РобертС. Голдсмит

Лечение малярии

У человека паразитируют четыре вида малярийного плазмодия: Plasmodium vivax, Plasmodium

malariae, Plasmodium ovale и Plasmodium falciparum. Хотя все они могут быть причиной возникновения серьезных заболеваний, большинство тяжелых осложнений, вплоть до смертельных случаев, вызывает вид Plasmodium falciparum. Эффективность антималярийных средств зависит от вида паразита и от стадии его жизненного цикла. Кроме того, важной терапевтической проблемой является устойчивость паразитов к этим препаратам.

Жизненный цикл развития паразита

При укусе больного человека комар инфицируется через его кровь гамонтами (половая стадия малярийного плазмодия). Развившиеся в результате полового процесса в теле комара спорозоиты вновь способны к заражению человека при следующем укусе. В течение первой, экзоэритроцитарной, стадии развития в человеке спорозоиты попадают в клетки печени, где превращаются в тканевую форму - шизонт. Далее из печени в кровяное русло выходят мерозоиты - многочисленные продукты бесполого размножения шизонта. Во время этой эритроцитарной стадии они внедряются в красные кровяные клетки и превращаются там в эритроцитарные шизонты, которые растут и многократно делятся, образуя спорозоиты. Высвобождение ме-розоитов происходит при разрушении красных кровяных телец. Этот цикл может повторяться несколько раз. Затем из мерозоитов формируются гамон-ты, выходящие в кровяное русло, откуда они могут попасть в другого комара при укусе.

Виды P. falciparum и P. malariae проходят только один цикл инвазии в печень и печеночной шизо гонии (размножения), заканчивающийся менее чем через 4 недели. После этого размножение паразита происходит только в эритроцитах. Таким образом, при этих инфекциях эффективно лечение, направленное на элиминацию плазмодия из красных кровяных клеток через месяц и более после заражения спорозоитами.

У вида Р. vivax (и, вероятно, у вида P. ovale) наблюдается дремлющая стадия развития в печени (гипнозоит), которая вызывает последовательные повторения (рецидивы) инфекционного заболевания. Поэтому для лечения этой инфекции необходимы средства, уничтожающие паразитов как в эритроцитах, так и в печени.

Классификация препаратов

На рис. 54-1 представлены основные антималярийные средства в соответствии с их принадлежностью к химическим группам. Другие средства включают антибиотики (тетрациклин, доксициклин), га-лофантрин и хингаосу* и его производные. К комбинированным препаратам, используемым при малярии, относятся фансидар (пириметамин и сульфа-доксин) и малоприм* (пириметамин и дапсон).

Антималярийные средства можно классифицировать и по селективности действия на различные фазы жизненного цикла паразита. Препараты, которые подавляют развитие тканевых шизонтов или латентных гипнозоитов в печени (например, прима-хин), называются тканевыми шизонтицидами. Лекарства, действующие на эритроцитарные шизон-ты,- это кровяные шизонтициды, или подавляющие средства (хлорохин, амодиахин, прогуанил, пи-риметамин, мефлохин, хинин). Гаметоциды - препараты, предупреждающие заражение комаров посредством разрушения гамонтов в крови (например, примахин для P. falciparum и хлорохин для Р. vivax,

* Не разрешен к применению а США.

Структурные формулы некоторых антималярийных средств

Рис. 54-1. Структурные формулы некоторых антималярийных средств

P. malariae и P. ovale}. К споронтицидным относятся средства, которые делают гамонты незаразными для комара (пириметамин, прогуанил).

Предотвратить заражение не может ни одно из этих лекарств (ни одно из них не является истинным этиотропным профилактическим препаратом). Исключение составляют антифолаты (пири-метамин и прогуанил), которые препятствуют созреванию ранних печеночных шизонтов P. falciparum. Тем не менее кровяные шизонтициды разрушают циркулирующие в крови плазмодии, что предотвращает приступы малярии, и при достаточно длительном применении (4 недели) излечивают малярию, вызыванную P. falciparum и P. malariae. Примахин разрушает персистирующие печеночные гипнозоиты Р. vivax и P. ovale, и его использование вместе с кровяными шизонтицидами является радикальным методом лечения этих инфекций.

Резистентность паразитов к лекарственным препаратам

Сведения о хлорохинустойчивых штаммах P. falciparum поступают из разных частей света с возрастающей частотой. Иногда эти штаммы только частично резистентны, что проявляется возобновлением заболевания через несколько дней или недель после временного подавления симптомов и угнетения шизогонии.

Описаны случаи резистентности эритроцитарных шизонтов Р. vivax к хлорохину. В некоторых районах мира выявлена частичная устойчивость печеночных шизонтов Р. vivax к примахину, что требует для лечения более высоких доз препарата.

Резистентных штаммов P. ovale и Р. malariae к хлорохину не обнаружено.

Химиопрофилактика и лечение

В табл. 54-1 представлены дозы и схемы приема препаратов для химиопрофилактики малярии, а в табл. 54-2 - способы лечения, включая терапию устойчивых к хлорохину форм малярии, вызываемой P. falciparum. Одновременно с химиопрофилактикой малярии пациентов необходимо обучить методам защиты от укусов комаров.

В последней части данного раздела представлена фармакологическая информация о селективных антималярийных средствах; для более детального ознакомления приведена литература. Справки по применению данных препаратов в США или приобретению хинидина в экстренных случаях можно получить в Малярийном отделе CDC, Atlanta, 30333; телефон 404-332-4555 в течение дня, 404639-2888 ночью или по выходным и праздничным дням (только в экстренных случаях). Для получения информации о профилактике заболеваний воспользуйтесь факсом 404-488-7761.

Хлорохин

Хлорохин применяют для химиосупрессии и лечения малярии, за исключением форм, вызванных частично или полностью резистентными штаммами P.falciparum. Препарат эффективен также при печеночном амебиазе. Производное хлорохина гид-роксихлорохин почти полностью идентичен ему по своим свойствам и может использоваться в качестве заменителя, если хлорохин недоступен.

Химия и фармакокинетика

Хлорохин - это синтетический аминохинолин (рис. 54-1), использующийся в форме фосфата для энтерального введения и гидрохлорида - для парентерального. Препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации в плазме через 3 часа (50-65 % связывания с белками), и быстро распределяется в тканях. Так как хлорохин концентрируется в тканях, для него характерен очень большой кажущийся объем распределения - примерно 13 000 л. Из мест концентрации он медленно высвобождается и метаболизируется. Препарат легко проникает через плаценту. Он выводится с мочой, время полувыведения составляет 3-5 дней. Почечная экскреция усиливается при подкислении мочи.

Вследствие очень большого объема распределения нагрузочные дозы препарата назначают только в случае необходимости создания эффективной шизонтицидной концентрации хлорохина в крови для купирования острых приступов. Препарат хорошо всасывается при внутримышечном введении, но для предупреждения угрожающих жизни токсических эффектов его следует вводить дробно несколькими небольшими дозами. Можно использовать и внутривенное введение хлорохина в виде медленных инфузий. Терапевтически эффективная концентрация препарата в плазме составляет

ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ПРИСТУПОВ ВСЕХ ФОРМ МАЛЯРИИ И ИСКОРЕНЕНИЯ ИНФЕКЦИИ,

ВЫЗВАННОЙ P. FALCIPARUM И P. MALARIAE2

РАЙОНЫ С ХЛОРОХИНЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ ФОРМОЙ МАЛЯРИИ, ВЫЗВАННОЙ P. FALCIPARUM: Центральная Америка к западу от Панамского канала, Карибский бассейн, Северная Африка и страны Среднего Востока Хлорохин3

Доза для взрослых: хлорохина фосфат, 500 мг для соли (300 мг для основания): доза для детей: от8.3 мг/кг для соли (5 мг/кг для основания) до взрослой дозы препарата. Прием по одной дозе хлорохина еженедельно, начиная за две недели до въезда в эндемичную зону, во время пребывания там и в течение четырех недель после возвращения

РАЙОНЫ СХЛОРОХИНРЕЗИСТЕНТНОЙ ФОРМОЙ МАЛЯРИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ P. FALCIPARUM: все другие страны мира

Мефлохин (основной метод)4

Доза для взрослых: по таблетке (250 мг для соли и 228 мг для основания); доза для детей: 15-19 кг /4

таблетки, 20-30 кг - % таблетки, 31-45 кг - 3Д таблетки, > 45 кг - таблетка. Прием однократной дозы мефлохина еженедельно, начиная за одну неделю до въезда в эндемичную область, во время пребывания там и в течение четырех недель после возвращения Доксициклин (альтернативный метод)5

Доза для взрослых: 100 мг ежедневно; доза для детей: 2 мг/кг (максимальная - 100 мг) ежедневно. Ежедневный прием в течение двух дней перед отъездом, во время пребывания в эндемичной зоне и в течение четырех недель после выезда из опасного района Хлорохин (второй альтернативный метод)

Прием хлорохина еженедельно по вышеуказанной схеме плюс

ПрогуанилБ (при наличии)

Доза для взрослых: 200 мг один раз в день. Доза для детей: < 2 лет - 50 мг в день, 2-6 лет - 100 мг в день, 7-10 лет - 150 мг в день, >10 лет - 200 мг в день плюс

Пириметамин-сульфадоксин (Фансидар)7 (для однократного самолечения предполагаемой инфекции)

Только однократный прием. Доза для взрослых: 3 таблетки; доза для детей: 5-10 кг - '/г таблетки, 1120 кг - 1 таблетка, 21-30 кг- 1 ’/г таблетки, 31-45 кг - 2 таблетки, > 45 кг - 3 таблетки

ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ P. VIVAX И P. OVALE2

Примахин-

Примахин показан только тем пациентам, которые с высокой вероятностью могут заразиться Р. vivax или P. ovale. Прием примахина следует начать только после возвращения домой, принимать в течение двух недель в качестве химиопрофилактики. Доза для взрослых: 26.3 мг для соли (15 мг для основания) ежедневно в течение 14 дней; доза для детей: 0.5 мг для соли/кг (0.3 мг для основания/кг) ежедневно в течение 14 дней

' Дополнительные рекомендации по профилактике можно найти в источниках, приведенных в списке литературы. Кроме того, можно звонить в Центр по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention [CDC],

Atlanta, GA 30333). Телефон для справок (404) 332-4555 в течение дня, информация по факсу (404) 488-7761.

2 Гематошизонтициды (хлорохин, мефлохин, доксициклин) оказывают действие на чувствительные к ним P. falciparum и P. malariae при приеме в течение четырех недель после выезда из эндемичной области, однако для уничтожения персисти-рующей печеночной стадии Р. vivax и P. ovale необходимо принимать примахин.

3Хлорохин могут принимать беременные и маленькие дети.

* Мефлохин не рекомендуется назначать беременным и детям с массой тела меньше 15 кг или при других обстоятельствах

(см. текст). Принимать после еды, запивая водой.

5 Доксициклин противопоказан беременным и детям до 8 лет. Препарат следует принимать с вечерним приемом пищи. К побочным эффектам относятся фоточувстаительность (профилактические меры: необходимо использовать солнцезащит30 мкг/л для чувствительных штаммов P. falciparum и 15 мкг/л - для Р. vivax.

Антималярийный и другие фармакологические эффекты. Резистентность

А. Антималярнйное действие. Хлорохин является высокоэффективным кровяным шизонтицидом и наиболее широко используемым 4-аминохинолином для предотвращения и купирования приступов малярии, вызываемых штаммами P. vivax, P. ovale,

Р. malariae, а также чувствительными штаммами P. falciparum. Он проявляет и умеренную эффективность в отношении гамонтов P. vivax, P. ovale,

Р. malariae, но не P. falciparum. Хлорохин не действует на преэритроцитарный плазмодий и не является радикальным средством для лечения инфекций, вызванных P. vivax и P. ovale, потому что не подавляет персистирующие печеночные стадии этих паразитов.

Б. Механизм антималярийного действия. Точный механизм антималярийного действия препарата неизвестен. Хлорохин может действовать, блокируя ферментативный синтез ДНК и РНК как в человеческих, так и в протозойных клетках, или формируя комплекс с ДНК, что препятствует репликации или транскрипции РНК. Внутри паразита препарат концентрируется в вакуолях и увеличивает pH в этих органеллах, нарушая способность паразита метаболизировать и утилизировать эритроцитарный гемоглобин. Предполагается также вмешательство препарата в обмен фосфолипидов внутри паразита. Избирательная токсичность хло-рохина для малярийных паразитов зависит от механизма его концентрирования в паразитарных клетках. Концентрация хлорохина в нормальных эритроцитах в 10-20 раз больше, чем в плазме, а в зараженных паразитами эритроцитах - в 25 раз больше, чем в нормальных.

В. Резистентность. Хлорохинустойчивые паразиты, по-видимому, выводят хлорохин через мембранный Р-гликопротеиновый насос подобно тому, как это наблюдается при множественной лекарственной резистентности раковых клеток. В условиях in vitro можно устранить резистентность, заблокировав мембранный насос с помощью разных препаратов, включая верапамил и дезипрамин.

