Гомер А. Буше

Астма характеризуется повышенной реактивностью трахеи и бронхов в ответ на различные стимулы и сужением дыхательных путей, проходящим либо спонтанно, либо под действием терапии. Клиническими проявлениями астмы являются повторные эпизодические приступы кашля, одышки, ощущения нехватки воздуха и хрипы. В основе патогенеза астмы лежат следующие изменения дыхательных путей: спазм гладкой мускулатуры, отек слизистой, клеточная инфильтрация и нарушение проходимости пробками из плотной слизи. Из всех этих изменений бронхоспазм является наиболее легко обратимым современными методами терапии, в то время как отек слизистой и клеточная инфильтрация требуют продолжительного лечения противовоспалительными препаратами.

Наиболее часто применяемые бронходилататоры - стимуляторы р-адренорецепторов (Р-адрено-миметики) (глава 9) и теофиллин, производное метилксантина. Бронхоспазм купируют и м-холино-литики, блокаторы мускариновых рецепторов (глава 8). Две другие группы препаратов, используемые для лечения астмы, представляют собой противовоспалительные средства: ингибиторы дегрануляции тучных клеток (кромолин и недокромил) и кортикостероиды. Недавние исследования с участием небольшого количества пациентов позволили предположить, что длительное лечение метотрексатом или препаратами золота, которые применяют для лечения ревматоидного артрита, может быть эффективно для лечения тяжелой, стероидзависимой астмы.

В этой главе представлены основные данные по фармакологии кромолина и метилксантинов - препаратов, которые применяются почти исключительно при заболеваниях легких. Другие средства из вышеупомянутых классов рассматриваются только применительно к терапии бронхиальной астмы.

Патогенез астмы

Рациональный подход к фармакотерапии астмы зависит от понимания основной концепции патогенеза этого заболевания. По классической иммунологической модели, бронхиальная астма - это заболевание, в развитии которого основную роль играет связывание реагиновых антител (IgE) с тучными клетками слизистой оболочки дыхательных путей (рис. 19-1). При повторных контактах с антигеном его взаимодействие с антителом происходит на поверхности тучных клеток и запускает процессы высвобождения уже синтезированных медиаторов, находящихся в гранулах тучных клеток, а также синтез и высвобождение новых медиаторов. В их число входят гистамин, триптаза и другие нейтральные протеазы, лейкотриены С4 и D4, простагландин D2, факторы хемотаксиса эозинофилов (eosinophil chemotactic factor - ECF) и нейтрофилов (neurophil chemotactic factor - NCF) и другие вещества. Путем диффузии медиаторы проникают вглубь стенки дыхательных путей и вызывают спазм гладких мышц, отек, клеточную инфильтрацию, изменяют секрецию слизи либо прямо, либо через механизмы нейрорегуляции.

Однако существуют некоторые особенности астмы, которые не соответствуют этой концепции. У многих взрослых пациентов отсутствуют признаки гиперчувствительности немедленного типа к антигенам и большинство приступов не зависит непосредственно от времени контакта со значительной дозой антигена. Даже в тех случаях, когда в анам-

Рис. 19-1. Иммунологическая модель патогенеза реакции немедленного типа. Контакт с антигеном вызывает синтез IgE, который связывается с тучными клетками в органе-мишени. При повторном контакте с антигеном его взаимодействие с антителом на поверхности тучных клеток запускает высвобождение медиаторов анафилаксии (LTC4 и LTD4 - лейкотриены C4 и D4; IHD2 - простагландин D2; ECF-A - фактор хемотаксиса эозинофилов). (Из: Gold W. W. Cholinergic pharmacology in asthma. In: Asthma Physiology, Immunopharmacology, and Treatment. Austen K. F., Lichtenstein L. M. (eds) Academic Press, 1974.)

незе у пациентов есть астма во время сезона цветения амброзии при положительных кожной пробе и бронхиальных тестах на антиген амброзии, не отмечается корреляции между тяжестью симптомов и количеством антигена в атмосфере. Более того, бронхоспазм может быть вызван неантигенными стимулами, например дистиллированной водой, физической нагрузкой, холодным воздухом, диоксидом серы и гипервентиляцией.

У здоровых людей, не страдающих астмой, ингаляции небольших доз медиаторов анафилаксии (например, гистамина) не вызывают бронхоспазма. У больных астмой ингаляции даже еще меньших доз тех же медиаторов вызывают тяжелый симптоматический бронхоспазм. Эту реакцию можно количественно измерить по снижению форсированного объема выдоха за I секунду (ФОВ1). Такую повышенную чувствительность дыхательных путей иногда называют “неспецифической гиперреактивностью бронхов”, чтобы отличить ее от бронхоспазма, вызываемого специфическими антигенами. Считается, что гиперреактивность бронхов - это фундаментальный механизм патогенеза астмы. Она присутствует практически у всех без исключения больных астмой, ее степень коррелирует со степенью тяжести симптомов, а явления, повышающие реактивность бронхов (респираторные вирусные инфекции, контакт с окислителями в загрязненной окружающей среде), часто вызывают обострения болезни.

Механизмы возникновения гиперреактивности бронхов неизвестны, но могут быть связаны с воспалением слизистой оболочки дыхательных путей. Эта гипотеза подтверждается тем, что факторы, повышающие реактивность бронхов (например, ингаляция озона, антигена, респираторные вирусные инфекции) вызывают воспаление слизистой оболочки дыхательных путей. Повышение реактивности бронхов вследствие ингаляции озона коррелирует с возрастанием числа полиморфноядерных лейкоцитов в жидкости бронхоальвеолярного смыва или в биоптатах слизистой оболочки бронхов. Аллергическое повышение реактивности бронхов связано с увеличением числа эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Продолжительное усиление реактивности бронхов, связанное с поздней астматической реакцией на ингаляцию аллергена (рис. 19-2), по современным представлениям, вызвано воспалительным процессом в дыхательных путях.

Механизмы связи между гиперреактивностью дыхательных путей и воспалением неизвестны, но постепенно накапливающиеся данные свидетельствуют о значительной роли эозинофилов. Концентрация гранулярного эозинофильного белка (основного белка) в откашливаемой мокроте или в бронхоальвеолярной лаважной жидкости коррелирует со степенью реактивности бронхов. Биоптаты слизистых больных астмой и здоровых людей наи-

Рис. 19-2. Сравнение реакции на контрольную ингаляцию и ингаляцию аллергена у двух пациентов. У одного присутствует только ранний ответ (рис.19-2 А), а у другого - как ранний, так и поздний ответ (рис.19-2 Б). Форсированный объем выдоха за первую секунду (ФОВ1) показан слева как процент от контрольного значения. Бронхоспазм приводит к падению значений ФОВ1. Дозы (мг/мл) ингаляционного гистамина, вызывающие снижение ФОВ1 на 20 % (PC20H) через 8 часов после контрольной ингаляции и ингаляции аллергена, показаны на графике справа. Повышение реактивности проявляется снижением необходимой дозы гистамина. У пациента, данные которого приведены на рис.19-2 А, наблюдается транзиторное снижение ФОВ1 сразу после ингаляции антигена, однако за этим следует быстрое восстановление и нормальные значения ФОВ1 в дальнейшем. Через 8 часов не возникало повышения реактивности на гистамин. В отличие от этого у другого пациента, у которого наблюдался поздний ответ на ингаляцию аллергена (рис.19-2 Б, на левом графике - снижение ФОВ1 через 6 часов), отмечается значительное снижение дозы гистамина, необходимой для провоцирования бронхоспазма (график справа, после ингаляции). (Из: Cockroft D. W. et al. Allergen-induced increase in non-allergic bronchial reactivity. Clin Allergy, 1977; 7:503.)

