСК напоминает по строениюр-амино-бензойную кислоту (ПАБК) и сульфаниламиды (глава 47):

Аминосалициловая кислота (ПАСК)

ПАСК - белый кристаллический порошок, малорастворимый в воде и быстро разрушающийся при нагревании. Натриевая соль ПАСК легко растворима в воде и относительно устойчива при комнатной температуре.

На большинство бактерий ПАСК не действует. Туберкулезные палочки in vitro обычно угнетаются ПАСК в концентрациях 1-5 мкг/мл, но “атипичные” микобактерии устойчивы.

Вероятно, ПАСК и ПАБК конкурируют за активный центр фермента, превращающего ПАБК в дигидрофолиевую кислоту. Рецепторы, с которыми взаимодействует ПАБК, должны быть весьма специфичными, поскольку ПАСК неэффективна в отношении большинства бактерий, а сульфаниламиды не действуют на туберкулезные палочки.

ПАСК легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Средние суточные дозы (8-12 г) обычно создают концентрацию препарата в крови примерно 10 мкг/мл или выше. Препарат широко распределяется в тканях и жидкостях организма, кроме цереброспинальной жидкости. ПАСК быстро выводится с мочой, частично в виде активной ПАСК и частично в виде ацетилированных и других метаболитов. Очень высокие концентрации ПАСК создаются в моче. Чтобы избежать кристал-лурии необходимо ее ощелачивание.

Аминосалициловая кислота в прошлом использовалась вместе с изониазид ом или стрептомицином, а также в комбинации с двумя препаратами в длительной терапии туберкулеза. В настоящее время она редко применяется, поскольку другие пероральные препараты лучше переносятся. Доза составляет 8-12 г/день перорально для взрослых и 300 мг/кг/день для детей.

При использовании полных доз ПАСК часто возникают желудочно-кишечные нарушения. Анорексия, тошнота, понос, боль в эпигастральной области, ощущение жара могут ослабляться при приеме ПАСК вместе с пищей и антацидами. Могут возникать язвы желудка и кровотечения. Наруше ния функции почек, печени и щитовидной железы (зоб с микседемой или без нее), а также метаболический ацидоз отмечаются редко.

После 3-8 недель терапии ПАСК часто встречаются такие проявления аллергии, как лихорадка лекарственного происхождения, боли в суставах, высыпания на коже, гранулоцитопения и разнообразные неврологические симптомы, что требует временной или постоянной отмены препарата.

Биомицин

Этот антибиотик продуцируется некоторыми видами Streptomyces. Он представляет собой сложный основной полипептид, нейтральный сульфат которого легко растворим в воде. Большинство разновидностей туберкулезных палочек угнетаются in vitro биомицином в концентрациях 110 мкг/мл. Таких концентраций можно достигнуть внутримышечным введением 2 г препарата два раза в неделю. Туберкулезные палочки, устойчивые к виомицину, появляются довольно быстро. При этом наблюдается некоторая перекрестная устойчивость к виомицину, стрептомицину, канами-цину и капреомицину. Наиболее серьезные токсические побочные эффекты - это нарушение функции почек, а также поражение восьмой пары черепных нервов, приводящее к вестибулопатиям и глухоте. Токсические эффекты выражены сильнее, чем у стрептомицина.

Рифабутин (Ансамицин)

Этот антибиотик получен путем модификации молекулы рифамицина и во многом его напоминает. Он имеет выраженную активность в отношении

М. avium-intracellulare и М. fortuitum. Доза составляет 0.15-0.5 г/день перорально. Его роль в терапии и токсичность определены недостаточно.

Другие антимикобактериальные препараты

В комплексной терапии туберкулеза используются амикацин, тетрациклины и фторхинолоны. Эти препараты могут угнетать туберкулезные палочки в концентрациях, которые достижимы in vivo, они намного менее эффективны, чем препараты первого ряда, но иногда полезны в лечении инфекций, вызываемых “атипичными” микобактериями.

