Барри А. Берковиц, Бертрам Г. Катцунг

За последние 60 лет создание новых лекарств произвело революцию в практической медицине, превратив многие ранее фатальные заболевания в почти рядовые. Одной из причин этих достижений является фундаментальный прогресс в средствах создания и проверки новых лекарств, в значительной степени ускорившийся с внедрением новых технологий и в связи с финансовой поддержкой медицинских исследований со стороны правительства. В большинстве стран проверка лекарств в настоящее время регулируется законодательством и тщательно контролируется правительственными учреждениями. В настоящей главе обобщены представления о процессе открытия новых терапевтических средств, их внедрении и контроле. Приведенные примеры отражают опыт США, но пути создания новых лекарств в разных странах в основном сходны.

Первым шагом на пути создания нового лекарства является открытие или синтез новой молекулы потенциального препарата (рис. 5-1). По закону безопасность и эффективность лекарства должны быть тщательно проверены перед тем, как оно попадет на рынок. В дополнение к исследованиям in vitro большинство биологических эффектов молекулы должно быть охарактеризовано у животных до начала клинических испытаний на людях. Их проводят в три этапа (общепринятые фазы), после чего лекарство может быть признано пригодным для медицинского применения. Четвертая фаза (сбора данных) следует за получением разрешения к применению в практике.

На создание и успешное внедрение нового лекарства затрачиваются огромные средства - от 100 до 350 миллионов долларов и более. Эти расходы включают труд, затраченный на поиск новых перспективных веществ (может быть синтезировано 5 000-10 000 соединений перед тем, как будет най дено нужное), стоимость базисных (доклинических) и клинических исследований и внедрение окончательного вещества-кандидата. Вследствие высокой стоимости работ и элемента риска большинство новых лекарств создаются в лабораториях фармацевтических компаний. В то же время стимулы к успеху в создании лекарств исключительно сильны. Мировой рынок рецептурных лекарств в 1991 г. оценивался в 141 миллиард долларов.

Открытие лекарств

Большинство новых кандидатов в лекарства выявляют с помощью одного из трех подходов:

1) химической модификации известных молекул;

2) скрининга биологической активности большого количества натуральных продуктов, рядов ранее открытых химических структур, больших “библиотек” пептидов или нуклеиновых кислот; 3) направленного синтеза (рациональный дизайн лекарств), основанного на понимании биологических механизмов и химической структуры.

Создание тиазидных диуретиков посредством изменения структуры менее эффективных ингибиторов карбоангидразы (глава 15) является примером первого подхода. Открытие циклоспорина - препарата грибкового происхождения с иммуносуп -рессивным действием, иллюстрирует второй подход. Пример реализации третьего подхода - создание антагонистов Н2-гистаминоблокаторов

(табл. 5-1). На основании представлений о существовании различных типов гистаминовых рецепторов синтезирован циметидин, что более подробно описано в дополнении “Исторический пример: открытие и внедрение антагонистов Н2-рецепто-ров”. Направленный синтез лекарств за последние 10 лет достиг больших успехов, что можно проиллюстрировать примерами создания ингибиторов

Исторический пример: открытие и внедрение антагонистов Н2-рецепторов (таблица 5-1)

Идея. Блокаторы Н2-рецепторов сегодня являются лекарствами с наибольшим объемом продаж в мире. Их открытие началось с наблюдения, что гистамин является мощным стимулятором секреции желудка и что классические ан-тигистаминные препараты (известные теперь как блокаторы Н,-рецепторов) не подавляют это действие. Для Джеймса Блэка, создавшего к этому времени первый клинически значимый блокатор p-адренорецепторов, это означало, что могут существовать разные подтипы гистамино-вых рецепторов, выполняющие различные функции, и что их можно избирательно возбуждать или блокировать с помощью фармакологических средств.

Клиническая значимость. Пептические язвы очень распространены и могут лечиться путем подавления желудочной секреции. Клиническая потребность в эффективном угнетении выработки кислоты не удовлетворялась существующими лекарствами или возможностями хирургического лечения язвенной болезни.

Биологическая гипотеза. Блэк предположил, что эффект гистамина можно избирательно блокировать на уровне рецептора, опосредующего его влияние на кислотную секрецию. Существовали экспериментальные системы, которые можно было использовать как модели для оценки конечного эффекта гистамина. Предполагали, что некоторые из этих моделей могут быть адекватны язвенной болезни человека

Химическая гипотеза. Химическая гипотеза была основана на том факте, что существовавшие тогда антигистаминные вещества были неэффективны при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с повышенной кислотностью и не имели структурного сходства с гистамином. Команда исследователей пришла к выводу, что химическая модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективного антагониста для гипотетических гиста-миновых рецепторов желудка.

Создание. “Охота” началась в 1964 г., когда Блэк приступил к изучению этой проблемы в лаборатории компании “Smith Kline French” в Англии. После преодоления первоначальных трудностей было синтезировано и исследовано большое число соединений, сходных по структуре с молекулой гистамина. Выявленные на доклиническом этапе эффективные и безопасные соединения были переданы на клинические испытания. Первый селективный Н2-антагонист, бури-мамид, оказался не достаточно эффективным. Структуру буримамида несколько изменили и получили более активный метиамид. Клинические испытания этого препарата показали хорошую эффективность, но неожиданно высокую токсичность, проявляющуюся в форме гранулоцитопении. Дальнейшие усилия привели к созданию циметидина Это вещество успешно прошло клинические испытания и было одобрено в 1974 г. как первый селективный препарат-антагонист Н2-рецепторов. На поиск ушло 12 лет. В 1992 г. объем продаж антагонистов Н2-рецеп-торов составил 4 миллиарда долларов.

