Дирк Б. Робертсон, Говард И. Майбах

Кожа является источником ряда специальных проблем и возможностей для терапевта. При болезнях кожи особенно показана местная терапия, хотя некоторые дерматологические заболевания в той же степени или даже лучше реагируют на препараты, назначаемые системно.

Основные фармакокинетические принципы, регулирующие применение препаратов, наносимых на кожу, те же, что и при других путях введения препаратов (главы 1 и 3). Тем не менее кожа человека, хотя она часто изображается как простая трехслойная структура, представляет собой сложный ряд диффузионных барьеров. Количественный учет движения препарата и несущей его основы через эти барьеры составляет базис фармакокинетического анализа дерматологической терапии; число методов для таких измерений быстро растет, увеличивается их чувствительность.

Остановимся на главных переменных, которые определяют фармакологический ответ на препараты, наносимые на кожу:

1. Региональные различия проницаемости для препаратов. Например, мошонка, лицо, подмышки и скальп проницаемы гораздо больше, чем предплечье, и требуют меньше препарата для развития эффекта.

2. Концентрационный градиент. Повышение концентрационного градиента повышает массу переносимого за единицу времени препарата так же, как в случае диффузии через другие барьеры (глава 1). Так, резистентность к местным кортикостероидам иногда можно преодолеть, используя более высокие концентрации препарата.

* Из-за большого числа и разнообразия дерматологических препаратов, наиболее важные лекарственные формы описываются на протяжении этой главы, а не в разделах, посвященных конкретным препаратам.

3. Режим дозирования. Вследствие своих физических свойств кожа действует как резервуар для многих лекарственных средств. В результате “локальный период полувыведения” может быть достаточно большим, что позволяет апплицировать препараты с коротким системным периодом полувыведения один раз в день. Например, при многих заболеваниях аппликация кортикостероидов один раз в сутки, по-видимому, столь же эффективна, как и многократное нанесение.

4. Основа препарата и прижатие повязкой. Со ответствующая основа препарата максимизирует способность препаратов проникать через внешние слои кожи. Кроме того, благодаря своим физическим свойствам (увлажняющим или подсушивающим), основы препаратов могут сами давать значительный терапевтический эффект. Для увеличения абсорбции многих средств высокоэффективно прижатие (наложение пластичного бинта для удержания препарата и его основы в тесном контакте с кожей).

Основы дерматологических препаратов

Лекарственные препараты для местного применения обычно состоят из активных ингредиентов, добавленных к основе, которая упрощает кожную аппликацию. При выборе лекарственной основы важно учитывать растворимость в ней действующего начала, скорость его освобождения, способность основы гидратировать роговой слой, увеличивая таким образом проницаемость, стабильность терапевтического агента в основе, а также физические и химические взаимодействия основы, рогового слоя и действующего средства. Основы традиционно считаются фармакологически инертными, однако благодаря оригинальным физическим свойствам многие из них сами проявляют терапевтическую активность,

В зависимости от основы дерматологические лекарственные формы могут быть классифицированы как растворы, влажные повязки, лосьоны, гели, аэрозоли, порошки, пасты, кремы и мази. В этом ряду повышается способность основы задерживать испарение с поверхности кожи, будучи наименьшей у растворов и примочек и наибольшей у мазей. Как правило, острое воспаление с намоканием поверхности, везикуляцией и образованием корок лучше лечится высыхающими препаратами, такими как растворы, влажные повязки, лосьоны, тогда как хроническое воспаление с ксерозом, шелушением и ли-хенификацией лучше поддается лечению препаратами со смазывающими свойствами, то есть кремами и мазями. Растворы, лосьоны, гели и аэрозоли пригодны для нанесения на скальп и волосистые области. Эмульгированные тающие типы кремов, не вызывающие мацерации, могут использоваться в областях опрелости.

Для приготовления гомогенных, стабильных препаратов, когда составляются смеси несмешивающихся жидкостей, такие как жиро-водные кремы, применяют эмульгаторы. У некоторых пациентов от этих средств развивается раздражение. Решить проблему может замена их на препарат, который не содержит эмульгаторов, или содержит их в более низких концентрациях.

Антибактериальные

средства

Местные антибактериальные препараты

Местные антибактериальные средства используются для предупреждения инфекции в чистых ранах, при раннем лечении инфицированных дерматозов и ран, для снижения колонизации стафилококком полости носа, дезодорации подмышек и для лечения обыкновенных (юношеских) угрей. Эффективность антибиотиков в этих местцых аппликациях неодинакова. Общая фармакология антибактериальных средств описывается в главах 42-52.

Ряд антиинфекционных препаратов наряду с антибиотиками содержит кортикостероиды. Нет убедительных доказательств того, что местные кортикостероиды подавляют противомикробный эффект антибиотиков, когда они оба входят в один препарат. В лечении вторично инфицированных дерматозов, которые обычно колонизированы стрептококками, стафилококками или ими обоими, комбинированная терапия может оказаться лучшей по сравнению с монотерапией кортикостероидами. Комбинации антибиотик-кортикостероид эффективны при лечении пестрого дерматита, наружного отита и гнойничковой экземы.

Выбор определенного антибиотика зависит, конечно, от диагноза и от результатов исследования культуры, если оно проведено, и чувствительности клинических образцов in vitro. Возбудителями, выделенными при большинстве инфицированных дерматозов, являются гемолитический стрептококк группы A, Staphylococcus aureus или оба одновременно. В хирургических ранах присутствуют те возбудители, которые пребывают в окружающей среде. Поэтому при выборе терапевтического средства важно иметь информацию о региональных эпидемиологических данных и преобладающих формах устойчивости к препаратам. Готовые местные антибактериальные препараты могут содержать множество антибиотиков в дозах, значительно превышающих терапевтический порог. Эти лекарственные формы имеют преимущества при смешанных инфекциях. Для них характерны более широкий охват инфекций, вызванных неизвестными возбудителями, и более медленное развитие устойчивости микробов к любому отдельному антибактериальному компоненту.

1. БАЦИТРАЦИН И ГРАМИЦИДИН

Бацитрацин и грамицидин относятся к полипептидным антибиотикам, активным в отношении грамположительных бактерий: стрептококков, пневмококков и стафилококков. Кроме того, к ним чувствительно большинство анаэробных кокков, нейссерий, возбудителей столбняка и дифтерии. Бацитрацин смешивается с мазевой основой один или в комбинации с неомицином, полимиксином В или и с тем и с другим. Смазывание бацитрицином передней полости носа временно понижает колонизацию патогенным стафилококком. При длительном применении может развиваться микробная ре зистентность. Бацитрацин редко вызывает контактный уртикарный синдром. Более часто развивается аллергический контактный дерматит. Бацитрацин слабо абсорбируется через кожу, так что системная токсичность практически не проявляется.

Грамицидин эффективен только при местном применении в комбинации с другими антибиотиками: неомицином, полимиксином, бацитрацином и нистатином. Системная токсичность препарата ограничивает его использование только местным применением. При местном нанесении в терапевтических концентрациях случаи сенситизации чрезвычайно редки.

2. Мупироцин

Мупироцин (псевдомониевая кислота А) по структуре отличается от других доступных в настоящее время местных антибактериальных средств. К мупироцину чувствительно большинство грам-положительных аэробных бактерий, включая ме-тициллиноустойчивые штаммы S. aureus. Продемонстрирована его эффективность в терапии импетиго, вызванного S. aureus и р-гемолитическим стрептококком группы А. Интраназальное применение для снижения содержания в носу S. aureus может сопровождаться раздражением слизистых оболочек, вызванным полиэтиленгликолевой основой. После местного нанесения на интактную кожу не наблюдается абсорбции мупироцина.

3. Полимиксин в сульфат

Полимиксин В является полипептидным антибиотиком, эффективным против грамотрицатель-ных организмов, в том числе Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter и Klebsiella. Большинство штаммов Proteus и Serratia устойчивы, как и все грамположительные микроорганизмы. Местные препараты представляют собой растворы или мази. В распоряжении имеется ряд готовых комбинаций антибиотиков, содержащих полимиксин В. При местном применении трудно достичь определяемых в плазме концентраций, но общая суточная доза, наносимая на поврежденную кожу или открытую рану, для снижения вероятности нейротоксичности и нефротоксичности не должна превышать 200 мг. Гиперчувствительности к полимиксину В при местном использовании обычно не бывает.

4. НЕОМИЦИН И ГЕНТАМИЦИН

Неомицин и гентамицин являются аминоглико-зидными антибиотиками, эффективными против грамотрицательной флоры, прежде всего E. coli, Proteus, Klebsiella и Enterobacter. Гентамицин обычно проявляет большую активность, чем неомицин, в отношении P. aeruginosa. Он также более активен против стафилококков и гемолитических стрептококков группы А. Широкого местного применения гентамицина, особенно в госпитальных условиях, необходимо избегать, чтобы замедлить появление гентамицинустойчивых организмов.

Имеется ряд местных форм неомицина. Существуют и его комбинации с полимиксином, бацит-рацином и другими антибиотиками. Неомицин используют также в виде стерильного порошка для местного применения. Гентамицин доступен в виде мази или крема.