более существенно различаются по количеству эозинофилов в и под эпителием дыхательных путей. Иммуногистохимическое исследование показывает повышенные количества другого продукта эозинофилов - эозинофильного катионного белка, который располагается под эпителием и указывает на активацию клеток. Кроме того, показано, что продукты эозинофилов способны вызывать отхождение эпителия и повышение сократительной активности гладкой мускулатуры дыхательных путей. Продукты других клеток, встречающихся в респираторном тракте (макрофагов, тучных клеток, окон чаний чувствительных нервов и эпителиальных клеток) также способны изменять состояние гладкой мускулатуры дыхательных путей, поэтому вряд ли можно предположить, что антагонист одного медиатора или класса медиаторов будет эффективным и достаточным противоастматическим средством. Однако антагонисты лейкотриенов и ингибиторы липооксигеназного пути дали обнадеживающие результаты на первых стадиях клинических испытаний (Cloud, 1989; Israel, 1993).

Каковы бы ни были механизмы, отвечающие за общее повышение реактивности бронхов при астме, бронхоконстрикция сама по себе является следствием прямого эффекта высвобожденных медиаторов и усиления этого эффекта нервными или гуморальными путями, активированными действием медиаторов. Важность нервных путей показана в основном в экспериментах на лабораторных животных. Так, у собак бронхоспазм, вызванный гистамином, значительно снижался, если предварительно ингалировали местные анестетики, проводили вагусную блокаду, вводили атропин (конкурентный антагонист ацетилхолина) в дозах, влияющих на реакцию гладкой мускулатуры дыхательных путей на гистамин in vitro. Однако результаты исследований на людях неоднозначны. Фармакологическая блокада вагусных эфферентных путей аэрозолем гек-саметония - препарата, который ингибирует проведение через парасимпатические ганглии (глава 8), или сульфатом атропина - постганглионарным антагонистом мускариновых рецепторов, вызывает уменьшение, но не прекращение бронхоспазма в ответ на антигенные и неантигенные стимулы (например, физическую нагрузку, холодный воздух, диоксид серы и дистиллированную воду). Возможно, что нервные импульсы (адренергические, холинергические - глава 6) играют роль в реакгивнос-ти стенки бронхов, однако тот факт, что возникновение бронхоспазма частично блокируется кромо-лином (ингибитором дегрануляции тучных клеток) позволяет предположить, что и антигенные, и неантигенные стимулы могут вызывать высвобождение медиаторов, ведущее к бронхоспазму как путем прямых воздействий, так и активацией эфферентных парасимпатических путей (рис. 19-3).

Гипотеза, которая выдвигается на основании этих исследований, состоит в том, что астматический бронхоспазм возникает вследствие высвобождения медиаторов и завышенной реакции на их эф-факты. Она позволяет предположить, что для эффективного лечения астмы можно использовать препараты с разными механизмами действия (рис. 19-4). Астматический бронхоспазм можно снять или предотвратить, например препаратами, которые блокируют дегрануляцию тучных клеток (кромолин или недокромил, агонисты Р-рецепто-ров, блокаторы кальциевых каналов), ингибируют эффекты ацетилхолина, выделяемого из двигательных нервных окончаний вагуса (антагонисты мускариновых рецепторов), или напрямую расслабляют гладкую мускулатуру (симпатомиметики, тео-филлин).

Другой подход к лечению астмы направлен не только на профилактику или снятие острого бронхоспазма, но и на уменьшение уровня реактивности бронхов. Так как скорее всего реактивность бронхов связана с воспалением дыхательных путей, а воспаление является составной частью позднего астматического ответа, эту стратегию можно применить, используя продолжительную терапию препаратами, которые предотвращают позднюю реакцию, например кромолином или кортикостероидами. Лекарственные средства, эффективные при других хронических воспалительных заболеваниях, в частности, метотрексат и препараты золота, также могут быть использованы для реализации этого подхода.

I. Базисная фармакология препаратов, используемых для лечения астмы

Кромолин и недокромил

Кромолин натрий (динатрий кромогликат) и недокромил натрий отличаются от большинства противоастматических препаратов тем, что они эффективны только при профилактическом применении. Это стабильные, но крайне нерастворимые соли. При применении в виде аэрозоля (дозированные ингаляторы) они эффективно предотвращают антигенспровоцированную астму и астму физической нагрузки. Их постоянное применение (4 раза в день) может снизить общий уровень реактивности бронхов. Однако эти препараты не оказывают влияния на тонус гладкой мышцы и не снимают бронхоспазм.

Кромолин плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его необходимо применять местно, путем ингаляций порошка из микрочастиц или аэрозольного раствора, как упомянуто выше. При ингаляционном или пероральном приеме абсорбируется менее 10 %, а остальная часть выводится из организма в неизмененном виде. У недокромила тоже очень низкая биодоступность, и его применение возможно только в виде дозированного аэрозоля.

Механизм действия

Кромолин более подробно изучен, чем недокро-мил, но, по-видимому, механизмы действия этих

Механизмы реакции на ингалируемые ирританты

Рис. 19-3. Механизмы реакции на ингалируемые ирританты. Дыхательные пути представлены поперечным микроскопическим срезом стенки с разветвленными чувствительными вагусными окончаниями, прилегающими к просвету. Афферентные вагусные пути попадают в центральную нервную систему (ЦНС); эфферентные пути от ЦНС доходят до эфферентных ганглиев. Постганглионарные волокна высвобождают ацетилхолин, который связывается с мускариновыми рецепторами на гладкой мышце дыхательных путей. Ингалируемые вещества могут провоцировать бронхоконстрикцию несколькими механизмами. Во-первых, они могут запускать высвобождение химических медиаторов из тучных клеток. Во-вторых, они могут посредством стимуляции афферентных рецепторов вызвать рефлекторную бронхоконстрикцию или высвобождение тахикининов (например, субстанции Р), которые напрямую стимулируют мышечные сокращения препаратов похожи. Исследования in vitro показали, что оба средства предотвращают, высвобождение гистамина и лейкотриенов из сенсибилизированных тучных клеток бронхолегочного аппарата, очевидно, путем блокирования трансмембранного тока кальция, вызванного взаимодействием IgE и антигена на поверхности тучной клетки (Dahlen, 1989; Bruijnzeel, 1990). Этот ингибиторный эффект специфичен относительно типа клеток и антител, так как кромолин обладает только незначительным подавляющим эффектом на высвобождение медиаторов из человеческих базофилов или на IgG-ono-средованную дегрануляцию тучных клеток. Действие специфично и относительно разных органов: кромолин подавляет анафилактическую реакцию в легких человека и приматов, но не в коже. В свою очередь это может отражать различия тучных клеток разных локализаций. Например, тучные клет-

Основные стратегии лечения астмы

Рис. 19-4. Основные стратегии лечения астмы. Терапевтические вмешательства помечены затененными прямоугольниками. (Из: Cockcroft D. W. The bronchial late response in the pathogenesis of asthma and its modulation by therapy. Ann Allergy, 1985; 55; 857.)

ки человеческих легких и кожи отличаются по содержанию нейтральных протеаз. Тучные клетки легких содержат только триптазу, а клетки кожи - и триптазу, и химазу.

Обследования больных астмой подтверждают концепцию о том, что кромолин подавляет высвобождение медиаторов из тучных клеток дыхательных путей. Предварительное лечение кромолином подавляет не только бронхоспазм, вызванный ингаляцией антигена или физической нагрузкой, но и одновременно появление в крови фактора хемотаксиса нейтрофилов (NCF) - предполагаемого мар кера активации тучных клеток. Этот механизм действия кромолина настолько очевиден, что препарат используют для определения типа бронхиальной реактивности. Если кромолин предотвращает бронхоспазм, то вероятнее всего задействован механизм выделения медиаторов из тучных клеток.

Однако другие данные показывают, что действие кромолина, возможно, не настолько однозначно. Поиск более эффективных препаратов привел к появлению веществ с более выраженным потенциалом подавления дегрануляции тучных клеток in vitro, но большинство из них были неэффективны в отношении ингибирования бронхомоторных реакций in vivo. В ряде экспериментов продемонстрировано, что кромолин ингибирует фосфодиэстера-зу, повышая таким образом внутриклеточный уровень цАМФ, и что он влияет на проведение импульса по нервным волокнам, контролирующим гладкомышечный тонус дыхательных путей.