Проект “Smith Kline” выполнялся то при возрастающей, то при убывающей финансовой поддержке. Поскольку статистика открытия и внедрения лекарств показывает, что большинство кандидатов в препараты не доходят до медицинского применения, пессимистический прогноз более оправдан. При создании лекарств совершаются два типа ошибок. Лекарства с недостаточной безопасностью и эффективностью могут неадекватно поддерживаться и получить одобрение. С другой стороны, эффективные и безопасные лекарства могут быть преждевременно отвергнуты. В случае с блокаторами Н2-рецеп-торов проект держался на энтузиазме нескольких подвижников идеи и в конце концов оказался успешным.

Послесловие. На решения в области создания лекарств оказывают влияние рыночные факторы. Оценочные данные по рынку лекарств, применямых при увеличении активности кислотно-пептического фактора, в шестидесятых годах соответствовали объему продаж в 30 миллионов долларов, что, вероятно, слишком мало для того, чтобы оправдать усилия для поиска с негарантированным успехом. Однако оказалось, что исходная рыночная оценка занижена в 100 раз. Новые безопасные и эффективные лекарства могут создавать новые рынки и повышать частоту выявления заболевания. Подобно блокаторам Н2-рецепторов, большинство классов лекарств с высоким потенциалом объема продаж (противотревожные, (3-блокаторы, инги ангиотензинпревращающего фермента на основе изучения связи строения и действия блокаторов его активного сайта и компьютерного конструирования гипотетической химической структуры лекарства.

Независимо от источника, проверка молекулы-кандидата состоит из серии экспериментов и оценок, которые обозначают как лекарственный скрининг. Для определения активности и селективности действия лекарств используют множество биологических тестов на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровнях. Тип и число начальных скрининговых тестов зависят от фармакологических задач. Антиинфекционные лекарства следует прежде всего тестировать по действию на различные микроорганизмы, гипогликемические - по их способности понижать уровень сахара в крови и т. п. Однако обычно исследуется более широкий спектр активности вещества для установления избирательности его действия. Это дает возможность выявить неожиданные токсические эффекты, а иногда - открыть новые терапевтические возможности. Селекция молекул для дальнейшего изучения наиболее эффективно осуществляется на моделях клинической патологии у лабораторных животных. В случае, когда разработана хорошая экспериментальная модель (например, гипертензия), обычно получаются и адекватные лекарства. Удовлетворительные результаты особенно трудно получить там, где модели еще не разработаны, например при болезни Альцгеймера.

Некоторые исследования, которые выполняются в процессе скрининга, перечислены в табл. 5-2 и определяют фармакологический профиль лекар биторы конвертирующего фермента) за последние два десятилетия открыли новые рынки, которые было невозможно предсказать на основе проспективного анализа

Даже заметные успехи в разработке наиболее продаваемых лекарств, значительно усиливающие компанию и создающие возможности для инвестиций в исследования и развитие, могут оказаться недостаточными для поиска новых препаратов и поддержания необходимых условий роста и выживания компании. В 1989 г. “Smith Kline” слилась с компанией “Beecham Pharmaceuticals”.

ства. Например, широкий набор тестов используется при изучении потенциальных антигипертензивных лекарств, действующих предположительно как антагонисты а-адренорецепторов сосудов. На молекулярном уровне соединение должно быть проверено на способность связывания с клеточными мембранами, содержащими ос-адренорецепторы, другие рецепторы и ферменты. На начальной стадии изучения должны быть получены данные о влиянии на цитохром Р-450 печени, чтобы определить, может ли интересующая молекула активировать или ингибировать микросомальное окисление.

Для определения эффективности соединения должно быть изучено влияние на клеточные функции. Необходимо получить данные о том, является ли лекарство агонистом, парциальным агонистом или антагонистом а-рецепторов. Для дальнейшего изучения фармакологической активности и селективности нового соединения в сравнении с эталонными лекарственными средствами должны быть использованы препараты изолированных сосудов. Можно провести и другие исследования in vitro, например на препаратах гладкой мускулатуры бронхов или кишечника. На каждом этапе этого пути соединение должно удовлетворять определенным требованиям, чтобы его дальнейшее изучение имело перспективу.

Исследования на целостном организме животного обычно необходимы для определения влияния лекарства на органы и его действия на моделях заболеваний. Вначале испытания нового средства проводят на интактных животных. Для гипотетического антигипертензивного вещества в последую-

ТАБЛИЦА 5-2. Тестирование фармакологического профиля нового лекарственного средства

Экспериментальный Вид животных/ткань Путь Измеряемый параметр метод или мишень введения

Молекулярный уровень

Связывание с рецептором Фракции клеточных Invitro Сродство к рецептору и селективность

(например, а-адреноре- мембран из органов цепторы) или культуры клеток

Активность фермента (на- Симпатические нер- In vitro Угнетение фермента и селективность дейпример, тирозингидрок- вы/надпочечники; ствия силазы, дофамин-Р-гид- очищенные фермен-роксилазы, моноамин- ты оксидазы)

Цитохром Р-450

Печень

In vitro

Угнетение фермента, влияние на метаболизм

лекарств

Клеточный уровень Клеточная функция

Культура клеток

In vitro

Рецепторная активность: агонизм или антаго-

низм (например, влияние на циклические нуклеотиды)

