Мария Альмира Коррейя

Человек ежедневно подвергается воздействию множества химических веществ, называемых ксенобиотиками, которые всасываются через легкие, кожу, а чаще попадают внутрь в составе пищи, напитков, лекарств. Воздействие ксенобиотиков среды может оказаться случайным или неизбежным, когда они присутствуют как компоненты воздуха, воды или пищи. Некоторые ксенобиотики безвредны, но многие могут вызывать биологические ответные реакции. Основные токсические эффекты этих веществ обсуждаются в главах 58-60. Они часто зависят от превращения всосавшихся ксенобиотиков в биологически активные метаболиты. Предлагаемое обсуждение проблемы касается ксенобиоти--ков в целом (включая лекарства) и в определенной степени распространяется на эндогенные вещества.

Почему необходима биотрансформация лекарств

Почечная экскреция играет кардинальную роль в прекращении биологического действия очень незначительного числа лекарств, преимущественно представленных малыми молекулами или поляризованных благодаря функциональным группам, полностью ионизированным при физиологических значениях pH. Большинство лекарств лишены этих физико-химических свойств. Фармакологически активные органические молекулы чаще липофильны и остаются неионизированными при физиологических pH. Они обычно сильно связаны с белками плазмы. Такие вещества плохо фильтруются в клубочках. Их реабсорбцию облегчают также липофильные свойства мембран почечных канальцев. Следовательно, большинство лекарств имели бы весьма продолжительное действие, если бы его прекращение зависело только от почечной экскреции. Альтернативный процесс, который может привести к прекращению или изменению биологической активности,- метаболизм лекарства. Как правило, липофильные ксенобиотики превращаются в более полярные и, следовательно, более легко экскрети-руемые вещества. Роль, которую метаболизация играет в инактивации жирорастворимых веществ, весьма важна. Например, липофильные барбитураты, такие как тиопентал и пентобарбитал, могли бы иметь чрезвычайно длительный период полувыведения, если бы не превращались в более водорастворимые соединения. С другой стороны, липофильные вещества, которые депонируются в жировой ткани (например, ДДТ), могут сохраняться в течение ряда лет после прекращения воздействия, так как не попадают в основные метаболизирующие органы.

Метаболические продукты часто менее фармакодинамически активны, чем их вещества-прародители, и даже могут быть неактивны. Однако некоторые метаболиты имеют повышенную активность или токсические свойства, в том числе мутагенные, тератогенные, канцерогенные. Заслуживает внимания то обстоятельство, что в синтезе таких эндогенных субстратов как стероидные гормоны, холестерин и желчные кислоты, участвуют многие ферменты, связанные с метаболизмом ксенобиотиков. То же относится к образованию и экскреции эндогенных метаболитов, в частности билирубина - конечного метаболита гема. Наконец, ферменты, метабо-лизирующие лекарства, используют для создания фармакологически инертных пролекарств, которые превращаются in vivo в активные соединения.

Роль биотрансформации в инактивации лекарств

Большинство метаболических превращений происходит на участке между всасыванием лекарства в системный кровоток и его почечной элиминацией. Незначительная трансформация происходит в просвете или в стенке кишечника. В целом все эти реакции могут быть отнесены к одной из двух категорий реакций, обозначаемых как фаза I и фаза II (рис. 4-1).

Фазы биотрансформации лекарств

Рис. 4-1. Фазы биотрансформации лекарств. Реакции фазы II могут иногда предшествовать реакциям фазы I

В фазе I обычно происходит превращение исходного вещества в более полярный метаболит путем введения или раскрытия функциональной группы (-ОН, -№И2, ^Н). Эти метаболиты часто неакгив-ны, хотя в некоторых случаях активность не исчезает, а только изменяется.

Если метаболиты фазы I достаточно полярны, они могут легко экскретироваться. Однако многие из них не элиминируются и подвергаются последующей трансформации, в ходе которой соединяются с эндогенными глюкуроновой, серной, уксусной кислотами или аминокислотами, формируя высокополярный конъюгат. Подобная конъюгация (реакция синтеза) является отличительным признаком фазы II метаболизма. Огромное количество лекарств подвергаются последовательно реакциям I и II фаз биотрансформации, хотя в некоторых случаях исходное вещество обладает функциональной группой, которая может прямо вступать в конъюгацию. Например, известно, что гидразидный радикал изониазида образует №ацетил-конъюгат в реакции фазы II. Этот конъюгат является далее субстратом для реакции по типу фазы I, а именно, гидролиза до изоникотиновой кислоты (рис. 4-2). Таким образом, реакции фазы II могут предшествовать реакциям фазы I.

1де происходит биотрансформация лекарств?