Г. Фармакологическое действие. Механизм противовоспалительного действия хлорохина (и гидроксихлорохина), используемого при лечении аутоиммунных расстройств, неизвестен.

Клиническое применение (табл. 54-1,54-2,54-3)

A. Острые приступы малярии. Хлорохин обычно подавляет лихорадку (через 24-48 часов) и паразите-мию (через 48-72 часа) при острых приступах малярии, вызываемой P. vivax, P. ovale и P. malariae, а также нерезистентными штаммами P. falciparum. При лечении малярии, вызываемой P. vivax я P. ovale, необходимо сочетанное использование примахина с хлорохиномдляуничтожения паразитов, находящихся в персистирующей печеночной стадии развития.

Б. Химиопрофилактика. Хлорохин является наиболее предпочтительным средством для профилактики всех форм малярии, исключая применение в районах распространения устойчивых к 4-амино-хинолинам штаммов P. falciparum.

B. Амебиаз. Хлорохин используется вместе с эметином в качестве альтернативного лечения амебных абсцессов печени.

Г. Аутоиммунные расстройства. Хлорохин (или гидроксихлорохин) может быть полезен при аутоные средства, задерживающие ультрафиолетовые лучи, и максимально избегать прямого попадания солнечных лучей), желудочно-кишечные симптомы и кандидозные вагиниты.

6 В Восточной Африке и, возможно, в других областях с хлорохинрезистентной формой малярии (кроме Западной Африки) показан сочетанный прием прогуанила (палудрина) с хлорохином. Прогуанил не разрешен к применению в США, но может использоваться в других странах.

7 Фансидар не следует использовать для профилактики заболевания. Рекомендуется применять только для самолечения лихорадки в случае отсутствия квалифицированной врачебной помощи, однако крайне необходимо немедленно показаться врачу. Каждая таблетка фансидара содержит 25 мг пириметамина и 500 мг сульфадоксина. Препарат противопоказан при беременности перед родами, при установленной гиперчувстаительности к сульфаниламидам и детям до 2-месячного возраста. Он неэффективен в Таиланде и в соседних с ним странах.

в Перед назначением примахина пациент должен обследоааться на предмет дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Примахин противопоказан при беременности. В районах, где хлорохин назначают для профилактики, в качестве альтернативного средства можно использовать хлорохина фосфат в дозе 500 мг (соль) + примахина фосфат в дозе 78.9 мг (соль) еженедельно в течение восьми недель.

Лечение1 инфекции, вызванной всеми видами Лечение* инфекции, вызванной паразитов (за исключением хлорохинустойчивых хпорохинустойчивыми штаммами P. falciparum _ штаммов P. falciparum)_

Энтеральное лечение малярии, вызванной P. falciparum2 млн P. malariae

Хлорохина фосфат 1 г (соль)34 в качестве начальной дозы, далее 0.5 г через 6, 24 и 48 часов

Энтеральное лечение малярии, вызванной Р. vivax или P. ovale

Хлорохин3-4, как указано выше, затем по 0.5 г на 10-й и 17-й дни + примахина фосфат 26.3 мг (соль)5 ежедневно в течение 14 дней, начиная с четвертого дня

Парентеральное лечение тяжелых приступов

Хинина дигидрохлорид6 или хинидина глюконат7. По возможности быстрое начало энтерального приема хлорохина совместно с примахином в случае инфекции, вызванной Р. vivax или P. ovale

или

Хлорохина гидрохлорид в/м12, повторяя каждые 6 часов. Начать по возможности быстро энтеральную терапию хлорохином в сочетании с примахином в случае инфекции, вызванной Р. vivax или Р. ovale

: 1 Показания и противопоказания по каждому препарату указаны в тексте.

4 В случае малярии, вызванной P. falciparum, если у пациента не проявляется клинический эффект хлорохина (48-72 часа . для умеренной формы инфекции, 24 часа при сильных приступах), то диагностируется устойчивая к хлорохину форма малярии. Прием хлорохина следует прекратить и начать перорапьное лечение хинином или мефлохином.

I. 3 500 мг хлорохина фосфата = 300 мг основания.

I 4 Хлорохин излечивает инфекцию, вызываемую чувствительными штаммами P. falciparum и P. malariae, а примахин следует I' использовать для подавления персистирующих печеночных стадий развития Р. vivax и Р. о vale. Лечение примахином начи-Е наютпосле восстановления больного от острой формы заболевания, продолжая терапию хлорохином еженедельно совмест-| но с приемом примахина. Перед назначением примахина пациенты должны проверяться на дефицит глюкозо-6-фосфатде-К гидрогеназы. Альтернативный метод лечения примахином - это комбинация примахина 78.9 мг (соль) и хлорохина 0.5 г I (соль) еженедельно в течение восьми недель.

К 5 26.3 мг примахина фосфата = 15 мг примахина основания.

J 'Хинина дигидрохлорид назначают в дозе 10 мг/кг (соль) в 500 мл изотонического раствора NaCI или 5% раствора глюкозы

? в/в медленно в течение 4 часов. Повторять каждые 8 часов, пока не станет аозможной энтеральная терапия (максимум К 1800 мг/день). Постоянно наблюдать за кровяным давлением и ЭКГ с целью обнаружения аритмий или гипотензии. Боль1 шая начальная ударная доза (20 мг/кг) хинина назначается пациентам, которые заболели в Юго-Восточной Азии, при усло-К вии, если пациенты не принимали препарат. Особая предосторожность необходима при лечении хинином пациентов, ра-В нее принимааших для профилактики мефлохин. В США хинина дигидрохлорид больше не поступает из CDC.

К: 7 При невозможности парентерального использования хинина можно применить хинина глюконат в виде продолжительных

? инфузий. Ударную дозу 10 мг/кг (соль) (максимум 600 мг) растворяют в 300 мл изотонического раствора NaCI и вводят в В течение 1 -2 часов с последующим введением 0.02 мг/кг/мин (максимум 10 мг/кг каждые 8 часов), пока не будет возможна В энтеральная терапия хинином. Постоянно следует наблюдать за кровяным давлением и ЭКГ: при расширении интервала В QRS или удлинении интервала Q-T требуется прекращение введения препарата. Хинидина глюконат в США поступает че-В рез Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, GA 30333. Телефон (404) 639-3670 в течение дня, (404) 639-У 2888 ночью, по выходным и праздничным дням (в экстренных случаях).

В 1 Хотя хинина сульфат используют обычно в течение 3 дней, терапию можно продолжить до 7 дней у пациентов, заразив-ж шихся в Таиланде, где отмечается пониженная чувствительность к хинину.

Энтеральное лечение

Хинина сульфат 10 мг/кг 3 раза в день в течение 3-7 дней8 + одна из следующих схем: 1) однократно пириметамин 75 мг или сульфадоксин 1500 мг (соответствует 3 таблеткам фансидара); 2) пириметамин 25 мг 2 раза в день в течение 3 дней и сульфа-диазин 500 мг 4 раза в день в течение 5 дней; 3) тетрациклин® 250-500 мг 4 раза в день в течение 7 дней или клиндамицин9 900 мг 3 раза в день в течение 3 дней или

Мефлохин1015-25 мг/кг (соль) однократно или в два приема с 6-часовым интервалом или

Галофантрин11

Парентеральное лечение острых приступов

Хинина дигидрохлорид6 или хинидина глюконат7. Как можно быстрее начать энтеральную терапию хинина сульфатом + второй препарат (как сказано выше)

иммунных расстройствах, в этом случае назначают большие дозы для ежедневного приема в течение нескольких месяцев (глава 35).

Побочные эффекты

Пациенты обычно хорошо переносят хлорохин, принимаемый для профилактики малярии (в том числе при продолжительном использовании) или для лечения. Изредка проявляются желудочно-кишечные симптомы, незначительные головные боли, зуд (особенно у темнокожих), анорексия, состояние дискомфорта, снижение остроты зрения и крапивница. Прием препарата после еды может сгладить некоторые побочные эффекты. В редких случаях наблюдаются гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ухудшение слуха, дезориентация, психозы, судороги, патологическое изменение крови, кожные реакции и гипотензия.

Общая кумулятивная доза 100 г (основание) теоретически может вызвать необратимую ретинопатию, поражение слуха и миопатию. Рекомендуется проводить регулярные обследования зрения и нервно-мышечной системы при приеме хлорохина в течение 5 лет и более. Следует прекратить прием препарата при появлении изменений в сетчатке, полях зрения или при развитии мышечной слабости. На ЭКГ хлорохин может вызвать изменения волны Т и удлинение комплекса QRS.

Большие дозы при в/м инъекциях (10 мг/кг) или быстрые внутривенные инфузии могут привести к серьезной гипотензии, угнетению дыхания и остановке сердца.

Противопоказания и меры предосторожности

Хлорохин противопоказан пациентам с псориазом или порфирией, у которых можно спровоцировать острые приступы этих заболеваний. Препарат не следует комбинировать с другими средствами, вызывающими дерматиты, а также назначать боль ным с нарушениями функции сетчатки и изменением полей зрения, если только польза лечения не превысит риск.

Рекомендуется осторожно применять у больных с поражениями печени, алкоголизмом, неврологическими или гематологическими расстройствами в анамнезе. На всасывание хлорохина влияют некоторые антацидные и антидиарейные средства (каолин, кальция карбонат, магния трисиликат), поэтому их принимают за 4 часа до или после приема хло-рохина.

Хотя безопасность применения хлорохина во время беременности полностью не подтверждена, обширный опыт такого назначения, не выявивший тератогенного эффекта, позволил многим специалистам и представителям ВОЗ заключить, что польза от приема препарата превышает потенциальный риск для плода. Энтеральный прием хлорохи-на безопасен для маленьких детей. Раствор хлоро-хина сульфата (нивахин) для детей широко применяется за пределами США.

Мефлохин

Мефлохин используется для лечения и профилактики малярии, вызываемой хлорохинустойчи-выми или с множественной лекарственной резистентностью штаммами P. falciparum. Препарат эффективен также как профилактическое средство при малярии, вызываемой P. vivax и, вероятно,

P. ovale и P. malariae.

Фармакокинетика

Мефлохина гидрохлорид - это синтетическое производное 4-хинолинметанола, химически родственное хинину. Препарат используют только внутрь, так как при парентеральном введении он оказывает выраженное местное раздражающее действие. Он хорошо всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 7-24 часа. Разовый прием внутрь дозы 250 мг в виде соли соз-

9 Противопоказан детям до 8 лет и беременным.

0 В больших дозах назначают в Таиланде и других областях, где обнвруженв повышенная резистентность, и детям, так как у них препврат метаболизируется быстрее, чем у взрослых. Тяжелые побочные эффекты встречвются редко. Показания и протиаопоквзвния даны в тексте. Мефлохин не следует назнвчать вместе с хинином или хинидином.

11 Доза для взрослых: 1 таблетка (500 мг) каждые 6 часов до трех доз; детям до 40 кг - 8 мг/кг (суспензии) каждые 6 часов до трех доз.

12 С целью избежания возможных тяжелых токсических эффектов назначить хлорохин парентерально в виде а/м инъекции в малой дозе (максимум 3.5 мг/кг [соль] каждые 6 часов).

дает концентрацию в плазме 290-340 нг/мл, а продолжение ежедневного приема препарата - стационарную концентрацию 560-1250 нг/мл. Необходимая концентрация препарата в плазме для подавления инфекции P. falciparum составляет 200300 нг/мл. Препарат хорошо связывается с белками плазмы, концентрируется в эритроцитах и широко распределяется в тканях, включая центральную нервную систему. Мефлохин разрушается в печени. Его кислые метаболиты медленно выводятся в основном с фекалиями. Период полувыведения, варьирующий от 13 до 33 дней, имеет тенденцию к укорочению у пациентов с острой формой малярии. Препарат можно обнаружить в крови в течение месяцев после прекращения приема.

Антималярийный и другие фармакологические эффекты

A. Антималярийное действие. Мефлохин обладает высокой гематошизонтицидной активностью в отношении P. falciparum и P. vivax и не эффективен в отношении гамонтов P. falciparum и печеночных гистошизонтов P. vivax. Информации об эффективности препарата в отношении P. malariae или P. ovale недостаточно, но теоретически препарат может действовать на циркулирующих шизон-тов этих видов. Механизм действия мефлохина неизвестен.

Б. Резистентность. В Юго-Восточной Азии и Африке выявлены отдельные случаи незначительной устойчивости к действию мефлохина. Резистентность к препарату может возникать достаточно быстро. Обнаружены резистентные штаммы плазмодиев в областях, где препарат никогда не применялся.