Клиническое применение кромолина и недокромила

Кромолин эффективен в следующих клинических ситуациях. При применении до контакта с аллергеном препарат подавляет немедленную и отсроченную реакции на антиген. Предварительное применение кромолина блокирует также бронхоспазм, вызванный аспирином, физической нагрузкой, различными промышленными загрязнениями (диизо-ционат толуола, древесная пыль, паяльные газы, гидрохлорид пиперазина и некоторые ферменты). Благодаря такому защитному эффекту одной дозы, кромолин можно вводить непосредственно перед физической нагрузкой или неизбежным контактом с антигеном для профилактики бронхоспазма.

При хронической астме кромолин эффективно снижает тяжесть симптомов и необходимость в бронходилататорах. ^ эффект наблюдается не у всех больных. Наиболее вероятен успех при лечении молодых пациентов с экзогенной астмой, однако улучшение наблюдается и у некоторых пожилых пациентов с эндогенной астмой. В настоящее время единственный путь определения эффективности препарата - пробный четырехнедельный курс терапии. В случае улучшения эффективность регулярного применения кромолина приблизительно равна эффективности поддерживающей терапии теофиллином.

Предполагается, что длительное применение кромолина снижает реактивность бронхов, возможно, путем уменьшения воспаления, вызванного химическими медиаторами анафилаксии. В настоящее время считают, что кромолин эффективно предотвращает сезонные приступы у больных аллергической астмой, но менее эффективен, чем ингаляционные стероиды, в снижении реактивности бронхов.

Кромолин плохо всасывается из желудочнокишечного тракта и поэтому эффективен только при прямом поступлении в дыхательные пути. Сегодня используются два метода введения. Взрослым больным препарат вводят через дозированный ингалятор обычно в дозе 2-4 мг четыре раза в день. Детям, для которых сложно использовать ингалятор, кромолин назначают в виде аэрозоля I % раствора.

Раствор кромолина эффективен и при аллергическом рините. Назальный спрей или глазные капли, применяемые несколько раз в день, дают положительные результаты у 75 % больных сенной лихорадкой даже в разгар сезона появления пыльцы.

Вследствие плохой абсорбции побочные эффекты кромолина минимальны и проявляются местно. Это раздражение глотки, кашель, сухость во рту, ощущение давления в грудной клетке и хрипы. Некоторые из этих симптомов можно предотвратить ингаляцией р2-агонисга перед применением кромолина. Серьезные побочные эффекты редки. Приблизительно у 2 % больных встречаются обратимые дерматит, миозит или гастроэнтерит. Было отмечено несколько случаев легочной эозинофильной инфильтрации или анафилактической реакции.

Недокромил, обладающий более сильными ингибирующими эффектами на культуре тучных клеток легких у приматов in mtro, показал обещающие результаты в широкомасштабных клинических испытаниях. Он оказался более эффективным, чем кромолин.

Ни кромолин, ни недокромил не могут полностью заменить ингаляционные гормоны, вводимые ингаляционно больным стероидзависимой астмой (Ruffin, 1987).

Метилксантины

Три основных метилксантина - теофиллин, теобромин и кофеин. Они содержатся в чае, какао и кофе. Теофиллин как лекарственный препарат в последнее время уступает свои позиции ингаляционным симпатомиметикам при купировании астматических приступов и ингаляционным противовоспалительным средствам при лечении хронической астмы.

Химия

Теофиллин представляет собой 1,3-диметилксантин, теобромин - 3,7-диметилксантин, а кофеин - 1,3,7-триметилксантин. Наиболее часто в клинике применяют теофиллин-этилендиаминовый комплекс аминофиллин. Синтетический аналог теофиллина (дифиллин) менее эффективный и более короткодействующий, чем теофиллин. Фармакокинетика теофиллина рассматривается в разделе “Клиническое применение метил ксантинов”.

Продукты метаболизма препарата - частично деметилированные ксантины (не мочевая кислота), выделяются через почки.

Механизм действия

Предложено несколько механизмов действия метилксантинов, но достоверно не доказана связь ни одного из них с бронхорасширяющим эффектом. В высоких концентрациях in vitro они ингибируют фосфодиэстеразу (рис. 19-5). Так как фосфодиэс-тераза гидролизует циклические нуклеотиды, ингибирование фермента приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Этот эффект может объяснить стимулирующее воздействие метилксантинов на сердце и расслабляющее на гладкие мышцы, но не доказано, что in mvo достигаются достаточно высокие концентрации для подавления фосфодиэстеразы. Другой возможный механизм - блокирование аденозиновых рецепторов на поверхности клеток. Рецепторы модулируют активность аденилатциклазы, а аденозин, как показано, вызывает сокращение изолированных гладких мышц дыхательных путей и увеличивает высвобождение гистамина из клеток в легких. Эти эффекты блокируются теофиллином - универсальным антагонистом поверхностных аденозиновых рецепторов. Однако показано, что производные ксантина, не обладающие антагонистическими свойствами по отношению к аденозину (например, энпрофиллин), способны во много раз более эффективно подавлять бронхоспазм у больных астмой.

Внутриклеточный уровень цАМФ может быть повышен агонистами p-адренорецепторов, которые увеличивают скорость его синтеза, катализируемого адени-латциклазой, или ингибиторами фосфодиэстеразы (теофиллин), которые уменьшают скорость его деградации

Рис. 19-5. Внутриклеточный уровень цАМФ может быть повышен агонистами p-адренорецепторов, которые увеличивают скорость его синтеза, катализируемого адени-латциклазой, или ингибиторами фосфодиэстеразы (теофиллин), которые уменьшают скорость его деградации

Фармакодинамика метилксантинов

Метилксантины действуют на ЦНС, почки, сердечную и скелетные мышцы, а также на гладкую мускулатуру. Из трех соединений теофиллин наиболее селективен в отношении воздействия на гладкую мышцу, а кофеин оказывает самый выраженный эффект на ЦНС.

А. Воздействие на ЦНС. В низких и средних дозах метилксантины (особенно кофеин) вызывают небольшое возбуждение корковых нейронов с повышением уровня бодрствования и снижением чувства усталости. Особо чувствительным людям достаточно чашки кофе (100 мг кофеина), чтобы привести к нервозности и бессоннице. В очень высоких дозах кофеин может стимулировать продолговатый мозг и вызвать судороги. Нервозность и тремор - основные побочные эффекты больших доз аминофиллина у больных астмой.

Б. Действие на сердечно-сосудистую систему. Метилксантины оказывают прямое хронотропное и инотропное действия на сердце. При низких концентрациях препаратов этот эффект связан с повышением высвобождения катехоламинов из-за блокады пресинаптических аденозиновых рецепторов. При более высоких концентрациях препарата (> 10 мкмоль/л) возможно повышение тока кальция в ответ на увеличение содержания цАМФ вследствие ингибирования фосфодиэстеразы. При очень высоких концентрациях (>100 мкмоль/л) нарушается секвестрация кальция в саркоплазматическом ретикулуме. Особенно чувствительных людей несколько чашек кофе могут привести к аритмии, однако у большинства парентеральное введение больших доз метилксантинов вызывает только синусовую тахикардию и повышение сердечного выброса. Иногда метилксантины используют для лечения отека легких при сердечной недостаточности (глава 13). В высоких дозах эти препараты расслабляют также гладкие мышцы сосудов (кроме мозговых сосудов, тонус которых, наоборот, повышается). Однако обычное потребление кофе и других напитков, содержащих метилксантины, в некоторой степени повышает периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление, возможно, через высвобождение катехоламинов.

Метилксантины понижают вязкость крови и в определенных условиях могут улучшать кровоток. Механизм этого действия не вполне ясен, но оно используется при лечении перемежающейся хромоты (облитерирующего артериита) производным диметилксантина пентоксифиллином. Ho нет сведений, подтверждающих превосходство этого метода над другими.

В. Воздействие на желудочно-кишечный тракт

Метилксантины стимулируют в желудке секрецию соляной кислоты и пищеварительных ферментов. Однако даже декофеинизированный кофе оказывает сильное стимулирующее действие на желудочную секрецию. Следовательно, этот эффект не связан с кофеином.