Хотя многие ткани способны метаболизировать лекарства, главным органом метаболизма лекарств является печень. К другим тканям, отличающимся существенной активностью, относятся желудочнокишечный тракт, легкие, кожа и почки. После приема внутрь многие лекарства (например, изопроте-ренол, меперидин, пентазоцин, морфин) всасываются в тонком кишечнике неразрушенными и траспортируются через портальную систему в печень, где они подвергаются активному метаболизму. Этот процесс получил название эффект первого прохождения. Некоторые лекарства, принимаемые перорально (например, клоназепам, хлорпро-мазин), более интенсивно метаболизируются в кишечнике, чем в печени. Следовательно, кишечный метаболизм может вносить свой вклад в общий эффект первого прохождения. Этот эффект может столь заметно ограничивать биодоступность лекарств, принимаемых внутрь, что приходится использовать альтернативные пути введения для достижения терапевтически эффективных уровней лекарства в крови. В нижних отделах кишечника содержатся микроорганизмы, которые способны осуществлять многие реакции биотрансформации. Кроме того, лекарства могут разрушаться кислотой желудка (например, пенициллин), пищеварительными ферментами (например, инсулин и другие полипептиды) или ферментами в стенке кишечника (например, катехоламины).

Хотя биотрансформация лекарств in vivo может осуществляться путем спонтанных некатализируемых химических реакций, громадное большинство лекарств катализируется с помощью специфических клеточных ферментов. На субклеточном уровне эти ферменты могут располагаться в эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях, цитозоле, лизосомах или даже в ядре или плазматической мембране.

Микросомапьная система оксидаз со смешанной функцией

Многие ферменты, метаболизирующие лекарства, располагаются на липофильных мембранах эндоплазматического ретикулума печени и других тканей. Когда эти пластинчатые мембраны изолируют путем гомогенизации и фракционирования клетки, они преобразуются в везикулы, называемые микросомами. Микросомы сохраняют большинство морфологических и функциональных характеристик интактных мембран, включая свойство шероховатости или гладкости поверхности, соответственно у шероховатого (рибосомального) и гладкого (нерибосомального) эндоплазматического ретикулума. В то время как шероховатые микросомы в основном связаны с синтезом, гладкие относительно богаты ферментами, ответственными за окислительный метаболизм лекарств. В частности, они содержат важный класс ферментов, известный как оксидазы со смешанной функцией (ОСФ), или монооксигеназы. Активность этих ферментов требует присутствия как восстанавливающего агента (НАДФ-Н), так и молекулярного кислорода. При типичной реакции расходуется (восстанавливается) одна молекула кислорода на молекулу субстрата, и один кислородный атом появляется в продукте реакции, а другой - в форме воды.

В этом окислительно-восстановительном процессе ключевую роль играют два микросомальных фермента. Первый из них флавопротеин НАДФ-Н-цитохром P-450-редуктаза. Один моль этого фермента содержит по одному молю флавинмононуклеотида (ФМН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД). Поскольку цитохром С может служить акцептором электрона, фермент часто обозначают как НАДФ-цитохром С-редуктазу. Второй микро-сомальный фермент - гемопротеин, называемый цитохромом Р-450, выполняет роль конечной окси-дазы. В действительности микросомальная мембрана содержит множество форм этого гемопротеина, и эта множественность возрастает при повторном введении экзогенных химических веществ. Название цитохром Р-450 связано с особыми свойствами этого гемопротеина. В восстановленной форме он связывает моноксид углерода с образованием комплекса с максимальным поглощением света при длине волны 450 нм. Относительное изобилие цитохрома Р-450 по сравнению с редуктазой печени делает процесс восстановления гема цитохрома Р-450 лимитирующей стадией в процессе окисления лекарств в печени.

Процесс микросомального окисления лекарств требует участия цитохрома Р-450, цитохром P-450-редуктазы, НАДФ-Н и молекулярного кислорода. Упрощенная схема окислительного цикла представлена на рис. 4-3. Окисленный (Гє3+) цитохром Р-450 соединяется с лекарственным субстратом с образованием бинарного комплекса (этап <-). НАДФ-Н является донором электрона для флаво-протеинредуктазы, которая, в свою очередь, восстанавливает окисленный комплекс цитохром Р-450-лекарство (этап Т). Второй электрон переходит от НАДФ-Н через ту же флавопротеинредуктазу, которая восстанавливает молекулярный кислород и формирует комплекс “активированный кислород”-цитохром P-450-субстрат (этап -»). Этот комплекс переносит “активированный” кислород на лекарственный субстрат с образованием окисленного продукта (этап і).

Выраженные окисляющие свойства активированного кислорода позволяют окислить большое количество субстрата. Субстратная специфичность этого комплекса очень низка. Единственным общим свойством разнообразных по структуре лекарств и химических соединений, субстратов этой системы, является высокая растворимость в жирах.