Изолированная ткань

Кровеносные сосуды: In vitro

Влияние на способность сосудов к сокраще

артерии/вены: серд

нию и расслаблению; избирательность влия-

це, легкие, подвздош-

ния на рецепторы сосудов; влияние на дру-

ная кишка (крыса или

гую гладкую мускулатуру

морская свинка)

Системный уровень, модели заболеваний

Кровяное давление

Собаки, кошки (нар- Паренте-

Изменения систолических и диастолических

котизированные) рально

показателей

Гипертензивные крысы (бодрствующие)

Внутрь

Антигипертензивный эффект

Влияние на сердце

Собаки (ненаркотизи- Внутрь

Электрокардиография

рованные)

Собаки (наркотизи- Паренте-

Инотропный и хронотропный эффекты, сер

рованные)

рально

дечный выброс, общее периферическое со-

противление

Периферическая автоном-

Собаки (наркотизи-

Паренте

Изменение ответа на известные вещества и

ная нервная система

рованные)

рально

электрическую стимуляцию центральных отделов и периферических автономных нервов

Влияние на дыхание

Собаки, морские

Паренте-

Влияние на частоту и амплитуду дыханий, то-

свинки

рально

нус бронхов

Диуретическая активность

Собаки

Внутрь,

Натрийурез, калийурез, водный диурез, почеч-

паренте

ный кровоток, скорость клубочковой фильт-

рально

рации

Влияние на ЖКТ

Крысы

Внутрь

Влияние на секреторную функцию и моторику

ЖКТ

Уровни гормонов, холесте-

Крысы, собаки

Паренте-

Концентрация в сыворотке

рина, сахара в крови

рально, внутрь

Свертывание крови

Кролики

Внутрь

Время свертывания, ретракция сгустка, про-

тромбиновое время

Центральная нервная сис-

Мыши, крысы

Паренте-

Седативный эффект, степень расслабления

тема

рально,

мускулатуры, локомоторной активности,

внутрь

уровень стимуляции

щем необходимо изучать его влияние на животных с гипертензией. Должны быть получены данные о длительности действия и эффективности лекарства после перорального и парентерального введения. Если вещество оказалось фармакологически активным, оно должно быть далее оттестировано на возможность нежелательного действия на основные органы и системы, включая дыхательную, ЖКТ, эндокринную и ЦНС.

В результате этих исследований может возникнуть необходимость дальнейшей химической модификации молекул для достижения более желательных фармакокинетических или фармакодинамических свойств. Так, при пероральном введении лекарство может плохо всасываться или быстро метабо-лизироваться в печени, что потребует модификации для улучшения его биодоступности. Если лекарство будет приниматься в течение длительного времени, необходимо оценить развитие толерантности. Для лекарств, которые могут вызвать физическую зависимость, надо исследовать возможные последствия злоупотребления. Должны быть расшифрованы механизмы фармакологического действия нового препарата.

В конце концов (может потребоваться несколько модификаций оригинальной молекулы до синтеза перспективного вещества), получают лекарственную субстанцию для создания нового лекарства, т. е. основное соединение. Может быть представлена патентная заявка на новое эффективное соединение или на новое терапевтическое применение известного вещества.

Достижения молекулярной биологии и биотехнологии создали новые подходы к решению проблем синтеза и внедрения лекарств. Детальная информация о структуре рецепторов сделала возможным более рациональное “конструирование” препаратов. Лучшее понимание роли вторичных посредников привело к открытию их рецепторов как нового класса мишеней для воздействия лекарств. Возможность внедрения генов активных пептидов и белков в бактерии, дрожжи или культуру клеток млекопитающих позволяет синтезировать, изолировать и очищать большие количества нужных молекул. В настоящее время доступны для применения полученные по этой технологии человеческие инсулин, гормон роста, интерферон, вакцина против гепатита, тканевой активатор плазминогена, эритропоэтин, антигемофилический фактор и ростовые факторы костного мозга.

Доклиническая оценка безопасности и токсичности

Кандидаты в лекарства, которые прошли первоначальный скрининг и оценку фармакологического профиля, перед клиническими испытаниями должны быть детально исследованы для выявления потенциальных факторов риска. Доклиническая оценка токсичности лекарства зависит от области его предполагаемого использования и включает большинство тестов приведенных в табл. 5-3. Поскольку ни одно химическое соединение не может быть полностью “безопасным” (вещество при определенной дозировке токсично), необходимо оценить риск его применения с помощью специальных тестов.

В ходе доклинических токсикологических исследований должны быть получены следующие основные сведения: I) острая токсичность - эффекты больших доз и определение порога летальных разовых доз; 2) субхроническая и хроническая токсичность - эффекты многократного (хронического) введения, особенно важные для лекарств, рекомендуемых для длительного применения; 3) влияние на репродуктивные функции, возможная эмбриотоксичность и тератогенность; 4) канцероген-ность; 5) мутагенность. В дополнение к исследованиям, перечисленным в табл. 5-3, желательны некоторые количественные оценки. Это определение “неэффективной” (максимально переносимой) дозы - максимальной дозы лекарства, при которой не проявляется токсический эффект; минимальной летальной дозы - наименьшей дозы, которая может вызывать гибель животных и средней летальной дозы (LDso) - дозы, которая вызывает гибель примерно 50 % животных (глава 2). Ранее LDб0рас-считывали очень точно и использовали для определения соотношения токсических и терапевтических доз соединений. Сейчас считают, что для этих целей высокая точность расчета не обязательна (Ма1тБэгв, 1983). Поэтому среднюю летальную дозу оценивают, используя минимум животных. При расчете начальной дозы для человека обычно исходят из того, что она должна составлять 1/100-1/10 от “неэффективной” дозы для животных.