Г. Действие на почки. Метилксантины (особенно теофиллин) являются слабыми диуретиками. Этот эффект может быть опосредован как увеличением клубочковой фильтрации, так и снижением канальцевой реабсорбции натрия. Ho диуретическое действие метилксантинов недостаточно выражено, чтобы его можно было использовать.

Д. Воздействие на гладкую мускулатуру. Расширение бронхов - это главное терапевтическое свойство метилксантинов. Толерантность к ним не развивается. Дозу могут ограничивать побочные эффекты, особенно на ЦНС. В дополнение к прямому действию на гладкую мускулатуру дыхательных путей эти препараты при использовании в достаточных дозах подавляют вызванное антигеном высвобождение гистамина в легочной ткани. Характер действия метилксантинов на мукоцилиарный транспорт неизвестен.

Е. Воздействие на скелетную мускулатуру. Терапевтические эффекты метилксантинов не ограничиваются воздействием на дыхательные пути. Они усиливают сократимость изолированной скелетной мышцы in vitro и способствуют восстановлению сократимости и снятию усталости диафрагмы у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Именно действие на диафрагму, а не на дыхательный центр, лежит в основе способности теофиллина улучшать вентиляторную реакцию на гипоксию и уменьшать одышку у пациентов даже с необратимой обструкцией дыхательных путей.

Клиническое применение метилксантинов

Из всех ксантинов теофиллин является наиболее эффективным бронходилататором. Доказана его способность уменьшать обструкцию дыхательных путей при приступах астмы и снижать степень тяжести и длительность отрыва от работы или учебы при хронической астме. Теофиллин-основание очень слабо растворим в воде, поэтому его применяют в виде солей, содержащих различные количества основного вещества. Две наиболее часто применяемые соли - это аминофиллин, который содержит 86 % теофиллина по массе, и окстрифиллин, содержащий 64 % теофиллина. Чтобы содержание теофиллина было эквивалентно, необходимо кор-рекгировать дозу назначаемого препарата. Большинство препаратов хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, пища не оказывает значительного влияния на их абсорбцию. Всасывание теофиллина из ректальных свечей ненадежно, поэтому суппозитории применяют только в особых ситуациях.

Совершенствование препаратов теофиллина происходит путем изменений физических характеристик препарата, а не его химической структуры. Например, несколько фармацевтических компаний производят сейчас безводный теофиллин в микрокристаллической форме, которая, благодаря увеличению площади поверхности, улучшает растворимость препарата и создает условия для полной и быстрой абсорбции после перорального приема. Кроме того, появились препараты пролонгированного действия (например, Сло-Филлин, Тео-Дур), способные поддерживать терапевтические концентрации теофиллина в крови до 12 часов. Они позволяют уменьшить частоту приема, снизить колебания концентрации в крови и во многих случаях более эффективно лечить ночной бронхоспазм.

Важное преимущество использования теофил-лина - возможность мониторирования его уровня в крови для контроля терапии. Терапевтические и токсические эффекты теофиллина связаны с его концентрацией в плазме. Улучшение легочной функции наблюдается при содержании препарата в плазме в пределах 5-20 мг/л. Анорексия, тошнота, рвота, абдоминальный дискомфорт, головные боли, тревожность появляются у некоторых больных при концентрации 15 мг/л и становятся обычными побочными эффектами при уровне теофил-лина, превышающем 20 мг/л. Еще более высокие концентрации препарата (> 40 мг/л) могут привести к судорогам или аритмиям, причем их возникновению не всегда предшествуют желудочно-кишечные или неврологические симптомы. Поэтому рациональное применение теофиллина требует знания его фармакокинетики.

Как описано в главе 3, начальная (нагрузочная) доза препарата зависит от объема его распределения (Уд), а поддерживающая - от скорости выведения из плазмы. V теофиллина пропорционален массе тела и практически не зависит от других факторов. В среднем V = 0.5 л/кг, то есть в плазме можно достигнуть концентрации 10 мг/л нагрузочной дозой теофиллина 5 мг на кг массы тела. Так как аминофиллин содержит 86 % теофиллина, это приблизительно соответствует 6 мг/кг аминофил-лина. При внутривенном введении нагрузочная доза дается в течение 30 минут. Более быстрое введение может привести к возникновению временных токсических концентраций препарата в плазме, способных вызвать судороги или аритмии.

Установлено, что фармакокинетика теофилли-на очень индивидуальна, особенно - у больных астмой. Так как теофиллин метаболизируется в печени, нарушения ее функции могут изменить период полувыведения препарата. Например, снижение функции печени вследствие цирроза или сердечной недостаточности может замедлить выведение препарата и привести к возникновению токсических концентраций в крови. Индукция ферментов печени при курении или изменениях в диете может повысить клиренс и затруднить достижение нужных концентраций препарата. У здоровых взрослых людей клиренс в среднем равен 0.69 мл/кг/мин (0.041 л/кг/ч). У детей выведение теофиллина идет быстрее (1-1.5 мл/кг/мин; 0.06-0.09 л/кг/час). У новорожденных и детей первых двух лет жизни клиренс самый медленный (глава 61). Даже несмотря на коррекцию поддерживающих доз, концентрация препарата в плазме значительно варьирует.

Внутривенная поддерживающая терапия тео-филлином в настоящее время назначается только в особых ситуациях, так как он не усиливает значительно бронходилатацию, достигаемую частой ингаляцией симпатомиметиков. В тех случаях, когда такая терапия все же назначается, у пациентов в стабильном состоянии скорость инфузии должна быть 0.7 мг/кг/ч, а при острых состояниях ее снижают приблизительно до 0.6 мг/кг/ч. В случаях заболевания печени или сердечной недостаточности дозу необходимо снизить еще больше (приблизительно 0.3 мг/кг/ч). Уровень теофиллина в плазме следует измерить через 24 часа после начала лечения. При пероральной терапии препарат назначается для приема каждые 6 часов в начальной дозе, эквивалентной 3-4 мг/кг теофиллина. Изменения дозы приведут к новой сбалансированной концентрации через 1-2 дня, поэтому дозу можно повышать каждые 2-3 дня до достижения терапевтической концентрации (10-20 мг/л) или до возникновения побочных эффектов.

Симпатомиметики

Агонисты адренорецепторов, в деталях обсуждаемые в главе 9, имеют несколько фармакологических свойств, важных для лечения астмы: они расслабляют гладкую мускулатуру дыхательных путей и ингибируют высвобождение веществ, вызывающих бронхоспазм, из тучных клеток. Адрено-миметики могут также повышать мукоцилиарный транспорт, увеличивая цилиарную активность или изменяя состав слизистого секрета. Как и в других тканях, в легких р-агонисты стимулируют адени-латциклазу и образование цАМФ.

Наиболее детально изучено действие агонистов адренорецепторов на дыхательные пути. Они расслабляют гладкую мускулатуру, что приводит к бронходилатации. Несмотря на то, что нет данных 0 прямой симпатической иннервации гладкой мускулатуры дыхательных путей человека, есть доказательства наличия там адренорецепторов. В общих чертах, стимуляция Рг рецепторов расслабляет гладкую мускулатуру дыхательных путей, подавляет высвобождение медиаторов и вызывает тремор скелетных мышц (последний эффект - токсический).

В терапии астмы широко используют адреналин, эфедрин, изопротеренол и несколько р2-селектив-ных препаратов (рис.19-6). Так как адреналин и изопротеренол вызывают значительную кардиостимуляцию (опосредованную активацией Р,-рецепто-ров), их следует применять только в определенных случаях. Единственное преимущество эфедрина - его низкая стоимость, но этого препарата надо по возможности избегать.

Адреналин (эпинефрин) - это эффективный, быстродействующий при подкожном (0.4 мл 1 : 1000 раствора) или ингаляционном введении (в виде микроаэрозоля в контейнере под давлением, 320 мкг на ингаляцию) бронходилататор. Максимальная бронходилатация достигается через 15 минут после ингаляции и длится 60-90 минут. Так как адреналин стимулирует не только Р2-, но и РАрецепторы, могут возникать такие нежелательные побочные эффекты как тахикардия, аритмии и ухудшение течения стенокардии.