При местном нанесении неомицина редко можно определить его концентрацию в плазме. Что касается гентамицина, то в случае его применения в водно-смешиваемых формах на больших площадях поврежденной кожи (пациенты с ожогами) возможно обнаружение в плазме 1-18 мкг/100 мл. Оба препарата водорастворимы и выделяются в первую очередь с мочой. Почечная недостаточность может свидетельствовать о кумуляции этих антибиотиков с развитием возможной нефротоксичности, нейротоксичности и ототоксичности.

Неомицин часто вызывает сенситизацию, особенно если его применяют при экзематозном дерматозе или смешивают с мазевой основой. Если это произошло, возможна перекрестная чувствительность к стрептомицину, канамицину, паромомици-ну и гентамицину.

5. Местные антибиотики при угрях

Некоторые парентеральные антибиотики, которые традиционно используются для лечения обыкновенных угрей, оказались эффективными и при местном применении. В настоящее время с этой целью назначают четыре антибиотика: клиндами-цина фосфат, эритромицин-основание, метронида-зол и тетрациклина гидрохлорид. Местная терапия менее эффективна, чем системное назначение тех же антибиотиков. Поэтому она показана по большей части в случаях слабого или умеренного угревого воспаления.

Клиндамицин

Клиндамицин обладает in vitro активностью против Propionibacterium (Corinebacterium) acnes. Предполагается, что это действие лежит в основе благоприятного эффекта препарата при лечении угрей. Приблизительно 10 % применяемой дозы абсорбируется, в связи с чем описаны редкие случаи кровавого поноса и псевдомембранозного колита после местного применения. Водно-спиртовые основы могут вызвать сухость и раздражение кожи, жалобы на жжение и покалывание. Водно-гелевые основы достаточно устойчивы и реже вызывают дегидратацию и раздражение. Аллергических контактных дерматитов обычно не бывает.

Эритромицин

В препаратах для местного применения, чтобы облегчить пенетрацию, обычно используется эритромицин в виде основания, а не соли. Хотя механизм действия местной лекарственной формы эритромицина при угревом воспалении неизвестен, предполагается, что оно вызвано угнетением P. acnes. Одним из возможных осложнений местной терапии является развитие устойчивых к антибиотику штаммов организмов, включая стафилококки. Если это происходит в сочетании с клинической инфекцией, местный эритромицин необходимо отменить и начать соответствующую системную антибиотикотерапию. Местные побочные реакции могут включать ощущение жжения во время аппликации, сухость и раздражение кожи. Аллергическая гиперчувствительность, по-видимому, проявляется редко. Эритромицин входит также в стандартную комбинацию с бензоилпероксидом (препарат Бензамицин) для местного лечения обыкновенных угрей.

Метронидазол

При лечении розовых угрей эффективен гель метронидазола для местного применения. Механизм его действия неизвестен, но может быть связан с ингибирующим влиянием метронидазола на Demodex brevis. Установлено, что при приеме внутрь этот препарат является канцерогеном для чувствительных видов грызунов, поэтому местное применение во время беременности, кормящими матерями и детьми не рекомендуется. Местные побочные эффекты проявляются в виде сухости, жжения и покалывания.

Тетрациклин

Для местного лечения обыкновенных угрей используются два местнодействующих тетрациклино-вых антибиотика: 1) тетрациклина гидрохлорид на водно-спиртовой основе, содержащий и-децилме-тилсульфоксид и 2) меклоциклина сульфосалици-лат на кремовой основе. Уровень тетрациклина в плазме, который достигается при длительном местном применении водно-спиртовой формы (два раза в день), составляет 0.1 мкг/мл или менее. Заметной абсорбции после обширных местных аппликаций меклоциклина сульфосалицилата два раза в день в течение 4 недель и более не описано.

Терапевтический эффект этих препаратов при обыкновенных угрях относят к их ингибирующему влиянию на P. acnes. Их применение сопровождается временным желтым окрашиванием кожи, которое более заметно у светлокожих лиц. Хотя фоточувствительность не является проблемой, но тем не менее ее опасность должна приниматься во внимание при применении этих потенциально фототоксичных антибиотиков. Как все производные тетрациклина, эти средства не должны использоваться у беременных и пациентов, которые имеют в анамнезе значительную дисфункцию почек или печени.

Противогрибковые

средства

Терапия поверхностных инфекций, вызванных грибами группы дерматофитов, может проводиться местными противогрибковыми средствами, например клотримазолом, миконазолом, эконазолом, кето-коназолом, нафтифином, толнафтатом и галопроги-ном, или назначаемыми внутрь средствами, например гризеофульвином и кетоконазолом. Поверхностные инфекции, вызванные грибами рода Candida, можно лечить местным применением клотримазола, мцко-назола, эконазола, кетоконазола, нистатина или ам-фотерицина В. Хронический генерализованный кан-дидоз кожи и слизистых оболочек чувствителен к длительной терапии кетоконазолом, назначаемым внутрь.

Противогрибковые препараты для местного применения

1. АЗОЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Производные имидазола, которые в настоящее время включают клотримазол, эконазол, кетокона-зол, миконазол, оксиконазол и сульконазол, имеют широкий спектр активности в отношении дермато-фитов (Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton) и дрожжей, в том числе Candida albicans и Pityro-sporum orbiculare, вызывающих разноцветный лишай.

Миконазол (монистат, микатин) местно применяют в виде крема и лосьона, а также в виде вагинального крема или свечей при вульвовагинальном кандидозе. Клотримазол (лотримин, мицелекс) используется местно как крем, лосьон, вагинальный крем и вагинальные таблетки. Эконазол (спектазол) выпускают для местного применения в виде крема, оксиконазол (оксистат) - в виде крема и лосьона. Для местного лечения дерматофитии и кандидоза назначают кетоконазол (низорал) в виде крема, а для лечения себорейного дерматита - в виде шампуня. Сульконазол (экзельдерм) используется в виде раствора. Недавно на основании данных о более быстром симптоматическом улучшении, по сравнению с результатами монотерапии противогрибковым средством, в практику были введены стандартные противогрибково-кортикостероидные комбинации для местного применения. Одним из примеров таких комбинаций является крем, содержащий клотримазол и бетаметазона дипропионат (лотризон).

Аппликация один или два раза в день на пораженную область обычно приводит к очищению от поверхностной дерматофитной инфекции за 2-3 недели, хотя применение препаратов должно продолжаться до подтверждения искоренения микроорганизмов. Паронихиальный иинтертригинозный кандидозы можно эффективно лечить любым из этих средств при применении три или четыре раза в день. При себорейном дерматите используют аппликации кетоконазола два раза в день до получения клинического эффекта.

Местные побочные реакции на имидазолины могут включать покалывание, кожный зуд, эритему и локальное раздражение. Аллергический контактный дерматит проявляется редко.

2. ЦИКЛОПИРОКС ОЛАМИН

Циклопирокс оламин является синтетическим противогрибковым средством широкого спектра с угнетающим действием против дерматофитов, грибов рода Candida и P. orbiculare. Это средство, по-видимому, ингибирует захват прекурсоров синтеза макромолекул; местом действия, вероятно, является клеточная мембрана.

Фармакокинетические исследования показывают, что при применении средства в виде раствора на спину под тугую повязку абсорбируется 1-2 % дозы. Циклопирокс оламин имеется в продаже в виде 1 % крема (лопрокс) для местного лечения дерматомикоза, кандидоза и разноцветного лишая. Случаи побочных реакций редки. Описаны кожный зуд и ухудшение клинического течения заболевания. Возможность замедленной контактной аллергической гиперчувствительности представляется незначительной.

3. НАФТИФИН

Нафтифина гидрохлорид представляет собой аллиламин, высокоактивный против дерматофитов и в меньшей степени - против дрожжей. Его противогрибковое действие обусловлено селективным ингибированием скваленэпоксидазы - ключевого фермента для синтеза эргостерола.

Нафтифин (нафтин) выпускают в виде 1 % крема для местного лечения дерматофитии, применяемого два раза в день. Побочные реакции включают местное раздражение, ощущение жжения и эритему. Необходимо избегать контакта со слизистыми оболочками.

4. ТЕРБИНАФИН

Тербинафин (ласмисил) является и-аллилами-ном, сходным с нафтифина гидрохлоридом по механизму действия. Он используется в виде 1 % крема для местной терапии инфекций, вызванных дерматофитами. Сообщалось о побочных реакциях на тербинафин, которые заключаются в локальном раздражении с эритемой, сухостью и покалыванием. Следует избегать попадания в глаза и на слизистые оболочки.

5. ТОЛНАФТАТ

Толнафтат относится к синтетическим противогрибковым соединениям, которые при местном при менении активны против инфекций, вызванных дерматофитами Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton. Он действует также на P. orbiculare, но не на Candida.

Толнафтат (афтат, тинактин) продается в виде крема, раствора, порошка или порошкового аэрозоля для нанесения два раза в день на инфицированные области. Часто вслед за прекращением терапии развиваются рецидивы, а инфекции ладоней, подошв и ногтей обычно не реагируют на монотерапию толнафтатом. Порошок или порошковый аэрозоль можно длительно использовать после начальной терапии у пациентов, восприимчивых к инфекционному лишаю. Толнафтат обычно хорошо переносится и редко вызывает раздражение или контактную аллергическую сенситизацию.

