Лео Е. Холлистер

I. Антипсихотические средства

Термины антипсихотические средства и нейролептики взаимозаменяемы и определяют группу лекарственных средств, которые используются в основном для лечения больных шизофренией, но эффективны также при других психозах и ажити-рованных состояниях.

История

Антипсихотические средства используются в клинике уже 40 лет. Резерпин и хлорпромазин были первыми препаратами, применяемыми при шизофрении. Сегодня они практически полностью заменены новыми лекарствами, хотя хлорпромазин до сих пор иногда назначают при психозах. Влияние первых препаратов на развитие психиатрии, особенно в области терапии шизофрении, было очень значительным: существенно снизилось число пациентов, которым требовалась госпитализация в специализированные психиатрические учреждения, психиатрическое мышление приобрело биологическую основу. К сожалению, эти новые веяния не смогли полностью оправдать надежд ни с медицинской, ни с экономической или общечеловеческой точки зрения.

Природа психоза и шизофрении

Термин “психоз” объединяет группу психических заболеваний. Шизофрения - это особый вид психоза, характеризующийся сохранностью восприятия со значительными нарушениями мышления. Патогенез заболевания неизвестен. В резуль тате серьезных научных исследований, начавшихся после появления первых антипсихотических средств, было установлено, что генетическая предрасположенность является необходимым, но не единственным фактором развития психоза. В некоторой степени это заключение подтверждается семейными случаями шизофрении. Однако определение характера наследования шизофрении на хромосомном уровне при помощи методов молекулярной генетики до сих пор затруднительно вследствие высокой вариабельности фенотипа страдающих этим заболеванием. Молекулярные основы шизофрении еще только предстоит определить полностью, но огромная работа по изучению роли аномалий функций аминных нейромедиаторов, особенно дофамина, уже проделана (дополнение “Дофаминовая гипотеза”). ^ и у дофаминовой гипотезы есть значительные недостатки. Можно предположить, что это заболевание значительно сложнее, чем считалось ранее.

Дополнительный фактор, определяющий гетерогенность больных шизофренией,- это наличие анатомических изменений у одних пациентов и отсутствие у других. Ряд исследований с использованием компьютерной томографии и ядерномагнитного резонанса показал наличие атрофии самых разных структур мозга у некоторых больных шизофренией по сравнению со здоровыми добровольцами той же возрастной группы. У таких пациентов преобладают “негативные” симптомы (эмоциональное притупление, нарушение социальных контактов, когнитивные расстройства), которые плохо поддаются терапии. Более того, у некоторых больных с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показано наличие зон сниженного метаболизма в разных частях мозга.

Базисная фармакология антипсихотических средств

Типы химической структуры

Целый ряд веществ разной химической структуры обладает антипсихотическими свойствами. Их можно объединить в группы (рис. 28-1).

А. Производные фенотиазина. В настоящее в}

мя применяют три подтипа семейства фенотиазинов, отличающиеся по структуре боковой цепи. Алифатические дериваты (например, хлорпрома-зин) и пиперидиновые дериваты (например, тиори-дазин) менее активны, чем производные пиперазина, эффект которых появляется при приеме меньших доз. Последние также более селективны по фармакологическим эффектам (табл. 28-1).

Б. Производные тиоксантена. Типичным представителем группы является тиотиксен. В целом эти соединения несколько менее активны, чем их фе-нотиазиновые аналоги.

В. Производные бутирофенона. Препараты этой группы в корне отличаются по структуре от

Дофаминовая гипотеза

Дофаминовая гипотеза патогенеза шизофрении - одна из наиболее обоснованных. Она лежит в основе принципов терапии этого заболевания. Существует несколько важных доказательств этой гипотезы: I) большинство нейролептиков блокирует постсинаптические D2-pe-цепторы в ЦНС, особенно в мезолимбическо-фронтальной системе; 2) препараты, которые повышают дофаминергическую активность, например леводопа (предшественник дофамина), амфетамины (высвобождающие дофамин) или апоморфин (агонист дофаминовых рецепторов прямого действия), либо усугубляют течение шизофрении, либо провоцируют ее начало de novo; 3) по результатам аутопсий установлено, что в мозгу больных шизофренией, которые не получали лечения нейролептиками, повышена плотность дофаминовых рецепторов; 4) ПЭТ продемонстрировала повышение плотности дофаминовых рецепторов у больных, получавших и не получавших лечение, по сравнению со здоровыми людьми; 5) показано, что успешное лечение шизофрении сопровождалось изменением количества метаболита дофамина гомованилиновой кислоты в цереброспинальной жидкости, плазме и моче.