B. Фармакологические эффекты. Мефлохин оказывает хинидиноподобное действие на сердце.

Клиническое использование (табл. 54-1)

А. Профилактика в отношении хлорохинусгой-чивых штаммов P. falciparum. Мефлохин эффективен для профилактики в отношении большинства хлорохинустойчивых или пириметамин-сульфа-доксинустойчивых штаммов P. falciparum и дает лечебный эффект при еженедельном приеме в течение четырех недель после отъезда из эндемичной зоны. Препарат можно использовать и для профилактики в отношении P. vivax и, вероятно, в отно шении P. ovale и P. malariae. Для уничтожения P. vivax и P. ovale требуется проведение курса при-махина, чтобы подавить печеночную стадию развития паразитов (подобно использованию в сочетании с хлорохином при инфекции, вызываемой P. vivax).

Хотя препарат эффективен и против хлорохин-чувствительных форм P. falciparum, его необходимо запасать для использования в малярийных областях, где хлорохин неэффективен.

Б. Лечение хлорохинустойчивой инфекции, вызываемой P. falciparum. Препарат показан для энтеральной терапии слабых и умеренных форм мефлохинчувствительных инфекций, вызываемых P. falciparum. Поскольку мефлохин не действует так быстро, как хинин или хинидин, и не может вводиться парентерально, им нельзя заменить эти лекарства при лечении тяжелобольных. Рекомендуется однократная доза 1250 мг; в ближайшем будущем она может быть уменьшена до 15 мг/кг или до общей дозы 1000 мг. (Предостережение: перед использованием ознакомьтесь с рекомендациями производителя.)

Побочные реакции

Частота и выраженность побочных реакций дозозависима. Однако большинство симптомов относятся к проявлениям самой малярии.

А. Профилактические дозы. Второстепенные и преходящие побочные реакции включают желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, диарея), головную боль, головокружение, обмороки и экстрасистолии с несколько большей частотой, чем при применении плацебо или других противомалярийных средств. Выявлены временные лейкоцитоз, тромбоцитопения и возрастание активности трансаминазы. Сообщалось также об обратимых нейропсихических* расстройствах (судороги, депрессии, психозы).

Б. Терапевтические дозы. При приеме терапевтической дозы, превышающей 1000 мг, наиболее вероятны желудочно-кишечные расстройства и быстрая утомляемость. Частота проявления нейропсихических симптомов (головокружение, головная боль, расстройство зрения, шум в ушах, бессонница, беспокойство, возбуждение, тревожность, депрессия, дезориентация, острые психозы или припадки) составляет около 1 %. Реакции мо1ут развиваться в течение 2-3 недель после последнего приема мефлохина.

В. Токсичность препарата у животных. У

вотных (но не у людей) выявлены офтальмологические повреждения (помутнение хрусталика, дегенерация сетчатки).

Г. Мутагенное, канцерогенное и тератогенно действие. При проведении различных тестов на канцерогенность и мутагенность препарата получен отрицательный результат. Адекватные контролируемые клинические испытания мефлохина при беременности у человека не проводились.

Противопоказания и меры предосторожности

Мефлохин противопоказан больным с эпилепсией или психическими расстройствами в анамнезе. Препарат нельзя назначать детям с массой тела меньше 15 кг и до 2-летнего возраста, так как в этих группах он плохо переносится и его эффективность не установлена. Противопоказано также сочетанное введение мефлохина с хинином, хинидином, Р-бло-каторами и блокаторами кальциевых каналов или любыми другими средствами, которые пролонгируют или изменяют сердечную проводимость. Если приему мефлохина предшествует терапия хинином или хинидином, то первый прием мефлохина показан только через 12 часов. Вследствие большого периода полувыведения мефлохина необходимо соблюдать повышенную предосторожность при последующем лечении малярии хинином или хинидином.

Препарат лучше не использовать во время беременности, а женщинам детородного возраста, принимающим мефлохин для профилактики малярии, следует применять контрацепцию.

Мефлохин нельзя назначать людям, работа которых требует хорошей координации и пространственной ориентации (например, пилоты авиалиний). У пациентов, принимающих противосудорожные средства (особенно вальпроевую кислоту и натрия дивальпроат), могут наблюдаться судорожные припадки; сочетанный прием мефлохина и хлоро-хина или хинина увеличивает риск возникновения судорог.

Безопасность приема мефлохина сроком более одного года не изучалась. Поэтому при использовании препарата в течение продолжительного времени рекомендуется периодический анализ функций печени и полное офтальмологическое обследование.

'Примахин
Химия и фармакокинетика

Примахина фосфат - это синтетическое производное 8-аминохинолина (рис. 54-1). После приема внутрь препарат хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме через 1-2 часа, затем полностью метаболизируется и выводится с мочой. Период полувыведения примахина из плазмы составляет 3-6 часов, через 24 часа отмечаются только следовые количества препарата. Примахин широко распределяется по тканям, но только в небольших количествах связывается в них. Его основной метаболит представляет собой дезаминированное производное, концентрация которого в плазме в 10 раз больше таковой исходного соединения. Он медленнее разрушается, при ежедневном приеме аккумулирует. Не установлено, что является активным действующим началом: примахин или один из его метаболитов.

Антималярийный и другие фармакологические эффекты

А. Антималярийное действие. Примахин эффективен в отношении поздних печеночных стадий (гипнозоиты и шизонты) плазмодиев видов Р. vivax и P. ovale, и это действие препарата лежит в основе радикального лечения этих инфекций. Он также высокоактивен на начальной (экзоэритроцитарной) стадии развития P. falciparum. При использовании препарата как средства этиотропной профилактики совместно с хлорохином он эффективно защищает от Р. vivax и P. ovale, но не от хло-рохинустойчивых штаммов P. falciparum. Прима-хин оказывает выраженное гаметоцидное действие в отношении всех четырех видов плазмодиев и иногда используется для уничтожения гамонтов P. falciparum. В нетоксических дозах действие при-махина на эритроцитарные шизонты слишком слабое для того, чтобы использовать его для лечения острых приступов.

Б. Механизм действия. Механизм антималярийного действия примахина изучен недостаточно хорошо. Хинолин-хиноновые промежуточные метаболиты примахина являются окислительно-восстановительными соединениями, которые могут действовать как оксиданты. Эти производные, вероятно, вызывают большую часть гемолитических и метгемоглобинемических реакций, связанных с действием примахина.

В. Фармакологические эффекты. В больших дозах примахин может угнетать миелоидные элементы костного мозга. В стандартных дозах может воздействовать на эритроциты у генетически предрасположенных лиц.

Клиническое использование (табл. 54-1 и 54-2)

A. Конечный этап профилактики малярии, вы зываемой P. vivax и P. ovale. Благодаря действию препарата на персистирующую печеночную стадию P. vivax и P. ovale, примахин применяют в сочетании с кровяными шизонтицидами, обычно - с хло-рохином, в конце периода потенциального воздействия в отношении данных паразитов (конечная профилактика) для получения радикального эффекта (табл. 54-1).

Б. Радикальное лечение острых форм маляри] вызываемых P. vivax и P. ovale. Для лечения острых инфекций используют сочетание примахина и хлорохина (табл. 54-2). Стандартный курс приема примахина составляет 14 дней.

B. Этио гропная профилактика малярии, вызываемой P. vivax и P. ovale. В настоящее время не рекомендуют еженедельный прием комбинации хлорохина и примахина для подавления и уничтожения возбудителя малярии, так как хлорохин сам по себе оказывает адекватное действие.

Г. Гаметоцидное действие. Для обезвреживания гамонтов P. falciparum достаточно однократно принять внутрь 45 мг примахина (основания).

Д. Пневмония, вызнанная Pneumocystis carinii. Для лечения этой формы пневмонии используют комбинированную терапию примахином и клинда-мицином.

Побочные эффекты

В рекомендуемых дозах примахин в основном хорошо переносится. Он редко вызывает тошноту, боль в эпигастральной области, абдоминальные спазмы и головную боль. Крайне редки более серьезные побочные эффекты, такие как лейкопения и агранулоцитоз. К другим редким возможным побочным реакциям относятся лейкоцитоз, зуд и аритмии.

Прием стандартных доз примахина может вызвать ограниченный или выраженный гемолиз или метгемоглобинемию (проявляющуюся цианозом) у лиц с некоторыми вариантами дефицита глюко-; зо-6-фосфатдегидрогеназы или с другими наследственными дефектами эритроцитарного пентозо-фосфатного пути. Хотя примахин иногда приводит к развитию метгемоглобинемии у пациентов без энзимопатий, этот эффект более выражен у больных с врожденным дефицитом НАД-метгемогло-бинредуктазы.

Противопоказания и меры предосторожности

Примахин не следует назначать больным с заболеваниями соединительной ткани и больным с гранулоцитопенией в анамнезе. Препарат нельзя принимать в течение первого триместра беременности и, по возможности, до родов. Препарат не используют парентерально, потому что он может вызвать выраженную гипотензию.

I, Перед назначением примахина пациентов желательно обследовать на предмет дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Прием препарата должен быть прекращен при появлении признаков гемолиза (покраснение или потемнение мочи) или анемии. Тем не менее чувствительные лица нередко хорошо переносят препарат; им назначают 0.5 г хлорохина + 78.9 мг примахина (45 мг основания) один раз в неделю в течение восьми недель.

Пириметамин и прогуанил (хлорогуанид)

Однократный прием пириметамина в фиксированной комбинации с сульфадоксином используют для лечения хлорохинрезистентной малярии, вызываемой P. falciparum. Из-за токсичности этой комбинации ее больше не используют для профилактики заболевания. Пириметамин назначают и при токсоплазмозе. Прогуанил, не разрешенный в США, в некоторых странах применяется для профилактики малярии, прежде всего в комбинации с хлорохином.

Химия и фармакокинетика

Пириметамин и прогуанил относятся к ингибиторам дигидрофолатредуктазы (антагонисты фолиевой кислоты, антифолаты). Пириметамин является 2,4-диаминопиримидином, сходным стримето-примом, который используют для лечения бактериальных инфекций (глава 47). Прогуанил представляет собой производное бигуанида. Их структурные формулы представлены на рис. 54-1.

Оба препарата медленно, но достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Содержание пириметамина в плазме достигает максимальной концентрации через 4-6 часов после энтерального приема. Препарат связывается с белками плазмы, период его полувыведения составляет приблизительно 3.5 дней. Концентрация прогуанила в плазме приближается к максимуму через 5 часов после приема, период его полувыведения равен примерно 16 часам. Поэтому для профилактики заболевания приуанил назначают ежедневно, в то время как пириметамин - один раз в неделю. Пириме-тамин активно метаболизируется перед выведением. Прогуанил является пролекарством: фармакологической активностью обладает его триазиновый метаболит циклогуанил.

Антималярийный и другие фармакологические эффекты

А. Антималярийное действие. Пириметамин и прогуанил являются кровяными шизонтицидами, однако из-за их более медленного действия по сравнению с хлорохином и хинином они используются только для профилактики заболевания, а не для лечения. Прогуанил (но не пириметамин) оказывает выраженное действие на начальную тканевую стадию P. falciparum и поэтому дает этиотропный профилактический эффект, возможно, даже тогда, когда эритроцитарные шизонты устойчивы к нему. Эти препараты не эффективны ни в отношении га-монтов, ни в отношении персистирующей печеночной стадии Р. vivax.

Пириметамин и триазиновый метаболит прогуа-нила обладают более высоким аффинитетом к дигидрофолатредуктазе плазмодия и более эффективно подавляют ее, чем фермент человека. В результате происходит избирательное угнетение процесса восстановления дигидрофолиевой кислоты до тетрагидрофолиевой (фолиниевой кислоты) у паразита.

Б. Резистентность. Известно, что устойчивые штаммы P. falciparum широко распространены в мире, в то время как устойчивые штаммы Р. vivax встречаются не так часто. Поэтому для профилак тики малярии, вызываемой P. falciparum, не рекомендуется монотерапия. Хотя хлорохинрезистент-ные штаммы P. falciparum обычно устойчивы к пи-риметамину и про1уанилу, их комбинации с сульфаниламидами или сульфонами иногда бывают эффективны.

В. Фармакологические эффекты. В дозах, применяемых для лечения и химиопрофилактики малярии, антифолаты не оказывают фармакологического действия на хозяина. В более высоких дозах, используемых в терапии токсоплазмоза, они могут вызывать макроцитарную анемию и другие побочные эффекты.

Клиническое использование

A. Лечение хлорохинрезистентной малярии, вызываемой P. falciparum. Пириметамин в фиксированной комбинации с сульфадоксином (фанси-дар) используется для лечения диагностированных или предполагаемых острых приступов хлорохин-резистентной малярии, вызываемой P. falciparum (табл. 54-2).

Б. Химиопрофилактика хлорохинрезистентной малярии, вызываемой P. falciparum. Использование фансидара в продолжительной схеме профилактики хлорохинрезистентной малярии, вызываемой P. falciparum, прекращено вследствие токсичности препарата.