Индукция ферментов

Интересным свойством некоторых структурно различающихся лекарственных субстратов является их способность при повторном введении “индуцировать” цитохром Р-450 путем увеличения скорости его синтеза и/или снижения скорости разрушения. Индукция ведет к ускорению метаболизма и, как правило, к снижению фармакологической активности индуктора и совместно с ним вводимых лекарств. Однако в том случае, если лекарство превращается в реактивные метаболиты, такая индукция может усилить опосредованную метаболитами тканевую токсичность.

Цикл цитохрома Р-450 в окислении лекарств (Е-Н - исходное вещество, R-OH - окисленный метаболит, е - электрон)

Рис. 4-3. Цикл цитохрома Р-450 в окислении лекарств (Е-Н - исходное вещество, R-OH - окисленный метаболит, е - электрон)

Различные субстраты способны индуцировать изоформы цитохрома Р-450 с различной мол. м., различной субстратной специфичностью, различными иммунохимическими и спектральными характеристиками. Двумя наиболее исследованными формами являются: I) цитохром Р-450 2В1 (бывший Р-450Ь), который индуцируется при введении фенобарбитала, и 2) цитохром Р-450 IAl (цитохром Pt450, или Р-448), индуцируемый полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ), прототипом которых является 3-метилхолантрен. Кроме того, глюкокортикоиды, макролидные антибиотики, антиконвульсанты и некоторые стероиды способны индуцировать специфические формы, обозначаемые как цитохромы Р-450 ЗА. Изониазид или хроническое потребление этанола индуцируют другую форму - цитохром Р450 2Е1, которая окисляет этанол и активирует канцерогенные нитрозамины. Кло-фибрат, понижающий концентрацию липопротеинов очень низкой плотности, индуцирует еще один изофермент - цитохром Р-450 4А, который ответственен за со-гидроксилирование некоторых жирных кислот, лейкотриенов и простагландинов.

Индуцировать цитохром Р-450 могут также поллютанты окружающей среды. Например, воздействие бензпирена и других полициклических ароматических углеводородов, присутствующих в табачном дыме, жареном на углях мясе и других органических продуктах пиролиза, индуцирует цитохром Р450 IAl и изменяет скорость метаболизма лекарств как у экспериментальных животных, так и у человека. Другие химические вещества из окружающей среды, способные индуцировать специфические цитохромы Р-450, включают полихлорированные бифенилы, которые широко используют в промышленности как изоляционные материлы и пластификаторы, а также 2,3,7,8,-тетрахлордибен-зо-р-диоксин (диоксин, ТХДД) - следовой побочный продукт при химическом синтезе дефолианта 2,4,5,-Т (глава 58).

Повышенный синтез Р-450 требует усиления процессов транскрипции и трансляции. Выявлен цитоплазматический рецептор для полициклических ароматических углеводородов (например, бензпирена, диоксина), показана транслокация индукторрецепторного комплекса в ядро с последующей акгивацией регуляторных участков генов. Для других классов вещесгв-индукгоров (например, фенобарбитала) аналогичный рецептор еще не найден (Gonzalez, 1989).

Ингибирование ферментов

Некоторые лекарственные субстраты могут ингибировать активность цитохром P-450-содержа-щих ферментов. Хорошо известным ингибитором является проадифен (SKF 525-А). Это соединение активно связывается с молекулой цитохрома и тем самым конкурентно ингибирует метаболизм потенциальных субстратов. Препараты, содержащие имидазол, такие как циметидин и кетоконазол, связываются с железом гема цитохрома Р-450, инактивируя его, и тем самым эффективно снижают метаболизм как эндогенных субстратов (тестостерона), так и других совместно вводимых лекарств. Ма-кролидные антибиотики, такие как олеандомицин, эритромицин и другие дериваты эритромицина, метаболизируются цитохромом Р-450 ЗА1 до продуктов, которые диссоциируют с железом гема цитохрома и делают его каталитически неактивным. Некоторые субстраты необратимо ингибируют цитохром Р-450 за счет химической модификации апопротеина или гема цитохрома промежуточными продуктами своего метаболизма. Антибиотик хлорамфеникол метаболизируется цитохромом Р-450 до веществ, которые алкилируют его апоци-тохром и таким образом инактивирует фермент. Растущий список ингибиторов, которые “атакуют” гем, включает стероиды этинилэстрадиол, норэтин-дрон и спиронолактон, общеанестезирующий агент флюроксен, барбитураты секобарбитал и аллобар-битал, аналгезирующие седативные вещества аллилизопропилацетилмочевину, диэтилпентенамид и этхлорвинол, растворитель карбондисульфид и пропилтиоурацил.