Эфедрин, возможно, имеет самую долгую историю применения из всех противоастматических препаратов: в Китае его использовали в течение 2000 лет до того как ввели в употребление в западной медицине в 1924 г. По сравнению с адреналином эфедрин действует дольше, активен при пероральном приеме, имеет больше центральных эффектов и значительно менее эффективен. Вследствие разработки более эффективных средств, в частности р2-селективных агонистов, эфедрин сейчас редко применяют при астме. Раньше его назначали в стандартных комбинациях вместе с теофил-лином и седативным средством в составе коммерческих препаратов. Эти стандартные комбинации делают невозможным изменение концентрации отдельных компонентов, поэтому следует избегать их применения.

Изопротеренол - эффективный бронходилата-тор. При ингаляционном приеме в виде микроаэрозоля из контейнера под давлением в дозе 80-120 мкг он вызывает максимальную бронходилатацию в течение 5 минут. Если для ингаляции используют распылитель, то из-за получения более крупных аэро зольных частиц препарата требуется большая доза для достижения того же эффекта. Действие изо-протеренола длится 60-90 минут. Существует мнение, что причиной повышения смертности больных астмой от сердечных аритмий в Великобритании в 1960-х гг. является применение высоких доз ингаляционного изопротеренол а. Однако по поводу этого заключения имеются разногласия.

Р2-селективные препараты

Р2-селективные агонисты адренергических рецепторов - это самые широко применяемые в настоящее время симпатомиметики для лечения астмы (рис. 19-6).

Они эффективны при пероральном приеме, действуют долго и обладают значительной р2-селектив-ностью. Эти препараты структурно отличаются от адреналина по наличию более крупных замещающих группировок в аминогруппе и по положению гидроксильных групп в ароматическом кольце. Метапротеренол, альбутерол, тербуталин и битол-терол выпускаются в виде дозированных ингаля-

Рис. 19-6. Структура изопротеренола и некоторых р2-селективных агонистов торов. Для применения в ручном распылителе разводят 0.3-0.5 мл раствора метапротеренола (5 %) или раствора альбутерола (0.5 %) в 0.3-1.5 мл физиологического раствора. При ингаляционном приеме эти препараты дают бронхорасширяющий эффект, эквивалентный действию изопротеренола. Максимальная бронходилатация наступает через 30 минут и длится 3-4 часа.

Метапротеренол и тербуталин производятся и в таблетированной форме. Обычно назначают по одной таблетке 3 раза в день. Предотвратить основные побочные эффекты - мышечный тремор, нервозность, периодическую слабость - помогает прием половинной дозы препарата в течение первых двух недель терапии.

Только тербуталин выпускается в форме для подкожных инъекций (0.25 мг). Показания к этому способу применения такие же, как для адреналина - тяжелая астма, требующая лечения под наблюдением врача. Однако следует помнить, что большая продолжительность действия тербуталина может привести к кумулятивным эффектам после нескольких инъекций.

К новым р2-селекгивным агонистам относятся формотерол и сальметерол. Они были разработаны с целью повышения продолжительности действия (12 часов и выше) по сравнению с созданными ранее (4-6 часов). Оба этих препарата - высокоселективные и очень эффективные р2-агонисты; в некоторых тканях сальметерол выступает как парциальный агонист Р-рецепторов. Длительность действия этих препаратов связана с их высокой жирорастворимостью, а не с резистентностью к метаболической деградации. Жирорастворимосгь позволяет им присутствовать в мембране гладкомышечных клеток в высоких концентрациях. Считается, что эти растворенные формы являются депо, из которого препарат медленно высвобождается и доставляется к Р-рецепторам в течение продолжительного времени (Anderson, 1993).

Хотя агонисты адренорецепторов можно назначать ингаляционно, парентерально или перораль но, ингаляционное введение приводит к максимальному местному эффекту на гладкую мускулатуру дыхательных путей с наименьшей системной токсичностью. Доставка аэрозоля к месту действия зависит от размера частиц, особенностей дыхания пациента (дыхательного объема и частоты дыхания) и геометрии его дыхательных путей. Даже если частицы оптимальны по размерам (2-5 мкм), 8090 % от общей дозы аэрозоля остается в ротовой полости или глотке. Частицы меньше 1-2 мкм остаются в выдыхаемом воздухе. Эффективность попадания препарата увеличивается, если задержать дыхание-на вдохе.

Нежелательные эффекты р-агонистов. Ингаляционное применение симпатомиметиков с самого начала вызывало беспокойство по поводу развития тахифилаксии или толерантности к Р-агонистам, аритмий из-за стимуляции Pi-рецепторов, а также гипоксии и аритмий как следствия содержания фторированных углеводородов во фреоновом пропел-ленте.

До сих пор не доказано, что р-агонисты могут вызвать ухудшение клинического течения астмы вследствие развития тахифилаксии. В большинстве исследований обнаружено только незначительное изменение реактивности гладкой мускулатуры дыхательных путей в ответ на p-стимуляцию. Однако результаты одного хорошо спланированного исследования с использованием контрольной группы больных показали, что регулярное применение ингаляционного формотерола приводит к некоторому усилению астматической симптоматики, в том числе реактивности бронхов, по сравнению с состоянием больных, получавших препарат только по необходимости. Другое эпидемиологическое исследование выявило связь между использованием двух или более аэрозольных упаковок фенотерола в месяц и риском смерти или критического состояния вследствие астмы (Spitzer, 1992). Осталось неясным, было ли применение Р-агонистов фактором риска или просто маркером тяжести заболевания. Более поздний сравнительный анализ нескольких публикаций не позволил найти корреляцию между риском смерти от астмы и пероральным или ингаляционным применением Р-агонистов (Mullen, 1993).

Было продемонстрировано также, что после введения р-агонистов может снижаться напряжение кислорода в артериальной крови (Po2)j если ухудшается соотношение вентиляция/перфузия в легком. Однако этот эффект незначителен и может возникнуть при применении любого бронходилата-тора. Кроме того, его выраженность зависит от исходного Po2 пациента. Может потребоваться назначение кислорода, если Po2 исходно снижено или значительно понижается за время лечения бронхо-дилататорами.

Вернемся к обсуждению возможности токсического воздействия на миокард фреоновых пропел-лентов, содержащихся во всех коммерческих дозированных ингаляторах. Хотя фторуглеродные соединения могут сенсибилизировать сердце к токсическим эффектам катехоламинов, этот эффект наблюдается только при создании в миокарде очень высоких концентраций, которые не достигаются при пользовании дозированными ингаляторами, если соблюдать назначения врача. В целом антагонисты [л-адренорецепторов - это сравнительно безопасные и эффективные бронходилататоры при применении в дозах, позволяющих избежать системных побочных эффектов.

Антагонисты мускариновых рецепторов

В течение сотен лет для лечения астмы использовались листья Datura stramonium. Интерес к антагонистам мускариновых рецепторов повысился после установления роли вагусных влияний на формирование бронхоспазма у лабораторных животных и создания эффективного антагониста мускариновых рецепторов, который плохо всасывается после ингаляционного применения и, следовательно, не имеет системных атропиноподобных эффектов.

Механизм действия

Антагонисты мускариновых рецепторов конкурентно ингибируют эффект ацетилхолина (глава 8). В дыхательных путях ацетилхолин, высвобождаясь из эфферентных вагусных окончаний, вызывает сокращение гладких мышц и повышение секреции слизи. Для ингибирования реакции гладкой мускулатуры на немускариновую стимуляцию требуются очень высокие концентрации препаратов, гораздо более высокие, чем достигаемые при назначении максимальных доз. Такая селективность антагонистов мускариновых рецепторов обусловливает их использование для определения роли парасимпатических механизмов в формировании бронхиального ответа, но ограничивает их применение для про филактики бронхоспазма. В обычных дозах антагонисты мускариновых рецепторов подавляют только ту часть реакции, которая опосредована мускариновыми рецепторами; роль парасимпатической нервной системы в формировании бронхоспазма существенно варьирует у разных людей.