B. Лечение токсоплазмоза. Препаратом выбора является пириметамин в дозе 75 мг/день в течение 3 дней и далее по 25 мг ежедневно в сочетании с трисульфапиримидином (2-6 г/день в 4 приема) или сульфадиазином (100 мг/кг в сутки [максимум 6 г/день] в 4 приема). Продолжительность лечения составляет 3-4 недели. Для избежания гематологических эффектов из-за вызванного пириметами-ном дефицита фолатов назначают лейковорин-кальций (фолиниевую кислоту) по 10 мг/день в 24 приема. По крайней мере два раза в неделю необходимо проводить анализ количества тромбоцитов и лейкоцитов. Должна быть проверена чувствительность пациентов к сульфаниламидам.

Более высокие дозы препарата используют для лечения энцефалита, вызванного токсоплазмозом, у больных СПИДом. Начальную терапию (в течение шести недель и более в случае необходимости) проводят следующим образом: в качестве ударной дозы назначают 200 мг пириметамина в два приема и далее 1-1.5 мг/кг/день, 4-6 г/день сульфадиазина или трисульфапиримидина в четыре приема. Для поддерживающей терапии применяют пиримета-мин в дозе 25-50 мг/день + сульфадиазин или три-сульфапиримидин 2 г/день в два приема + лейко-ворин-кальций в дозе 5-20 г/день в два приема. Для уменьшения повышенного внутричерепного давления часто добавляют кортикостероиды.

Побочные эффекты

При лечении малярии пациенты обычно хорошо переносят пириметамин и прогуанил. Желудочно-кишечные и аллергические реакции встречаются редко.

Противопоказания и меры предосторожности

Раньше пириметамин не рекомендовали принимать во время беременности, так как в больших дозах он оказывал тератогенное действие на животных. Однако широкое применение пириметамина у людей в течение более 20 лет не выявило подобного эффекта. Прогуанил считают безопасным для беременных препаратом.

Сульфаниламиды и сульфоны

Сульфаниламиды и сульфоны оказывают гема-тошизонтицидное действие в отношении некоторых штаммов P. falciparum по тому же механизму, что и для бактерий, а именно, ингибируя синтез дигидрофолиевой кислоты (глава 47). Однако эти препараты слабо действуют на гематошизонтов P. vivax и неэффективны в отношении гаметоцитов и печеночной стадии развития P. falciparum или P. vivax.

При комбинированном использовании сульфаниламидов или сульфонов с антифолатами у восприимчивых плазмодиев происходит синергическая блокада синтеза фолиевой кислоты (рис. 47-2). Многие комбинации применяются для профилактики и лечения хлорохинрезистентных форм малярии, вызываемой P. falciparum; к наиболее эффективным относятся комбинация сульфодоксина и пириметами-на (фансидар) и дапсона с пириметамином (мало-прим). Однако во многих странах мира плазмодии вида P.faldparum приобрели устойчивость к данным комбинациям. Кроме возникновения устойчивости кпрепаратам, большим недостатком сульфаниламидов и сульфонов является их медленное гематошизонтицидное действие и многочисленные и иногда серьезные побочные эффекты.

1. ФАНСИДАР
(пириметамин-сульфодоксин)
Фармакокинетика

Фансидар хорошо всасывается. Содержание его компонентов в плазме достигает максимальной концентрации через 2-8 часов, выводятся они главным образом почками. Средняя продолжительность периода полувыведения составляет 170 часов для сульфодоксина и 80-110 часов для пириметамина.

Антималярийное действие и резистентность

Фансидар эффективен в отношении некоторых видов малярии, вызываемой P. falciparum. Но при лечении тяжелобольных пациентов одновременно должен назначаться хинин, так как фансидар действует медленно. Фансидар не помогает при малярии, вызываемой P. vivax, а его действие на плазмодиев P. ovale и P. malariae недостаточно изучено.

Во многих странах Юго-Восточной Азии, в бассейне Амазонки и в Восточной Африке наблюдается множественная лекарственная резистентность (к хлорохину и фансидару).

Клиническое применение (табл. 54-1 и 54-2)

А. Лечение хлорохинрезистентной формы малярии, вызываемой P.faldparum. Для лечения острых приступов хлорохинустойчивой малярии, вызываемой i5. falciparum (табл. 54-2), фансидар (медленнодействующий шизонтицид) используют в сочетании с хинином (быстродействующий препарат).

Б. Пробное лечение хлорохинрезистентной формы малярии, вызываемой P. falciparum. Фан-сидар применяют для пробного самолечения малярии, т. е. в ситуации, когда развиваются маляриеподобные симптомы, но нет возможности немедленно диагностировать и получить медицинскую помощь. В таких случаях рекомендуется самолечение разовой дозой препарата (3 таблетки для взрослых). Однако в последующем необходимо провести медицинское обследование. Данный метод лечения неэффективен в отношении плазмодиев P. vivax, P. ovale

и Р. malariae, но может помочь при хлорохинрезис-тентной малярии, вызываемой P. falciparum, если тяжесть заболевания не требует быстрого применения такого кровяного шизонтицида, как хинин.

Побочные эффекты

Редкие побочные эффекты от приема однократной дозы фансидара обусловлены аллергией на сульфаниламиды и включают гематологические, желудочно-кишечные проявления, реакции со стороны центральной нервной системы, кожные высыпания и действие на почки.

Фансидар больше не используют для длительной профилактики вследствие его выраженных побочных эффектов, в том числе мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, который встречается с небольшой, но статистически достоверной частотой.

Противопоказания и меры предосторожности

Фансидар противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам. Его не следует использовать на поздних сроках беременности, кормящим женщинам или детям в возрасте до двух месяцев. Следует проявлять осторожность при использовании препарата у пациентов с нарушениями функций почек или печени, с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (иногда отмечается гемолиз), а также у пациентов с выраженными аллергическими расстройствами, бронхиальной астмой или с недостаточным питанием.

2. МАЛОПРИМ* (пириметамин-дапсон)

Вследствие потенциально высокой токсичности (летальный агранулоцитоз) препарат не рекоменду-еуся использовать для профилактики заболевания.

Хинин и хинидин 1. хинин

В течение 300 лет при малярии применяли основной алкалоид коры хинного дерева - хинин. К 1959 г. он был вытеснен другими противомаля

* Не разрешен к применению в США.

рийными средствами, прежде всего хлорохином. В результате последующего широкого распространения устойчивости к хлорохину хинин снова приобрел важное значение как противомалярийное средство. Он в основном используется для энтерального лечения хлорохинрезистентной малярии, вызываемой P. falciparum, и, если возможно, для парентерального купирования острых приступов малярии, вызываемых P. falciparum. В США CDC имеет для парентеральной терапии в экстренных случаях хинидина глюконат.

Фармакокинетика

Горький на вкус хинин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 1-3 часа, и широко распределяется в тканях организма. Около 80 % препарата связывается с белками плазмы. Концентрация хинина в эритроцитах составляет примерно 20 % от таковой в плазме, а в спинномозговой жидкости - 7%. Период полувыведения хинина у здоровых людей в среднем равен 10 часам и более длительный у инфицированных лиц в зависимости от тяжести заболевания. Приблизительно 80 % препарата метаболизируется в печени, основная его часть выводится с мочой. Экскреция ускоряется при подкислении мочи.

При постоянном приеме ежедневной дозы концентрация препарата в плазме достигает плато на третий день. В норме или при легкой инфекции стандартная энтеральная доза создает в крови концентрацию около 7 мкг/мл, в случае выраженной формы малярии она увеличивается. Средняя концентрация препарата в плазме, необходимая для элиминации в бесполой стадии развития, составляет 5 мкг/мл для вида Р. vivax и немного больше для P. falciparum. При концентрации менее 2 мкг/мл терапевтический эффект незначителен, а более 7 мкг/мл появляются побочные эффекты (“цинхо-низм”). Из-за узкого диапазона терапевтических доз при лечении малярии, вызываемой P. falciparum, часто возникают побочные реакции.

Эффективным и безопасным считается внутримышечное введение хинина. Так как инъекции концентрированного (300 мг/мл) раствора довольно болезненны и могут вызвать стерильные абсцессы, то предпочтение отдают разбавленным растворам (50-100 мг/мл). Схема лечения такая же, как при в/в введении, и максимальная концентрация препарата в плазме наблюдается через 4 часа.

Антималярийный и другие фармакологические эффекты, устойчивость к препарату

A. Антималярийное действие. Хинин является быстродействующим, высокоэффективным кровяным шизонтицидом, действующим на все четыре вида плазмодиев. Препарат оказывает гаметоцид-ное действие в отношении P. vivax и P. ovale, но недостаточно эффективен в отношении гамонтов P. falciparum. Хинин не обезвреживает спорозоиты и не оказывает влияния на печеночную стадию ни одного из видов паразитов.

Б. Механизм действия. Молекулярный механизм действия препарата неясен. Известно, что хинин подавляет многие ферментные системы. Кроме того, при помощи водородных связей он образует комплекс с двойной спиралью ДНК и тем самым ингибирует раскручивание ДНК, транскрипцию и синтез белка.

B. Фармакологические эффекты. При энтеральном приеме хинин часто вызывает раздражение желудка. Воздействие препарата на сердечную мышцу сходно с эффектом его D-стереоизомера хинидина, но менее выражено. Хинин оказывает незначительное окситоциноподобное действие на матку беременной, особенно в третьем триместре. В скелетных мышцах препарат дает курареподоб-ный эффект на моторные окончания и, по-видимому, удлиняет рефрактерный период мембран скелетной мышцы. Хинин может ослабить тетани-ческие сокращения, возникающие по разным причинам, и используется для снятия контрактур при врожденной миотонии. К устаревшим способам применения этого препарата относятся диагностический тест на тяжесть миастении и его использЬ-вание как противовоспалительного и обезболивающего средства. Прием терапевтических доз иногда приводит к гипогликемии вследствие стимуляции р-клеток поджелудочной железы, высвобождающих инсулин, что создает особые проблемы при лечении серьезных форм малярии у беременных пациенток. Слишком быстрые в/в инъекции могут вызвать выраженную, а иногда и смертельную гипотензию.

Г. Резистентность. В Юго-Восточной Азии возрастает резистентность к монотерапии хинином. Однако при введении хинина сочетанно с другим препаратом не было зарегистрировано случаев полного отсутствия реакции.

Клиническое применение (табл. 54-1 и 54-2)

A. Парентеральное лечение острых форм малярии, вызываемой P.faldparum. При необходимости парентерального лечения тяжелых форм малярии, вызываемой P. falciparujn, чувствительной или резистентной к хлорохину, следует медленно внутривенно вводить хинина дигидрохлорид. Вопреки бытовавшим ранее представлениям, разбавленный хорошо всасывающийся раствор хинина для в/м введения, который практически не вызывает дискомфорта или некроза тканей, и является альтернативой в/в введению.

Б. Энтеральное лечение резистентной к хлорохину малярии, вызываемой P.faldparum. Для энтерального лечения острых приступов хлорохинре-зистентной малярии, вызываемой P. faldparum (табл. 54-2), используют хинина сульфат с другими препаратами. Несмотря на то, что хинин эффективно ограничивает паразитемию, он не полностью подавляет инфекцию, поэтому необходима комбинированная терапия с другими препаратами. Хинин менее эффективен, чем хлорохин, и не используется при острых приступах малярии, вызываемой P. vivax, P. ovale и P. malariae, а также хлорохинчув-ствительной малярии, вызываемой P.faldparum.

B. Профилактика. Вследствие потенциальной токсичности хинин не используют для профилактики малярии. Однако в областях, где P.faldparum устойчив к действию хлорохина, а мефлохин и докси-циклин отсутствуют, хинин применяют и для профилактики заболевания. С этой целью назначают 325 мг препарата ежедневно во время пребывания в эндемичной зоне и в течение четырех недель после возвращения. Для уничтожения инфекции, вызываемой P. ovale или P. vivax, необходим курс лечения прима-хином, но при этом нельзя принимать хинин.

Г. Другие области применения. Хинина сульфат в дозе 200-300 мг иногда эффективен при ночных судорогах ног. Хинин в сочетании с клиндами-цином используют при лечении больных с тяжелыми формами бабезиоза, вызываемого Babesia microti.

Побочные эффекты

А. Действие на желудочно-кишечный тракт.

Раздражая слизистую оболочку желудка, хинин часто вызывает тошноту, рвоту или боль в эпигастральной области.

Б. Отравление хинином. Реже встречается цин-хонизм - токсическое состояние, которое обычно развивается при концентрации хинина в плазме, превышающей 7-10 мкг/мл. У некоторых пациентов симптомы отравления могут появиться и при более низкой концентрации хинина. Симптомы слабого и умеренного цинхонизма включают головную боль, тошноту, незначительное расстройство зрения, головокружение и слабый шум в ушах. При продолжении лечения они могут ослабевать, и поэтому прерывать терапию не рекомендуется. Если симптомы усиливаются, то следует временно прекратить лечение и измерить концентрацию хинина в плазме.

