Алан Буркхалтер, Дэвид Дж. Джулиус, Оскар Л. Фрик

Гистамин и серотонин (5-гидрокситрипта-мин) - биологически активные амины, представленные во многих тканях, обладающие комплексом физиологических и патологических эффектов и обычно высвобождающиеся местно. Наряду с эндогенными полипептидами (глава 17), простагландинами и лейкотриенами (глава 18) их иногда называют аутакоидами (в переводе с греческого “са-моизлечивающие”) или местными гормонами в соответствии со свойствами, которыми они обладают.

Роль гистамина и серотонина в нормальной физиологии известна не полностью, эти соединения не применяются в терапии каких-либо заболеваний. Однако препараты, являющиеся селективными антагонистами этих аминов или селективно активирующие определенные подтипы рецепторов, имеют большое клиническое значение. В этой главе прежде всего рассматриваются вопросы базисной фармакологии агонистов аминов и клинической фармакологии селективных агонистов и антагонистов. В конце главы обсуждаются алкалоиды спорыньи - парциальные агонисты серотониновых и ряда других рецепторов.

Гистамин

Гистамин был синтезирован в 1907 г. и позднее изолирован из тканей млекопитающих. Ранние гипотезы о физиологических эффектах гистамина в тканях были основаны на сходстве его действия и симптомов анафилактического шока и повреждения тканей. В эффектах гистамина имеются значительные видовые различия; у людей он является важным медиатором аллергических реакций немедленного типа и реакций воспаления, играет важную роль в секреции желудочного сока, действует как нейромедиатор и нейромодулятор.

I. Базисная фармакология гистамина

Химические свойства и фармакокинетика

Гистамин представляет собой 2-(4-имидазо-ил)этиламин. Он присутствует как в растителыедх.

так и в животных тканях, а также является компонентом некоторых ядов и секретов, обладающих раздражающим действием.

Гистамин образуется при декарбоксилировании аминокислоты L-гистидина, катализируемом» тканях млекопитающих ферментом декарбоксилазой (К. Ф. 4.1.1.22). В качестве кофактора выступает пиридоксальфосфат. После образования гистамин либо депонируется, либо быстро инактивируется. Основной путь инактивации включает, во-первых, превращение в метил гистамин, катализируемое имидазол-1Ч-метилтрансферазой, и затем окисление в метилимидазолуксусную кислоту с участием ди-аминоксидазы. Второй путь метаболизма - прямое превращение гистамина в имидазолуксусную кислоту под действием диаминоксидазы. Только очень небольшое количество гистамина выделяется в неизмененном виде. Развитие ряда опухолей (системный мастоцитоз, пигментная крапивница, карци-ноид желудка и иногда миелогенная лейкемия), характеризующихся увеличением числа тучных клеток или базофилов, ведет к повышению секреции гистамина и его метаболитов.

Хотя гистамин присутствует в большинстве тканей, он распределяется очень неравномерно. Основная часть тканевого гистамина существует в связанном виде в гранулах тучных клеток или базофилов: уровень гистамина в некоторых тканях напрямую связан с количеством тучных клеток. Связанная форма гистамина биологически неактивна, но многие стимулы могут вызывать высвобождение гистамина с последующим воздействием на окружающие ткани.

Тучные клетки в большом количестве представлены в местах потенциального повреждения тканей (нос рот, стопы), на внутренних поверхностях организма, в кровеносных сосудах, особенно в местах сдавления и бифуркаций. Эти клетки в разных тканях отличаются друг от друга, но иногда весьма похожи (например, некоторые тучные клетки слизистой ЖКТ напоминают тучные клетки соединительной ткани). Такие тучные клетки слизистых (атйпичные тучные клетки), кроме гистамина, содержат в гранулах хондроитина сульфат вместо ге парина сульфата и обладают различной чувствительностью к веществам, которые вызывают высвобождение гистамина.