Реакции фазы Il

Исходное вещество или его метаболиты (фаза I), которые содержат подходящие химические группы, часто подвергаются реакциям соединения или конъюгации с эндогенной субстанцией (табл. 4-2). В общем виде конъюгаты являются полярными молекулами, которые легко экскрети-руются и часто лишены фармакологической активности. Образование конъюгатов связано с проме-


ТАБЛИЦА 4-2. Реакции фазы II

Тип конъюгации

Эндогенная

Трансфераза

Типы субстратов Примеры

субстанция

(локализация)

Глюкуронизация

УДФ-глюкуроно-

УДФ-глюкуронил-

Фенолы, спирты, кар- Нитрофенол, морфин,

вая кислота

трасфераза

боксикислоты, гидро- ацетаминофен,диазепам,

(микросомы)

ксиламины, сульфона- И-гидроксидапсон суль-миды фатиазол, мепробамат,

ДИГИТОКСИН дигоксмн

Ацетили рование

Ацетил-КоА

N -ацетилтрансфе-раза (цитозоль)

Амины Сульфонамиды, изониа-зид, клоназепам, дапсон, мескалин

Конъюгация

Глутатион

Глутатион-ЭН-Б-

Эпоксиды, ареноксиды, Этакриновая кислота,

с глутатионом

трансфераза (цито-

нитрогруппы, гидро- бромбензол

золь, микросомы)

ксиламины

Конъюгаты с гли-

Фосфоаденозил

Сульфотрансфера-

Фенолы, спирты, аро- Эстрон, анилин, фенол,

цином

фосфосульфат

за(цитозоль)

матические амины 3-гидроксикумарин, аце-таммнпфен мятмлдопя

Метилирование

Б-аденозилме-

Трансметилазы (ци-

Катехоламины, фено- Допамин, адреналин, пи-

тионин

тозоль)

лы, амины, гистамин ридин, гистамин, тиоура-

Водная конгъю-

Вода

Эпоксидгидролаза

Ареноксиды, цис-дву- Бензпирен-7,8-эпоксид,

гация

(микросомы)

замещенные и моноза- стирен-1,2-оксид, карба-мещенные оксираны мазепин, эпоксид

(цитозоль)

Алкеноксиды, эпоксиды Лейкотриен А4 жирных кислот

жуточными высокоэнергетическими продуктами и специфическими ферментами. Такие ферменты (трансферазы) могут локализоваться в микросомах или в цитозоле. Они катализируют соединение активированного эндогенного вещества (такого как уридин-5'-дифосфат-глюкуронид) с лекарством (или эндогенным веществом) или соединение активированного лекарства (такого как S-KoA-npo-изводного бензойной кислоты) с эндогенным субстратом. Поскольку эндогенные субстраты могут содержаться в продуктах, питание играет важнейшую роль в регуляции процесса конъюгации лекарств.

Конъюгация лекарств, как считают, является конечным событием инактивации и рассматривается как реакция “истинной детоксикации”. Однако эта концепция не абсолютна, так как известно, что некоторые реакции конъюгации (ацилглюкурони-зация нестероидных противовоспалительных веществ, О-сульфатирование №гидроксиацетилами-нофлуорена и №ацетилирование изониазида) мо гут привести к образованию активных продуктов, обладающих гепатотоксичностью.

Метаболизм лекарств с образованием токсичных продуктов

Становится очевидным, что метаболизм лекарств и иных чужеродных химических соединений не всегда является безобидным биохимическим событием, ведущим к детоксикации и элиминации веществ. В действительности, некоторые вещества могут в процессе метаболизма трансформироваться в активные промежуточные продукты, которые токсичны в отношении различных органов. Такие токсические реакции не выражены при незначительном действии исходного вещества, когда механизмы детоксикации не перегружены и количество эндогенных детоксицирующих косубстратов (глутатиона, глюкуроновой кислоты, сульфата) доста точно. Однако когда эти ресурсы истощены, могут преобладать токсические пути, что ведет к явной органотоксичности или канцерогенезу. Число примеров такой токсичности, вызываемой лекарствами, быстро увеличивается. В качестве примера можно привести гепатотоксичность, вызванную ацетаминофеном (парацетамолом, рис. 4-4).

Это аналгетическое и жаропонижающее средство вполне безопасно в терапевтических дозах. В норме оно соединяется с глюкуроновой и серной кислотами, что в совокупности составляет 95 %экс-кретируемых метаболитов. На альтернативный путь цитохром P-450-зависимой конъюгации с глутатионом (Г^И) приходятся оставшиеся 5 %. Когда доза ацетаминофена значительно превышает терапевтическую, пути образования глюкуронида и сульфата насыщаются, и возрастает роль цитохром Р-450-за-висимого пути. Гепатотоксичность не выявляется до тех пор, пока количество глутатиона достаточно для конъюгации. Однако постепенно расход глутатиона печени начинает превышать его восстановление и происходит накопление активного и токсичного метаболита. В отсутствие внутриклеточных нуклеофильных веществ типа глутатиона этот активный продукт (как предполагают, №гидроксилированное производное или №ацетилбензоиминохинон) реагирует с нуклеофильными группами клеточных макромолекул, например белков, что ведет к гепа-тотоксическому действию (рис. 4-4).