6. ГАЛОПРОДЖИН

Галопроджин является синтетическим галогени-рованным феноловым эфиром, активным в отношении Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton, а также P. orbiculare. Хотя данное соединение активно in vitro в отношении Candida, его применение ограничено лечением инфекций, вызванных дерматофитами, и разноцветного лишая.

Галопроджин (галотекс) используется в виде крема или раствора. Через интактную кожу проникает незначительно, Поэтому системной токсичности вследствие местной аппликации не наблюдается. Малые количества абсорбируемого препарата превращаются в трихлорофенол, который экскре-тируется преимущественно с мочой. Аппликации два раза в день на пораженную область обычно приводят к очищению за 2-3 недели. Инфекции ладоней, стоп и ногтей часто резистентны к местной терапии. Побочные реакции выражаются в локальном раздражении, ощущении жжения, везикуляции, повышенной мацерации и усилении предшествующих повреждений. Необходимо избегать контакта с глазами. Аллергическая контактная гиперчувствительность проявляется редко.

7. НИСТАТИН И АМФОТЕРИЦИН В

Нистатин и амфотерицин В полезны в местной терапии инфекций, вызванных С. albicans, но неэффективны против дерматофитов. Из-за узкого спек-традействия и незначительного всасывания из желудочно-кишечного тракта после назначения внутрь применение нистатина ограничено местным лечением Саялй/а-инфекций кожи и слизистой оболочки. Амфотерицин В имеет широкий противогрибковый спектр и используется внутривенно для лечения многих системных микозов (глава 48) и менее широко - для лечения кожных инфекций, вызываемых Candida.

Местнодействующие препараты нистатина при лечении паронихиального и интертригинозного кан-дидозов рекомендуют назначать в виде аппликации два или три раза в день. Кандидоз полости рта (молочница) лечат, помещая 5 мл (2 мл для детей) оральной суспензии нистатина в рот на несколько минут перед проглатыванием четыре раза в день. Альтернативной терапией для молочницы является рассасывание во рту до полного растворения вагинальной таблетки четыре раза в день. Возвратный или устойчивый кандидозы перианальной, вульвовагинальной и “пеленочной” (diaper) областей могут реагировать на назначение нистатина внутрь в дозе 0.5-1 млн Е Д у взрослых (100 ООО ЕД у детей) четыре раза в день в дополнение к местной терапии. Вульвовагинальный кандидоз можно лечить введением 1 вагинальной таблетки два раза в день в течение 14 дней и затем на ночь в течение еще 14-21 дня.

Амфотерицин В (фунгизон) для местного применения имеется в форме крема, мази и лосьона. Для лечения паронихиального и интертригинозно-го кандидоза рекомендованы аппликации от 2 до 4 раз в день на пораженную область.

Побочные эффекты, связанные с применением нистатина внутрь, включают слабую тошноту, диарею и иногда - рвоту. Местные аппликации не вызывают раздражения, аллергическая контактная гиперчувствительность является чрезвычайно редкой. Назначаемый местно амфотерицин В хорошо переносится и только иногда вызывает локальное раздражение. Гиперчувствительность проявляется исключительно редко. Препараты могут вызвать временное желтое окрашивание кожи, особенно когда используются в форме крема.

Противогрибковые средства для приема внутрь

1. ГРИЗЕОФУЛЬВИН

Гризеофульвин эффективен при введении внутрь против дерматофитной инфекции, вызванной Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton. Он неэффективен против Candida и P. orbiculare.

Противогрибковое действие гризеофульвина приписывают ингибированию синтеза клеточной стенки, влиянию на синтез нуклеиновых кислот и угнетению митоза. Гризеофульвин вступает во взаимодействие с микротрубочками митотического веретена и с цитоплазматическими микротрубочками. Разрушение цитоплазматических микротрубочек может привести к нарушению образования вновь синтезируемых составных частей клеточной стенки. Гризеофульвин активен только против растущих клеток.

После приема внутрь 1 г измельченного (мик-ронизированного) гризеофульвина пик концентрации в плазме в 1.5-2 мкг/мл достигается за 4-8 часов. Препарат может определяться в роговом слое спустя 4-8 часов после приема внутрь, с наиболее высокой концентрацией в наружных слоях и наиболее низкой в базальном слое. Уменьшение размера частиц лекарственного средства значительно повышает абсорбцию препарата. Препараты, которые содержат частицы наименьших размеров, обозначаются как “ультрамикронизированные”. Ульт-рамикронизированный гризеофульвин достигает биоэквивалентного уровня в плазме в половинной от измельченного препарата дозе. Кроме того, растворение гризеофульвина в полиэтиленгликоле в еще большей степени увеличивает абсорбцию. Мик-ронизированный гризеофульвин выпускают в таблетках по 250 мг и 500 мг, а ультрамикронизиро-ванный препарат - в виде таблеток по 125 мг, 165 мг и 330 мг и капсул по 250 мг.

Обычная взрослая доза микронизированной (“микроразмерной”) формы препарата составляет 500 мг в сутки в один или два приема во время еды; иногда при лечении резистентныхинфекций назначается 1 г/сут. Педиатрическая доза составляет 10 мг/кг массы тела в сутки в один или два приема во время еды. Для применения у детей используют оральную суспензию.

Гризеофульвин наиболее эффективен при лечении инфекционного лишая скальпа и гладкой (неволосистой) кожи. В целом, инфекции в области скальпа реагируют на лечение через 4-6 недель, а инфекции гладкой кожи - через 3-4 недели. Дер-матофитные инфекции ногтей поддаются лечению только при длительном назначении гризеофульви-на. Ногти рук могут отреагировать на 6 месяцев терапии, тогда как пальцы ног очень устойчивы к лечению и может потребоваться 8-18 месяцев терапии; при этом почти всегда происходит рецидив.

Побочные эффекты, наблюдаемые при терапии гризеофульвином, включают головную боль, тошноту, рвоту, диарею, фоточувствительность, периферические невриты и иногда-спутанность сознания. Гризеофульвин получают из плесени Penicil-Ihim, поэтому у пациента может развиться перекрестная чувствительность к пенициллину. Препарат противопоказан больным с порфирией и недостаточностью печени или тем, кто имел аллергические реакции на него в прошлом. Его безопасность при беременности не установлена. Имеются отдельные сообщения о лейкопениии и протеинурии. Поэтому у пациентов, подвергающихся длительной терапии, благоразумно провести стандартное исследование печени, почек и кроветворной системы. Гризеофульвин может изменять активность кумарино-вых антикоагулянтов, поэтому может потребоваться коррекция дозирования антикоагулянтов.

2. АЗОЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ

Производные азола, доступные в настоящее время для пероральной терапии системного микоза, включают флуконазол (дифлукан), итраконазол (споронакс) и кетоконазол (низорал). Как указывалось в главе 48, имидазольные производные действуют, изменяя проницаемость клеточных мембран чувствительных клеток путем нарушения синтеза липидов, особенно стеролов, в грибковых клетках.

Кетаконазол был первым производным имидазола, использованным для пероральной терапии системного микоза. Больные с хроническим канди-дозом кожи и слизистой оболочки хорошо реагируют на прием один раз в день 200 мг кетоконазола со средним временем очищения 16 недель. Большинству пациентов требуется длительная поддерживающая терапия. При лечении хромомикоза сообщалось о различных результатах.

Установлена высокая эффективность кетокона-зола при терапии кожных инфекций, вызванных видами Epid.ermoph.yton, Microsporum и Trichophyton. Инфекции гладкой кожи часто реагируют в течение 2-3 недель на однократную суточную дозу в 200 мг внутрь. Ладонно-подошвенная кожа реагирует слабее, часто для лечения требуется 4-6 недель при дозе 200 мг два раза в день. Инфекции волос и ногтей могут потребовать даже более длительного лечения; особенно низкий уровень излечения отмечен при лишае головы. Разноцветный лишай очень чув ствителен к коротким курсам с дозой 200 мг один раз в день.

Тошнота или кожный зуд отмечаются приблизительно у 3 % пациентов, принимающих кетоко-назол. Более значительные побочные эффекты - это гинекомастия, повышение активности ферментов печени и гепатит. Рекомендуют осторожно использовать кетоконазол у больных с гепатитом в анамнезе. При длительной терапии целесообразно проводить стандартное исследование функций печени пациентов.

К более новым производным азола для пероральной терапии относятся флуконазол и итраконазол. Флуконазол хорошо абсорбируется после приема внутрь и имеет 30-часовой период полувыведения из плазмы. В свете этого, суточной дозы в 100 мг достаточно для лечения кандидоза кожи и слизистых оболочек; при дерматофитных инфекциях достаточно приема через день. Период полувыведения итрако-назола близок к показателю для флуконазола. До 28 дней после окончания терапии в роговом слое сохраняется терапевтическая концентрация. Рекомендуемая доза итраконазола составляет 200 мг в сутки. Для обеспечения максимальной абсорбции лекарства принимают во время еды.