Вне тучных клеток гистамин присутствует в разных тканях,, в том числе в мозгу, где функционирует как нейромедиатор. Тела клеток гистаминерги-ческих нейронов находят в туберомамиллярном ядре задней части гипоталамуса, и они обладают значительными разветвлениями с проекцией в другие участки мозга. В качестве эндогенного нейромедиатора гистамин участвует в реализации многих функций мозга, таких как нейроэндокринный контроль, регуляция деятельности сердечно-сосудистой системы, терморегуляция и возбуждение.

Хранение и высвобождение гистамина

В тучных клетках и базофилах человека гранулы содержат гистамин в комплексе с сульфатиро-ванными полисахаридами, сульфатом гепарина или хондроитина, а также кислый белок. Связанная форма гистамина может высвобождаться несколькими путями.

А. Иммунологическое высвобождение. Важный патофизиологический механизм высвобождения гистамина из тучных клеток и базофилов связан с иммунологическими реакциями. Эти клетки, сенсибилизированные антителами типа IgE, фиксированными на их поверхностной мембране, де-гранулируются при контакте с соответствующим антигеном (рис. 57-7). Для высвобождения необходима также энергия и ионы кальция. Дегрануляция приводит к одновременному выделению АТФ, гистамина и других медиаторов, которые хранятся вместе в секреторных гранулах. Некоторые из этих соединений, особенно АТФ, в дальнейшем еще больше стимулируют дегрануляцию тучных клеток путем паракринного или аутокринного механизмов. Дегранулированные тучные клетки в течение дней или недель снова накапливают гистамин. Выделившийся таким путем гистамин является медиатором аллергических реакций немедленного типа (тип I). Вещества, выделяющиеся при иммунных реакциях, опосредованных IgG или IgM с последующей активацией каскада комплемента, тоже способствуют высвобождению гистамина из тучных клеток и базофилов.

Кроме того, по механизму отрицательной обратной связи через возбуждение Н2-рецепторов гистамин модулирует свое высвобождение и влияет на выброс других медиаторов из сенсибилизированных тучных клеток некоторых тканей. У человека такая обратная связь действует в тучных клетках кожи и базофилах, но не в тучных клетках легких, поэтому гистамин может ограничивать интенсивность аллергических реакций в коже и крови.

Эндогенный гистамин модулирует разные иммунные и воспалительные реакции. Возможно, он играет роль в развитии острого воспаления. Освобождающийся при повреждении ткани гистамин вызывает локальную вазодилатацию и выход из сосудов плазмы, которая содержит медиаторы активного воспаления (комплемент, С-реактивньщ белок), антитела и клетки-эффекторы воспаления (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты и лимфоциты). Гистамин подавляет высвобождение содержимого лизосом и некоторые функции Т- и В-лимфоцитов. Большинство из этих эффектов опосредовано Н2-рецепторами через повышение внутриклеточного цАМФ. Выделение пептидов из нервов в ответ на воспаление также, вероятно, модулируется гистамином через пресинаптические Н3-рецепторы.

Б. Химическое и механическое высвобождение. Некоторые амины, в том числе такие препараты как морфин и тубокурарин, могут вытеснять гистамин из комплекса с белками и гепарином в клетках. Этот процесс не требует энергии и не связан с повреждением или дегрануляцией тучных клеток. При потере гранул из тучных клеток также происходит высвобождение гистамина, так как ионы натрия во внеклеточной жидкости быстро вытесняют амин из комплекса. К дегрануляции и выделению гистамина приводит химическое и механическое повреждение клетки. Экспериментальный по лимер диамина - соединение 48/80 - специфичес ки высвобождает гистамин из тучных клеток тка ней путем экзоцитоза, для осуществления которо го необходима энергия и ионы кальция.