Клиническое применение антагонистов мускариновых рецепторов

Антагонисты мускариновых рецепторов - эффективные бронходилататоры. При внутривенном введении атропин, прототип этой группы лекарств (глава 8), вызывает бронходилатацию в меньших дозах, чем необходимые для повышения частоты сердечных сокращений. Селективность атропина можно повысить путем ингаляционного введения. Исследования эффективности аэрозоля атропина сульфата показали, что он расширяет исходный диаметр бронхов почти так же, как Р-агонисты, и что это действие длится до 5 часов. У пациентов с эмфиземой эффективность атропина выше, чем р-агонистов. Необходимая доза зависит от размера частиц аэрозоля. При использовании аэрозоля с диаметром частиц 1-1.5 мкм системные эффекты (задержка мочи, тахикардия, нарушение зрительной аккомодации, моторное возбуждение) обычно возникают при вдыхании 2 мг. Таким образом, исходная доза должна быть не больше I мг. Оседание части аэрозоля в полости рта нередко приводит к ощущению сухости.

Доза антагонистов мускариновых рецепторов, максимально увеличивающая калибр дыхательных путей в нормальном состоянии, ниже, чем доза, необходимая для подавления бронхоспазма (рис. 19-7), вероятно потому, что в покое выделяется меньшее количество ацетилхолина, чем в ответ на вдыхание ирританта. Это важно знать при лечении больных астмой, так как заболевание характеризуется эпизодическими приступами бронхоспазма, часто в ответ на физическую нагрузку или вдыхание антигенов или ирритантов.

Системные побочные эффекты ограничивают применяемые дозы атропина сульфата. Более селективный препарат ипратропиума бромид - четвертичное аммонийное производное атропина, может использоваться в высоких ингаляционных дозах, так как плохо всасывается и плохо проникает в ЦНС. Изучение этого препарата показало, что степень участия парасимпатических механизмов в развитии

щего действия на гладкую мускулатуру дыхательных путей, но они могут значительно увеличивать диаметр дыхательных путей при применении у больного астмой в течение некоторого времени. Результаты ряда исследований позволили предположить, что кортикостероиды уменьшают обструкцию дыхательных путей, потенцируя действие Р-агонисгов на Р-рецепторы. Недавние исследования показали, что эти препараты подавляют или модифицируют воспалительный процесс в дыхательных путях. Например, кортикостероиды могут снижать высвобождение арахидоновой кислоты из клеточных мембран, ингибируя тем самым первый этап ее метаболизма - образование эйкозаноидов. Некоторые из этих веществ существенно влияют на функцию дыхательных путей и, может быть, являются причиной нарушения дыхания у больных астмой (глава 18). Действительно, у небольшого процента астматиков острый бронхоспазм может быть вызван приемом аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов, которые подавляют активность циклооксигеназы, переключая метаболизм арахидоновой кислоты на путь синтеза лейкотриенов.

Клиническое применение кортикостероидов

Хотя эффективность кортикостероидов при лечении астмы очевидна, сохраняются противоречия относительно показаний для гормональной терапии и правил дозирования препаратов. Вследствие серьезных побочных эффектов, возникающих при постоянном приеме, пероральные кортикостероиды назначают только пациентам, у которых отсутствует адекватный ответ на бронходилататоры или при ухудшении состояния, несмотря на поддерживающую терапию бронходилататорами. Лечение обычно начинают с пероральной дозы 30-60 мг преднизолона в день или внутривенной дозы I мг/кг метилпреднизолона каждые 6 часов, после облегчения обструкции дыхательных путей общую дневную дозу постепенно снижают. У большинства пациентов терапия кортикостероидами может быть прекращена через неделю или 10 дней, но иногда при снижении дозы наблюдается ухудшение. Так как угнетение надпочечников кортикостероидами зависит от их дозы, а секреция гормонов колеблется в течение дня, ранний утренний прием небольших доз препаратов позволяет уменьшить опасный бронхоспазма у разных людей варьирует. У некоторых пациентов препарат эффективно подавляет бронхоспазм, у других же - весьма незначительно. То, что введение высоких доз антагонистов мускариновых рецепторов не всегда купирует бронхоспазм, свидетельствует о вовлечении в процесс не только парасимпатической нервной системы. Даже для пациентов, на которых ипратропиума бромид оказывает незначительное действие, степень вызываемой бронходилатации и подавления спровоцированного бронхоспазма могут иметь потенциальное клиническое значение. Препарат может применяться при толерантности к ингаляционным (3-агонистам. Хотя антагонисты мускариновых рецепторов хуже Р-агонистов подавляют астматический бронхоспазм, они одинаково эффективны (иногда м-хо-линолитики даже эффективнее) у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, которые имеют частично обратимый компонент.

Кортикостероиды

Несмотря на то, что кортикостероиды применяют в терапии астмы с 1950 г., точный механизм их действия остается неизвестным. Как и кромолин, эти препараты не оказывают прямого расслабляю эффект. Еше меньшее влияние на надпочечники наблюдается при приеме кортикостероидов через день. К этой схеме лучше всего переходить, постепенно снижая дозы одного дня и одновременно на столько же повышая дозы другого дня.

Самый эффективный метод снижения системных побочных эффектов кортикостероидной терапии - введение препарата в форме аэрозоля. Применение жирорастворимых кортикостероидов, таких как беклометазон, триамцинолон, будесонид и флунизолид, позволяет доставить кортикостероиды в дыхательные пути, минимизируя системную абсорбцию и побочные эффекты. Средняя дневная доза (два вдоха 4 раза в день или четыре вдоха 2 раза в день) так же эффективна для лечения больных астмой легкой и средней степени тяжести, как и пероральные стероиды. Она эквивалентна 1015 мг/день преднизолона по уровню контроля за состоянием больного и при этом вызывает меньше системных эффектов. Более высокие дозы ингаляционных стероидных препаратов еще эффективнее: для замены ежедневной пероральной терапии кортикостероидами в высоких дозах назначают по 812 ингаляционных доз 4 раза в день. Хотя ингаляционные стероиды в таких дозах тоже могут вызывать системные эффекты, они значительно менее выражены, чем при пероральном приеме. Особая проблема, возникающая при частых ингаляциях - это орофарингеальный кандидоз. Риск его развития можно снизить, если рекомендовать пациенту после каждой ингаляции полоскать рот и горло водой. Других осложнений эти препараты, как правило, не дают, но при переходе с перорального приема на ингаляции беклометазона пероральную дозу надо снижать очень медленно, чтобы не вызвать обострения надпочечниковой недостаточности.

Постоянное применение ингаляционных стероидов эффективно уменьшает проявление симптомов заболевания и улучшает легочную функцию у больных астмой легкой степени тяжести. Такая терапия снижает или полностью снимает необходимость в пероральных стероидах у более тяжелых больных. В отличие от Р-агонистов и теофиллина ингаляционные кортикостероиды при их длительном применении снижают реактивность бронхов. Этот важный эффект, который обычно проявляется через 2-4 недели, зависит и от дозы, и от продолжительности лечения. У некоторых пациентов реактивность бронхов снижается очень значительно, но максимум ее снижения иногда достигается только к девятомудвенадцатому месяцам лечения. Вследствие эффективности и безопасности ингаляционных стероидов в настоящее время их часто назначают пациентам, которым для снятия симптомов недостаточно ингаляций Р-агониста. Некоторые врачи считают глюкокортикоиды препаратами выбора на первом этапе лечения больных легкой формой астмы (при необходимости - в комбинации с Р-агонистом). Лечение проводят в течение десяти-двенадцати недель и затем постепенно отменяют, чтобы определить, нужна ли более продолжительная терапия.

Другие средства, применяемые при астме

Блокаторы кальциевых каналов

Каждая из клеточных функций, которая может нарушаться у больных бронхиальной астмой (сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, секреция слизи и различных медиаторов, иннервация бронхо-легочного аппарата), зависит в некоторой степени от движения ионов кальция в клетках. Блокаторы кальциевых каналов не влияют на исходный диаметр дыхательных путей, но значительно снижают степень бронхоспазма, который возникает в ответ на различные стимулы. Было показано, что пациентам с бронхоспазмом, возникшим в ответ на физическую нагрузку, гипервентиляцию или ингаляцию аэрозоля гистамина, метахолина или антигена, помогают ингаляции верапамила или нифедипина. Ho только в одном исследовании был продемонстрирован полный защитный эффект. В других случаях обнаруживается лишь частичная защита и варьирование этого эффекта у разных людей. Причины недостаточной эффективности блокаторов кальциевых каналов пока не ясны.