Одновременное назначение внутрь производных азола и терфенадина или астемизола может повысить концентрацию последних в плазме из-за ингибирования их метаболизма. Это может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма, в том числе к желудочковой тахикардии и смерти. Поэтому совместное назначение внутрь производных азола с терфенадином или астемизолом абсолютно противопоказано1

Противовирусные средства

Ацикловир

Ацикловир является синтетическим аналогом гуанина с ингибирующей активностью в отношении членов семейства вирусов герпеса, включая типы I и II простого герпеса. Как объясняется в главе 49, ацикловир фосфорилируется преимущественно тимидинкиназой вируса простого герпеса и метаболит, образующийся в процессе фосфорилирования,- ацикловира трифосфат, вмешивается в действие ДНК-полимеразы вируса герпеса и в репликацию вирусной ДНК. Показания к применению и энтеральное и парентеральное использование ацикловира при лечении кожных инфекций рассматриваются в главе 49.

Местная форма ацикловира (зовиракс) представляет собой мазь для аппликаций при преимущественно кожных инфекциях простого герпеса и для ограничения кожных и слизистых герпетических инфекций у пациентов с пониженным иммунитетом. При первичных инфекциях местное применение ацикловира сокращает длительность вирусных высыпаний и может сократить время излечения. При локализованной, ограниченной инфекции кожи и слизистых оболочек у иммунодефицитных больных его использование может сопровождаться снижением длительности вирусных высыпаний. Нет свидетельств того, что местное применение ацикловира приносит какую-либо пользу при лечении рекуррентной болезни у пациентов без иммунодефицита Неразборчивое применение ацикловира может привести к селекции резистентных штаммов вируса простого герпеса, у которых имеется дефицит тимидинкиназы. Это необходимо принять во внимание при рассмотрении возможности местного использования ацикловира у больных с первичной инфекцией простого герпеса, но без иммунодефицита.

Местные побочные реакции на ацикловир могут включать кожный зуд и слабую боль с преходящим покалыванием или жжением.

Антиэкзопаразитарные (антидерматозоонозные) средства

Линдан
(гексахлороциклогексан)

у-Изомер гексахлороциклогексана обычно назывался у-бензолгексахлорид, что ошибочно, поскольку в данном соединении отсутствует бензольное кольцо. Линдан является эффективным педикуло-цидным и скабицидным средством.

Исследование чрескожной абсорбции раствора линдана в ацетоне показало, что всасывается почти 10 % дозы, нанесенной на предплечье, которые впоследствии экскретируются с мочой за период свыше 5 дней. Уровень в плазме после аппликации ком мерческого лосьона линдана достигает максимума через 6 часов и после этого снижается с периодом полувыведения 24 часа. После абсорбции линдан концентрируется в тканях, богатых жирами, включая головной мозг.

Линдан (квелл, скабене) имеется в продаже в виде шампуня, лосьона или крема. При педикулезе головы или лобка порция в 30 мл шампуня взбивается в мыльную пену и оставляется на области скальпа или половых органов на 5 минут и затем смывается. Дополнительная аппликация не показана, разве только если живые вши присутствуют через 1 неделю после лечения. Тогда может потребоваться повторное применение. Недавнее беспокойство по поводу токсичности линдана изменило режим его использования при чесотке: сейчас предлагают однократное нанесение препарата на 8-12 часов на все тело от шеи и ниже с последующим обмыванием. Повторная обработка необходима, только если будут обнаружены активные клещи, но не ранее, чем через 1 неделю после первичной обработки.

Существует много противоречий в вопросе о возможной системной токсичности линдана, применяемого местно в медицинских целях. Беспокойство о нейротоксичности и гематотоксичности привело к ограничению применения линдана у младенцев, детей и беременных. Современные упаковки препарата в США содержат предостережение о невозможности его использования как скабицида у недоношенных младенцев и больных с судорожными расстройствами. Опасность системных побочных реакций на линдан у взрослых пациентов при использовании согласно предписаниям минимальна. Тем не менее может развиться локальное раздражение, и потому необходимо избегать контакта с глазами и слизистыми оболочками.

Кротам итон

Кротамитон, №этил-о-кротонотолуидид, является скабицидным средством с некоторыми проти-возудными свойствами. Механизм его действия неизвестен, исследования особенностей всасывания через кожу не проводились.

Кротамитон (эуракс) выпускается в виде крема или лосьона. Для лечения чесотки рекомендуют две обработки всего тела от подбородка и ниже с 24часовым интервалом и очищающей ванной через 48 часов после последней обработки. Кротамитон до статочно эффективен, чтобы быть альтернативой линдану. Могут развиться аллергическая контактная гиперчувствительность и изначальное раздражение, вынуждающие прекратить терапию. Необходимо избегать попадания на остро воспаленную кожу, в глаза или на слизистые оболочки.

Бензилбензоат

Бензилбензоат эффективен как педикулоцид и скабицид, но в основном вытеснен линданом. Механизм действия бензилбензоата неизвестен. Хотя он, по-видимому, относительно нетоксичен при местном применении, его токсический потенциал при лечении чесотки не исследован.

Сера

Сера имеет длительную историю использования в качестве скабицидного средства. Хотя она не раздражает кожу, но обладает неприятным запахом, является пачкающей и неприятной для использования. В последние годы сера вытеснена более эстетичными и эффективными скабицидами, но остается потенциальным альтернативным средством для применения у младенцев и беременных. Обычной формой является 5 % осажденная сера в керосине.

Малатион

Малатион - это фосфорорганический ингибитор холинэстеразы (глава 7), который эффективен как педикулоцидное средство и показан для лечения головного педикулеза. В исследованиях in vitro выявлено, что малатион оказывает подавляющее действие в отношении как вшей, так и гнид в концентрации 0.5 %.

Малатион (приодерм) выпускается в виде 0.5 % лосьона на спиртовой основе. При педикулезе головы одна аппликация (30 мл) наносится на сухие волосы и скальп и оставляется на 8-12 часов перед мытьем головы. Пациент должен быть повторно обработан, только если активные вши обнаруживаются через 7-10 дней после начальной обработки. Примерно 8 % применяемого средства на ацетоновой основе абсорбируется через кожу. Хотя экспериментальные исследования не выявили канцерогенное™ у малатиона, его мутагенность не опреде ляли, поэтому рекомендуется осторожность при использовании у беременных, кормящих матерей и младенцев. Эта форма является слабым раздражителем и не способна вызывать контактную аллергическую гиперчувствительность.

Перметрин

Перметрин нейротоксичен для Pediculus huma-nus, Pthirus pubis и Sarcoptes scabiei. Менее чем 2 % применяемой дозы абсорбируется через кожу. Остающийся препарат устойчив до 10 дней после нанесения.

Рекомендуется аппликация неразбавленного 1 % крема-ополаскивателя перметрина (нике) на область, пораженную педикулезом, на 10 минут. Затем препарат смывают теплой водой. Для лечения чесотки на тело от шеи и ниже наносится единственная аппликация 5 % крема (элимит), оставляется на 8-12 часов и затем смывается. Побочные реакции на перметрин выражаются в преходящем жжении, покалывании и кожном зуде. Может развиться перекрестная чувствительность к растениям рода хризантем.

Средства, влияющие на пигментацию

Гидрохинон и монобензон

Гидрохинон и монобензон (монобензильный эфир гидрохинона) используются для уменьшения гиперпигментации кожи. Местное применение гидрохинона обычно приводит к временному осветлению, тогда как монобензон вызывает необратимую депигментацию.

Механизм действия этих соединений, по-видимому, включает ингибирование фермента тирози-назы, вмешиваясь таким образом в биосинтез меланина. Кроме того, монобензон может быть токсичен для меланоцитов, приводя к устойчивой депигментации. Имеет место некоторая абсорбция этих компонентов через кожу, поэтому монобензон может вызвать ршопигментацию в местах, удаленных от области нанесения. Как гидрохинон, так и монобензон могут вызвать локальное раздражение. Описаны случаи аллергической сенситизации к данным соединениям, перед применением на лице благоразумно выполнить аппликационный тест на небольшом участке кожи тела.

Триоксален и метоксален

Триоксален и метоксален являются псораленами, используемыми для репигментации депигментированных пятен витилиго. Недавнее создание высокомощных длинноволновых ультрафиолетовых флюоресцентных ламп подтолкнуло интенсивные исследования возможностей фотохимиотерапии в комбинации с пероральным назначением ме-токсалена при псориазе и с пероральным назначением триоксалена при витилиго.

Псоралены для проявления благоприятного эффекта должны быть фотоакгивированы длинноволновым ультрафиолетовым светом в диапазоне - 320-400 нм. Они встраиваются в ДНК и при последующем облучении образуют циклобутановые соединения с пиримидиновыми основаниями. Могут образовываться как монофункциональные, так и бифункциональные соединения. Последние образуют промежуточные поперечные связи. Эти фотопродукты ДНК могут ингибировать ее синтез. Основной долговременной опасностью псораленовой фотохимиотерапии являются катаракта и рак кожи.

Солнцезащитные средства

Лекарственные средства местного применения, эффективные в защите от солнечного света, содержат или какие-либо химические соединения, которые поглощают ультрафиолетовый свет, названные солнцепротекторами, или непрозрачные материалы (такие как диоксид титана, который отражает свет), названные зонтиками.