Фармакодинамика

А. Механизм действия. Гистамин оказывав' биологическое действие, соединяясь с определен ными рецепторами мембран. Известны три вид; рецепторов, которые называются Нь Н2 и Н3 и опи саны в таблице 16-1. Все три подтипа принадлежа: к большому надсемейству рецепторов, имеющиз семь трансмембранных участков и связывающихся с G-белком. Структура Н и Н2-рецепторов известна. В мозгу они находятся на постсинаптическиз мембранах, а Н3-рецепторы в основном пресинап тические. Активация последних приводит к угне • тению высвобождения медиаторов, в том числе I

самого гистамина, норадреналина, серотонина 1 ацетилхолина. Активация ^-рецепторов, которые имеются в клетках эндотелия и гладких мышц обычно усиливает гидролиз фосфоинозитола и по вышает уровень внутриклеточного кальция. Воз буждение Н2-рецепторов, имеющихся в слизисто! желудка, кардиомиоцитах и некоторых иммунныз клетках, увеличивает внутриклеточное содержали! цАМФ. Активация Н3-рецепторов, локализованныз в некоторых областях ЦНС, угнетает выделение гистамина из гистаминергических нейронов, чте скорее всего опосредовано снижением тока Са2+.

Б. Влияние гистамина на органы и ткани. Гис тамин обладает выраженным действием на гладкук

ТАБЛИЦА16-1. Подтипы гистаминовых рецепторов

Подтип рецептора

Распределение Пострецепторный механизм

Парциальные селективные агонисты

Парциальные селективные антагонисты

н,

Гладкие мышцы, эндо- Т ИТф, ДАГ телий, мозг

2-(т-фторфенил)-гистамин1

Мепирамин, трипролидин

Н2

Слизистая желудка, Т цАМФ сердечная мышца, тучные клетки, мозг

Димаприт, импромидин

Ранитидин, тиотидин

н3

Пресинаптически: мозг, Связывание мышечное сплетение сС-белком кишечника, другие нейроны

Я-а-метилгистамин, иметит

Тиоперамид, йодофенпро-пит, импромидин

1 Парциальный агонист.

Рис. 16-1. Действие гистамина и его антагонистов на кровяное давление и частоту сердечных сокращений у людей. Гистамин вводили со скоростью 40 мкг/кг/час в течение 5 мин, как отмечено над каждым графиком. В качестве Нгантагониста использовался хлорфенирамин (10 мг внутривенно). Как Н2-антагонист применяли циметидин (2 мг внутривенно). (Из: Torsoli A., LucchelIi P. E., Brimblecombe R. W. (eds) //-Antagonists: H2-Receptor Antagonists in Peptic Ulcer Disease and Progress in Histamine Research. Excerpta Medica, 1980.)

и сердечную мускулатуру, на определенные эндотелиальные и нервные клетки и на секреторные клетки желудка. Чувствительность к гистамину значительно варьирует у разных видов животных. Человек, морские свинки, собаки и кошки очень чувствительны, а мыши и крысы - нет.

I. Сердечно-сосудистая система. У человека инъекция или инфузия гистамина вызывает снижение систолического и диастолического давления и повышение частоты сердечных сокращений (рис. 16-1). Быстрое изменение давления связано с прямой вазодилатацией артериол и расслаблением прекапиллярных сфинктеров, вызванными гистамином; повышение частоты сердечных сокращений объясняется как стимулирующим действием гистамина на сердце, так и рефлекторной тахикардией. При введении гистамина из-за вазодилатации возможны вегетативные “приливы”, ощущение тепла и головная боль. В данном случае вазодилатация опосредована, по крайней мере частично, высвобождением фактора релаксации эндотелия (EDRF; глава 6). Исследование антагонистов гистаминовых рецепторов показало, что в реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы на высокие дозы гистамина участвуют Нг и Н2-рецепторы, так как соче- II. II.

тание блокаторов рецепторов того и другого типа более эффективно предотвращает действие гистамина, чем изолированное применение одного из них (рис. 16-1). Реакция же сердечно-сосудистой системы человека на небольшие дозы гистамина может в достаточной степени подавляться только блокатором ^-рецепторов.