Антагонисты лейкотриенов и ингибиторы липооксигеназы

Сведения об участии лейкотриенов в патогенезе многих воспалительных заболеваний (глава 18) и в развитии анафилаксии позволили начать разработку препаратов, которые блокируют синтез этих дериватов арахидоновой кислоты или их рецепторы. Несколько антагонистов лейкотриенов на ранних стадиях клинических испытаний показали определенный положительный эффект у больных астмой (Cloud, 1989; Israel, 1993). В некоторых исследова ниях доказано, что подобные лекарства блокируют как ранний, так и поздний компоненты астматического ответа на провокацию антигеном (Freidman, 1993). Изучение этих препаратов продолжается.

Доноры оксида азота

Предварительные исследования на животных позволили предположить, что гладкая мускулатура дыхательных путей и сосудов эффективно расслабляется под действием оксида азота. Этот очень липофильный препарат можно назначать при приступах астмы в виде ингаляций газа: он расслабляет не только гладкую мускулатуру дыхательных путей, но и сосуды легких. Несмотря на то, что оксид азота и его доноры могут оказаться эффективными при астме, наиболее вероятно их применение для лечения легочной гипертензии.

Препараты, открывающие калиевые каналы

Кромакалим - это находящийся на испытаниях препарат, имеющий сосудорасширяющее действие, частично предписываемое блокаде а-адрено-рецепторов, а частично - прямой гиперполяризации мембран гладкомышечных клеток путем-акти-вации калиевых каналов. Полагают, что сходная гиперполяризация возможна и в гладкомышечных клетках дыхательных путей. Хотя in vitro такая релаксация гладкой мышцы легко демонстрируется, результаты исследований на больных астмой противоречивы (Williams, 1990; Kidney, 1993).

II. Клиническая фармакология средств, используемых для лечения астмы

Бронходилататоры

Больным астмой легкой степени с непостоянными симптомами обычно достаточно агониста (}-рецепторов (метапротеренола или альбутерола), принимаемого по мере необходимости. Если симптомы возникают более часто и пациенту требуются частые ингаляции аэрозоля или при необходимости дополнительного лечения ночных приступов, предпочтение должно отдаваться ингаляционным противовоспалительным препаратам, таким как кромолин или ингаляционный кортикостероид. Теофиллин следует назначать пациентам, у которых симптомы болезни не удается контролировать даже при помощи комбинации ингаляционного кортикостероида и р2-агониста. Если добавление тео-филлина не улучшает состояние пациента или возникают серьезные побочные эффекты, очень важно проверить уровень теофиллина в плазме, чтобы выяснить, находится ли он в допустимых терапевтических пределах (10-20 мг/л).

Кортикостероиды

Если обструкция дыхательных путей остается тяжелой, несмотря на терапию бронходилататора-ми, можно назначить пероральные кортикостероиды. После начального курса лечения высокими дозами (например, 30 мг/день преднизолона в течение 3 недель) следует постепенно перейти к лечению минимальной поддерживающей дозой, позволяющей контролировать течение заболевания. По возможности пероральную терапию следует затем заменить на ингаляционную или, если это невозможно, продолжить пероральное введение в минимальных дозах. В последнем случае ежедневный прием следует перевести на прием через день.

Многочисленные недавние исследования показали, что ингаляционные кортикостероиды должны рассматриваться как препараты выбора на первом этапе лечения больных с только что возникшей астмой, так как они также эффективны и менее токсичны, чем (32-агонисты (Juniper, 1990,1991; Haah-tela, 1991; Guidelines, 1991). За 1-2 года наблюдений у пациентов, которые получали местный кортикостероид будесонид, было меньше приступов астмы и меньше токсических проявлений, чем в группе сравнения, получавшей ингаляционные Р-агонисты.

Кромолин и недокромил

Кромолин и недокромил следует назначать пациентам, которым необходима поддерживающая терапия пероральным теофиллином и ингаляционным препаратом, а также пациентам, у которых астматические симптомы возникают сезонно или после воздействия определенных факторов (физической нагрузки, шерсти животных, других ирритантов). У па циентов с постоянными или возникающими без очевидной причины симптомами эффективность этих препаратов может быть проверена только назначением четырехнедельного курса ингаляций по 4 раза в день. Если эта терапия эффективна, дозу можно снизить. Поддерживающая терапия кромолином также эффективна, как и поддерживающая терапия теофиллином, и широко применяется у детей.

Антагонисты мускариновых рецепторов

Роль антагонистов мускариновых рецепторов в терапии астмы не определена. При назначении адекватных доз их действие на исходную резистентность дыхательных путей почти равно по силе эффекту симпатомиметиков. Эффекты полных доз антагонистов мускариновых рецепторов и симпатомиме-тиков не суммируются, то есть у пациента, получавшего антагонист мускариновых рецепторов, не возникает дополнительной бронходилатации при назначении симпатомиметиков. Применение препаратов в обратном порядке тоже не приводит к усилению эффекта: добавление антагониста мускариновых рецепторов только незначительно увеличивает эффект предварительной терапии симпатомиме-тиками. Антагонисты мускариновых рецепторов, возможно, играют большую роль в лечении людей с хроническими обструктивными заболеваниями легких, чем в терапии бронхиальной астмы.

При длительном применении антагонисты мускариновых рецепторов вызывают эффективную бронходилатацию. Хотя предполагалось, что антагонисты мускариновых рецепторов будут “высушивать” секрецию в дыхательных путях, прямые измерения объема секрета одной железы подслизистой оболочки дыхательных путей животных показали, что атропин лишь незначительно снижает секрецию. Однако этот препарат предотвращает избыточную секрецию в ответ на рефлекторную вагусную стимуляцию. Случаев сгущения секрета вследствие введения этих препаратов не описано.

П роти вовоспал ительная терапия

Результаты недавних исследований позволили предположить, что препараты, применяемые для лечения больных ревматоидным артритом, могут использоваться в терапии хронической стероид-зависимой астмы. Появление альтернативного способа лечения очень важно, так как хроническое лечение кортикостероидами может вызвать остеопороз, катаракту, снижение толерантности к глюкозе, ухудшение течения артериальной гипертензии и изменения внешности по типу синдрома Кушинга. Два двойных слепых проспективных исследования больных преднизолонзависимой астмой показали, что использование метотрексата (15-50 мг/неделю) позволило снизить дозу пред-низолона (Mullarkey, 1990; Shiner, 1990). Ho получены и противоположные результаты (Erzurum, 1991). В открытом исследовании двадцати больных преднизолонзависимой астмой было обнаружено, что пероральное применение 3 мг золота (ауранофин) дважды в день в течение 24 недель снижало частоту приступов, реактивность бронхов и потребность в преднизолоне. Эти обещающие результаты дают надежду небольшой группе пациентов, у которых астма может контролироваться только высокими дозами перорального преднизо-лона. Однако до того, как рекомендовать этот способ лечения в медицинскую практику, необходимо провести широкомасштабные клинические испытания.

Лечение приступов астмы

Лечение пациентов с острым приступом астмы в стационарах требует большего количества объективных исследований легочной функции и большей продолжительности наблюдения, чем при поликлиническом ведении больных хронической бронхиальной астмой. Обычно необходимы повторные измерения напряжения газов в артериальной крови и спирометрия. У пациентов с легкими астматическими приступами ингаляция р-агонистов так же эффективна, как и подкожная инъекция адреналина. Оба метода лечения более эффективны, чем внутривенное введение аминофиллина. Тяжелые приступы требуют ингаляции кислорода, назначения бронходилататоров и кортикостероидов, например комбинации подкожного или аэрозольного р2-агониста, продолжительного внутривенного вливания аминофиллина и внутривенных кортикостероидов.