Понимание химической и токсикологической характеристики электрофильной природы активного метаболита ацетаминофена способствовало созданию эффективного антидота - цистеамина и №ацетилцистеина. Введение более безопасного №ацетилцистеина в сроки от 8 до 16 часов после передозировки ацетаминофена предупреждает развитие скоротечной гепатотоксичности и летальный исход.

Сходное механистическое объяснение может быть использовано применительно к нефротоксич-ности фенацетина и гепатотоксичности афлатокси-на и бензпирена.

Клиническое значение метаболизма лекарств

Доза и частота приема, необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивиду-

Метаболизм ацетаминофена (Ац) с образованием гепатотоксичных метаболитов (Г^И - глутатион; Г^ - остаток глутатиона; Аи* - реактивный метаболит)

Рис. 4-4. Метаболизм ацетаминофена (Ац) с образованием гепатотоксичных метаболитов (Г^И - глутатион; Г^ - остаток глутатиона; Аи* - реактивный метаболит)

альных различий в распределении лекарств и скорости метаболизма и элиминации. Эти различия определяются генетическими факторами и такими, не связанными с генетикой переменными, как возраст, пол, размер и функция печени, циркадный ритм, температура тела, факторы окружающей среды и питания, в частности воздействие индукторов или ингибиторов метаболизма лекарств. Рассмотрим наиболее важные факторы, влияющие на метаболизм лекарств, которые имеют клиническое значение.

Индивидуальные отличия

Индивидуальные отличия в скорости метаболизма зависят от природы лекарства. Так, в одной и той же популяции при одинаковом уровне в плазме можно наблюдать 30-кратный разброс в скорости метаболизма одного лекарства и лишь двухкратную вариабельность для другого.

имеющими ее нормальный уровень. Аналогичные фармакогенетические влияния выявлены в отношении ацетилирования изониазида (рис.4-5) и гидро-ксилирования варфарина. Эффект медленного ацетилирования (изониазида и сходных аминов) вызван скорее синтезом меньшего количества соответствующего фермента, чем его аномальной формой. Врожденный по аутосомному рецессивному типу фенотип медленного ацетилирования наблюдается у 50 % темнокожих и белых жителей США, относительно часто у европейцев, живущих в северных широтах, и значительно реже у жителей Азии и эскимосов. Подобным же образом генетически детерминированные дефекты окислительного метаболизма были выявлены для дебризохина, фенацетина, гуаноксана, спартеина, фенформина и других веществ (табл. 4-3). Эти дефекты наследуются по аутосомно-рецессивному типу и могут проявляться в множественности вариантов метаболической трансформации химических веществ in vivo.

Две генетических вариации полиморфизма биотрансформации лекарств были особенно подробно изучены и внесли некоторую ясность в возможные механизмы. Во-первых, это полиморфизм окисления дебризохина/спартеина, который проявляется у 3-10 % лиц кавказской расы и наследуется по аутосомному рецессивному типу. У этих лиц нарушается цитохром P-450-зависимое окисление дебризохина, спартеина, фенформина, декстроме-

Генетический полиморфизм метаболизма лекарств

Рис. 4-5. Генетический полиморфизм метаболизма лекарств. График показывает распределение концентраций изониазида в плазме 267 человек через 6 часов после приема внутрь в дозе 9.8 мг/кг. Это распределение имеет бимодальный характер. Пациенты, с концентрацией в плазме выше 2.5 мг/мл через 6 часов, рассматриваются как медленные ацетиляторы (Evans D. A. P', Manley К. А., McKusick V. A. Generic control of isoniasid metabolism in man. Br. Med. J., i960; 2:485.)

торфана, метопролола, буфуралола и некоторых р-блокаторов и трициклических антидепрессантов. Результаты изучения показывают, что наблюдаемые дефекты окислительного метаболизма лекарств являются врожденными. Точная молекулярная основа дефекта состоит, видимо, в нарушении экспрессии белка цитохрома Р-450, что ведет к нарушению синтеза необходимого изофермента.

Вторым хорошо изученным примером генетического лекарственного полиморфизма является стереоселективное ароматическое (4)-гидроксили-рование антиконвульсанта мефенитоина. Этот полиморфизм, наследуемый также по аутосомному рецессивному типу, наблюдается у 3-5 % кавказского населения и 18-23 % населения Японии. Он генетически независим от полиморфизма дебризо-хин/спартеинового типа. У нормальных “активных метаболизаторов” S-мефенитоин сначала гидрокси-лируется в положении 4 фенильного кольца, затем конъюгируется с глюкуроновой кислотой и быстро экскретируеТся с мочой, тогда как для К-мефени-тоина характерно медленное №деметилирование до нирванола. “Медленные метаболизаторы”, полностью лишены стереоспецифической S-мефенито-ин-гидроксилазной активности, у них как S-, так и №энантиомеры, перед экскрецией №деметили-руются до нирванола. Молекулярная основа этого нарушения, возможно, связана с экспрессией мутантного изофермента Р-450, который напоминает нормальную форму, но имеет достаточную структурную микрогетерогенность для изменения аффинитета к субстрату и стереоселективности, а следовательно,- и функции. Клинически важно учитывать, что безопасность лекарства может быть значительно ниже у лиц, являющихся “медленными метаболизаторами”. Например, в случае недостаточного метаболизма мефенитоина наблюдаются признаки глубокой седации и атаксии после доз препарата, которые хорошо переносятся лицами с нормальным метаболизмом.