Действие гистамина на H ,-рецепторы в сосудах микроциркуляторного русла, особенно в посткапиллярах, вызывает отек. Эффект связан с повышением проницаемости сосудистой стенки вследствие раздвижения клеток эндотелия, что приводит к транссудации жидкости и небольших молекул белков в околососудистое пространство. Это действие лежит в основе возникновения крапивницы - проявления высвобождения гистамина в коже. Исследования функции эндотелиальных клеток позволяют предположить, что актин и миозин этих немышечных клеток взаимодействуют при усилении тока Ca2+, вызванного веществами типа гистамина. В результате сокращения клеток эндотелия повышается проницаемость сосудов (Curry, 1992).

К прямым влияниям на сердечно-сосудистую систему относятся повышение сократимости и частоты водителя ритма. Эти эффекты прежде всего

II. Заказ 3245

опосредованы Н2-рецепторами. С другой стороны, у человека гистамин может снизить сократимость мышцы предсердий через влияние на Н(-рецепто-ры. Физиологическое значение этих сердечно-сосудистых эффектов неясно. Они могут быть вызваны высвобождением эндогенного гистамина из тучных клеток. Многие из сердечно-сосудистых симптомов при анафилаксии связаны с гистамином, хотя доказано участие и других медиаторов.

2. Гладкая мускулатура желудочно-кишечного тракта. Гистамин вызывает сокращение гладких мышц кишечника. Индуцированное гистамином сокращение слепой кишки морской свинки является стандартным методом оценки действия гистамина. Кишечник человека обладает меньшей чувствительностью к гистамину, чем кишечник морской свинки, но большие дозы гистамина при участии механизма, опосредованного Нгрецепторами, могут провоцировать диарею.

3. Гладкие мышцы бронхов. У человека и у морских свинок гистамин вызывает бронхоспазм посредством возбуждения Нгрецепторов. У морских свинок бронхоспазм является причиной смерти при отравлении гистамином, но у здоровых людей после введения им обычных доз гистамина бронхоспазм не выражен. Однако пациенты с астмой очень чувствительны к гистамину. Бронхоспазм у таких больных, видимо, отражает гиперактивный ответ нервной системы, так как они избыточно реагируют и на многие другие стимулы, а их реакция на гистамин может быть предотвращена не только антагонистами Нгрецепторов, но и ганглиоблокатора-ми (глава 19). Метод провокации со ступенчатым повышением дозы гистамина используют в диагностике гиперреактивности бронхов при подозрении на астму или муковисцидоз. У таких пациентов чувствительность к гистамину может быть повышена в 100-1000 раз.

4. Другие гладкомышечные органы. У человека гистамин обычно не оказывает значительного действия на гладкую мускулатуру глаза и мочеполового тракта, но у беременных женщин при анафилактических реакциях возможен выкидыш; вследствие вызванных гистамином сокращений матки. У некоторых видов животных чувствительность матки к гистамину достаточно высока, и это используется в экспериментальных исследованиях.

5. Нервные окончания. Гистамин является сильным стимулятором чувствительных нервных окончаний, особенно передающих боль и зуд. Эти эффекгы, опосредованные Н,-рецепторами, являются важной составляющей частью крапивницы, реакции на укусы насекомых и на ожоги крапивой. Установлено, что высокие местные концентрации гистамина могут также деполяризовать эфферентные (аксональные) нервные окончания (пункт 7).

6. Секреторные ткани. Гистамин давно известен как сильный стимулятор желудочной секреции и в меньшей степени - продукции пепсина и внутреннего фактора. Этот эффект вызван активацией Нг-рецепторов на париетальных клетках желудка (Sewing, 1986) или на клетках близлежащих тканей (Mezey, 1992) и связан с повышением активности аденилатциклазы, концентрации цАМФ и внутриклеточного Ca2+. Другие стимуляторы секреции кислоты, например ацетилхолин и гастрин, не увеличивают количество цАМФ, хотя их максимальный эффект можно несколько уменьшить антагонистами Н2-рецепторов. Гистамин стимулирует также секрецию в тонком и толстом кишечнике.