В качестве солнцепротекторов наиболее широко используются р-аминобензойная кислота (ПАБК) и ее эфиры, бензофеноны и дибензоилме-таны. Большинство солнцезащитных препаратов предназначены для поглощения ультрафиолетового света в диапазоне В с длиной волны от 280 до 320 нм. Этот коротковолновый свет вызывает эритему и дубление, обусловленные солнечным воздействием, Хроническое действие света стимулирует старение кожи и фотокарциногенез. Парааминобензойная кислота и ее эфиры являются наиболее эффективными и доступными поглотителями света в В-диапазоне.

К бензофенонам относятся оксибензон, диокси-бензон и сулисобензон. Эти соединения имеют широкий спектр поглощения: от 250 до 360 нм, но их эффективность при ультрафиолетовом облучении в эритемогенном диапазоне ниже, чем у р-амино-бензойной кислоты. Дибензоилметаны (парасол и эусолекс) поглощают волны с длиной в более длинном ультрафиолетовом A-диапазоне, от 320 нм до 400 нм, с максимумом поглощения в области 360 нм. К пациентам, особенно чувствительным к ультрафиолетовым волнам A-диапазона, относятся индивидуумы с полиморфной светлой сыпью, кожной красной волчанкой и вызванной препаратами фоточувствительностью. Этим пациентам самую высокую фотозащиту может обеспечить бутилметок-сидибензоилметан-содержащий солнцепротектор (UVA Guard).

Фактор защиты (protection factor, PF) - это мера эффективности в поглощении эритемогенного ультрафиолетового света. Он определяется путем измерения минимальной эритемной дозы (minimal erythema dose - MED) с солнцезащитой и без нее в группе здоровых людей. Отношение MED при солнцезащите к MED без солнцезащиты и определяется как фактор защиты. Светлокожим индивидуумам, у которых легко возникает солнечный ожог, советуют применять продукты с высоким фактором защиты (15 и выше). Те, у кого более темная кожа, могут использовать солнцепротекторы с более низким фактором защиты (10-15).

Противоугревые средства

Ретиноевая кислота

Ретиноевая кислота, известная также как трети-ноин или транс-ретиноевая кислота, является кислой формой витамина А. Это эффективное местное средство лечения обыкновенных угрей. Выявлено, что некоторые аналоги витамина А, например 13-лис-ретиноевая кислота (изотретиноин), эффективны при разнообразных кожных заболеваниях при назначении внутрь. Спиртовая форма витамина А является природной. Ретиноевая кислота (местное терапевтическое средство) образуется при окислении спиртовой группы. Все четыре двойные связи боковой цепи находятся в транс-конфигурации.

Ретиноевая кислота не растворима в воде, но растворима во многих органических растворителях.

Она чувствительна к окислению и образованию эфира, особенно при экспозиции на свету. Местно применяемая ретиноевая кислота остается преимущественно в эпидермисе, с меньшей чем 10 % абсорбцией в кровь. Небольшие количества ретиноевой кислоты, абсорбируемые после местной аппликации, метаболизируются печенью и экскретируют-ся с желчью и мочой.

Ретиноевая кислота дает несколько эффектов в отношении эпителиальных тканей. Она стабилизирует лизосомы, повышает активность полимеразы рибонуклеиновых кислот, повышает уровень про-стагландина Е2, цАМФ и цГМФ и увеличивает включение тимидина в ДНК. Ее действие при угрях связано с ослаблением соединения между эпидермальными клетками и усилением их сменяемости. Считается, что это приводит к изгнанию содержимого из открытых протоков сальных желез (ка-медонов) и трансформации закрытых протоков в открытые.

Местный препарат ретиноевой кислоты (ре-тин-А) наносится вначале в концентрации, достаточной чтобы вызвать легкую эритему со слабым шелушением. Концентрацию или частоту аппликаций можно уменьшить, если произошло слишком сильное раздражение. Местный препарат ретиноевой кислоты должен наноситься только на сухую кожу, необходима осторожность во избежание контакта с углами носа, глаз, рта и слизистыми оболочками. В течение первых 4-6 недель терапии камедоны вначале могут ясно не проявляться и создавать впечатление, что угри усиливаются ретиноевой кислотой. Тем не менее при продолжении терапии пораженные участки становятся чище и через 8-12 недель обычно наблюдается клиническое улучшение.

К наиболее частым побочным эффектам местных препаратов ретиноевой кислоты относятся эритема и сухость, которые проявляются в первые несколько недель применения, но можно ожидать, что они исчезнут при продолжении терапии. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что третиноин повышает онкогенный потенциал ультрафиолетового излучения. В свете этого пациентам, использующим ретиноевую кислоту, нужно посоветовать избегать или Минимизировать пребывание на солнце и использовать солнцезащитные средства. Аллергическйй контактный дерматит на местные препараты ретиноевой кислоты развивается редко.

Изотретиноин

Изотретиноин (аккутан) является синтетическим ретиноидом, применение которого в настоящее время ограничено лечением тяжелых пустулезных угрей, резистентных к стандартной терапии. Точный механизм действия изотретиноина при пустулезных угрях неизвестен, хотя он, очевидно, уменьшает размеры и снижает функцию сальных желез. Препарат хорошо абсорбируется, в значительной степени связывается с альбуминами плазмы и имеет период полуэлиминации 10-20 часов.

Большинство пациентов с пустулезными угрями положительно реагирует на дозу 1-2 мг/кг, разделенную на два приема, вводимую ежедневно в течение 4-5 месяцев. Если тяжелые пустулезные угри не пропадают в течение этой начальной терапии, после 2-месячного перерыва можно провести второй курс терапии. Обычные побочные эффекты сходны с гипервитаминозом А: сухость и зуд кожи и слизистых оболочек. Реже появляются головная боль, потемнение роговицы, псевдоопухоль мозга, воспалительные заболевания кишечника, анорексия, алопеция, мышечные и суставные боли. Все эти эффекты обратимы при прекращении терапии. У пациентов, получавших изотретиноин, наблюдался гиперостоз скелета, у детей - преждевременное закрытие эпифизов. Часто нарушается жировой обмен (триглицеридов); клиническое значение этого феномена в настоящее время неизвестно.

Для пациенток, принимающих изотретиноин, значительную опасность представляет тератогенность изотретиноина, поэтому женщины в детородном периоде должны использовать эффективные формы контрацепции минимум за 1 месяц до, в течение всего курса лечения и в течение одного менструального цикла или более после окончания терапии. Плазменный тест на беременность должен быть выполнен в течение двух недель до начала терапии у этих пациенток, и лечение можно начать только на второй или третий день следующего нормального менструального периода.

Этретинат

Этретинат (тигазон) является ароматическим ретиноидом, который высокоэффективен в лечении псориаза, особенно пустулезных форм. Он назначается внутрь в дозе 1-5 мг/кг/сут, начиная с 0.5 мг/кг/сут у пациентов с псориатической эритродер-мией. При хроническом приеме препарата выявлена медленная терминальная фаза его элиминации длительностью в несколько месяцев. Побочные эффекты, характерные для терапии этретинатом, подобны осложнениям при приеме изотретиноина и напоминают гипервитаминоз А. Нарушения обмена липидов наблюдаются не часто, тем не менее сообщалось о преходящем повышении активности печеночных ферментов. У животных этретинат более тератогенен, чем изотретиноин, что вызывает особое беспокойство в виду его пролонгированного периода элиминации после хронического назначения. Препарат нельзя принимать женщинам детородного возраста.

Бензоилпероксид

Бензоилпероксид является эффективным местным средством лечения обыкновенных угрей. Он проникает через роговой слой или неизмененные фолликулярные отверстия и метаболическим путем превращается в бензойную кислоту в пределах эпидермиса и дермы. Менее чем 5 % применяемой дозы абсорбируется из кожи за 8-часовон период.

Считается, что механизм действия бензоилпероксида при угрях связан с его антимикробной активностью в отношении P. acnes и его очищающим и комедолитическим действием.

Чтобы снизить вероятность раздражения, для аппликаций должны применяться низкие концен трации (2.5 %) препарата 1 раз в день на первой неделе терапии с повышением частоты применения и концентрации препарата в дальнейшем, если он хорошо переносится. Недавно появилась лекарственная форма со стандартной комбинацией бензоилпероксида (5 %) и эритромицина-основания (3 %) (бензамицин).

Бензоилпероксид в экспериментальных исследованиях оказывает сильное контактное сенситизиру-ющее действие, этот побочный эффект может развиваться в среднем у 1 % пациентов с угрями. Необходимо соблюдать осторожность во избежание контакта с глазами и слизистыми оболочками. Бензоилпероксид является оксидантом и иногда может вызывать отбеливание волос или цветных тканей.

Противовоспалительные

средства

Местные кортикостероиды

Замечательная эффективность местных кортикостероидов при лечении воспалительных дерматозов была отмечена много позже введения в практику в 1952 г. гидрокортизона. Впоследствии был разработан целый ряд аналогов, различающихся по активности, концентрации и основам, используемым для приготовления лекарственных форм. Терапевтическая эффективность местных кортикостероидов базируется в первую очередь на их противовоспалительной активности. Окончательное объяснение действия этих лекарств на эндогенные медиаторы воспаления, такие как гистамин, кини-ны, лизосомальные ферменты, простагландины и лейкотриены, требует дальнейшего экспериментального обоснования. Антимитотический эффект кортикостероидов в отношении эпидермиса человека можно считать дополнительным механизмом действия при псориазе и других дерматологических заболеваниях, связанных с ускорением жизненного цикла клеток. Общая фармакология этих гормональных средств рассматривается в главе 38.