Важно понимать, что возможности доклинических исследований ограничены.

Перичислим основные ограничения.

I) Оценка токсичности отнимает много времени и средств. В последнее десятилетие общую стой-

ТАБЛИЦА 5-3.

Тесты оценки безопасности

Тест

Подход

Комментарий

Острая токсичность Однократная доза, вызывающая гибель примерно 50 % животных. Определяется максимально переносимая доза. Обычно используют 2 вида животных, 2 пути введения

Сравнивается с терапевтической дозой

Подострая токсичность Три дозы, 2 вида животных. Может быть необходимо исследование продолжительностью около 6 месяцев до клинических испытаний, Чем дольше предполагаемый курслечения, тем продолжительнее тест на подострую токсичность

Биохимические, физиологические, патанатомические исследования; гематологические, гистологические, электронномикроскопические данные. Определение органа, подверженного токсическому действию

Хроническая токсич- От одного до 2 лет. Необходима, если лекарство ность будут использовать у людей продолжительное время. Обычно исследование производится одновременно с клиническими испытаниями

Цели исследования подострой и хронической токсичности - показать, какой орган чувствителен кток-сическому действию лекарства. Выполняются те же тесты, что и при оценке подострой токсичности.

Влияние на репродук- Влияние на половое поведение животных, реп-тивные функции родуктивную способность, роды, потомство, частоту врожденных дефектов

Оценка фертильности, тератогенного действия, перинатальных и постнатальных эффектов, лактации

Канцерогенный потен- 2 года, 2 вида животных. Требуется в том слу-циал чае, если лекарство будет использоваться в клинике продолжительное время

Гематологические, гистологические, патоморфологические исследования

Мутагенный потенциал Влияние на генетическую стабильность бактерий (тест Эймса) или клеток млекопитающих в культуре; тест доминантной летальности у мышей

Повышенный интерес к этой проблеме

Исследовательская ток- Определяет последовательность и механизмы сикология токсического действия. Разрабатывает новые методы оценки токсичности

Может облегчить рациональное конструирование (направленный синтез) безопасных лекарств

мость доклинических фармакологических и токсикологических испытаний оценивают в среднем в 41 миллион долларов для одного вещества. Для сбора и анализа данных может потребоваться от двух до пяти лет.

2) В доклинических исследованиях используют большое количество животных. В настоящее время достигнут определенный прогресс в уменьшении их числа при той же надежности результатов (МаетБэге, 1983; Zbinden11981). Все более широко применяют клеточные и тканевые культуры in vitro, однако прогностическая ценность результатов этих экспериментов еще весьма ограничена. Попытки некоторых общественных групп прекратить все испытания на животных не обоснованны.

3) Экстраполяция экспериментальных данных по токсичности лекарственного средства на человека не вполне надежна (Jelovsek, 1989; Dixon, 1980). Для каждого конкретного вещества общие представления о всех видах токсичности, получен ные на животных, являются очень важными для оценки прогнозирования побочных эффектов у человека. Однако не всю информацию можно получить на стадии доклинических испытаний.

4) В соответствии с законами статистики редкие побочные эффекты маловероятно определить раньше, чем на этапе клинических испытаний.

Клинические испытания

Только около 10 % соединений, дошедших до клинических испытаний, когда-либо попадут на фармацевтический рынок. Федеральный закон США требует, чтобы испытания новых лекарств на человеке производились в строгом соответствии с детальными руководствами. Однако научную обоснованность результатов нельзя гарантировать путем простого выполнения действующих законов и правил. Планирование и проведение качественных клинических испытаний требует усилий ученого-клинициста или клинического фармаколога, специалиста по статистике и подчас представителей других специальностей. Потребность в тщательном планировании и выполнении основана на трех особенностях терапевтического (как лекарственного, так и нелекарственного) действия на человека.

1) Изменения в ходе естественного течения большинства заболеваний. Многие заболевания имеют тенденцию к волнообразному течению, некоторые со временем самопроизвольно исчезают. Даже при злокачественных опухолях изредка могут наблюдаться спонтанные ремиссии. Правильная схема исследования должна учитывать такую естественную историю изучаемой болезни путем исследования большого количества испытуемых в течение достаточно продолжительного времени. Дополнительная защита от ошибок в оценке, связанных с флуктуацией тяжести проявления болезни, обеспечивается использованием перекрестной схемы испытаний, суть которой состоит в чередовании периодов введения испытуемым исследуемого вещества (опыт), плацебо (контроль) и эталонного препарата (позитивный контроль). Каждая подгруппа больных получает одну из возможных последовательностей лечения. Пример такой схемы приведен в табл. 5-4.

2) Наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска. На результаты клинического исследования могут повлиять известные или неизвестные сопутствующие заболевания и факторы риска у ис-

ТАБЛИЦА 5-4. Типичная перекрестная схема клинических испытаний гипотетического нового аналгети-ка "Новент". Каждый период применения продолжается 7 дней с недельным перерывом между ними для выведения предыдущего лекарства

Лекарство, которое получает испытуемый

Группа больных

Неделя 1

Неделя 3

Неделя 5

I

Аспирин

Плацебо

“Новент”

II

Плацебо

"Новент”

Аспирин

III

“Новент”

Аспирин

Плацебо

пытуемого (в том числе образ жизни). Например, некоторые заболевания изменяют фармакокинетику лекарств (главы 3 и 4). Если для оценки эффективности нового лекарства используют мониторинг его концентрации в крови, нужно помнить, что этот показатель может изменяться при наличии сопутствующих заболеваний или одновременном применении другого препарата. Чтобы избежать этой опасности, обычно пользуются перекрестной техникой (когда это выполнимо) и тщательно отбирают пациентов в соответствующие группы. Поэтому должны быть получены точные медицинский и лекарственный анамнезы (включая использование наркотических веществ) и применены статистически корректные методы рандомизации при отборе испытуемых в определенные группы.