Однако дофаминовая гипотеза разработана отнюдь не полностью. Если бы дефекты обмена дофамина полностью объясняли патогенез шизофрении, то антипсихотические средства были бы гораздо более эффективны. На самом же деле они только частично помогают одним больным и совсем не эффективны у других. Исследования по клонированию и идентификации множества типов дофаминовых рецепторов помогут развитию и подтверждению этой гипотезы, если будут найдены препараты, селективно действующие на рецептор каждого типа. Традиционные нейролептики связываются с 1)2-рецепторами в 50 раз активнее, чем с D1- или 0.<.-рецепторами. До недавнего времени главной целью всех исследований было найти наиболее сильные и наиболее 02-селективные препараты. Тот факт, что несколько атипичных нейролептиков действует на D2 в значительно меньшей степени, помогая в то же время при шизофрении, переключил всеобщее внимание на другие типы дофаминовых рецепторов и на недофаминовые рецепторы, особенно 5-НТ>-рецептор. Показано также, что даже среди традиционных фенотиазинов корреляция клинической эффективности с блокадой дофаминовых рецепторов значительно менее выражена, чем с блокадой а-адренорецепторов. В результате направление исследований изменилось и теперь сосредоточено на препаратах, которые действуют на несколько рецепторно-медиаторных систем. Основная цель и надежда фармакологов - создать более эффективные средства с меньшим количеством побочных эффектов, особенно в отношении экстрапирамидной системы.

Структурные формулы фенотиазинов, тиоксантенов, бутирофенонов и представителей смешанной группы нейролептиков

Рис. 28-1. Структурные формулы фенотиазинов, тиоксантенов, бутирофенонов и представителей смешанной группы нейролептиков. Показаны наиболее типичные представители каждой группы лекарств из двух предыдущих групп. Наиболее ча- Г. Смешанная группа. Это сравнительно новые сто используется галоперидол. Дифенилбутилпипе- препараты, в том числе: дифенилбутилпиперидины ридины - родственные соединения. Они более эф- (пимозид), дигидроиндолоны (молиндон), дибенз-фективны и дают меньше вегетативных побочных оксазепины (локсапин), дибензодиазепины (клоза-эффектов. пин) и бензамиды (ремоксиприд).

ТАБЛИЦА 28-1. Антипсихотические средства: связь химической структуры с эффективностью _и токсичностью_

Химический класс

Средство

Эффективность

Экстрапирамидная токсичность

Седативный эффект

Гипотензивный эффект

Фенотиазины:

Алифатические

Пиперазин

Тиоксантен

Бутирофенон

Дибензодиазепин

Хлорпромазин флуфеназин

Тиотиксен

Галоперидол

Клозапин

Низкая

Высокая

Высокая

Высокая

Средняя

Средняя Высокая Средняя Очень высокая Очень низкая

Сильный

Слабый

Средний

Слабый

Слабый

Сильный Очень слабый Средний Очень слабый Очень слабый

Фармакокинетика

A. Абсорбция и распределение. Большинство антипсихотических средств быстро, но не полностью абсорбируются. Более того, многие из них подвергаются значительному пресистемному метаболизму. В частности, хлорпромазин и тиоридазин при пероральном приеме имеют системную доступность 25-35 %, а галоперидол, который метаболи-зируется в меньшей степени,- около 65 %.

Большинство нейролептиков хорошо растворимы в жирах и связаны с белками на 92-99 %. У них значительные объемы распределения (обычно > 7 л/кг). Возможно, вследствие секвестрации в жидких средах организма они обычно обладают большей продолжительностью действия, чем можно было бы предположить по их периоду полувыведения. При хроническом применении метаболиты хлорпромазина могут определяться в моче в течение нескольких недель после приема последней дозы.

Б. Метаболизм. Большинство нейролептиков почти полностью метаболизируются разными путями. Хотя некоторые из метаболитов сохраняют активность (например, 7-гидроксихлорпромазин и восстановленный галоперидол), считается, что метаболиты не играют большой роли в реализации действия этих препаратов. Единственным исключением является мезоридазин, основной метаболит тиоридазина, который обладает большей активностью, чем исходное соединение. Именно с ним связан лечебный эффект лекарства. Это вещество существует и в виде отдельного препарата.

B. Выведение. Очень малая часть этих препаратов выводится в неизмененном виде, так как они почти полностью метаболизируются до более полярных соединений. Периоды полувыведения (определяемые по метаболическому клиренсу) варьируют между 10 и 24 часами.