В. Гематологическое действие. При лечении острых форм малярии у 0.05 % пациентов наблюдается гемолиз, вызываемый непосредственно хинином. Гемолиз может обнаруживаться у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеничес-кая пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха и гипо-протромбинемия встречаются редко.

Г. Гипогликемия. Как уже отмечалось, при при ме терапевтических доз хинина может наблюдаться снижение содержания сахара в крови. Введение глю^ козы может усилить дальнейшее высвобождение инсулина с последующим развитием гипогликемии.

Д. Острая токсичность. Выраженное токсическое действие встречается редко; оно проявляется лихорадкой, кожными высыпаниями, глухотой, расстройством зрения, нарушениями со стороны ЦНС и хинидиноподобными эффектами.

Роль хинина в развитии гемоглобинурийной лихорадки неясна, но это заболевание чаще возникало в прошлом, когда практиковался более продолжительный прием препарата. У сенсибилизированных пациентов даже однократная доза может спровоцировать гемолитическую реакцию. Синдром, характеризующийся массивным внутрисосудистым гемолизом, сопровождается гемоглобинурией, потемнением мочи, гипертермией, азотемией, повышенной агрегацией форменных элементов крови в сосудах и коагуляцией, почечной недостаточностью и уремией. Частота смертельных случаев составляет 25-50 %.

Е. Мутагенность и тератогенность. При безрезультатном проведении аборта с использованием хинина в высоких дозах у пациенток могут родиться дети с врожденными пороками развития.

Ж. Другие побочные эффекты. Внутривенное введение хинина и хинидина приводит к тромбофлебитам. Быстрая в/в инфузия вызывает умеренную или выраженную гипотензию, судороги, фибрилляцию желудочков и смерть.

Противопоказания и меры предосторожности

При первых признаках гемолиза следует прекратить прием хинина. При гиперчувствительности к препарату или других выраженных реакциях также отменяют его прием. Хинин нельзя вводить подкожно, назначать во время беременности, пациентам с шумом в ушах, невритом зрительного нерва или миастенией в анамнезе. При почечной недостаточности необходимо измерить концентрацию хинина в плазме и немедленно снизить дозу. Пациенты с сердечными аритмиями должны соблюдать те же предосторожности, что и при приеме хинидина.

Взаимодействие препаратов

Алюминийсодержащие антацидные средства замедляют всасывание хинина. Хинин в свою очередь может тормозить всасывание дигоксина и ди-гитоксина. Сочетанное применение дигоксина и хинина вызывает увеличение концентрации дигок-сина в сыворотке. Под действием хинина возрастает эффективность варфарина и других антикоагулянтов. Он может усилить или рестимулировать нервно-мышечную блокаду у пациентов, получающих блокаторы нервно-мышечной передачи. Циме-тидин замедляет выведение хинина, а увеличение кислотности мочи повышает его клиренс.

2. ХИНИДИН

Правовращающий стереоизомер хинина хини-дин выпускается в виде хинидина глюконата для парентеральной терапии сердечных аритмий (глава 14, том 1). Хинидина глюконат эффективен также для лечения тяжелых форм малярии и используется при отсутствии парентеральной формы хинина. В США хинина сульфат больше не производится, но хинидина глюконат в экстренных случаях можно получить в CDC (404-639-3670).

Препараты других фармакологических групп

В областях, где преобладают резистентные к хлорохину и антифолат-сульфаниламидным комбинациям формы малярии, вызываемой Р. falci-

parum, применяют альтернативные лекарственные средства. Некоторые из этих препаратов используют для профилактики заболевания. После возвращения пациента из эндемичной зоны для обеспечения радикального эффекта в случае заражения P. vivax и P. ovale необходима терапия примахином (согласно схеме).

1. доксициклин

Препарат из группы тетрациклинов доксицик-лин (глава 44) применяют в основном для профилактики при мультипрепаратной устойчивости P.faldparum, назначая его в дозах 100 мг/день во время пребывания в эндемичной зоне и в течение четырех недель по возвращении. Монотерапия острых форм малярии не применяется, но эффективной является его комбинация с хинином. Препарат предназначен для краткосрочной профилактики, его эффективность и безопасность при длительном использовании не оценивались. Более подробная информация представлена в главе 44.

2. ГАЛОФАНТРИН*

Галофантрина гидрохлорид является фенант-ренметанольным соединением, активным в отношении бесполой эритроцитарной стадии развития P. vivaxK в отношении хлорохинчувствительных и хлорохинрезистентных P.faldparum. Он не влияет наэкзоэритроцитарную стадию развития паразитов и на гамонты. Информация об эффективности га-лофантрина при малярии, вызванной P. ovale и P. malariae, весьма ограничена. Препарат быстро, но неполностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (всасывание улучшается при приеме препарата во время еды), широко распределяется по тканям и достигает максимальной концентрации в плазме через 3-5 часов. Время полувыведения препарата составляет 1 -2 дня, а его основного метаболита дезбутилгалофантрина - 3-5 дней. Оба они выводятся в основном с фекалиями.

Препарат используют только для энтеральной терапии острых форм заболевания, преимущественно, церебральной малярии, вызываемой P. fald-parum. Эффективность лечения в этом случае превышает 94 %. Препарат нельзя назначать тяжелобольным пациентам вследствие отсутствия лекар

* Не разрешен к применению в США.

ственной формы для парентерального введения. Энтеральная доза для взрослых составляет 500 мг (для детей с массой тела до 40 кг - 8 мг/кг). Лекарство принимают каждые 6 часов, не более трех доз. У неиммунизированных пациентов лечение повторяют через неделю. В настоящее время препарат не рекомендуется применять для профилактики.

Галофантрин оказывает эмбриотоксическое действие у животных и поэтому противопоказан при беременности, если только польза не превышает риск. Препарат обычно хорошо переносится.

3. КИНГХАОСУ* (артемизинин)

Сесквитерпеновый лактоноэндопероксид кинг-хаосу - средство китайской травяной медицины ^і^Иао), использующееся в Китае в качестве антипиретика в течение 2000 лет.

Поскольку препарат только частично растворим в воде и маслах, были синтезированы его более растворимые аналоги: водорастворимый артезунат (формы для энтерального и внутривенного использования) и жирорастворимый артеметер (для энтерального и внутримышечного использования). Сейчас проходит испытание жирорастворимое производное артеэтер, близкое по структуре к артеметер. Фармакологическое изучение кингхаосу и его аналогов выявило, что они хорошо всасываются (максимальная концентрация в плазме наблюдается через 1 час) и подвергаются быстрому гидролизу до биологически активного метаболита - дигидро-кингхаосу. Исходное соединение и метаболит широко распределяются по тканям и быстро выводятся (период полувыведения составляет 4 часа).

Кингхаосу и его аналоги являются эффективными кровяными шизонтицидами в отношении всех видов малярийного плазмодия, включая хлорохин-резистентный Р. faldparum. Они не действуют на печеночную стадию развития паразитов, не излечивают рецидивы малярии и не используются для этиотропной профилактики. Механизм их действия неизвестен. Они особенно эффективны при церебральной малярии, вызываемой Р. faldparum. Частота возникновения рецидивов составляет 40 % при терапии в течение 1-3 дней, но значительно уменьшается при продолжительности терапии, составляющей 7 дней. Рекомендуемая схема приема большей частью эмпирическая.

Препараты вызывают мало побочных эффектов, но оказывают эмбриотоксическое действие у крыс и мышей. Поэтому их не следует использовать во время беременности. У животных отмечалось также подавление функций костного мозга, а у людей - уменьшение числа ретикулоцитов.

4.ХИНАКРИН

9-Аминоакридин хинакрин является кровяным шизонтицидом, который эффективно подавляет все четыре разновидности малярии у человека и может быть радикальным средством для лечения малярии, вызываемой Р. malariae и нерезистентными штаммами P. falciparum. До внедрения в 1945 г. хлоро-хина хинакрин был основным синтетическим средством, используемым для антималярийной профилактики, но сейчас он утратил это значение. К недостаткам препарата относят образование отложений, которые вызывают пожелтение кожи, и редкие случаи провокации психотических реакций.

Лечение амебиаза

_А......-................................................................................................

Амебиаз может проявляться в виде тяжелой кишечной инфекции (дизентерии), слабо или умеренно выраженной бессимптомной кишечной инфекции, а также как амебома, абсцесс печени или другой тип внекишечной инфекции.

Выбор препарата зависит от клинической картины заболевания и от желаемого места его действия, т. е. в просвете кишечника или в тканях. В табл. 54-3 представлены основные и альтернативные методы лечения для каждого клинического типа амебиаза. Дозы препаратов даны в сносках к таблице. Ни один из них не пригоден для эффективной и безопасной химиопрофилактики.

Препараты, используемые для лечения

Все антиамебные средства эффективны в отношении трофозоитов Entamoeba histolytica, но большинство из них не действует на стадию цисты.

А. Тканевые амебициды. Эти препараты уничтожают паразитов главным образом в стенке кишечника, печени и других тканях. Они не действуют на амеб, находящихся в просвете кишки.

1. Нитроимидазолы. Метронидазол, тинида-зол* и орнидазол* высокоэффективны в отношении амеб, паразитирующих в стенке кишечника и в других тканях. Однако их эффективность как полостных амебицидов недостаточна. Так, монотерапия метронидазолом излечивает кишечные инфекции только в 50 % случаев.

2. Эметины. Эметин и дегидроэметин** вводятся в основном внутримышечно. В этой форме они воздействуют на простейших в стенке кишки и других тканях, но не влияют на амеб в просвете кишечника.

3. Хлорохин. Препарат эффективен в основном в отношении амеб, находящихся в печени.

Б. Амебициды, действующие в просвете кишечника. Эти препараты действуют преимущественно в просвете кишечника, а не в его стенке или в других тканях.

1. Дихлороацетамиды. Дилоксанида фуроат**, клефамид*, теклозан*, этофамид*.

2. Галогенированные гидроксихинолины. Йодохинол (дийодогидроксихин); клиохинол (йодо-хлоргидроксихин)*.

3. Антибиотики. Энтеральный прием тетрацик-линов опосредованно действует на амеб в просвете кишечника за счет уничтожения ассоциированных с Е. histolytica бактерий. Паромомицин и эритромицин оказывают прямое амебицидное действие. За исключением паромомицина ни один из антибиотиков не является высокоэффективным в отношении кишечных организмов и не может применяться для монотерапии. При парентеральном введении антибиотики дают незначительный антиамебный эффект вне зависимости от локализации инфекционного процесса.

Лечение специфических форм амебиаза

А. Бессимптомная кишечная инфекция. Пациентов с бессимптомной формой инфекции необходимо лечить, так как впоследствии симптомы могут проявиться. Кроме того, существует опасность заражения других людей. Препаратами выбора являются дилоксанида фуроат и йодохинол, которые дают положительный эффект в 80-90 % случаев при одном курсе лечения. У дилоксанида меньше побочных эффектов по сравнению с йодохинолом.

При лечении бессимптомной инфекции нет необходимости в использовании других тканевых аме-бицидных препаратов.

* Не разрешен к применению в США.

• •В США распространяется через Centers for Disease Control

and Prevention, Atlanta 30333; телефон 404-639-3670.

Альтернативный способ лечения заключается в комбинировании паромомицина или метронидазо-ла с йодохинолом или дилоксанидом.

Б. Слабо и умеренно выраженные кишечные инфекции. На этих стадиях кишечного заболевания необходимо введение и полостных, и тканевых аме-бицидных средств, поскольку паразиты должны быть уничтожены в полостях, кишечной стенке и печени. Предпочтительна комбинация метронида-зола с полостным амебицидом (дилоксанида фуро-ат или йодохинол), эффективная в 90 % случаев.

Альтернативной является комбинация полостного амебицида (йодохинола или дилоксанида фу-роата) с тетрациклином с последующим коротким курсом лечения хлорохином.

В. Тяжелые кишечные инфекции (дизентер Амебицидное лечение тяжелой формы амебной дизентерии такое же, как в случае слабой и умеренной инфекции. К необходимым вспомогательным мероприятиям относятся восполнение жидкости и электролитов и введение опиоидов для контроля моторики кишечника.

Г. Абсцессы печени. Обычно необходима госпитализация и постельный режим. Препарат выбора - метронидазол. За 10 дней приема излечивается 95 % пациентов с неосложненным течением болезни. Однако иногда лечение бывает неэффективным. Следует также принимать полостные амеби-циды (дилоксанида фуроат или йодохинол) для уничтожения кишечной инфекции независимо от того, были ли паразиты найдены в кале. Преимущество метронидазола определяется его влиянием на анаэробные бактерии, которые являются главной причиной, вызывающей бактериальные абсцес-сыпечени.

Д. Амебома и внекишечные формы амебиаза.

Препарат выбора - метронидазол. Альтернативным средством является дегидроэметин (эметин). Хлорохин неэффективен из-за низких концентраций в тканях (за исключением печени). Необходимо одновременное проведение курса лечения полостными амебицидами.