Химиотерапия туберкулеза с проведением короткого курса

Традиционные программы терапии основываются на 18-24-месячном лечении. Схемы лечения с комбинированным применением лекарственных средств в течение 6-12 месяцев, предписывающие ежедневный прием препаратов или прием два раза в неделю, приводили к хорошим результатам в плане достижения полных ремиссий, по крайней мере при непродолжительном наблюдении.

Необходимо подчеркуть, что эти схемы применимы только к неосложненному легочному туберкулезу и включают совместное назначение как изо-ниазида (ГИНК), так и рифампина наряду с другими препаратами или без таковых. Примерная схема для взрослых состоит из ГИНК, 300 мг ежедневно, плюс рифампин, 600 мг ежедневно, в течение 6 месяцев, а также пиразинамид, 30 мг/кг ежедневно в течение первых 8 недель лечения. Альтернативная схема включает ГИНК (300 мг), рифампин (600 мг) и пиразинамид (1.5-2 г), назначаемые ежедневно в течение 2 недель, затем ГИНК (15 мг/кг), рифампин (600 мг) и пиразинамид (3 г) два раза в неделю в течение следующих 6 недель, а на оставшееся от 6-месячного курса время пиразинамид отменяют. Иногда в течение первых 2 недель назначают внутримышечно стрептомицин в дозе 11.25 г. Большой опыт использования подобных схем лечения свидетельствует об удовлетворительных результатах при общей длительности лечения, ограниченной только 6 месяцами.

Препараты, активные в отношении атипичных микобактерий

Приблизительно 10 % микобактериальных инфекционных заболеваний, отмечающихся в клинической практике в США, вызываются не М. tuberculosis или М. leprae, а “атипичными” микобактериями. Эти микроорганизмы имеют отличительные лабораторные характеристики, встречаются в окружающей среде, обычно не передаются от человека человеку и иногда устойчивы к нескольким противотуберкулезным препаратам. Заболевание, вы званное этими возбудителями, часто не так серьезно и встречается у лиц, не контактировавших с туберкулезом, но Имеющих кислотоустойчивые микобактерии в мазках. Рентгенологическое обследование грудной клетки может давать отрицательные результаты. Представители таких патогенных микроорганизмов, клинические проявления заболеваний и препараты, к которым они чувствительны, приведены в табл. 46-1. Некоторые атипичные микобактерии, особенно М. avium, вызывают тяжелое заболевание с диссеминацией при СПИДе. Такие возбудители часто имеют мультилекарственную устойчивость, а лечение вызываемых ими заболеваний проводится с использованием многочисленных комбинаций лекарственных средств. Они могут включать рифампин, этамбутол, клофазимин, амикацин, фторхинолоны (например, ципрофлок-сацин или офлоксацин), азитромицин или кларит-ромицин и рифабутин. С суммарными побочными эффектами таких комбинаций справиться весьма трудно.

Препараты, используемые при лепре

Mycobacterium leprae не способны к росту in vitro, но использование экспериментальных моделей (например, рост возбудителя при введении в подушечки лап мышей) позволило осуществить лаборатор ную оценку препаратов. Здесь представлены только те препараты, которые имеют самое широкое клиническое применение. В связи с увеличением устойчивости к дапсону в настояшее время общепринятым считается лечение леПры с использованием комбинаций рассматриваемых ниже препаратов.

Дапсон и другие сульфоны

Несколько препаратов, родственных сульфаниламидам, с успехом использовались для длительного лечения лепры. Наиболее широко применяемый препарат “Дапсон” является диаминодифенилсуль-фоном. Вероятно, он угнетает синтез фолата. При использовании очень низких доз возможно появление устойчивости в больших популяциях М. leprae, например при лепроматозной лепре. Поэтому при начальной терапии часто рекомендуется комбинация даисона с рифампином. Дапсон может также применяться для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis, у больных СПИДом.