Выявляются и другие виды генетического полиморфизма в превращениях лекарств, которые наследуются независимо от уже рассмотренных. Изучение метаболизма теофиллина у монозиштных и дизиштных близнецов, включающее анализ родословной различных семей, показало, что у этих лекарств может наблюдаться отчетливый полиморфизм, наследуемый по рецессивному типу. Генетический полиморфизм лекарств выявлен для окисления аминопурина, толбутамида и карбоцистеина.

ТАБЛИЦА 4-3. Некоторые примеры генетического полиморфизма метаболизма лекарств

Дефект

Лекарство и терапевтическое применение

Клинические последствия1

Окисление

Окисление

Окисление

N-ацетилирование

М-ацетилирование

Окисление

Окисление

Гидролиз эфира

Окисление

Буфуралол (блокатор р-адренорецепторов)

Дебризохин (антигипертензивное средство) Этанол

Г идралазин (антигипертензивное средство) Изониазид (антитуберкулезное средство) Спартеин

Мефенитоин (антиэпилептическое средство) Толбугамид (гипогликемическое средство) СукцинилхолиН (миорелаксант)

Усиление блокады р-адренорецепторов, тошнота

Ортостатическая гипотензия Покраснение кожи лица, сердечно-сосудистые симптомы Волчаночноподобный синдром Периферическая нейропатия Симптомы окислительной токсичности Токсичность, связанная с передозировкой Кардиотоксичность Продолжительное апное

' Наблюдаемые или предсказуемые.

Хотя генетический полиморфизм окисления часто связан со специфическими изоэнзимами цитохрома Р-450, подобные вариации могут иметь отношение и к другим участникам метаболизма. Данные последнего времени о полиморфизме окисления триметиламина, который предположительно метаболизируется флавинмонооксигеназой (фермент Циглера), указывают, что генетические варианты цитохром P-450-независимых окислительных ферментов могут также участвовать в полиморфизме.

Факторы среды

Факторы среды тоже вносят вклад в индивидуальную вариабельность метаболизма лекарств. Курильщики метаболизируют некоторые лекарства быстрее, чем некурящие, в связи с индукцией ферментов. Промышленные рабочие, подвергающиеся воздействию пестицидов, метаболизируют некоторые препараты быстрее, чем лица, не контактирующие с этими веществами. Такие различия затрудняют определение эффективных и безопасных доз лекарств с небольшим значением терапевтического индекса.

Возраст и пол

Повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию лекарств отмечается у очень молодых или пожилых пациентов (глава 62). Хотя это может отражать особенности всасывания, распределения и элиминации, нельзя исключать и различия в скорости метаболизма.

Исследования на других видах млекопитающих показали, что лекарства метаболизируются с пониженной скоростью в препубертатный период и при старении. Замедление метаболизма может быть связано с уменьшением активности ферментов или дефицитом эндогенных кофакторов. Сходные тенденции выявлены у человека, однако достоверные доказательства еще не получены.

Вариации метаболизма, зависящие от пола, показаны у крыс. Молодые крысы-самцы метаболизи-руют лекарства быстрее, чем взрослые самки или самцы препубертатного возраста. Эти различия в превращении лекарств отчетливо связаны с уровнем андрогенов. Некоторые клинические наблюдения указывают на то, что сходные зависимые от пола отличия метаболизма лекарств существуют и у человека применительно к этанолу, пропрано-лолу, бензодиазепинам, эстрогенам и салицилатам.