Первым местным глюкокортикостероидом был гидрокортизон, являющийся естественным стероидным гормоном коры надпочечников. Преднизо-лон и метилпреднизолон также активны при местном применении, как и гидрокортизон. 9а-Фтор-производные гидрокортизона были активны местно, но солезадерживающие свойства делают нежелательным даже их местное применение. 9а-Фто-рированные стероиды дексаметазон и бетаметазон, разработанные впоследствии, не имеют каких-либо преимуществ перед гидрокортизоном. Однако аце-тонидные производные фторированных стероидов триамцинолон и флюоцинолон имеют отчетливые преимущества при местной терапии. Подобно этому бетаметазон не очень активен местно, но присоединение пятиуглеродной валератной цепочки к гидроксилу в 17-м положении превращает его в соединение, которое более чем в 300 раз активнее гидрокортизона при местном применении. Флюоцино-нид является 21-ацетатным производным фторхи-нолона ацетонида; добавление 21-ацетата увеличило местную активность почти в пять раз. Фторирование стероидов не требуется для высокой активности: гидрокортизона валерат и бутират обладают активностью, близкой к таковой у триамцино-лона ацетонида.

При аппликации на здоровую кожу кортикостероиды абсорбируются очень незначительно. Так, всасывается приблизительно 1 % дозы раствора гидрокортизона, наносимого на переднюю поверхность предплечья. Наложение на обработанную поверхность непроницаемой пленки (пластичного бинта) является эффективным методом увеличения проницаемости, десятикратно повышающим абсорбцию. В проницаемости для кортикостероидов имеются заметные региональные анатомические отличия. По сравнению с абсорбцией в районе предплечья всасывание гидрокортизона через кожу подошвы равно 0.14, ладоней - 0.83, скальпа - 3.5, лба - 6, вульвы - 9 и мошонки - 42. Проницаемость воспаленной кожи при атопическом дерматите повышается в несколько раз; и при таких тяжелых экс-фолиативных заболеваниях, как псориатическая эритродермия, барьер для пенетрации, очевидно, незначителен.

Экспериментальные исследования чрескожной абсорбции гидрокортизона не выявили значительного повышения абсорбции при повторном применении в сравнении с однократной дозой; в большинстве случаев одна аппликация в день достаточно эффективна. Кортикостероиды в виде мази несколько менее активны, чем крем или лосьон. Повышение концентрации кортикостероидов увеличивает проницаемость, но не в прямой зависимости. Например, приблизительно 1 % гидрокортизона от 0.25 % раствора абсорбируется с кожи предплечья. Десятикратное увеличение концентрации вании оптимальной основы, что видно на примере лекарства вызывает только четырехкратное повы- более новых форм бетаметазона дипропионата и шение всасывания. Растворимость кортикостерои- дифлорасона диацетата.

дов в основе является важным фактором, опреде- В табл. 63-1 сгруппированы местные формы кор-ляющим их чрескожную абсорбцию. Заметное по- тикостероидов в соответствии с их относительной вышение эффективности отмечается при использо- активностью. В табл. 63-2 перечислены основные

ТАБЛИЦА 63-1. Относительная активность некоторых местных кортикостероидов в различных формах

Наиболее низкая активность 0.25-2.5 % Гидрокортизон 0.25 % Метилпреднизолона ацетат (Медрол)

0.04 % Дексаметазон1 (Гексадрол)

0.1% Дексаметазон'(Декадерм)

1.0% Метилпреднизолона ацетат (Медрол)

0.5 % Преднизолон (Мети-Дерм)

0.2 % Бетаметазон' (Целестон)

Низкая активность 0.01 % Флюоцинолона ацетонид' (Флюонид, Синалар)

0.01 % Бетаметазона валерат1 (Вализон)

0.025 % Флюорометолон1 (Оксилон)

0.05 % Аклометазона дипропионат (Акловат)

0.025 % Триамцинолона ацетонид’ (Аристокорт, Кеналог, Триацет)

0.1 % Клокортолона пивалат1 (Клодерм)

0.03 % Флуметазона пивалат' (Локортен)

Средняя активность 0.2 % Гидрокортизона валерат (Весткорт)

0.1 % Мометазона фуроат (Элокон)

0.1 % Гидрокортизона бутират (Локоид)

0.025 % Бетаметазона бензоат' (Бенизон, Флуробат, Утикорт)

0.025 % Флурандренолид’ (Кордран)

0.1 % Бетаметазона валерат' (Вализон)

0.05 % Флутиказона пропионат (Кутиват)

0.05 % Десонид (Тридесилон, Десоувен)

0.025 % Хальцинонид' (Халог)

0.05 % Дезоксиметазон' (Топикорт L.P.)

0.05 % Флурандренолид' (Кордран)

0.1% Триамцинолона ацетонид1

0.025 % Флюоцинолона ацетонид'

Высокая активность 0.05 % Бетаметазона дипропионат' (Дипрозон)

0.1 % Амцинонид' (Циклокорт)

0.25 % Дезоксиметазон' (Топикорт)

0.5 % Триамцинолона ацетонид'

0.2 % Флюоцинолона ацетонид' (Синалар НР)

0.05 % Дифлорасона диацетат' (Флорон, Максифлор)

0.1% Хальцинонид'(Халог)

Наиболее высокая активность 0.05 % Бетаметазона дипропионат' на оптимизированной основе (Дипролен)

0.05 % Дифлорасона диацетат' на оптимизированной основе (Псоркон)

0.05 % Галобетазола пропионат' (Ультрават)

0.05 % Клобетазола пропионат' (Темоват)

' Фторированные стероиды.

ТАБЛИЦА 63-2. Дерматологические заболевания и их реакция на лечение кортикостероидами местного действия (расположены в порядке убывания чувствительности)

Очень чувствительные

Атопический дерматит Себорейный дерматит Лишай простой хронический Анальный зуд

Поздняя стадия аллергического контактного дерматита

Поздняя стадия ирритантного дерматита Нуммулярный экзематозный дерматит Дерматит при стазе

Псориаз, особенно лица и половых органов Менее чувствительные

Дискоидная красная волчанка Псориаз ладоней и подошв Липоидный диабетический некробиоз Саркоидоз

Линейный красный лишай Пузырчатка

Наследственный доброкачественный буллезный эпидермолиз Витилиго

Кольцевидная гранулема Наименее чувствительные: требуются инъекции в область поражения

Келоиды

Гипертрофические рубцы Гипертрофический плоский лишай Гнездная плешивость Угревые цисты Узловатая почесуха Узловой хондродерматит дерматологические заболевания согласно их чувствительности к данным препаратам. К первой группе относятся заболевания, заканчивающиеся клиническим выздоровлением при использовании кортикостероидов с активностью от низкой до умеренной. При заболеваниях второй группы часто необходимо использовать высокоактивные препараты, наложение повязок или и то и другое. Когда достигается ремиссия, все усилия должны быть направлены на поддерживающее лечение пациентов низкоактивными кортикостероидами.

В определенных клинических ситуациях ограничение проницаемости для местных кортикостероидов можно преодолеть инъекцией в область поражения относительно нерастворимых кортикостероидов, например триамцинолона ацетонида, триамци-нолона диацетата, триамцинолона гексацетонида и бетаметазона ацетат-фосфата. Когда эти средства вводят в область поражения, на месте инъекции остаются заметные количества, которые постепенно освобождаются в течение 3-4 недель. Этот вид терапии часто эффективен при поражениях, которые, согласно табл. 63-2, в основном нечувствительны к местным кортикостероидам. Для лечения местной атрофии доза солей триамцинолона должна быть ограничена 1 мг на один участок лечения, т. е. 0.1 мл суспензии, содержащей 10 мг/мл.

Побочные эффекты

Все адсорбируемые местные кортикостероиды обладают способностью подавлять гипофизарноадреналовую систему (глава 38). Хотя у большинства пациентов при этом выявляют лишь изменения в лабораторных анализах, могут наблюдаться случаи серьезного нарушения стресс-реактивности. В результате длительного применения местных кортикостероидов в больших количествах может развиться ятрогенный синдром Кушинга. Нанесение сильнодействующих кортикостероидов на обширные площади тела на длительное время, с прижиманием или без, повышает вероятность системных побочных эффектов. У детей они возникают легче, что приводит к особенно опасному в этом возрасте замедлению роста.

Локальные побочные эффекты местных кортикостероидов включают: 1) атрофию, которая проявляется как втянутая, светлая, часто сморщенная, похожая на "сигаретную бумагу”, кожа с возвышающимися телеангиэктазиями и тенденцией к развитию пурпуры и экхимозов; 2) стероидную розеолу с упорной эритемой, сосудистой телеангиэктазией, пустулами и папулами, расположенными центрально на лице; 3) периоральный дерматит, стероидные угри, поражения кожными инфекциями, гипопигментацию, гипертрихоз и повышенное внутриглазное давление; 4) аллергический контактный дерматит, который подтверждается тестом нанесения на ограниченный участок кожи кортикостероидов в высоких концентрациях, например 1 % в вазелине, поскольку местные кортикостероиды не являются ирритантами. Местные кортикостероиды противопоказаны гиперчувствительным к ним лицам.