Хлорохин

Содержание хлорохина в печени достигает значительного уровня. В сочетании с дегидроэметином (или эметином) он дает хороший терапевтический эффект при лечении или предупреждении амебного абсцесса печени. Хлорохин не применяют в те рапии кишечного амебиаза, потому что он не действует в просвете кишечника. В диапазоне доз, используемом при лечении амебиазов, не возникает ретинопатии, наблюдающейся обычно при длительном приеме хлорохина.

Эметин и дегидроэметин
Химия и фармакокинетика

Эметин получают из ипекакуаны или синтезируют. Субстанцией для синтеза является рацемат 2-дегидроэметина дигидрохлорида.

Эметин и дегидроэметин вводят парентерально, потому что при энтеральном приеме они плохо вса-ия>)в аются, малоэффективны и могут вызвать рвоту. При парентеральном введении препараты накап ливаются в первую очередь в печени, легких, селезенке и почках. Для них характерна кумуляция и медленное выведение почками (следовые количества определяются в моче в течение 1-2 месяцев по окончании терапии).

Фармакологические эффекты

Эметин и дегидроэметин действуют почти на все ткани. Они необратимо блокируют синтез белка у эукариотов, ингибируя движение рибосом вдоль иРНК, и вторично - синтез ДНК. При парентеральном введении лабораторным животным токсических доз эметина наблюдали повреждение клеток печени, почек, скелетных и сердечной мышц. Подавляется сердечная проводимость и сократимость, что может вызвать предсердные и желудочковые аритмии, сердечную дилатацию и смерть. Эметин блокирует также адрено- и холинорецепторы.

Антиамебное действие

Данные препараты действуют непосредственно на трофозоиты, уничтожая их.

Клиническое применение

Эметин и дегидроэметин не следует применять для лечения бессимптомных и слабо выраженных кишечных инфекций. По возможности предпочтение отдают дегидроэметину, так как он не уступает эметину по эффективности и менее токсичен. Схема лечения представлена в табл. 54-3.

ТАБЛИЦА 54-3. Лечение амебиаза

Форма заболевания Преп

арат(ы) выбора

Альтернативные средства

Бессимптомная кишечная инфекция

Дилоксанида фуроат12

Йодохинол (дийодогидроксихин)2 3 или паро-момицин4

Слабо и умеренно выраженные кишечные инфекции (недизентерийные колиты)

1) Метронидазол5 плюс 2) Дилоксанида фуроат2 или йодо-хинол3

1) Дилоксанида фуроат2 или йодохинол3 плюс 2) Тетрациклин6 далее 3) Хлорохин или 1) Паромомицин4 далее 2) Хлорохин7

Тяжелая кишечная инфекция (дизентерия)

1) Метронидазол8 плюс 2) Дилоксанида фуроат2 или йодо-хинол3

Если исходно необходима парентеральная терапия:

1) Внутривенно метронидазол9 до начала энтеральной терапии;

2) Далее энтерально метронидазол8 плюс дилоксанида фуроат2 или йодохинол3

1) Тетрациклин6 плюс 2) Дилоксанида фуроат2 или йодохинол3 далее 3) Хлорохин10 или 1) Дегидроэметин1-11 или эметин11 далее 2) Тетрациклин6

плюс дилоксанида фуроат2 или йодохинол3 далее 3) Хлорохин10

Абсцессы печени

1) Метронидазол8-9 плюс 2) Дилоксанида фуроат2 или йодо-хинол3

далее 3) Хлорохин10

1) Дигидроэметин1-12 или эметин12 далее 2) Хлорохин13 плюс 3) Дилоксанида фуроат2 или йодохинол3

Амебома или внекишечная инфекция

Так же, как при лечении абсцессов печени, кроме приема хлорохина

Так же, как при лечении абсцессов печени, кроме приема хлорохина

1 Приобретение в США возможно только через Parasitic Disease Drug Service, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta 30333. Телефонные заявки принимают по центральному номеру (404) 639-3670 днем; (404) 639-2888 по ночам, выходным и праздничным дням (только в экстренных случаях).

2 Дилоксанида фуроат по 500 мг 3 раза в день во время еды в течение десяти дней (детям 20 мг/кг тремя дробными дозами ежедневно в течение десяти дней).

3 Йодохинол (дийодогидроксихин) по 650 мг 3 раза в день в течение 21 дня (детям 30-40 мг/кг [максимум 2 г] тремя дробными дозами ежедневно в течение 21 дня).

4 Паромомицин по 25-35 мг/кг (основание) (максимум 3 г) тремя дробными дозами после еды ежедневно а течение свми дней (детям в той же дозировке).

5 Метронидазол по 750 мг 3 раза в день в течение десяти дней (детям 35 мг/кг тремя дробными дозами ежедневно в течение десяти дней).

6 Тетрациклин по 250 мг 4 раза в день в течение десяти дней; при тяжелой форме дизентерии по 500 мг 4 раза а день в течение первых пяти дней, далее по 250 мг 4 раза в день в течение пяти дней. Тетрациклин не следует применять во время беременности и у детей до 8 лет; более старшим детям назначают 20 мг/кг в день четырьмя дробными дозами в течение десяти дней.

А. Тяжелые кишечные заболевания (амебная дизентерия). Парентеральное введение эметина и дегидроэметина быстро подавляет серьезные кишечные симптомы, но редко приводит к окончательному излечению даже после прохождения полного курса лечения. По этой причине, а также вследствие токсичности препараты назначают на минимально короткий срок, необходимый для снятия выраженных симптомов (обычно 3-5 дней). При приеме менее 7 дней появление признаков острой токсичности маловероятно.

Б. Другие паразитарные инфекции. Эметин и дегидроэметин иногда эффективны в отношении инфекций, вызываемых Balantidium coli, Fasciola hepatica и Paragonimus westermani, однако для начальной терапии рекомендуются более безопасные средства.

Побочные эффекты

При приеме препаратов в течение 3-5 дней отмечаются немногочисленные и обычно слабо выраженные побочные эффекты. С увеличением курса лечения до 10 дней усиливаются их проявления, а прием более 10 дней может привести к серьезным осложнениям. Поэтому противопоказано использование препаратов более 10 дней.

Часто встречаются боль, повышенная чувствительность и мышечная слабость в месте инъекции. Иногда развиваются стерильные абсцессы. Через несколько дней после начала терапии у многих больных появляется или обостряется диарея. Часто на ЭКГ видны незначительные изменения, но случаи выраженного токсического действия на сердце со значительным нарушением проводимости довольно редки. К наиболее серьезным симптомам относятся тахикардия и другие аритмии, прекардиальные боли, застойная сердечная недостаточность с одышкой и гипотензией (более подробно-

Goldsmith, Heyneman, 1989). Считают, что изредка наблюдаемые тошнота и рвота имеют центральное происхождение. У многих пациентов выявляется генерализованная мышечная слабость (иногда сопровождающаяся повышенной чувствительностью, ригидностью, болевыми ощущениями или тремором). Нередко отмечаются умеренные парезы.

Противопоказания и меры предосторожности

Необходима госпитализация и тщательное наблюдение за пациентами. Следует соблюдать осторожность при внутривенных инъекциях, чтобы избежать появления побочных эффектов.

Эметин и дегидроэметин не следует назначать пациентам с заболеваниями почек и сердца, с недавним полиневритом в анамнезе и маленьким детям, кроме случаев неэффективности альтернативной терапии тяжелых форм дизентерии или абсцессов печени. Препараты нельзя принимать во время беременности.

Дилоксанида фуроат

Дилоксанида фуроат - это производное дихлороацетамида. Препарат оказывает прямое аме-бицидное действие, механизм которого неизвестен. Препарат дает немногочисленные фармакологические эффекты у позвоночных; в очень высоких дозах вызывает выкидыши у экспериментальных животных. Тератогенное действие не отмечалось.

Фармакокинетика

В кишечнике дилоксанида фуроат распадается на дилоксанид и фуроевую кислоту; 90 % дилокса-нида быстро всасывается и переходит в форму глю-куронида, который сразу же выводится с мочой. Не

'Хлорохин по 500 мг (соль) ежедневно в течение семи дней (детям 16 мг/кг[соль] ежеднеано в течение 7 дней).

8 Метронидазол по 750 мг 3 раза вдень в течение десяти дней (детям 35-50 мг/кг тремя дробными дозами в день в течение десяти дней).

9 Возможно внутривенное ваедение метронидазола; как можно быстрее переходить к энтеральной терапии. Относительно схемы лечения см. рекомендации производителя.

Хлорохин по 500 мг (соль) ежедневно в течение 14 дней (детям 16 мг/кг [соль] ежедневно в течение 14 дней).

" Дегидроэметин или эметин по 1 мг/кг подкожно (предпочтительно) или внутримышечно ежеднеано а течение наименьшего числа дней, когда необходимо снять тяжелые симптомы (обычно 3-5 дней) (максимальная ежедневная доза для дегидроэметина - 90 мг, для эметина - 65 мг). Детям ежедневную дозу разделяют на два приема.

12 Использовать дозировку, рекомендуемую в сноске 11, в течение 8-10 дней.

13 Хлорохин по 500 мг (соль) энтерально два раза в день в течение двух дней и далее энтерапьно по 500 мг ежедневно в течение 19 дней (детям 16 мг/кг [соль] ежедневно в течение 21 дня). 13

попавший в кровь дилоксанид представляет собой активное антиамебное вещество, не подверженное действию кишечной флоры.

Клиническое применение (табл. 54-3)

А. Бессимптомные и слабо выраженные кишечные амебиазы. Монотерапия дилоксанидом фуроатом применяется для лечения бессимптомных инфекций. Для лечения слабо выраженной кишечной инфекции препарат используется в комбинации с другими средствами.

Б. Другие формы амебиазов. Дилоксанида фу-роат менее эффективен при умеренных и тяжелых формах кишечного амебиаза. В терапии абсцессов печени его применяют для уничтожения кишечной инфекции. Препарат неэффективен в отношении паразитов вне просвета кишечника.

Химия и фармакокинетика

Йодохинол - неточное название 8-гидрокси5,7-дийодохинолина. Его фармакокинетика изучена мало. В работах по исследованию метаболизма у человека показано, что период полувыведения препарата составляет 11-14 часов.

Он может влиять на показатели тиреоидной функции организма, увеличивая концентрацию бе-локсвязанного йода в сыворотке, что приводит к уменьшению захвата 131.

Антиамебное действие

Механизм действия йодохинола в отношении трофозоитов неизвестен.

Клиническое применение
Побочные эффекты и противопоказания

Дилоксанида фуроат не вызывает серьезных побочных эффектов, однако характерным является развитие метеоризма. Тошнота и спазмы в брюшной полости встречаются нечасто. Другие токсические эффекты редки.

Препарат не следует принимать во время беременности и детям до двух лет.

Йодохинол

Йодохинол (дийодогидроксихин) - это галоге-нированный гидроксихинолин, эффективный в отношении паразитов в просвете кишечника, но не действующий на трофозоитов в кишечной стенке или в других тканях.

А. Кишечные амебиазы. Йодохинол является альтернативным препаратом для лечения бессимптомных, слабо выраженных и умеренных кишечных амебиазов. Препарат не проявляет достаточного эффекта при начальной терапии тяжелых кишечных заболеваний, но применяется для последующего уничтожения инфекции. Хотя он неэффективен при амебомах или внекишечных формах заболевания, в том числе амебиазах печени, его используют для подавления сопутствующей кишечной инфекции.

Б. Другие кишечные паразиты. Монотерапия йодохинолом (650 мг три раза в день в течение 10 дней) или его комбинация с тетрациклином (250 мг 4 раза в день в течение 7 дней) применяется для лечения инфекции, вызываемой Dientamoeba fragilis. Выявлен терапевтический эффект йодохи-нола в лечении некоторых случаев инфекции, вызываемой Giardia lamblia и E. coli.

Побочные эффекты

Галогенированные гидроксихинолины, включая йодохинол, могут вызвать серьезные нейротоксические эффекты, особенно если они принимаются в дозах, превышающих рекомендуемые, и в течение продолжительного времени. К основным признакам передозировки относят атрофию зрительного нерва, потерю зрения и периферические нейропатии. Хотя, как правило, эти реакции исчезают при прекращении приема препарата, у некоторых пациентов отмечаются необратимые неврологические поражения. Применение аналога йодохинола - клио-хинола - может вызвать нейротоксический синдром, называемый подострой миело-оптической невропатией.

Прием йодохинола по стандартной схеме (650 мг 3 раза в день в течение 21 дня) не осложняется появлением нейротоксических эффектов. Иногда возникают слабо выраженные побочные эффекты, такие как диарея, которая обычно проходит через несколько дней, тошнота и рвота, гастриты, дискомфорт в области брюшной полости, незначительное увеличение щитовидной железы. Йодохинол более токсичен для младенцев и маленьких детей, чем для взрослых.