Взаимодействия лекарств в процессе метаболизма

Многие субстраты, вследствие относительно высокой липофильности, не только удерживаются около активного центра фермента, но и неспецифически связываются с липидными мембранами саркоплазматического ретикулума. В этом состоянии они могут вызывать индукцию микросомаль-ных ферментов, а также в зависимости от остаточного уровня лекарства в активном центре конкурентно тормозить метаболизм одновременно вводимого лекарства

В список ферментиндуцирующих лекарств входят различные седативно-гипнотические, противо-

ТАБЛИЦА 4-4. Сокращенный список препаратов, усиливающих метаболизм других лекарств у человека

Индуктор

Лекарство, метаболизм которого усиливается

Бензпирен

Теофиллин

Хлорциклизин

Стероидные гормоны

Этхлорвинол

Варфарин

Глютетимид

Антипирин, глютетимид, варфарин

Гризеофульвин

Варфарин

Фенобарбитал и другие барбитураты1

Барбитураты, хлорамфеникол, хлорпромазин, кортизол, кумарино-вые антикоагулянты, деметилимипрамин, дигитоксин, доксоруби-цин, зстрадиол, фенилбутазон, фенитоин, хинин, тестостерон

Фенилбутазон

Аминопирин, кортизол, дигитоксин

Фенитоин

Кортизол, дексаметазон, дигитоксин,теофиллин

Рифампин

Кумариновые антикоагулянты, дигитоксин, глюкокортикоиды, метадон, метопролол, оральные контрацептивы, преднизон, пропрано-лол,хинидин

' За исключением секобарбитала (см. табл. 4-5 и текст).

судорожные средства, транквилизаторы и инсектициды (табл. 4-4). Пациентам, получающим барбитураты, другие седативные и снотворные средства или транквилизаторы, могут потребоваться значительно более высокие дозы антикоагулянтов вар-фарина или дикумарола, применяемых перорально. С другой стороны, прекращение приема седативных препаратов может привести к замедленному метаболизму антикоагулянтов и, следовательно, кровоточивости. Сходное взаимодействие наблюдается у больных, получающих такие комбинации лекарств как антипсихотические или седативные с контрацептивными, седативные с противосудорожными, алкоголь с гипогликемическими веществами (толбутамид). Следует также отметить, что индуктор может усиливать не только метаболизм другого вещества, но и свой собственный. Так, продолжительный прием некоторых лекарств может привести к фармакокинетической толерантности - прогрессивному снижению эффективности из-за ускорения собственного метаболизма.

С другой стороны, одновременное введение двух или более лекарств может привести к нарушению элиминации более медленно метаболизируемого лекарства и удлинению или потенцированию его фармакологического эффекта (табл. 4-5). Как конкурентное субстратное ингибирование, так и необратимая субстратная инактивация фермента, могут увеличить уровень лекарства в плазме и привести к токсическому действию, особенно для препа-

ТАБЛИЦА 4-5. Сокращенный список препаратов,

угнетающих метаболизм других лекарств у человека

Ингибитор

Лекарство, метаболизм которого угнетается

Аллопуринол, хлорамфеникол, изониазид

Антипирин, дикумарол, пробенецид, толбутамид

Циметидин

Хлордиазепоксид, диазепам, варфарин, другие вещества

Дикумарол

Фенитоин

Диэтилпентенамид

Диэтилпентенамид (Новонал)

Дисульфирам

Антипирин, этанол, фенитоин, варфарин

Этанол

Хлордиазепоксид (?), диазепам (?), метанол

Кетоконазол

Циклоспорин, астемизол, терфенадин

Нортриптилин

Антипирин

Оральные контрацептивы

Антипирин

Фенилбутазон

Фенитоин, толбутамид

Секобарбитал

Секобарбитал

Тролеандомицин

Теофиллин, метилпреднизолон

ратов с небольшим терапевтическим индексом. Так, показано, что эритромицин угнетает метаболизм антигистаминного средства терфенадина и приводит к появлению побочных эффектов в виде сердечных аритмий. Сходным образом аллопуринол удлиняет продолжительность и усиливает химиотерапевтическое действие меркаптопурина путем конкурентного ингибирования ксантиноксидазы. Следовательно, для предупреждения токсического действия на костный мозг у больных, получающих аллопуринол, необходимо снизить дозу меркапто-пурина. Циметидин - лекарство, используемое для лечения пептической язвы, потенцирует фармакологическое действие антикоагулянтов и седативных средств. Метаболизм хлордиазепоксида подавляется на 36 % после однократного введения циметиди-на, эффект устраняется в пределах 48 часов после прекращения приема циметидина.

Нарушение метаболизма может также происходить, если одновременно вводимое вещество необратимо ингибирует общий метаболизирующий фермент, как это наблюдается в случае передозировки секобарбитала и новонала (диэтилпентен-амид). В процессе микросомального окисления этих препаратов инактивируются ферменты, что ведет к нарушению их собственного метаболизма и метаболизма других косубстратов.

Взаимодействие между лекарствами и эндогенными соединениями

Для инактивации ряда лекарств требуется конъюгация с эндогенными субстратами - глутатионом, глюкуроновой кислотой и сульфатом. Соответственно, различные лекарства могут конкурировать за одни и те же эндогенные субстраты, поэтому быстро реагирующие препараты могут эффективно снижать уровень эндогенного субстрата и нарушать метаболизм медленно реагирующего лекарства. Если последнее отличается высокой крутизной кривой доза-эффект или узким диапазоном безопасных доз, может происходить потенцирование его фармакологических и токсических эффектов.