3) Предвзятость испытуемого и наблюдателя. Большинство пациентов склонны позитивно реагировать на любое терапевтическое вмешательство, осуществляемое заинтересованным, заботливым персоналом, состоящим из энтузиастов. Проявление этого феномена у испытуемого является плацебо-реакцией и может сопровождаться объективными физиологическими и биохимическими изменениями, так же, как изменениями субъективных жалоб, связанных с болезнью. Плацебо-эффект обычно измеряют путем введения инертного вещества, которое имеет точно такой же внешний вид, запах, консистенцию и т. п., как и активная лекарственная форма. Величина реакции существенно колеблется от больного к больному. Однако частота плацебо-реакций довольно постоянна и наблюдается у 20-40 % больных почти во всех испытаниях. Может отмечаться и плацебо-“токсичность”, сопровождаемая обычно субъективными жалобами на боли в желудке, бессонницу, вялость и т. п.

Предвзятость со стороны больных можно исключить, используя слепой метод испытаний, когда пациенты не знают, какое именно лекарство они получают. При этом можно проводить как перекрестное, так и простое исследование (в последнем случае больные из одной группы в течение всего испытания принимают только один препарат: проверяемый, эталонный или “пустышку”-плацебо). При двойном слепом контроле исключается и предвзятость со стороны медицинского персонала, оценивающего эффективность лечения. В этом случае третий независимый участник контролирует коды, идентифицирующие каждое средство, которые не раскрываются до тех пор, пока не собраны клинические данные.

Комиссия по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами

Комиссия по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (Food and Drug Administration - FDA) является административным органом, который наблюдает за процессом оценки лекарств и дает разрешение на их медицинское применение в США. Полномочия FDA регулировать рынок лекарств вытекают из ряда законодательных документов (табл. 5-5). Если путем адекватного тестирования не было доказано, что лекарство “эффективно и безопасно” при применении по определенным показаниям, оно не может быть допущено на рынок1. К несчастью, термин “безопасный” обозначает не одно и то же для больного, врача и для общества в целом. Уже отмечалось, что полное отсутствие риска невозможно (и, вероятно, никогда не будет достигнуто), но этот факт не находит понимания у рядового американца, который полагает, что любое лекарство, продаваемое с одобрения FDA1 должно быть лишено серьезных побочных эффектов. Это противоречие является основной причиной судебных тяжб и неудовлетворенности медицинской помощью (Feinstein, 1988; Shulman1 1989).

История регулирования поступления лекарств на рынок отражает развитие медицины и здравоохранения, которое вызвало изменение отношения

' Хотя FDA прямо не контролирует коммерческую деятель ность внутри штатов, связанную с лекарствами, ряд законов федерального уровня и уровня штатов контролирует производство и маркетинг лекарств.

общества к лекарственным препаратам (табл. 5-5). Акт о чистой пище и лекарствах (1906 г.) стал законом прежде всего в ответ на разоблачение антисанитарии в мясоперерабатывающей промышленности. Федеральный акт о пищевых продуктах, лекарствах и косметике от 1938 г. был реакцией на серию смертей, связанных с использованием сульфаниламида, который был допущен на рынок до того, как должным образом проверен на безвредность. Тали-домид является еще одним примером лекарства, которое изменило методы проверки новых препаратов и стимулировало законодательство в области лекарственного обеспечения. Это вещество было внедрено в Европе в 1957-1958 гг. как “нетоксичный” гипнотик на основании результатов общепринятых тестов на животных. В 1961 г. были опубликованы первые сообщения о том, что прием тали-домида беременными женщинами привел к существенному увеличению риска появления редкого врожденного дефекта у их детей - фокомелии, проявляющейся укорочением или полным отсутствием конечностей. Эпидемиологические исследования вскоре представили доказательства связи этого дефекта с использованием талидомида женщинами в первом триместре беременности, после чего лекарство было повсеместно запрещено. Ориентировочно родились 10 ООО детей с врожденными дефектами из-за воздействия на мать только одного этого лекарства. Трагедия привела к требованию более серьезной проверки новых лекарств на тера-тогенность и способствовала утверждению поправки Кефаувера-Харриса в 1962 г., хотя талидомид не был разрешен к применению в США. К несчастью, этот эпизод способствовал и распространению страха в отношении применения всех лекарств при беременности, вызвал много необоснованных судебных процессов и привел к устранению с рынка лекарств, которые, вероятно, не являлись тератогенными.

Как мы уже говорили, невозможно утверждать, что лекарство абсолютно безопасно, т. е. его применение лишено любого риска. Возможно, однако, прогнозировать большинство опасностей, связанных с применением нового лекарства, и установить некоторые статистические границы частоты их возникновения в популяции. Таким образом, говоря о безопасности лекарства, мы подразумеваем характер и частоту связанных с его приемом побочных эффектов в сравнении с опасностью отказа от лечения данного заболевания.