Противопоказания и меры предосторожности

Йодохинол не используют для профилактики и лечения диареи путешественников или неспецифической диареи. При лечении амебиаза препарат следует принимать только в течение указанного срока и в рекомендуемом режиме. Прием необходимо прекратить, если появилась стойкая диарея или признаки йодизма. Йодохинол противопоказан пациентам с непереносимостью йода, заболеваниями почек и щитовидной железы и с тяжелыми заболеваниями печени, не обусловленными амебиазом. При лечении маленьких детей необходимо проводить тщательное офтальмологическое обследование до и во время курса терапии.

Метронидазол

Метронидазол применяется преимущественно для лечения внекишечных амебиазов. Он эффективно уничтожает тканевые амебные инфекции (абсцессы печени, поражения кишечной стенки и внекишечные инфекции), но только при совместном применении с полостными амебицидами достигается удовлетворительный эффект лечения инфекций в просвете кишечника. Метронидазол убивает трофозоитов, но не действует на цисты Е. histolytica.

Химия, фармакокинетика, побочные эффекты, показания и противопоказания представлены в разделе “Лечение трихомониазов и лямблиозов”.

Другие нитроимидазолы

К другим производным нитроимидазола относятся тинидазол, ниморазол, секондизол и орнида-зол. Они вызывают сходные побочные эффекты и оказывают такое же мутагенное действие в отноше нии Salmonella, как и метронидазол. Метронидазол необходимо вводить каждые 8 часов из-за быстрого выведения; другие препараты можно принимать через более продолжительные интервалы времени. Однако, за исключением тинидазола, другие нитроимидазолы оказывают более слабое антиамебное действие, чем метронидазол.

Паромомицина сульфат

Антибиотик широкого спектра действия паро-момицина сульфат является альтернативным препаратом для лечения слабо выраженных и умеренных кишечных амебиазов и сейчас проходит испытания в качестве средства местной терапии кожного лейшманиоза. Этот аминогликозид, получаемый из Streptomyces rimosus, сходен по своим свойствам и структуре с неомицином, канами-цином и стрептомицином. Паромомицин оказывает прямое и косвенное амебицидное действие; непрямой эффект связан с подавлением кишечных бактерий.

Паромомицин плохо всасывается из желудочнокишечного тракта, поэтому его применяют только как полостной амебицид и не используют для лечения внекишечных амебных инфекций. Небольшое количество попавшего в кровь препарата медленно выводится в неизмененном виде, прежде всего с помощью гломерулярной фильтрации; незначительное количество экскретируется с желчью. Некоторое увеличение всасывания наблюдается при язвенных поражениях в кишечнике и, возможно, при нарушениях желудочно-кишечной перистальтики. Почечная недостаточность может привести к накоплению препарата в организме до токсического уровня.

Другие антибиотики

Несмотря на то, что тетрациклины оказывают очень слабое прямое амебицидное действие, влияние на флору кишечника позволяет использовать их (особенно окситетрациклин) вместе с полостными амебицидами для лечения как слабо выраженных, так и тяжелых кишечных инфекций. Однако из-за потенциальной токсичности тетрациклины не рекомендуется принимать беременным и детям до 8 лет. Их можно заменить эритромицина стеаратом, хотя он менее эффективен.

ТАБЛИЦА 54-4. Препараты, используемые для лечения других протозойных инфекций’

Микроорганизм

Препарат(ы) выбора

Альтернативные препарат(ы)

Trypanosoma brucei gambience, Т. b. rhodesiense

Гемолимфатическая стадия

Сурамин2 или эфлорнитин3

Пентамидина изетионат

Поздняя стадия

Меларсопрол2 или эфлорнитин3

Трипарсамид4 + сурамин2

с вовлечением ЦНС

Trypanosoma cruzi

Нифуртимокс2

Бензнидазол4

Виды Babesia

Клиндамицин5-6 + хинин5-6

Нет

Balantidium coli

Тетрациклин5

Йодохинол5 или метронидазол5

Blastocystis hominis

Йодохинол5

Метронидазол5

Виды Cryptosporidium

Нет

Нет

Dientamoeba fragilis

Йодохинол5 или паромомицин

Тетрациклин5

Giardia lamblia

Метронидазол

Фуразолидон или хинакрин

Isosospora belli

Триметоприм-сульфаметоксазол5

Нет

Leishmania braziliensis

Стибоглюконат натрия2

Амфотерицин В5

Leishmania mexicana

Стибоглюконат натрия2

Амфотерицин В5

Leishmania donovani

Стибоглюконат натрия2

Пентамидина изетионат

Leishmania tropica

Стибоглюконат натрия2

Препараты местного применения

Pneumocystis carinii

Триметоприм-сульфаметоксазол

Пентамидина изетионат

Toxoplasma gondii

Пириметамин + трисульфапиримидины

Спирамицин4

' Модифицировано и воспроизведено с разрешения Katzung В.: Drug Therapy. Appleton & Lange, 1991.

2 Приобретение в США возможно только через Parasitic Disease Drug Service, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta 30333. Телефон (404) 639-3670днем; (404) 639-2888 no ночам, выходным и праздничным дням (только в экстренных случаях).

3 Эффективность в случае родезийской инфекции варьирует.

4 Не разрешен к применению в США; используется в некоторых других странах.

5 Применяется в США, но по другим показаниям.

6 Эффективность не изучена.

Другие протозойные инфекции

Перечень препаратов для лечения других протозойных инфекций представлен в табл. 54-4.

Лечение лейшманиозов

Лейшманиозами называют различные заболевания, возбудителями которых являются представители рода Leishmania; висцеральный лейшманиоз (кала-азар), кожные и кожно-слизистые лейшманиозы.

Используемые препараты

Современные методы лечения лейшманиозов нельзя считать удовлетворительными вследствие токсичности применяемых препаратов, длительных курсов лечения, безрезультативности терапии в ряде случаев, а также частой необходимости госпитализации. Препарат выбора - натриевая соль глюкосурьмянистой кислоты (натрия стибоглюконат). Иногда приходится прибегать к использованию более токсичных препаратов - амфотерицина В и пен-тамидина. Некоторые формы кожных лейшманиозов Старого Света не требуют терапии или излечиваются с помощью физических средств (криотерапия, теплотерапня, хирургия).

А. Стибоглюконат натрия ^Ь5). Лечение начи нают с пробной дозы 200 мг и продолжают далее по 20 мг БЬ5/кг/день. Препарат можно вводить внутримышечно, но этот путь введения вызывает болевые ощущения в месте инъекции, поэтому при большом объеме лекарства предпочитают внутривенное введение. Препарат принимают в течение 20 дней при кожных формах лейшманиоза и 30 дней при кожно-слизистом и висцеральном лейшманиозах. Немногочисленные побочные эффекты могут появиться в начале терапии, но наиболее вероятны при кумуляции препарата. Чаще всего встречаются желудочно-кишечные расстройства, лихорадка и сыпь. Гемолитическая анемия, поражения печени, почек и сердца обнаруживаются редко. Рецидивы заболевания излечивают по той же схеме, но увеличивают длительность терапии по крайней мере вдвое. В США препарат можно получить только через CDC, Atlanta 30333 (404-639-3670).

Б. Пентамидина изетионат. Пентамидина изе-тионат назначают по 2-4 мг/кг внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно ежедневно или через день (до 15 инъекций). Для лечения некоторых форм висцеральных лейшманиозов требуется более продолжительный или повторный курс терапии. Побочные эффекты описаны в разделе, посвященном пневмоцистозам.

В. Амфотерицин В. Амфотерицин В вводят внутривенно медленно в течение 6 часов и более через день. Начальную дозу 0.25 мг/кг/день увеличивают до 0.5 мг/кг/день и далее до 1 мг/кг/день до достижения суммарной дозы 30 мг/кг. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в стационаре, потому что могут возникнуть тяжелые побочные реакции.

Более детальное описание фармакологических эффектов, фармакокинетики и побочных эффектов тих препаратов можно найти в источниках, помещенных в списке литературы в конце главы.

Лечение пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, и трипаносомозов

Лечение пневмоцистозов

Препарат выбора для лечения пневмоцистозов - триметоприм-сульфаметоксазол (глава 47). Его принимают 4 раза в день в течение четырех дней. Препарат для альтернативной терапии - пентамидина изетионат, который недавно начали использовать в виде аэрозоля для профилактики заболевания.

Лечение трипаносомоза

Препарат выбора для лечения американского трипаносомоза - нифуртимокс. В терапии африканского трипаносомоза используют сурамин, пен-тамидин и меларсопрол. В США для лечения менингоэнцефалитной стадии инфекции Т b. gam-bience одобрено применение эфлорнитина (более детально Golgsmith, Heyneman, 1989).

Пентамидин
Химия и фармакокинетика

Пентамидин - это ароматический диамидин, изготовляемый в виде солей: изетионата и метансульфоната. В США используют только изетионат.

Пентамидин вводят парентерально, так как он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Препарат быстро исчезает из кровяного русла и активно связывается с тканями, особенно с тканями печени, селезенки и почек. Он выводится в неизмененном виде, в основном с мочой. Пентамидин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но может проникать через плаценту. В центральной нервной системе появляются только следовые количества препарата, поэтому на поздних стадиях африканских трипаносомозов, протекающих с поражением центральной нервной системы, должны быть использованы другие трипаносомоциды.

Антипаразитарное и фармакологическое действие

А. Антипаразитарное действие. Механизм антипаразитарного действия пентамидина недостаточно хорошо изучен. В опытах in vitro установлено, что препарат может влиять на синтез ДНК, РНК, фосфолипидов и белков.

Б. Фармакологические эффекты. Пентамидин вызывает высвобождение гистамина тучными клетками, которое наряду с периферической симпато-плегией является вероятной причиной выраженной гипотензивной реакции при в/в введении. Кроме того, считают, что пентамидин оказывает селективное токсическое действие в отношении островковых Р-клеток поджелудочной железы. Первоначально это вызывает неподавляемое высвобождение инсулина, приводящее к гипогликемии; спустя несколько месяцев могут возникнуть гипергликемия и сахарный диабет.

Клиническое применение

А. Лейшманиоз. Пентамидин применяют в качестве альтернативного средства (по отношению к стибоглюконату натрия) для лечения тяжелых форм лейшманиоза. Схема лечения: 2-4 мг/кг/день внутримышечно до получения 15 доз препарата.

Б. Трипаносомоз. Пентамидин применяют в качестве альтернативного средства (по отношению к сурамину) для лечения ранних стадий инфекций, вызываемых Trypanosoma brucei gambiense или Trypanosoma brucei rhodesiense. Препарат не используют для лечения заболеваний, протекающих с поражением ЦНС, потому что он не проникает через гематоэнцефалический барьер (подробно о схемах лечения и методах применения препарата - Goldsmith, Неупешап, 1989).

В. Пневмоцистоз. Лечение всегда должно основываться на подтвержденном диагнозе. Тримето-прим-сульфаметоксазол и пентомидина изетионат являются в равной степени эффективными, но у 50 % пациентов, принимающих эти препараты, отмечаются тяжелые побочные эффекты. У больных без СПИДа предпочтительней первый препарат, потому что он вызывает меньше побочных эффектов.

У больных СПИДом побочные эффекты наблюдаются в равной степени и выбор препарата зависит от других факторов (энтеральной активности препарата, предшествующего заболевания почек, необходимости в нагрузке жидкостью, чувствительности к сульфаниламидам в анамнезе).

При лечении активных пневмоцистозов препарат вводят внутривенно или внутримышечно в разовой дозе 4 мг/кг/день (соль) в течение 14-21 дня. Некоторые врачи рекомендуют дозу 3 мг/кг, которая может снизить побочные эффекты без уменьшения эффективности действия. Пентамидин в форме аэрозоля проходит клинические испытания.

Профилакгика заболевания рекомендуется CDC для всех ВИЧ-инфицированных больных, которые ранее болели пневмоцистозом, и для некоторых других больных. В США комитетом IND разрешено профилактическое применение аэрозоля пентамиди-на в дозе 300 мг каждые четыре недели с помощью распылителя. Дальнейшую информацию можно получить у производителя по телефону 800-727-7003.

Г. Бластомикозы. Пентамидин иногда применяется для лечения северо-американских бластомикозов.

Побочные эффекты

Характерны болевые ощущения в месте инъекции, изредка развиваются асептические абсцессы и язвы.

К случайным реакциям относят сыпь, нейтропе-нию, изменение показателей функции печени, уменьшение фолатов в сыворотке, гиперкалиемию и гипокальциемию. Могут возникать гипогликемия (часто не проявляющаяся клинически), гипергликемия, гипонатриемия и отдаленное нейротоксическое действие с азотемией.

Поскольку после введения разовой дозы пента-мидина может развиться серьезная гипотензия, после приема препарата больным следует лежать. Необходимо измерять кровяное давление во время и после инъекции до его стабилизации. Так как возможна экстренная ситуация, необходимо наличие соответствующего оборудования.

К редким побочным эффектам относятся мега-лобластическая анемия, острый панкреатит, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, токсический эпидермальный некролиз, гиперкалиемия и токсическое действие на почки. Смертельные исходы наступают от гипотензии, гипогликемии или аритмий.