Смолистые соединения

Каменноугольная смола (деготь) является основным побочным продуктом разделительной возгонки битумной смолы и представляет собой чрезвычайно сложную смесь, содержащую около 10 ООО соединений. Это нафталин, фенантрен, фторантрен, бензол, ксилол, толуол, фенол, крезолы, другие ароматические соединения, пиридиновые основания, аммиак и перекиси. Деготь входит во многие препараты безрецептурного отпуска в форме добавок для ванн, шампуней и водно-спиртовых гелей. В соответствии с Фармакопеей США, Национальным Формуляром и другими прописями деготь в концентрациях от 2 до 10 % может быть также составной частью лекарств.

Жидкий углеродный детергент (liquor carbonis detergents, LCD) является раствором каменноугольной смолы, приготовленным путем экстракции со спиртом и эмульгирующим агентом, например полисорбатом 80. Этот раствор содержит 20 г каменноугольной смолы на 100 мл и может быть добавлен в концентрации 2-10 % в кремы, мази или шампуни.

Смолистые препараты используются в основном при лечении псориаза, дерматита и хронического простого лишая. Фенольные составляющие наделя-ютэти соединения противозудными свойствами, делая их особенно ценными в терапии хронических л и-шайныхдерматитов. Течение острого дерматитасве-зикуляцией и намоканием может ухудшаться даже слабыми смолистыми препаратами, которые необходимо отменить. Тем не менее при подострых и хронических стадиях дерматита и псориаза эти препараты весьма полезны и представляют собой альтернативу применению местных кортикостероидов.

Обычной побочной реакцией на соединения древесной смолы является ирритантный фолликулит, требующий прекращения терапии пораженных областей на период 3-5 дней. Могут развиться также фототоксичность и аллергический контактный дерматит. Смолистых препаратов следует избегать пациентам, у которых ранее наблюдалась повышенная чувствительность к ним. Осторожность должна соблюдаться при использовании смолистых соединений у больных с эритродермальным или ге нерализованным пустулезным псориазом из-за опасности тотальной эксфолиации.

Кератолитические и деструктивные средства

Салициловая кислота

Салициловая кислота была химически синтезирована в 1860 г. и широко используется с тех пор в дерматологической терапии как кератолитическое средство. Она представляет собой белый порошок, хорошо растворимый в спирте, но мало растворимый в воде.

Салициловая кислота всасывается через кожу и распределяется во внеклеточном пространстве, достигая максимального уровня в плазме через 6-12 часов после аппликации. Поскольку 50-80 % сали-цилата связывается с альбуминами, у пациентов с гипоальбуминемией обнаруживается временное повышение уровня свободных салицилатов в плазме. Мочевые метаболиты применяемой местно салициловой кислоты - это салицилуровая кислота и ацильные и фенольные глюкурониды салициловой кислоты; только 6 % от общего количества выводимого препарата является неизмененной салициловой кислотой. Приблизительно 95 % единичной дозы салицилата экскретируется с мочой в течение 24 часов после его всасывания.

Механизм кератолитического и других терапевтических эффектов салициловой кислоты малопонятен. Препарат может растворять поверхностные клеточные белки, которые поддерживают целостность рогового слоя, тем самым приводя к десква-мации роговых частиц. Салициловая кислота является кератолитической в концентрациях 3-6 %. В концентрациях более 6 % она разрушает ткани.

При местном применении могут развиваться салицилизм и смерть. У взрослых 1 г наносимого местно препарата салициловой кислоты повышает уровень салицилатов в плазме не более чем до 0.5 мг/100 мл плазмы; порог токсичности составляет 30-50 мг/100 мл. У детей возможен более высокий уровень, поэтому они подвергаются большей опасности развития салицилизма. В случаях тяжелых интоксикаций средством выбора в лечении является гемодиализ (глава 60). Благоразумно ограничивать как общее количество наносимой салициловой кислоты, так и частоту аппликаций. У пациентов с аллергией на салицилаты могут развиться крапивница, анафилактическая и мультиформная эритематозная реакции. Местное применение при использовании высоких концентраций салициловой кислоты иногда сопровождается локальным раздражением, острым воспалением и даже изъязвлением. Особая осторожность должна соблюдаться при применении препарата на конечностях у больных диабетом или у пациентов с периферическими сосудистыми заболеваниями.

Пропиленгликоль

Пропиленгликоль широко используется в местных препаратах, потому что является превосходной основой для органических соединений. Недавно его стали употреблять как самостоятельное кератоли-тическое средство в концентрации 40-70 % при использовании пластичной повязки или в геле в сочетании с 6 % салициловой кислотой.

Лишь минимальные количества наносимой ме-стно дозы всасываются через нормальный роговой слой. Абсорбируемый через кожу пропиленгликоль окисляется печенью до молочной и пировиноградной кислот с последующей их утилизацией в общем обмене организма. Приблизительно 12-45 % абсорбированного средства экскретируется неизмененным с мочой.

Пропиленгликоль - эффективное кератолити-ческое средство для удаления гиперкератических фрагментов. Он является также эффективным увлажнителем, повышающим содержание воды в роговом слое. Гигроскопические свойства средства могут помочь появлению ЬСмотического градиента в роговом слое, тем самыМ повышая гидратацию смывающей водой самых внешних слоев кожи, не затрагивая внутренние.

Пропиленгликоль применяется под полиэтиленовой повязкой или вместе С 6 % салициловой кислотой для лечения ихтиоза, кератодерматозов ладоней и подошв, псориаза, красного остроконечно го лишая, остроконечного кератоза и гипертрофического плоского лишая.

В концентрациях более 10 % пропиленгликоль может действовать на некоторых пациентов как ир-ритант; больные с экзематозным дерматитом могут быть более чувствительны. При применении пропиленгликоля встречается аллергический контактный дерматит, поэтому в настоящее время проводят кожную пробу. С этой целью рекомендуется использовать 4 % водный раствор пропиленгликоля.

Мочевина

Мочевина на соответствующем кремовом носителе или мазевой основе смягчает и увлажняет роговой слой кожи. Она обладает способностью снижать неприятное маслянистое ощущение мази или лосьона. Это свойство используется при приготовлении дерматологических препаратов. Мочевина представляет собой белый кристаллический порошок со слабым запахом аммиака при смачивании.

Мочевина абсорбируется через кожу, хотя степень всасывания точно не установлена. Она распределяется преимущественно во внеклеточном пространстве и экскретируется с мочой. Мочевина относится к естественным продуктам метаболизма, поэтому и системных токсических реакций при местном применении не происходит.

Считают, что мочевина повышает содержание воды в роговом слое в результате гигроскопических свойств этой молекулы. Мочевина является также кератолитическим веществом. Механизм действия, по-видимому, заключается в модификации прекератина и кератина, ведущей к повышению растворимости. Вдобавок, мочевина может разрывать водородные связи, которые поддерживают целостность рогового слоя.

В кремах и лосьонах мочевина в концентрациях 2-20 % используется как увлажнитель. В 20 % концентрации ее применяют как кератолитическое средство при таких заболеваниях, как обычный ихтиоз, гиперкератоз ладоней и подошв, ксероз. Мочевина в концентрации 30-50 % на мазевой основе, накладываемая на ногтевые пластинки под прижимающей повязкой, полезна для смягчения ногтей перед удалением. Нанесение в концентрации 1020 % на “пеленочную” (diaper), паховую области или область экзематозного дерматита может сопровождаться неприятным ощущением жжения, что вынуждает прекратить использование препарата.

Смола подофилла и подофилокс

Смола подофилла - спиртовой экстракт Podophyllum peltatum (корень мандрагоры, или майское яблоко) используется в лечении остроконечных кондилом и других бородавок. Она представляет собой смесь подофиллотоксина, а- и Р-пелтатина, дезоксиподофиллотоксина,дегидроподофиллоток-сина и других соединений. Она растворима в спирте, эфире, хлороформе и сложной бензойной настойке.

Смола подофилла может всасываться через кожу, особенно в межскладочных областях и при аппликациях на большие влажные кондиломы. Она растворима в жирах и поэтому широко распределяется по всему телу, включая центральную нервную систему.

Основным показанием к применению смолы подофилла служат остроконечные кондиломы. По-дофиллотоксин и его производные являются активными цитотоксическими агентами со специфическим аффинитетом к микротубулярному белку митотического веретена. В результате их действия предупреждается образование веретена деления и эпидермальный митоз останавливается в метафазе. Для лечения остроконечных кондилом рекомендуется сложная бензойная настойка с 25 % концентрацией смолы подофилла. Аппликация должна ограничиваться только областью нароста, чтобы уменьшить общее количество используемого лекарства и предупредить тяжелые эрозивные изменения в прилежащих тканях. В случаях лечения больших обширных кондилом для минимизации системной абсорбции благоразумно ограничиваться аппликациями на части пораженной области. Пациенту рекомендуют смыть препарат через 2-3 часа после первичной аппликации, поскольку возможно развитие реакции раздражения. В зависимости от индивидуальной реакции больного этот период может быть расширен до 6-8 часов для последующих аппликаций. Если три или пять аппликаций не привели к значительному результату, необходимо рассмотреть возможность применения других методов лечения.