Фармакологические эффекты

Первые фенотиазиновые нейролептики (прототип - хлорпромазин) обладали широким спектром действия на ЦНС, вегетативную нервную систему и эндокринные органы. Эти эффекты связывали с блокадой большого количества рецепторов, включая дофаминовые, а-адренорецепторы, мускариновые, Нггистаминовые и серотониновые (5-НТ2-рецепто-ры). Из перечисленных рецепторов именно дофаминовые быстро стали объектом всеобщего интереса.

А. Дофаминергическая система. До 1959 г. дофамин не был известен как нейромедиатор ЦНС, а просто считался предшественником норадреналина. Сейчас описаны пять основных дофаминерги-ческих систем (путей) в ЦНС. Первый, наиболее тесно связанный с поведением,- это мезолимби-ческо-мезокортикальный путь, который проецируется из тел нейронов вблизи черной субстанции в лимбическую систему и неокортекс.

Вторая система (нигростриатный путь) состоит из нейронов, которые проецируются из черной субстанции в хвостатое ядро и бледный шар. Эта система участвует в координации произвольных движений.

Третья система (тубероинфундибулярная) соединяет аркуатные ядра и перивентрикулярные нейроны с гипоталамусом и задней долей гипофиза. Дофамин, высвобождаемый этими нейронами, физиологически подавляет секрецию пролактина. Четвертая дофаминергическая система (медулляр-но-перивентрикулярный путь) состоит из нейронов моторного ядра блуждающего нерва, проекция которых плохо известна. Эта система, возможно, участвует в контроле пищевого поведения. Пятая система (инцертогипоталамическая) образует связи внутри гипоталамуса и с латеральными ядрами перегородки. Ее роль еще не определена.

После того как дофамин стал известен как нейромедиатор, в различных экспериментах было показано, что его действие на электрическую активность центральных синапсов и на продукцию цАМФ аденилатциклазой можно заблокировать большинством нейролептиков. В 1960-е гг. пришли к заключению о том, что эти препараты следует считать антагонистами дофамина. Сейчас полагают, что их антипсихотическое действие связано со способностью блокировать эффекты дофамина в мезо-лимбической и мезофронтальной системах. Более того, антагонизм по отношению к дофамину в ниг-ростриатной системе объясняет возникновение паркинсонизма как побочного эффекта при приеме этих средств. Гиперпролактинемия при лечении нейролептиками вызвана блокированием тонического ингибиторного рефлекса на выделение пролактина из гипофиза, который осуществляется дофамином. И наконец, изменение пищевого поведения у многих пациентов может быть связано с действием препаратов на медуллярно-перивентри-кулярную систему. Таким образом, один и тот же фармакодинамический эффект может иметь разные психические, неврологические и эндокринологические последствия.

Б. Дофаминовые рецепторы и их эффекты.

В настоящее время описаны пять разных дофаминовых рецепторов, которые делятся на два семейства: Dt-H Б2-подобные рецепторные группы. Dx-рецептор является продуктом гена пятой хромосомы. При возбуждении он повышает количество цАМФ посредством активации аденилатциклазы. Локализуется в основном в бледном шаре, nucleus accumbens и обонятельном бугорке. Второй член этого семейства, Ds-рецептор, закодирован в четвертой хромосоме, он также увеличивает уровень цАМФ и находится в гиппокампе и гипоталамусе. Терапевтическая эффективность нейролептиков не коррелирует с их аффинностью к Dj-рецептору (рис. 28-2, вверху). Г)2-рецептор, закодированный в одиннадцатой хромосоме, снижает количество цАМФ (подавляя аденилатциклазу) и блокирует кальциевые каналы, открывая при этом калиевые. Он расположен как пре-, так и постсинаптически на нейронах каудопутамен, nucleus accumbens и обонятельного бугорка. И второй член этого семейства рецепторов - Г)3-рецептор, который также кодируется одним из генов одиннадцатой хромосомы, предположительно уменьшает концентрацию цАМФ. Место его локализации - кора лобных до-

Рис. 28-2. Корреляция между терапевтической эффективностью нейролептиков и их аффинностью KDr (вверху) или D2- (внизу) рецепторам дофамина. Эффективность показана по оси абсцисс; она снижается слева направо. Связывающая способность с D i-рецепторами измерена по вытеснению селективного 6,-лиганда SCH 23390; связывающая способность с Б2-рецепторами - по вытеснению селективного В2-лиганда галоперидола. Связывающая способность снижается снизу вверх. (Из: Seeman P. Synapse, 1987; I; 133.)