ТАБЛИЦА 5-5. Основные законодательные документы США, касающиеся лекарств

Законодательный акт Цель и эффект

Акт о чистых пищевых продуктах и лекарствах

Запрет на отсутствие этикеток, запрет на фальсификацию ле-

(1906 г.)

карств

Акт о запрете опия(1909г.)

Запрет импорта опия

Поправка (1912 г.) к Акту о чистых пищевых продуктах и лекарствах (1906 г.)

Запрет на ложную или мошенническую рекламу

Акт Харрисона о наркотиках (1914 г.)

Устанавливает регулирование использования опия, опиатов и кокаина (в 1937 г. добавлена марихуана)

Акт о пищевых продуктах, лекарствах и кос

Требует, чтобы новые лекарства были как очищенными, так и

метических средствах (1938 г.)

безопасными (но не требует доказательств эффективности). Принят под давлением FDA

Акт Дурхама-Хамфри (1952 г.)

Дает FDA право определять, какое лекарство может продаваться беэ рецепта

Поправка Кефаувера-Харриса к Акту о пище-

Требует доказательств эффективности, равно как и безопасно-

вых продуктах, лекарствах и косметических

сти новых лекарств и лекарств, производимых, начиная с

средствах (1962 г)

1938 г.; устанавливает правила предоставления информации о побочных действиях, клиническом тестировании и рекламе новых лекарств.

Акт по всестороннему предупреждению и

Устанавливает строгий контроль производства, распределения

контролю злоупотребления лекарствами

и прописывания лекарств, вызывающих привыкание; опреде-

(1970 г.)

ляет программы предупреждения и лечения наркоманий

Поправка по лекарствам-“сиротам” (1983 г.)

Дополняет Акт о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, стимулирует создание лекарств, которые могут использоваться при лечении болезней, поражающих в США менее 200 000 больных

Акто конкуренции цен и восстановлении па

Упрощает и сокращает процедуру представления заявки

тентов (1984 г.)

на лекарства-генерики. Требует данные по биоэквивалентности. Пролонгирует срок действия патента на время, требуемое для рассмотрения заявки в FDA. Это время не может превышать пяти лет или увеличивать срок на период более че-тырнадцати-лет после утверждения заявки на новое лекарство (NDA)

Ускорение утверждения лекарств (1992 г.)

Допускает ускоренное утверждение FDA лекарств первостепенной важности для здравоохранения. Требует детального постмаркетингового надзора за больными

Фазы клинических испытаний нового лекарства

Как только лекарство считается готовым для исследования на человеке, в FDA должно быть представлено уведомление о праве исследования нового лекарства (Notice of Claimed Investigational Exemption for a New Drug - IND), рис. 5-1. IND включает: I) информацию о составе и источниках лекарства, 2) информацию о производителе, 3) все данные изучения на животных, 4) клинические планы и разработки протоколов и 5) имена и мандаты врачей, которые будут проводить клинические испытания.

Подчас требуется от четыре до шести лет клинических испытаний для накопления всех требуемых данных. Тестирование у человека начинают после завершения необходимых исследований ост рой и субхронической токсичности у животных. Хронические исследования безопасности у животных обычно выполняются параллельно с клиническими испытаниями. Клинические испытания проводят в четыре фазы: три до внедрения препарата в медицинскую практику, четвертая - после. Участники испытаний (добровольцы или больные) должны быть информированы об исследовательском статусе лекарства и о возможном риске. Они имеют право соглашаться или не соглашаться участвовать в испытаниях и принимать лекарство. Эти правила основаны на этических принципах, сформулированных в Хельсинкской Декларации (Editor’s Page, 1966). Для проведения испытаний необходимы не только разрешение FDA и спонсорская поддержка, но и одобрение междисциплинарной этической комиссии того учреждения, где они будут проходить.

В фазе I оценивают эффекты лекарства в зависимости от дозы на небольшом числе здоровых добровольцев. (Если ожидают, что лекарство может иметь выраженную токсичность, как это бывает в случае лечения рака или СПИДа, в фазе I участвуют добровольцы из числа больных, а не обычные волонтеры.) Задача этой фазы - определить различия в реакции на лекарство животных и человека и установить границы безопасного диапазона доз. Эти исследования являются открытыми, а не слепыми, т. е. и испытатель, и испытуемый знают, что за препарат используется в данном случае. На этой фазе испытаний выявляются многие предсказанные виды токсичности. Здесь же часто определяют фармакокинетические параметры всасывания, периода полувыведения и метаболизации. Эта работа выполняется обычно в исследовательских центрах специально обученными клиническими фармакологами.

В фазе 2 лекарство впервые изучают у больных с профильным заболеванием с целью определения его эффективности. Очень детально обследуется небольшое количество пациентов (10-200). Часто используют слепой метод, включая в испытания наряду с тестируемым препаратом плацебо или официальное лекарство (позитивный контроль). И эти испытания обычно проводят в специальных медицинских центрах (например, университетских госпиталях). На этой фазе может быть обнаружен более широкий спектр токсических эффектов.

В фазе 3 лекарство оценивают на значительно большей (иногда это тысячи человек) группе больных с целью дальнейшего определения его эффек- 4

тивности и безопасности. Используя информацию, полученную на предыдущих этапах, испытания проводят таким образом, чтобы минимизировать ошибки, связанные с плацебо-эффектом, изменениями течения болезни и т. п. Поэтому часто применяют двойной слепой метод и перекрестную технику (подобно тому, как показано в табл. 5-4). Испытания фазы 3 обычно проводят в ситуации, приближенной к той, которая ожидается при реальном применении лекарства. Такие исследования довольно трудно спланировать и выполнить: они дороги из-за большого числа больных и массива данных, которые должны быть собраны и проанализированы. Исследователи часто являются специалистами по заболеванию, которое следует лечить с помощью испытуемого лекарства. Именно в фазе 3 могут впервые проявиться некоторые токсические эффекты, особенно связанные с повышенной чувствительностью больного к препарату.