В обычных дозах он не оказывает большого влияния на активность других секреторных тканей. Очень высокие концентрации гистамина могут привести к высвобождению гормонов мозгового вещества надпочечников.

7. “Тройной” ответ. Внутрикожная инъекция гистамина вызывает характерные припухлость, потепление и покраснение. Эффект опосредован клетками трех типов: гладкомышечными в микроцирку-' ляторном русле, эндотелием капилляров или венул и чувствительными нервными окончаниями. В месте инъекции возникает покраснение вследствие расширения мелких сосудов, за которым вскоре следует отек в месте инъекции (волдырь) и неравно1 мерная гиперемия вокруг волдыря. Это вызвано аксональным рефлексом. Как уже отмечалось, гистамин стимулирует нервные окончания. Возникающие импульсы распространяются и по другим ветвям того же аксона, вызывая расширение сосудов за счет высвобождения вазодилататорного нейромедиатора. Эти изменения могут сопровождаться зудом. Волдырь является следствием местного отека.

Сходные местные эффекты возникают прй инъекции либераторов гистамина (вещества 48/80, морфина и т. д.) внутрикожно или наложением ай-тигенов на кожу сенсибилизированного пациента. Хотя большинство из этих реакций можно предЬт-вратить предварительным введением Нсблокатй-ра, нельзя отрицать роль Н2-рецепторов в их раз'-'' витии.

Другие агонисты гистамина

Замещения в имидазольном кольце значительно влияют на селективность соединений в отношении подгрупп рецепторов гистамина. Например, 2-метилгистамин сравнительно более селективно действует на Ш-рецепторы, а 4-метилгистамин является относительно специфичным Н2-агонистом. Бетазол (препарат, использовавшийся для изучения секреторной способности желудка) и импроми-дин являются Н2-агонистами и Н3-антагонистами. й-а-метилгистамин - сильный и селективный ^-агонист, который проникает через гематоэнцефалический барьер. Он также является сильным ингибитором синтеза и высвобождения гистамина.

Токсичность и противопоказания

Выраженность побочных эффектов при применении гистамина, как и эффектов высвобождения гистамина, зависит от дозы. Возможны вегетативные “приливы”, гипотензия, тахикардия, головная боль, крапивница, бронхоспазм и нарушения со стороны ЖКТ. Эти эффекты возникают также после употребления несвежей рыбы типа скумбрии (есть данные о том, что гистамин синтезируется бактериями в организме рыбы).

Гистамин нельзя назначать астматикам (кроме случаев тщательно мониторируемых тестов легочной функции) и пациентам с активной язвой желудка или кровотечением из ЖКТ.

II. Клиническая фармакология гистамина

Клиническое применение

A. Исследование секреторной функции желудка. В прошлом гистамин использовали для определения секреторной функции желудка. Сейчас с этой целью используют пентагастрин, который имеет значительно меньше побочных эффектов.

Б. Диагностика феохромоцитомы. Гистамин может вызывать высвобождение катехоламинов из мозгового вещества надпочечников. Этот эффект не выражен у здоровых людей, но очень существенен при феохромоцитоме. В настоящее время этот опасный тест не применяется, так как разработан химический анализ количества катехоламинов и их метаболитов у пациентов с подозрением на феохро-моцитому.

B. Исследование функции легких. В пульмонологических лабораториях аэрозоль гистамина (и других веществ) иногда применяют как провокационный тест на гиперреактивность бронхов.

Антагонисты гистамина

Эффекты высвобождаемого в организме гистамина можно ослабить несколькими способами. Физиологические антагонисты, особенно адреналин, действуют на гладкую мускулатуру противоположно гистамину, а также затрагивают другие рецепторные механизмы. Это важно в клинике, так как инъекция адреналина может спасти жизнь при системной анафилаксии и других состояниях, когда происходит массивное выделение гистамина и других медиаторов.