лей, продолговатый и средний мозг. Б,,-рецепторы, самые молодые из 02-подобных рецепторов, тоже снижают уровень цАМФ. Все дофаминовые рецепторы состоят из семи трансмембранных доменов и связаны с G-белком.

Активация Б2-рецепторов прямыми или непрямыми агонистами (например, амфетаминами, лево-допой, апоморфином) приводит к повышению двигательной активности и стереотипии у крыс на мо дели, которая используется для скрининга антипсихотических средств. При их назначении больным шизофренией течение заболевания ухудшается. Нейролептики стереоселективно блокируют 02- рецепторы, а их связывающая способность в значительной степени коррелирует с выраженностью антипсихотического действия и экстрапирамидных эффектов (рис. 28-1, внизу). Это наблюдение подтолкнуло целый ряд исследований в области определения рецепторсвязывающей способности лекарств.

Длительное лечение нейролептиками в некоторых (но не во всех) случаях приводит к временному повышению уровней метаболита дофамина гомованилиновой кислоты (НУА) в цереброспинальной жидкости, плазме и моче. Через 1-3 недели приема концентрация НУА снижается ниже нормы и остается на этом уровне. Такие изменения можно объяснить следующим образом. Начальный период блокады рецепторов вызывает компенсаторное увеличение оборота медиатора, что приводит к возрастанию уровня НУА. При продолжении терапии повышенный уровень дофамина в синапсе приводит к снижению его высвобождения и оборота.

Как уже отмечалось, эти данные стали интегральной частью дофаминовой гипотезы шизофрении (дополнение “Дофаминовая гипотеза”). Однако пока нет удовлетворительного ответа на многие вопросы, и гипотеза еще полностью не подтверждена. Например, существуют высоко- и низкоаффинные формы дофаминовых рецепторов, и еще не известно, влияет шизофрения или нейролептики на соотношение этих двух форм. Интересно, что вызываемые нейролептиками прогрессивные изменения экстрапирамидной системы (от подавления, напоминающего паркинсонизм, до повышенной активности, проявляющейся дискинезиями) часто возникают через несколько месяцев или даже лет. Этот период значительно дольше, чем сроки обнаружения других рецепторных изменений, связанных с приемом лекарств.

Пока нет возможности определить, играет ли блокада других рецепторов, кроме D2, какую-либо роль в антипсихотическом действии. Селективных 03- антагонистов нет. Существующие селективные Di-антагонисты еще не прошли клинические испытания. Они влияют на действие 02-агонистов, что позволяет предположить взаимодействие между этими двумя типами рецепторов. Обсуждается участие глутаматных, ГАМК- и других рецепторов в патофизиологии шизофрении и действии нейролептиков. В ближайшие годы должны быть получены ответы на эти вопросы.

В. Отличия между нейролептиками. Хотя все эффективные нейролептики блокируют Drpeuen-торы, степень этого воздействия по сравнению с влиянием на другие рецепторы варьирует у разных препаратов. Было проведено большое количество экспериментов по исследованию лигандного и рецепторного связывания в попытке выяснить, воздействие на какие рецепторы определяет оптимальную нейролептическую активность. Так, исследования in vitro показали, что хлорпромазин и тиори-дазин блокируют ai-рецепторы в большей степени, чем.02-рецепторы. Они также достаточно сильно блокируют серотониновые 5-НТ2-рецепторы. Однако их аффинность к D,-рецепторам, измеряемая по способности вытеснять селективный Di-лиганд SCH 23390, довольно низка (рис. 28-2). Препараты типа перфеназина и галоперидола в основном действуют на DrpeueriTopbi; они также оказывают Некоторый эффект на 5-НТ2- и а,-рецепторы, но почти не действуют на Di-рецепторы. Пимозид и ре-моксиприд действуют практически исключительно на Огрецепторы. Атипичный нейролептик клоза-пин, который клинически очень отличается от других средств, лучше связывается с D4-, 5-НТ2-, ОЦ- и гистаминовыми Нгрецепторами, чем с D4 или D2. Рисперидон с одинаковой активностью блокирует 5-HT2- и D-г-рецепторы. Оценка трех различных антипсихотических средств по относительной способности связываться с разными рецепторами показывает, насколько сложно сделать какие-либо однозначные выводы из этих экспериментальных pa6ot:

Хлорпромазин: Oti= 5-НТ2 > D2 > Dj

Галоперидол: D2 > Dx = D4 > Oi4 > 5-НТ2

Клозапин: D4 = di > 5-НТ2 > D2 = Dx

Очевидно, что связывание с Di-рецепторами менее всего сопряжено с клинической эффективйЬ,'-стью, но роль других рецепторов оценить трудйЬ.