ТАБЛИЦА 46-1. Клинические признаки и лечение инфекций, вызываемых атипичными микобактериями

Группа Возбудитель

Типичные клинические проявления

Возможности лечения

1

М. kansasi

Напоминает легочный туберкулез

Этамбутол + рифампин (+ГИНК); эритромицин, зтионамид

1

М. marinum

Кожные гранулемы

Миноциклин, рифампин

II

М. scrofulaceum

Цервикальные адениты у детей

Амикацин, эритромицин, рифампин, стрептомицин (предпочтительно хирургическое удаление)

III

М. avium-intracellulare

Периодические заболевания легких; асимптоматическая инфекция; тяжелая или фатальная дис-семинация у больных СПИДом

Рифампин или рифабутин, этамбутол, клофазимин, ципрафлоксацин, амикацин, азитромицин

IV

М. fortuitum

Кожные язвы; редко - заболевания, легких

Тетрациклин, амикацин, этионамид, кап-реомицин, рифабутин

IV

М. ulcerans

Кожные язвы

Рифампин, стрептомицин

Сульфоны хорошо всасываются из желудочнокишечного тракта и широко распределяются в жидкостях и тканях организма. Период полураспада в сыворотке составляет 1 -2 дня, лекарственное средство может длительно сохраняться в коже, мышцах, печени и почках. Инфицированная М. leprae кожа может накапливать в несколько раз более высокие концентрации препарата, чем здоровая. Сульфоны выводятся с желчью и повторно всасываются в кишечнике. Выделение с мочой вариабельно, при этом основная масса экскретируемого препарата выводится в ацетилированной форме. При почечной недостаточности необходим специальный подбор дозы.

Обычная схема назначения препарата при лепре начинается с одной или двух таблеток дапсона по 25 мг в неделю с еженедельным увеличением количества на одну таблетку вплоть до достижения полной дозы 400-600 мг в неделю. У детей используется пропорционально более низкая доза.

Прием дапсона часто сопровождается неблагоприятными реакциями. У многих больных развивается незначительный гемолиз, особенно при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Часто возникает метгемоглобинемия. Отмечаются явления желудочно-кишечной непереносимости, лихорадка, прурит и различные высыпания. При лечении дап-соном лепроматозной лепры часто развивается узелковая лепрозная эритема, поэтому иногда трудно отличить реакции на препарат от манифестации основной болезни. Узелковая лепрозная эритема может устраняться кортикостероидами или талидомидом.

Ацедапсон (4,4-диацетамидодифенилсульфон) является производным дапсона. При его однократном внутримышечном введении в дозе 300 мг эффективные концентрации дапсона в тканях могут сохраняться до трех месяцев. Используются также и несколько других родственных дапсону сульфо-нов. Если развивается непереносимость, то она распространяется на все сульфоны.

Рифампин

Этот препарат в дозе 600 мг в сутки может быть исключительно эффективным при лепроматозной лепре. В связи с вероятным риском появления риф-ампинрезистентных М. leprae он обычно назначается в комбинации с дапсоном или другими противолепрозными средствами. В этом случае введение один раз в месяц в дозе 600 мг может давать хоро ший эффект. К сожалению, высокая стоимость ри-фампина не позволяет использовать его в развивающихся странах, где существует максимальная потребность в препарате.

Клофазимин

Клофазимин является феназиновым красителем, который может использоваться в качестве альтернативы дапсону. Его механизм действия неизвестен, но может заключаться в связывании с ДНК. Препарат относительно дорог.

Всасывание клофазимина в кишечнике вариабельно, основная часть препарата выводится с калом. Клофазимин накапливается в ретикулоэндо-телиальной ткани и коже, и его кристаллы могут наблюдаться внутри фагоцитирующих ретикулоэн-дотелиальных клеток. Он медленно высвобождается из тканей, в связи с чем его период полувыведения из сыворотки составляет приблизительно два месяца. Лишь незначительная часть каждой дозы выводится с мочой или желчью.