Заболевания, влияющие на метаболизм лекарств

Острые или хронические заболевания, влияющие на структуру или функцию печени, заметно изменяют печеночный метаболизм некоторых ле карств. К таким заболеваниям относят жировую дистрофию, алкогольный гепатит, активный или неактивный алкогольный цирроз, гемохроматоз, хронический активный гепатит, билиарный цирроз и острый вирусный или лекарственный гепатит. В зависимости от тяжести эти заболевания нарушают функции печеночных ферментов, метаболизи-рующих лекарства, особенно микросомальных оксидаз, и тем самым значительно влияют на элиминацию лекарств. Например, период полувыведения хлордиазепоксида и диазепама у больных с циррозом печени или острым вирусным гепатитом значительно возрастает. Эти лекарства даже в обычных дозах могут вызвать кому у больных с заболеваниями печени.

При раке печени существенно нарушается метаболизм лекарств у человека Например, метаболизм аминопирина у больных со злокачественными опухолями печени заметно медленнее, чем у здоровых людей. У этих больных выявляется также значительно уменьшенный клиренс аминопирина. Исследование биоптатов печени пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой указывает на нарушение способности к окислительному метаболизму лекарств in vitro. Это сочетается с соответствующим понижением содержания цитохрома Р-450.

Заболевания сердца за счет ограничения печеночного кровотока могут нарушить кинетику лекарств, метаболизм которых лимитируется кровотоком (табл. 4-6). Эта лекарства столь легко мета-болизируются печенью, что печеночный клиренс практически равен кровотоку через печень. Заболевания легких также могут влиять на метаболизм лекарств, о чем свидетельствует нарушение метаболизма прокаинамида и прокаина у больных с хронической дыхательной недостаточностью и увеличение периода полувыведения антипирина у больных раком легких. Нарушение активности фермен-

ТАБЛИЦА 4-6. Быстро метаболизируемые лекарства, печеночный клиренс которых лимитируется кровотоком

Алпренолол

Лидокаин

Амитриптилин

Меперидин

Хлорметиазол

Морфин

Дезипрамин

Пентазоцин

Имипрамин

Пропоксифен

Изониазид

Пропранолол

Лабеталол

Верапамил

та или его нарушенный синтез фермента при отравлении тяжелыми металлами или порфирии тоже приводят к угнетению печеночного метаболизма лекарств. Так, при отравлении свинцом у человека увеличивается период полувыведения антипирина.

Влияния эндокринных дисфункций на метаболизм лекарств были детально исследованы на экспериментальных моделях у животных, но соответствующие данные для людей с гормональной патологией немногочисленны. Нарушения функции щитовидной железы сочетаются с изменением метаболизма некоторых лекарств и многих эндогенных соединений. Гипотиреоидизм увеличивает период полувыведения антипирина, дигоксина, мети-мазола и практолола, тогда как гипертиреоидизм оказывает противоположное влияние. Немногочисленные наблюдения у больных сахарным диабетом не указывают на очевидные нарушения метаболизма лекарств, судя по периодам полувыведения антипирина, толбутамида и фенилбутазона. В эксперименте у крыс-самцов (аллоксановый или стреп-тозоциновый диабет) выявляются нарушения превращений некоторых препаратов. Эти изменения устраняются при введении инсулина, который не влияет прямо на печеночные ферменты, метаболи-зирующие лекарства. Нарушение функции гипофиза, коры надпочечников и половых желез значительно изменяет метаболизм лекарств в печени крыс. На основании этих наблюдений можно предполагать, что такие нарушения могут значительно влиять на биотрансформацию препаратов у человека. Пока необходимые доказательства не будут получены в клинических наблюдениях, подобные экстраполяции могут рассматриваться как предположительные.

Избранная литература

Gilmore D. A. et al. Age and gender influence the stereoselective pharmacokinetics of propranolol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 261:1181.

Gonzalez F. The molecular biology of cytochrome P450s. Pharmacol. Rev. 1989; 40: 243.

Gonzalez F. J. et. al. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquin metabolism. Nature, 1988; 331:442.

Gonzalez F. J. Human cytochromes P450: problems and prospects. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13:346.

Guengerich F. P. (ed.) Mammalian cytochromes P-450: Structure, Mechanism and Biochemistry. Plenum Press, 1986.

Minchin R. F., Boyd M. R. Localization of metabolic activation and deactivation systems in the lung: Significance to the pulmonary toxicity of xeno-biotics. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1983; 23: 217.

Ortiz de Montellano P. R., Correia M. A. Suicidal destruction of cytochrome P-450 during oxidative drug metabolism. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1983; 23:481.

Zhou H-H et al. Racial differences in drug response: Altered sensitivity to and clearance of propranolol in men of Chinese descent as compared with American males. N. Engl. J. Med. 1989; 320:565.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!