В настоящее время исследователи ищут атипичные нейролептики, которые либо селективно воздействуют на мезолимбическую систему (для снижения экстрапирамидных эффектов), либо обладают широким спектром действия на рецепторы центральных нейромедиаторов.

Различия антипсихотических средств по побочным эффектам легче связать с определенными рецепторами, чем различия по эффективности

(табл. 28-1 и 28-2). Действие на экстрапирамидную систему связано с влиянием на 02-рецепторы. Есть надежда, что создание оптимальной комбинации воздействий на разные рецепторы поможет нивелировать эти нежелательные эффекты и повысить клиническую эффективность.

Г. Психические эффекты. Большинство нейролептиков вызывают неприятные субъективные ощущения у здоровых людей. Сочетание сонливости, двигательного беспокойства и вегетативных изменений отличает их от действия традиционных седативных и снотворных средств. У здоровых людей ухудшаются результаты психомоторных и психометрических тестов. Однако психически нездоровые пациенты, наоборот, выполняют эти тесты лучше, после того как лекарственные средства снимают психоз.

Д. Нейрофизиологические эффекты. Антипсихотические средства изменяют частоту и ритм ЭЭГ: обычно наблюдается замедление и повышение синхронизации импульсов. Замедление (гиперсинхрония) иногда бывает фокальной или односторонней, что может привести к ошибочным диагностическим заключениям. На современном оборудовании можно зарегистрировать и количественно охарактеризовать частоту и амплитуду этих изменений.

Изменения ЭЭГ при приеме нейролептиков вначале регистрируются на подкорковых электродах, следовательно, эти средства действуют прежде всего на подкорковом уровне. Вызываемая ими гиперсинхрония может быть причиной активирующего эффекта на ЭЭГ больных эпилепсией, а также причиной возникновения у некоторых людей первичс ных судорог.

Е. Эндокринные эффекты. Нейролептики оказывают значительное побочное действие на репродуктивную систему. У женщин могут возникать аме-норея-галакторея, ложно-положительные тесты на беременность и повышение либидо, а у мужчин есть опасность снижения либидо и возникновения гинекомастии. Некоторые из этих эффектов опосредованы блокадой тонического подавления дофамином секреции пролактина; другие - повышенной периферической конверсией андрогенов в эстрогены.

Ж. Действие на сердечно-сосудистую систему. Ортостатическая гипотензия и тахикардия в покое часто возникают при применении так называемых “высокодозных” (низкоактивных) фенотиазинов. Среднее артериальное давление, периферическое сопротивление и ударный объем снижаются, часто та пульса повышается. Эти эффекты можно предсказать, зная действие фенотиазинов на вегетативную нервную систему (табл. 28-2). Могут возникнуть аномалии ЭКГ, особенно при приеме тиорида-зина. Возможно удлинение интервала QT и аномальные конфигурации сегмента ST и зубца T (округлый, плоский, зазубренный). Эти изменения проходят после прекращения приема препарата.

3. Исследования на лабораторных животных. Угнетение условного (но не безусловного) рефлекса избегания - один из наиболее точных тестов для оценки эффективности нейролептиков. Другой тест - подавление вызванного амфетамином или апоморфином стереотипного поведения, что всегда связано с блокадой 02-рецепторов. Антипсихотическое действие предсказывают также по снижению исследовательского поведения без седативного эффекта, возникновению каталептического состояния, угнетению интракраниальной стимуляции зон “награды” и подавлению вызванной апоморфином рвоты. Большинство из этих тестов трудно соотнести с какой-либо моделью клинического психоза.

ТАБЛИЦА 28-2. Побочные эффекты нейролептиков

Тип

Проявления

Механизм

Вегетативная нервная система

Потеря аккомодации, сухость во рту, затруднение мочеиспускания, запор

Блокада м-холи-норецепторов'

Ортостатическая гипотензия, импотенция, нарушение эякуляции

Блокада а-адре-норецепторов

Центральная нервная система

Паркинсонический синдром, акатизия, дистонии

Блокада дофаминовых рецепторов

Тардивная дискинезия

Гиперчувствительность дофаминовых рецепторов

Эндокринная система

Токсическое нарушение сознания

Аменорея-галакто-рея, бесплодие, импотенция

Блокада м-холи-норецепторов

Блокада дофаминовых рецепторов, приводящая к гиперпролактинемии

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!