Клофазимин показан при сульфонустойчивой лепре или при непереносимости сульфонов. Обычная доза составляет 100-300 мг/день перорально. При комбинированной терапии удовлетворительные результаты дает доза 50-100 мг/день. Клофазимин используется в комбинированной терапии инфекций, вызываемых М. avшm-mtraceUulare, у больных СПИДом. Наиболее заметным нежелательным эффектом является изменение цвета кожи от красно-коричневого до почти черного. Иногда встречается непереносимость препарата при приеме внутрь.

Амитиозон

Амитиозон является тиосемикарбазоном, использующимся как замена дапсона при его непереносимости больными. Он, по-видимому, более эффективен при туберкулоидной, чем при лепрома-тозной лепре. При пероральном приеме 150 мг в сутки или 450 мг два раза в неделю в сыворотке создаются достаточные для подавления микобактерий концентрации, однако при монотерапии возможно развитие устойчивости возбудителя. К препарату иногда возникает непереносимость при приеме внутрь, есть сообщения о частых нарушениях функции печени. В настоящее время в США этот препарат не используется.

Препараты
Препараты для лечения туберкулеза

Аминосалицилат натрия (ПАСК-натрий )

Перорально: таблетки по 0.5 г

Капреомицин (Капастат сульфат)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционного раствора (1 г/10 мл во флаконе)

Циклосерин (Серомицинпульвулес)

Перорально: капсулы по 250 мг

Этамбутол (Миамбутол)

Перорально: таблетки по 100,400 мг

Этионамид (Трекатор^С)

Перорально: таблетки по 250 мг

Изониазид (генерик)

Перорально: таблетки по 50,100,300 мг; сироп 50 мг/5 мл

Парентерально: 100 мг/мл для инъекций

Пиразинамид (генерик )

Перорально: таблетки по 500 мг

Рифабутин (Микобутин)

Перорально: капсулы по 150 мг

Рифампии (Рифадин, Римактан)

Перорально: капсулы по 150,300 мг Парентерально: 600 мг в порошке для внутривенного введения

Стрептомицин (генерик)

Парентерально: 400 мг для внутримышечного введения; порошок для приготовления инъекционного раствора

Препараты для лечения лепры

Дапсон (генерик)

Перорально: таблетки по 25,100 мг

Клофазимин (Лампрен)

Перорально: капсулы по 50,100 мг

Избранная литература

Dutt А. К., Moers D., Stead W. W. Short-course chemotherapy for extrapulmonary tuberculosis: Nine years’ experience. Ann. Intern. Med. 1986; 104: 7.

Ellard G. A. Chemotherapy of leprosy. Br. Med. Bull. 1988; 44: 775.

Horsburgh C. R. Mycobacterium avium complex in AIDS. N. Engl. J. Med. 1991; 324:1332.

Quemard A., Lacave C., Laneelle G. Isoniazid inhibition of mycolic acid synthesis by cell extracts of sensitive and resistant strains of Micobacterium aurum. Antimicrob. Agents Chemother. 1991; 35: 1035.

Snider D. E. Jr. et al. Standart therapy for tuberculosis. Chest, 1985; 87 (Suppl. 2): 117 S.

Snider D. E. et al. Drug-resistant tuberculosis. Am. Rev. Resp. Dis. 1991; 144: 732.

Stoeckle M. Y. et al. Catalase-peroxidase gene sequences in isoniazid-sensitive and -resistant strains of Micobacterium tuberculosis from New York City. J. Infect. Dis. 1993; 168:1063.

Zhang Y. et al. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of Micobacterium tuberculosis. Nature, 1992; 358:591.

Zhang Y., Garbe Т., Young D. Transformation with katG restores isoniazid sensitivity in Micobacterium tuberculosis isolates resistant to a range of drug concentrations. Molec. Microbiol. 1993; 8: 521.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!