Если результаты, полученные на фазе 3, положительны, следующий этап внедрения - получение разрешения для доступа нового лекарства на рынок. Процедура получения этого разрешения требует представления в FDA заявки на новое лекарственное средство (New Drug Application - ND А). Заявка подчас состоит из сотен томов, полного отчета о всех доклинических и клинических данных, имеющих отношение к рассматриваемому лекарственному средству. Для принятия решения FDA может потребоваться три и более года. В случаях срочной необходимости (например, химиотерапия рака) доклинические и клинические исследования, а также рассмотрение заявки в FDA могут быть ускорены. Если препарат предназначен для лечения серьезных заболеваний, FDA может разрешить обширный, но контролируемый маркетинг до завершения фазы 3; когда речь идет о заболеваниях, представляющих угрозу для жизни, контролируемый маркетинг может быть разрешен даже перед завершением фазы 2 (Young, 1988).

Как только получено разрешение на продажу лекарства, приступают к фазе 4. Она заключается в мониторинге безопасности лекарства в реальных условиях применения у большого числа больных. Окончательное внедрение лекарства в общую практику должно сопровождаться программой неусыпного постмаркетингового надзора. Важность тщательного и полного информирования о токсичности препарата после разрешения FDA на маркетинг понятна, если вспомнить, что многие вызванные

ТАБЛИЦА 5-6. Объем исследования как функция частоты эффекта1

Количество лиц, которые должны получать лекарство, чтобы определить двукратное увеличение возникновения редкого эффекта с вероятностью не обнаружить его в 20 % и сделать ложное заключение о его наличии в 5 % случаев. Необходим один испытуемый, не получающий воздействия, на каждого испытуемого, получающего лекарство. Если прием лекарства увеличивает риск более чем в 2 раза, необходимое количество испытуемых уменьшается.

Частота эффекта в контрольной группе (не получающей лекарство)

Пример

Необходимое количество испытуемых, получающих лекарство

1/100

Любое врожденное поражение сердца2

1800

1/1000

Незаращения тканей лица 3

18 000

1/10 000

Атрезия трехстворчатого клапана 4

180 000

1/100 000

Инфаркт миокарда5

1 800 000

1 Изменено и воспроизведено с разрешения Finkle W. Report of Joint Commission on Presciprion Drug Use, Appendix V, 1980. г Частота всех форм врожденных аномалий развития сердца около 1 на 111 новорожденных.

3 Частота нарушений развития тканей лица около I на 700 новорожденных.

4 Частота атрезии трехстворчатого клапана около 1 на 8500 новорожденных.

5 Частота инфарктов миокарда у некурйщих женщин 30-39 лет около 4 на 100 000.

лекарствами нежелательные эффекты наблюдаются с частотой 1: 10 ООО и менее. В табл. 5-6 представлено количество наблюдений, необходимое для выявления связанных с приемом лекарства событий, в зависимости от их частоты в популяции, не получавшей данный препарат (и некоторые примеры таких событий). Вследствие сравнительно небольшого числа испытуемых на первых трех этапах такие маловероятные эффекты лекарств обычно не выявляются до фазы 4 вне зависимости от тщательности проведения испытаний. Фаза 4 не имеет фиксированной продолжительности.

Время, прошедшее от представления патентной заявки до разрешения маркетинга нового лекарства, может составить более 5 лет. Поскольку продолжительность действия патента в США 17 лет, его обладатель (обычно фармацевтическая компания) имеет эксклюзивные права на маркетинг препарата только ограниченное время после утверждения NDA. Из-за длительного рассмотрения документов в FDA время, затраченное на этот этап, иногда добавляют к сроку действия патента. Однако после продления (до 5 лет) патент не может действовать более 14 лет с момента одобрения NDA. После прекращения срока действия патента любая компания может производить и продавать лекарство как генерик без уплаты лицензии обладателю патента. Однако независимо от патентования по закону может быть защищена торговая марка (торговое название лекарства). Поэтому фарма цевтические компании стремятся дать лекарствам собственные легко запоминающиеся торговые названия. Например, “Либриум” - торговое название противотревожного лекарства “хлордиазепоксид”. По этой же причине рекламные материалы компании акцентируют внимание на торговом названии (глава 66, раздел, рассматривающий прописывание генериков).

"Лекарства-сироты"

Лекарства, предназначенные для терапии редких болезней, так называемые “лекарства-сироты”, могут быть очень сложны для исследования, внедрения и маркетинга. Доказательства их безопасности и эффективности на малых популяциях получить очень сложно. В частности, клиническая проверка лекарств у детей весьма ограничена, даже если речь идет о весьма распространенных болезнях, а ряд редких заболеваний поражает именно детей. Более того, поскольку базисные патофизиологические исследования и изучение механизма развития редких заболеваний обычно не привлекают широкого внимания и финансовой поддержки как в академических учреждениях, так и в промышленности, не всегда известны истинные мишени действия таких лекарств. Кроме того, если пораженная популяция сравнительно невелика на принятие решения о внедрении может повлиять высокая стоимость создания нового лекарства.