Ингибиторы высвобождения уменьшают дегрануляцию тучных клеток, которая возникает как результат взаимодействия IgE и антигена. Кромо-лин и недокромил, обладающие этим эффектом (глава 19), применяются в терапии астмы, хотя молекулярный механизм их действия в настоящее время неизвестен. Агонисты Р2-адренорецепторов тоже снижают высвобождение гистамина.

Антагонисты гистаминовых рецепторов являются примером третьего подхода к подавлению реакций, опосредованных гистамином. Более чем 45 лет назад появились конкурентные антагонисты действия гистамина на гладкую мышцу. Однако вплоть до открытия антагониста Н2-рецепторов буримамида в 1972 г. было невозможно ингибировать действие гистамина на секрецию кислоты в желудке. Появление селективных антагонистов Н2-ре-цепторов дало возможность не только более точно описать взаимодействие гистамина с рецепторами, но и более эффективно лечить больных с язвенной болезнью. Селективные антагонисты Н3-рецепторов для клинического применения еще не созданы. Однако в эксперименте обнаружено, что сильный и селективный Н3-антагонист тиопирамид в наномолярных концентрациях конкурирует за места связывания с меченым радиоактивными изотопами агонистом Я-а-метил гистами i юм. Оба эти вещества проникают через гематоэнцефалический барьер. Их доступность для экспериментального использования поможет определить физиологическое значение Н3-рецепторов.

Антагонисты Н!-рецепторов

Соединения, конкурентно блокирующие связывание гистамина с Нгрецепторами, используют в клинике уже в течение многих лет. В США в настоящее время применяют 18 препаратов. Некоторые из них продаются без рецепта в качестве самостоятельных лекарственных средств или в составе комбинированных препаратов, например противопростудных и снотворных лекарств (глава 65).

I. Общая фармакология антагонистов Н!-рецепторов

Химические свойства и фармакокинетика

Антагонисты Н,-рецепторов предыдущих поколений являются стабильными растворимыми в жирах аминами, типичное строение которых представлено на рис. 16-2. Существуют несколько химических подгрупп; структура соединений, относящихся к разным подгруппам, также показана на рисунке. Дозы основных препаратов даны в табл. 16-2. Большинство из них имеют сходные величины абсорбции и распределения. Они быстро всасываются при пероральном введении с пиковыми концентрациями в крови через 1-2 часа, широко распределяются в организме и, кроме новых препаратов (терфенадин, лоратидин, асгемизол и меквитазин), легко проникают в ЦНС. Препараты подвергаются значительному метаболизированию в основном микросомальной системой печени. Большинство из них действуют в течение 4-6 часов после приема одной дозы, но меклизин и препараты нового поколения действуют дольше - 12-24 часа. Новые препараты также значительно меньше растворяются в жирах и практически не попадают в ЦНС. Терфе-надин и астемизол имеют активные метаболиты.

Фармакодинамика

А. Блокада гистаминовых рецепторов. Антагонисты Нгрецепторов блокируют действие гистамина по механизму обратимого конкурентного ингибирования. Они почти не действуют на ^-рецепторы и оказывают слабое действие на Нгрецепто-ры. Например, вызываемый гистамином бронхоспазм или сокращение гладкой мускулатуры ЖКТ полностью блокируются этими препаратами. Но сердечно-сосудистые эффекты гистамина блокируются только частично в связи с тем, что он действует на Н2-рецепторы (рис. 16-1). Эти препараты не влияют на эффекты, опосредованные преимущественно Нгрецепторами, например повышение синтеза кислоты в желудке и подавление выделения гистамина из тучных клеток.

Б. Эффекты, не связанные с блокадой гистаминовых рецепторов. Блокаторы Н^РеиепТороВ обладают многими эффектами, не связанными с антагонизмом действию гистамина, по-видимому, вследствие структурного сходства этих средств (рис. 16-2) с препаратами, которые действуют на мускариновые холинорецепторы, а-адренорецепто-ры, серотониновые рецепторы и рецепторы местных анестетиков. Некоторые из этих эффектов имеют терапевтическое значение, другие нежелательны.