Противопоказания и меры предосторожности

Следует с осторожностью назначать пентамидин больным с гипотензией, гипертензией, со скрытым или клиническим диабетом, при недостаточном питании, с анемией, тромбоцитопенией, дисфункцией почек или печени.

Атовахон

Атовахон - новое производное хинона с анти-протозойной активностью, особенно выраженной в отношении P. carinii. Препарат одобрен FDA для лечения слабо выраженных и умеренных пневмоний, вызванных P. carinii, но еще не прошел испытаний при тяжелых формах заболевания и как профилактическое средство. Предварительное изучение атовахона выявило, что он может бьггь эффективен и при церебральном токсоплазмозе у больных СПИДом.

Механизм действия атовахона изучен недостаточно. Его биодоступность довольно низка, но увеличивается при приеме во время еды. Препарат связывается с белками более чем на 99 %, время его полувыведения у больных СПИДом составляет 2.2-2.Э дней. Большая часть препарата выводится в неизмененном виде с фекалиями. Принимают по 750 мгтри раза в день во время еды в течение 21 дня. К часто встречающимся побочным эффектам относятся лихорадка и сыпь, реже наблюдаются кашель, тошнота, рвота, диарея, головная боль и бессонница.

Лечение трихомонозов и лямблиозов

Метронидазол

Метронидазол - препарат выбора для лечения мочеполового трихомоноза и альтернативное средство для терапии инфекций, вызываемых Giardia lamblia, Balantidium coli, Blastocystis hominis, а также кишечных и внекишечных амебиазов. Применение препарата для лечения инфекций, возбудителями которых являются анаэробные бактерии, описано в главах 50 и 52.

Химия и фармакокинетика

При энтеральном приеме метронидазол быстро всасывается и диффузно проникает во все ткани, включая спинномозговую жидкость, грудное молоко и костную ткань. Внутриклеточная концентрация быстро достигает уровня внеклеточной. Период полувыведения неизмененного препарата составляет 7.5 часов. Препарат и его метаболиты выводятся с мочой. Клиренс метронидазола в плазме уменьшен у пациентов с нарушением функции печени.

Механизм действия

В анаэробных бактериях и чувствительных к метронидазолу простейших клетках нитрогруппа препарата химически восстанавливается ферредок-сином (или в опосредованных ферредоксином метаболических процессах). Продукты восстановления убивают микроорганизмы, реагируя с различными внутриклеточными макромолекулами. Таким образом, для реализации бактерицидного (но не бактериостатического) действия препарата в отно шении анаэробных бактерий необходим процесс восстановления. In vitro метронидазол активен в отношении большинства облигатных анаэробов, но нет достоверных сведений о его влиянии на факультативных анаэробов и облигатных аэробов.

Показательно, что метронидазол радиосенсиби-лизирует опухолевые клетки. Так же, как и в случае антибактериального эффекта, механизм действия препарата зависит от уровня гипоксии клеток-мишеней и может включать взаимодействие со свободными радикалами.

В случае амебиазов метронидазол убивает тро-фозоитов Entamoeba histolytica, но не цисты.

Клиническое применение

A. Трихомоноз мочеполовой системы. Препарат выбора - метронидазол. Принимают энтераль-но по 250 мг 3 раза в день в течение семи дней. Эффективна также разовая доза 2 г (или 2 раза по 1 г). Необходимо одновременное лечение сексуального партнера в случае обнаружения у него возбудителей заболевания, однако многие врачи проводят курс лечения партнера и при отсутствии у него заражения. Во время первого триместра беременности лечение метронидазол ом проводить нежелательно. Описаны метронидазолрезистентные штаммы Trichomonas vaginalis.

Б. Лямблиоз. Энтеральная доза метронидазола для взрослых составляет 250 мг 3 раза в день в течение пяти дней. Детям назначают по 5 мг/кг 3 раза в день в течение пяти дней.

B. Амебиаз. См. выше.

Г. Балантидиаз. В случае неэффективности терапии тетрациклином назначают метронидазол в дозе 750 мг 3 раза в день в течение пяти дней.

Д. Gardnerella vaginalis. Используют только в случае устойчивой инфекции. Метронидазол принимают энтерально по 500 мг 2 раза в день в течение пяти дней.

Е. Анаэробные инфекции. Метронидазол применяют для подавления послеоперационных анаэробных инфекций после аппендэктомии, операций на толстой и прямой кишке и удаления матки. Более того, по-видимому, отчасти из-за способности метронидазола проникать в абсцессы и некротические ткани чувствительными к нему могут оказаться серьезные анаэробные инфекции, вызываемые Bacteroides fragilis, клостридиями и другими бактериями, устойчивыми к другим средствам.

Ж. Прогрессирующая язва конечностей, острые язвенные гингивиты, рак слизистой оболочки полости рта, пролежни и другие медленно заживающие повреждения. Метронидазол назначают энтерально 3 раза в день по 250 мг вместе с соответствующим препаратом против аэробной инфекции и местным лечением, ускоряющим заживление ран и снижающим боль, воспалительный отек и гнойные выделения.

Побочные эффекты и взаимодействие препаратов

К наиболее общим побочным эффектам относятся тошнота, головная боль, сухость или металлический привкус во рту. Моча может окрашиваться в темный или красновато-бурый цвет. Редкие (12 %) побочные эффекты включают рвоту, диарею, бессонницу, слабость, головокружение, стоматит, сыпь, чувство жжения в области уретры и парестезии.

Метронидазол дает дисульфирамподобный эффект, поэтому при употреблении алкоголя на фоне приема препарата появляются тошнота и рвота.

Мутагенность и канцерогенность

Метронидазол и его метаболиты, выделенные из мочи принимающих препарат пациентов, оказывают мутагенное действие в отношении некоторых штаммов Salmonella typhimurium (тест Эймса). У мышей хроническое энтеральное введение очень больших доз вызывает статистически достоверное увеличение числа опухолей легких и печени. Этот эффект не был обнаружен у других видов животных, не относящихся к грызунам. Хотя препарат применяется в медицине уже более 20 лет, не было выявлено увеличения частоты врожденных пороков, мертворождений или уменьшения массы тела новорожденных. У пациентов, получавших большие дозы препарата, не возрастает частота хромосомных аберраций.

Противопоказания и меры предосторожности

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата многократными курсами или в течение длительного времени, а также пациентам с патологическими изменениями крови в анамнезе. Нецелесообразно принимать метронидазол без до статочных оснований во время беременности (особенно в первом триместре), кормящим матерям и маленьким детям, хотя четкие противопоказания отсутствуют.

Установлено, что метронидазол способен потенцировать эффект кумариноподобных антикоагулянтов. Фенитоин и фенобарбитал ускоряют выведение препарата, в то время как циметидин уменьшает его плазменный клиренс. Совместное применение увеличивает токсичность препаратов лития. В связи с наличием дисульфирамподобного эффекта все пациенты, принимающие метронидазол, должны быть предупреждены о необходимости воздержания от употребления алкоголя за 24 часа до приема препарата и в течение 48 часов после приема последней дозы.

Препараты

Хлорохина гидрохлорид [80 %хлорохина-основания] (Арален НС1)

Парентерально: 50 мг/мл для инъекций

Хлорохина фосфат [60 % хлорохина-основания] (генерик, Арален, за пределами США: Авлоклор, Резохин)

Перорально: таблетки по 250 и 500 мг Примечание: хлорохина сульфат выпускается за пределами США как Нивахин

Хлорохина фосфат с примахина фосфатом

Перорально: таблетки, содержащие 500 мг хлорохина фосфата (300 мг основания) и 79 мг примахина фосфата (45 мг основания)

Дегидроэметин (Мебадин)

Парентерально: растворы для инъекций по 30 и 60 мг в ампулах Примечание: в США можно приобрести только через Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, 404-639-3670

Дилоксанида фуроат (Фурамид)

Перорально: таблетки по 500 мг Примечание: в США можно приобрести только через Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, 404-639-3670

Доксициклин (генерик, Вибрамицин, др.) Перорально: таблетки и капсулы по 50 и 100 мг; таблетки в оболочке по 100 мг; суспензии, содержащие по 25 и 50 мг порошка в 5 мл; сироп 50 мг/5 мл

Парентерально: порошок во флаконе для разведения перед инъекцией (флаконы по 100 и 200 мг)

Эметин (генерик)

Парентерально: 65 мг/мл для инъекций Йодохинол [дийодогидроксихин]

(генерик, Йодохин, Мебехин)

Перорально: таблетки по 210 и 650 мг; порошок

Примечание: за пределами США йодохинол продается как Эмбехин, Ланодоксин, Саворхин, Себахин Мефлохин (Лариам)

Перорально: таблетки по 250 мг (228 мг основания)

Метронидазол (генерик, Флагил, др.)

Перорально: таблетки по 250 и 500 мг Парентерально: порошок во флаконе для растворения перед инъекцией (флаконы по 500 мг); готовые к применению для инъекций флаконы (500 мг/100 мл) Ректально: свечи.

Примечание: не применяется в США Паромомицин (Гуматин)

Перорально: капсулы по 250 мг Пентамидина изетионат

Парентерально (Пентам 300): по 300 мг во флаконах для инъекций Ингаляционно (НебуПент): 300 мг на ингаляцию

Примахин (генерик)

Перорально: таблетки по 26.3 мг (эквивалентно 15 мг основания)

Прогуанил [хлорогуанид] (генерик, Палудрин) Перорально: таблетки по 100 мг Примечание: не применяется в США

Пириметамин (Дараприм)

Перорально: таблетки по 25 мг

Пириметамин/дапсон (Малоприм)

Перорально: таблетки, содержащие 100 мг дапсона/12.5 мг пириметамина Примечание: не применяется в США Хинакрин [мепакрин] (Атабрин НС1) Перорально: таблетки по 100 мг Хинвдина глюконат (генерик)

Парентерально: 80 мг/мл соли (50 мг/мл основания)

Хинина дигидрохлорид (генерик)

Примечание: не применяется в США

Хинина сульфат [83 % хинина-основания]

(генерик)

Перорально: капсулы по 130,195,200,300,

325 мг; таблетки по 260 и 325 мг

Стибоглюконат

[натриевая соль глюкосурьмянистой кислоты] (Пентостам)

Примечание: В США можно приобрести только через Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, 404-639-3670

Триметоприм-сульфаметоксазол [ко-тримокса-зол, TMP-SMZ] (генерик, Бактрим, Септра) Перорально: таблетки по 80 мг ТМР/400 мг SMZ, 160 мг ТМР/800 мг SMZ Парентерально: 80 мг ТМР + 400 мг SMZ/5 мл для инфузий

Избранная литература

Bruce-Chwatt L. J. Doxycycline prophylaxis in malaria. Lancet, 1987: 2:1487.

Bryceson A. Therapy in man. In: The Leishmaniases. Peters W., Killick-Kendrick R. (eds). Academic Press, 1987.

Bryson H. М., Goa K. L. Halofantrine: A review of its antimalarial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs, 1992; 43:236.

CDC. Health information for international travel 1992. Atlanta, Georgia: Public Health Service, U. S. Department of Health and Human Services; Publication No. (CDC), 92-8280.

CDC: Recommendation for the prevention of malaria among travelers. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 1990; 39: 1.

CDC: Treatment with guinidine gluconate of persons with severe Plasmodium falciparum infection: Discontinuation of parenteral guinine. From CDC Drug Service. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 1991; 40: 21.

Dombrowski M. P. et al. Intravenous therapy of metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis. Obstet. Gytecol. 1987; 69: 524.

El-On J. et al. Topical treatment of cutaneous leishmaniasis. J. Invest. Dermatol. 1986; 87: 284.

Goldsmith R. S., Heyneman D. (eds). Tropical Medicine and Parasitology. Appleton & Lange, 1989.

Hoffman S. L. Diagnosis, treatment, and prevention of malaria. Med. North Am. 1992; 76:1327.

Keystone J. S. Prevention of malaria. Drugs, 1990; 39: 337.

Krogstad D. J., Schlesinger P. H., Gluzman I. Y. The specificity of chloroguine. Parasitology Today, 1992; 8: 183.

McAuley J. B. et al. Diloxanide furoate for treating asymptomatic Entamoeba histolytica cyst passers:

14 years’ experience in the United States. Clin. Infect. Dis. 1992; 15:464.

Peters W. Chemotherapy and Drug Resistance in Mala -ria, 2nd ed., 2 vols. Academic Press, 1987.

Rediscovering wormwood: Qinghaosu for malaria. (Editorial). Lancet, 1992; 339,649.

Reed S. Amebiasis: An update. Clin. Infect. Dis. 1992; 14: 385.

Staler A. F. G. Chloroguine: Mechanisms of drug action and resistance in Plasmodium falciparum. Phar-macol.Ther. 1993; 57: 203.

White N.J. Drug treatment and prevention of malaria. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1988; 34:1.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!