Поправка о “лекарствах-сиротах” от 1983 г., которая дополнила Федеральный акт о пищевых продуктах, лекарствах и косметике, дала толчок поиску лекарств для терапии заболеваний, поражающих в США менее чем 200 ООО человек. FDA организовала специальный офис по развитию лекарств этой группы, чтобы оказать поддержку ученым, интересующимся данной проблемой. Информация о “ле-карствах-сиротах” доступна в ряде агентств, включая Национальную организацию редких заболеваний и Комиссию по лекарствам для редких заболеваний при Ассоциации производителей фармацевтической продукции.

С1993 г. FDA было зарегистрировано описание более 500 биологических или синтетических пре-паратов-“сирот”. FDA одобрила заявки на маркетинг 87 “лекарств-сирот” для лечения более 74 редких заболеваний.

Нежелательные реакции при действии лекарств

Серьезные побочные реакции на лекарства, разрешенные к применению, редки. Однако менее опасные токсические эффекты при использовании некоторых групп лекарств встречаются довольно часто. Угрожающие жизни реакции случаются менее чем у 2 % госпитализированных больных

(Adverse drug reactions, 1981). Существуют два основных механизма этих реакций. Первый является следствием развития известного фармакологического эффекта и, следовательно, предсказуем. Токсические реакции такого рода обычно обнаруживаются фармакологами, токсикологами и клиницистами, участвующими в первых трех фазах клинических испытаний лекарства. Реакции второй группы, которые могут иметь иммунологический или другой неизвестный механизм (Rawlins, 1981), обычно неожиданны и могут оставаться нераспознанными до тех пор, пока лекарство не проживет на рынке несколько лет. Эти эффекты обычно выявляются клиницистами. Поэтому важно, чтобы врачи-практики были настороже и следили за различными типами аллергических реакций на лекарства Они включают реакции, опосредованные IgE (анафилаксия, крапивница, сосудистый отек), IgG или IgM (волчаночноподобные реакции), IgG (типа сывороточной болезни с васкулитом) и аллергии клеточного типа, связанные с контактным дерматитом (глава 57).

Оценка изучения лекарства в клинике

Периодическая литература является основным источником клинической информации о новых лекарствах, особенно таких, которые недавно вошли в употребление. Эта информация может касаться новых показаний или появления новых нежелательных эффектов и противопоказаний. Следовательно, врачи-практики должны быть знакомы с источниками такой информации (глава I) и готовы ее использовать. Некоторые общие принципы оценки клинической информации детально обсуждаются в работе Ригельмана. Они удобно сформулированы в форме вопросов, которые читатель может задать в процессе ознакомления со статьей.

A. Вопросы этики. Были ли предоставлены соответствующие этические и процедурные гарантии пациенту? Было ли получено от него информированное согласие?

Б. Формулировка целей. Каковы цели изучения? Четко ли они определены и сформулированы? Плохо сформулированные цели типа “изучить эффект миноксидила” (антигипертензивного лекарства) со значительно меньшей вероятностью приведут к полезному результату по сравнению с ясно определенными целями, такими как “измерить влияние миноксидила на почечную функцию у мужчин с тяжелой артериальной гипертензией”.

B. Методы исследования. Были ли методы оценки адекватны целям исследования? Указывает ли автор на точность и надежность (воспроизводимость) метода? Достаточно ли чувствителен метод, чтобы выявить незначительные, но биологически важные изменения?

Г. Статистические методы. Как осуществлялся выбор больных? Достаточно ли количество наблюдений? Представляют ли испытуемые популяцию, которая с наибольшей вероятностью будет применять лекарство, или же популяцию, в которой хотелось бы использовать лекарство? Является ли проект продолжительным или амбулаторным исследованием? Были ли больные, которых не включили в группу для оценки результатов лечения? Как их учитывали? Был ли использован плацебо-контроль или позитивный контроль? Как пациенты распределялись в различные группы при проведении испытаний? Была ли применима и использована перекрестная схема исследования? Получали ли больные какую-либо другую терапию во время исследования? Как это контролировалось и учитыва лось? Применялись ли соответствующие статистические тесты?

Д. Заключения. Основаны ли заключения на реальных данных? Имеет ли предлагаемое лекарство существенные преимущества по стоимости, эффективности или безопасности по сравнению с существующими, или оно просто новое?

Экстраполяция результатов проведенных испытаний на другие группы больных должна проводиться с крайней осторожностью.

Хорошо составленный отчет в рецензируемом журнале обычно содержит ясные ответы на все поставленные выше вопросы. Если этого нет, то вполне оправдан скептицизм по отношению к исследованию и заключениям автора.

Избранная литература

Beyer К. Н. Discovery, Development, and Delivery of New Drugs, SP Medical & Scientific Books, 1978.

Black J. Drugs from emasculated hormones: The principle of syntopic antagonism. Science, 1989; 245:486.

Brimblecombe R. W., et al. Charactirezation and development of cimetidine as histamine H2-recep-tor antagonist. Gastroenterology, 1978; 74:339.

Fredd S. The FDA and the physician. Am. J. Gastroenterol. 1988; 83:1088.

Kessler D. A. The regulation of investigation drugs. N. Engl. J. Med. 1989; 320:281.

Riegelman R. K. Studing a Study and Testing a Test: How to Read the Medical Literature. Little, Brown, 1981.

Spilker B. Guide to Clinical Interpretation of Data. Raven Press, 1986.

Zbinden G., Flury-Reversy M. Significance of LDg(.,-test for the toxicological evaluation of chemical substances. Arch. Toxicol. 1981; 47:77.

Раздел М

Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!