Токсические симптомы, сопровождающие чрезвычайно большие аппликации, включают тошноту, рвоту, нарушения чувствительности, мышечную слабость, нейропатию со сниженными сухожильны ми рефлексами, кому и даже смерть. Обычным является локальное раздражение, а случайное попадание в глаз может вызвать тяжелый конъюнктивит. Противопоказано использование при беременности ввиду возможных цитотоксических влияний на плод.

Недавние клинические испытания чистого подофиллотоксина (подофилокс) позволили одобрить применение этого препарата в 5 % концентрации (кондилокс) для аппликации пациентам при лечении генитальных кондилом. Низкая концентрация подофилокса значительно снижает возможность системной токсичности. Большинство мужчин с разрастаниями на пенисе можно лечить, используя менее чем 70 мкл на аппликацию. В этой дозе подофилокс обычно не определяется в плазме. Лечение проводится самостоятельно циклами из двукратных аппликаций в сутки в течение трех дней подряд с 4-дневным перерывом. Местные побочные эффекты включают воспаление, эрозии, жгучую боль и зуд.

Кантаридин

Кантаридин является активным ирритантом, выделенным из кантарид или высушенных волдыр-ных жуков (Lytta [Cantharis] иевкОотш, известных также как Русская или Испанская мушка). Способность насекомых вида Cantharis вызывать пузыри и буллы на коже человека привела к исследованию возможного терапевтического использования кан-таридина в дерматологии. Основным клиническим применением этого средства является лечение больных с контагиозным моллюском и обычными бородавками, особенно околоногтевыми.

Количество кантаридина, абсорбируемое после кожной аппликации, неизвестно. Он экскретирует-ся почками, и в случае попадания внутрь значительных количеств развивается заметное раздражение всего мочевого тракта с болью и приапизмом.

Кантаридин действует на митохондриальные окислительные ферменты, приводя к снижению уровня АТФ. Это ведет к изменениям мембран эпидермальных клеток, акантолизу и образованию пузырей. Этот эффект является полностью внутриэпидермальным и не приводит к шрамам.

Главное применение кантаридина - лечение вульгарных бородавок. Околоногтевые бородавки лечатся путем нанесения кантаридина на поверхность бородавки, куда после подсыхания наклады вается непористая повязка. Образуется пузырь, разрешающийся через 7-14 дней, за которые участок очищается. Оставшиеся бородавки обрабатываются вновь. Для излечения может понадобиться несколько аппликаций. Подошвенные бородавки обрабатывают путем срезания и наложения на это место нескольких слоев кантаридина. Затем накладывается прижимающая пластичная повязка. Образующийся пузырь удаляется через 10-14 дней. Оставшиеся бородавки обрабатываются повторно. Контагиозный моллюск часто реагирует на единичную аппликацию без прижимающей повязки. Безболезненная аппликация и отсутствие остаточного рубцевания делают кантаридин идеально подходящим для лечения детей.

По периферии обработанной кантаридином бородавки может образоваться кольцо бородавок как результат внутриэпидермальной инвазии. Их можно повторно обработать кантаридином или применить альтернативный метод. Системные токсические эффекты при местной терапии не наблюдаются, хотя употребление внутрь такого небольшого количества, как 10 мг, приводит к болям в животе, тошноте, рвоте и шоку.

Фторурацил

Фторурацил является фторированным пиримидиновым антиметаболитом, который представляет собой урацил с атомом фтора, замещающим 5-метильную группу. Фармакология этого средства при системном применении описывается в главе 56. Местно фторурацил используется для лечения множественного лучевого кератоза. При кератоакантозе назначают также инъекции в место поражения.

Фармакокинетика препарата при местной инъекционной терапии не определена. Абсорбируется приблизительно 6 % наносимой местно дозы - количество, недостаточное для провоцирования системных побочных эффектов. Большая часть абсорбируемого препарата метаболизируется и экскрети-руется в виде двуокиси углерода, мочевины и а-фтор-р-аланина. Небольшое количество элиминируется с мочой неизмененным. Фторурацил ингибирует активность тимидилатсинтетазы, вмешиваясь в синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты, и в меньшей степени - рибонуклеиновой кислоты. Эти эффекты наиболее заметны в атипичных, быстро пролиферирующих клетках.

Реакция на лечение начинается с эритемы и прогрессирует через везикуляцию, эрозию, поверхностное изъязвление и, наконец, реэпителизацию. Лечение фторурацилом должно продолжаться до тех пор, пока воспалительная реакция не достигнет стадии изъязвления и некроза (обычно в течение 3-4 недель); к этому времени лечение должно быть закончено. Процессы заживления продолжаются в течение 1-2 месяцев после прекращения терапии. Местные побочные реакции могут включать боль, зуд, ощущение жжения, чувствительность и остаточную поствоспалительную гиперпигментацию. Чрезмерное пребывание на солнце во время лечения может повышать интенсивность реакции, поэтому его необходимо избегать. Сообщалось о контактном аллергическом дерматите при лечении фторурацилом, следовательно его применение противопоказано больным с соответствующей гиперчувствительностью. Недавно доказана эффективность инъекций 5 % водного раствора фторурацила в место поражения кератоакантозом. Еженедельные инъекции по 25-50 мг делают до тех пор, пока не отмечается инволюция патологии на 70-80 %. Если поражение не регрессирует после пяти инъекций, выполняется иссекающая операция. К местным реакциям относят эритему, воспаление и последующий некроз опухоли. Системные побочные эффекты не наблюдались и не предвидятся ввиду сравнительно малых количеств фторурацила, назначаемого еженедельно. Недавние испытания показали подобную эффективность у 10 % крема мазопроко-ла (актинекс).

Миноксидил

Применяемый местно миноксидил эффективен в обращении прогрессивного уменьшения волос на темени, связанного с андрогенной алопецией. Облысение макушки более чувствительно к терапии, чем облысение лобной области. Механизм действия миноксидила на волосяные фолликулы неизвестен. Исследования влияния длительного назначения препарата продемонстрировали, что эффект у ми-ноксидила недолговременный и прекращение терапии может привести к потере волос за 4-6 месяцев. Абсорбция через нормальную кожу скальпа минимальна, но возможные системные влияния на кровяное давление (глава 11) должны отслеживаться у больных с сердечными заболеваниями.

Антисеборейные средства

В табл. 63-3 перечислены местные препараты для лечения себорейных дерматитов. Они различаются по активности. В тяжелых случаях может быть необходима сопутствующая терапия местными кортикостероидами.

ТАБЛИЦА 63-3. Антисеборейные средства

Шампунь хлороксина (Капитрол)

Шампунь каменноугольной смолы (Ионил-Т, Пентракс, Тераплекс-Т, Т-Гель)

Шампунь кетоконазола (Низорал)

Шампунь сульфида селениума (Сельсан, Экссел) Шампунь цинка пиритиона (DHS-Цинк. Тераплекс^)

Различные пероральные медикаменты

Ряд препаратов, используемых в первую очередь при других заболеваниях, находит также применив в качестве пероральных средств для терапии дерматологических болезней. Несколько таких препаратов перечислено в табл. 63-4.

ТАБЛИЦА 63-4. Пероральные медикаменты различных групп и дерматологические заболевания, при которых они используются

Препарат или группа

Заболевания

Антигистаминные

Кожный зуд (любого происхождения)

Глава 16

Противомалярийные

Красная волчанка, фотосенсибилизация

Глава 35

Антиметаболиты

Псориаз, пузырчатка, пемфигоид

Глава 56

Дапсон

Герпетиформный дерматит, возвышающаяся эритема, пузырчатка, пемфи-гоид, буллезная красная волчанка

Глава 46

Кортикостероиды

Пузырчатка, пемфигоид, красная волчанка, аллергические контактные дерматозы и некоторые другие дерматозы

Глава 38

Избранная литература

Allen J. G., Bloxham D. P. The pharmacology and pharmacokinetics of the retinoids. Pharmacol. Ther. 1989; 40: 1.

Bronaugh R., Maibach H. I. Percutaneous Penetration: Principles and Practices, 2nd ed. Dekker, 1991.

Corey L. et al. A trial of topical acyclovir in genital herpes simplex virus infection. N. Engl. J. Med. 1982; 306: 1313.

Guy R. H. et al. Kinetics of drug absorbtion across human skin in vivo. Developments in methodology. Pharmacol. Skin, 1987; 1:70.

Jones H. E. Ketoconazole. Arch. Dermathol. 1982; 118: 217.

Jones H. E., Simpson J. E., Artis W. W. Oral ketoko-nazole: An effective and safe treatment for dermatophytosis. Arch. Dermatol. 1981; 117:129.

Orkin M. et al. (eds). Scabies and Pediculosis, CRC Press, 1990.

Phillips T.J., Dover J. S. Recent advances in dermatology. N. Engl. J. Med. 1992; 326:167.

Rasmussen J. E. Topical antibiotics. J. Dermatol. Surg. 1976; 2:69.

Thompson S. C. et al. Reduction of solar keratoses by regular sunscreen use. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 1147.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!