I. Седативный эффект. Ш-блокаторы часто проявляют седативный эффект, но его интенсивность варьирует в зависимости от принадлежности к химической подгруппе (табл. 16-2) и неодинакова у разных пациентов. У некоторых из этих препаратов седативное действие настолько выражено, что их применяют в качестве снотворных средств (глава 65) и не используют в дневное время. Однако эффект, проявляемый ^-антагонистами, больше похож на действие м-холинолитиков, но не седативных и снотворных средств. Иногда при применении Нгблокаторов в обычных дозах у детей (редко у взрослых) вместо седации возникает психомоторное возбуждение. В очень высоких токсических дозах препараты могут вызывать значительную стимуляцию, возбуждение и даже судороги, предшествующие наступлению комы. Считается, что новые Н,-блокаторы почти или совсем не обладают седативным действием. Терфенадин (или его мета’ болит) селективно действует на Нгрецепторы и с 2. Уменьшение тошноты и противорвотное дей ствие. Некоторые Ш-блокаторы предупреждают развитие синдрома укачивания (табл. 16-2), правда, они менее эффективны, если пациента уже ука чало. Определенные Н,-антагонисты, например доксиламин (в составе бендекгина), в прошлом широко использовали для лечения тошноты и рвоты при беременности.

Общая структура Н,-антагонистов и представители главных подгрупп трудом проходит через гематоэнцефалический барьер

Рис. 16-2. Общая структура Н,-антагонистов и представители главных подгрупп трудом проходит через гематоэнцефалический барьер. Астемизол тоже высокоселективен и предположительно не проявляет седативную активность и.не действует на вегетативную нервную систему. Лоратидин и цетиризин в этом отношении, по-видимому, несколько уступают астемизолу.

3. Противопаркинсонические эффекты. Возможно, некоторые Н,-блокаторы в связи с их антихолинергическим действием (как бензтропин; глава 27) значительно тормозят развитие симптомов паркинсонизма при приеме ряда антипсихотических препаратов.

ТАБЛИЦА 16-2. Некоторые Нгантигистаминные средства, применяемые в клинике

Лекарственные средства

Обычная доза для взрослых

Примечания

Этаноламины

Карбиноксамин (Клистин)

4-8 мг

Вызывает седацию от легкой до умеренной

Дименгидринат (8-хлоротеофил-

50 мг

Заметный седативный эффект; активен при болезнях

линовая соль дифенгидрамина)

движения

(Драмамини др.)

Дифенгидрамин (Бенадрил и др.)

25-50 мг

Заметный седативный эффект; активен при болезнях движения

Доксиламин (Декаприн)

1.25-25 мг

Заметный седативный эффект; в настоящее время применяется только в составе безрецептурных препаратов (“снотворные”)

Этилендиамины

Антазолин

1-2 капли

Компонент офтальмологических растворов

Пириламин (Нео-Антерган)

25-50 мг

Умеренная седация; компонент безрецептурных “снотворных” средств

Трипеленнамин (PBZ)

25-50 мг

Умеренная седация

Производные пиперазина

Циклизин (Марезин)

25-50 мг

Легкий седативный эффект; активен при болезнях движения

Меклизин (Бонин и др.)

25-50 мг

Легкий седативный эффект; активен при болезнях движения

Алкиламины

Бромфенирамин (Диметан и др.)

4-8 мг

Легкий седативный эффект

Хлорфенирамин (Хлор-Триметон

4-8 мг

Легкий седативный эффект; обычный компонент без-

и др.)

рецептурных средств для лечения простуды

Дексхлорфенирамин (Поларамин)

2-4 мг

Легкий седативный эффект; активный изомер хлор-фенирамина

Производные фенотиазина

Прометазин (Фенерган и др.)