Препараты

Симпатомиметики для лечения астмы

Альбутерол (Провентил, Вентолин, генерик)

Ингаляционно: 90 мкг аэрозоля на ингаляцию; 0.083, 0.5 % раствор для распылителя; капсулы 200 мкг для ингаляций Перорально: таблетки по 2,4 мг; сироп 2 мг/5 мл

Перорально для пролонгированного действия (Провентил Репетабс): таблетки по 4 мг

Битолтерол (Торналат)

Ингаляционно: 0.37 мг аэрозоля на ингаляцию в 300-дозовом контейнере

Эфедрин (генерик)

Перорально: капсулы 25, 50 мг Парентерально: 25, 50 мг/мл для инъекций

Эпинефрин (генерик, Адреналин, др.) Ингаляционно: 1,1.25, 2.25 % для распылителя; 0.16, 0.2, 0.27 мг аэрозоль эпинефрина в 233- и 350-дозовом контейнере Парентерально: 1: 1000 (I мг/мл),

1: 200 (5 мг/мл) для инъекций

Этилнорадреналин (Бронкефрин)

Парентерально: 2 мг/мл для инъекций

Изоэтарин (генерик, др.)

Ингаляционно: 0.062, 0.08, 0.1, 0.125, 0.167, 0.17, 0.2, 0.25, I % для распылителя;

340 мкг аэрозоля на ингаляцию

Изопротеренол (генерик, Изупрел, др.)

Ингаляционно: 0.25, 0.5, I % для распылителя; 80,131 мкг аэрозоля на ингаляцию Перорально: таблетки под язык по 10,15 мг Парентерально: 0.2 мг/мл для инъекций

Метапротеренол (Алупент, Метапрел, генерик) Ингаляционно: 0.65 мг аэрозоля на ингаляцию в 75,150 мл контейнерах;

0.6,5 % для распылителя;

Перорально: таблетки по 10, 20 мг; сироп 10 мг/5мл

Пирбутерол (Максаир)

Ингаляционно: 0.2 мг аэрозоля на ингаляцию в 300-дозовых контейнерах

Сальметерол (Серевент)

Ингаляционно: 42 мкг аэрозоля на ингаляцию в 120-дозовых контейнерах

Тербуталин (Бретин, Бриканил)

Ингаляционно: 0.2 мг аэрозоля на ингаляцию Перорально: таблетки по 2.5, 5 мг Парентерально: I мг/мл для инъекций

Антагонисты мускариновых рецепторов для лечения астмы

Ипратропиум (Атровент)

Аэрозоль: 18 мкг аэрозоля на ингаляцию в 200-дозовых контейнерах

Кромолин натрия и недокромил натрия

Кромолин натрия

Легочный аэрозоль (Интал): 800 мкг аэрозоля на ингаляцию в 200-дозовых контейнерах; капсулы 20 мг для ингаляций;

20 мг/2 мл для распылителя Назальный аэрозоль (Назалкром):

5.2 мг на ингаляцию (при сенной лихорадке) Перорально (Гастрокром): капсулы 100 мг (при пищевой аллергии)

Недокромил натрия (Тайлед)

Легочный аэрозоль: 1.75 мг аэрозоля на ингаляцию в 112-дозовых контейнерах

Аэрозоли кортикостероидов

(см. также главу 38).

Беклометазон (Бекловент, Ванцерил)

Аэрозоль: 42 мкг аэрозоля на ингаляцию в 200-дозовых контейнерах

Дексаметазон (Декадрона фосфат Респихалер) Аэрозоль: 84 мкг аэрозоля на ингаляцию в 170-дозовых контейнерах

Флунизолид (АэроБид)

Аэрозоль: 250 мкг аэрозоля на ингаляцию в 50-дозовых контейнерах

Триамцинолон ацетонид (Азмакорт)

Аэрозоль: 100 мкг аэрозоля на ингаляцию в 240-дозовых контейнерах

Метилксантины:

Теофиллин и производные

Аминофиллин (Теофиллин этилендиамин, 79 % теофиллина) (генерик, др.)

Перорально: таблетки по 100, 200 мг; жидкая форма 105 мг/5 мл Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 225 мг

Ректально: свечи 250, 500 мг Парентерально: 250 мг/10 мл для инъекций

Окстрифиллин, теофиллината холин

(64 % теофиллина) (генерик, Холедил) Перорально: таблетки по 100, 200 мг; сироп 50 мг/5 мл; эликсир 100 мг/5 мл Перорально для пролонгированного действия: таблетки 400, 600 мг

Теофиллин (генерик, Эликсофиллин, Сло-Филлин, Унифил, Тео-Дур, Тео-24, др.) Перорально: таблетки по 100, 125, 200, 250,

300 мг; капсулы 100, 200 мг; сиропы, эликсиры и растворы 26.7, 50 мг/5 мл Перорально для пролонгированного действия, 8-12 часов: капсулы 50, 60, 65, 75, 100,125, 130, 200, 250, 260, 300 мг Перорально для пролонгированного действия, 8-24 часа: таблетки по 100,200,

300, 450 мг

Перорально для пролонгированного действия, 12 часов: капсулы 50, 75, 125,130,

200, 250, 260 мг

Перорально для пролонгированного действия, 12-24 часа: таблетки по 100, 200,

250, 300, 450, 500 мг

Перорально для пролонгированного действия, 24 часа: таблетки и капсулы по 100,

200, 300, 400 мг

Парентерально: 200, 400,800 мг в контейнере, теофиллин и 5 % глюкоза для инъекций

Другие метилксантины

Дифиллин (генерик, др.)

Перорально: таблетки по 200,400 мг; эликсир 33.3, 53.3 мг/5 мл Парентерально: 250 мг/мл для инъекций

Пентоксифиллин (Трентал)

Перорально: таблетки пролонгированного действия по 400 мг

Избранная литература

Anderson G. P. Formoterol: Pharmacology, molecular basis of agonism amd mechanism of long duration of a highly potent and selective p2-adrenoreceptor agonist bronchodilator. Life Sci. 1993; 52:2145.

Barnes P. J. A new approach to the treatment of asthma. N. Engl. J. Med. 1989; 321:1517.

Benowitz N. Clinical pharmacology of caffeine. Annu. Rev. Med. 1990; 41: 277.

Bergman K-Ch., Bauer C. P., Overlack A. A placebocontrolled blinded comparison of nedocromil sodium and beclomethasone dipropionate in bronchial asthma. Lung, 1990; 168 (Suppl.): 230.

Bigby T. D., Nadel J. A. Asthma. Chapter 44. In: Inflammation: Basic Principles and Clinical

Correlations. Gallin J. I., Goldstein I. M. (eds) Raven, 1992.

Brogden R. N., Sorkin E. M. Nedochromil sodium: An updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma. Drugs, 1993; 45: 693.

Check W. A., Kaliner M. A. Pharmacology and pharmacokinetics of topical corticosteroids used for asthma therapy. Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 141 (Suppl.): S44.

Dupuy P. M. et al. Bronchodilator action of inhaled nitric oxide in guinea pigs. J. Clin. Invest. 1992; 90: 421.

Garty M. et al. Effect of nifedipine and theophylline in asthma. Clin. Pharmacol. Ther. 1986; 40:195.

Gross N.J. Ipratropium bromide. N. Engl. J. Med. 1988; 319: 486.

Hirsh K. Central nervous system pharmacology of the dietary methylxanthines. In: The Methylxathines Beverages and Foods: Chemistry, Consumption and Health Effects. Spiller G. A. (ed.) Alan Liss, 1984.

Ozenne G. et al. Nifedipine in chronic bronchial asthma: A randomized double-blind crossover trial against placebo. Eur. J. Respir. Dis. 1985; 67: 238.

Persson C. G. A. The pharmacology of anti-asthmatic xanthines and the role of adenosine. Asthma Rev. 1987; I: 67.

Schleuter D. P. Ipratropium bromide in asthma: A review of the literature. Am. J. Med. 1986; 81 (Suppl. 5A): 55.

Shiner R. L. et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled trial of methotrexate in steroid-dependent asthma. Lancet, 1990; 336:137.

Spitzer W. O. et al. The use of p2-agonists and the risk of death and near death from astma. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 501.

Раздел V

Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!