10-25 мг

Заметная седация; противорвотная и антимускариновая активность

Пиперидины

Астемизол (Гисманап)

10 мг

Меньшая частота седации

Терфенадин (Селдан)

60 мг

Меньшая частота седации

Разные

Ципрогептадин (Периактин и др.)

4 мг

Умеренная седация; также имеет антисеротониновую активность

Лоратидин (Кларитин)

10 мг

Продолжительное действие, слабый седативный эффект

4. Антихолинергический эффект. Многие Ш-блокаторы, особенно этаноламины и этилендиамины, обладают значительным атропиноподобным действием на периферические холинергические рецепторы. Этим можно объяснить их эффективность при некоторых видах неаллергического ринита. В то же время холинолитический эффект может обернуться задержкой мочи и затуманиванием зрения.

5. Блокада адренорецепторов. Многие из Нгантагонистов, особенно препараты фенотиази-новой подгруппы, обладают способностью блоки ровать а-адренорецепторы. Это может вызывать ортостатическую гипотензию у чувствительных людей. Блокады р-рецепторов не возникает.

6. Блокада серотониновых рецепторов. Для некоторых антагонистов Нгрецепторов, прежде* всего ципрогептадина, была продемонстрирована' способность к выраженной блокаде серотониновьй! рецепторов. Ципрогептадин внедряли как антисё-ротониновое средство, и в этой книге он описай ’ё' соответствующей главе. Тем не менее по химичёс?! кой структуре препарат напоминает фенотиазинЬ01

вые антигисгаминные средства и является сильным блокатором Нгрецепторов.

7. Местная анестезия. Большинство антагонистов Н Арецепторов - эффективные местноанестезирующие средства. Они блокируют натриевые каналы возбудимых мембран по тому же механизму, что прокаин и лидокаин. Дифенгидрамин и проме-тазин на самом деле являются более сильными местными анестетиками, чем прокаин. Их иногда используют в этом качестве у пациентов с аллергией на традиционные анестетики.

II. Клиническая фармакология антагонистов Нгрецепторов

Клиническое применение

А. Аллергические реакции. Блокаторы Нгре-цепторов применяются в первую очередь для предотвращения или ослабления аллергических реакций. При аллергическом рините и крапивнице, когда в качестве основного медиатора выступает гистамин, блокаторы Н-рецепторов обычно очень эффективны и являются препаратами выбора. При бронхиальной астме, сопровождаюшейся выделением множества других медиаторов, эти препараты, как правило, неэффективны.

Высвобождение гистамина может усугублять сосудистый отек, однако его существование в основном поддерживается брадикининами, на которые не I действуют антигистаминные препараты. При атопическом дерматите антигистаминные средства f типа дифенгидрамина применяются прежде всего I с целью седативного действия и некоторого облег-1 чения зуда.

Нгблокаторы используют в терапии аллергических заболеваний типа сенной лихорадки. Обычно предпочтение отдают препаратам с минимальными побочными эффектами: в США это алкиламины и новые пиперидины. Седативный эффект и терапевтическая эффективность разных препаратов варьируют у людей, поэтому обычно в начале лечения пациенту выдают препараты-представители разных групп для определения самого эффективного средства, обладающего минимумом побочных эффектов у этого пациента. Если клиническая эффективность препарата снижается в процессе лечения, переход на препарат другой группы может восстановить ее по,ре вполне понятному механизму.

Нгблокаторы нового поколения с незначительными седативными свойствами (терфенадин, ло-ратидин, астемизол и меквитазин) используются в основном для лечения больных с аллергическим ринитом и хронической крапивницей. В нескольких двойных слепых испытаниях этих средств была показана почти одинаковая их эффективность по сравнению с более старыми препаратами (например, хлорфенирамином). Однако седативный эффект и снижение внимания при выполнении потенциально опасных профессиональных действий (например, работа на станке), которые наблюдаются у 50 % пациентов, использующих традиционные антигис-таминные препараты, возникают только у 7 % принимающих астемизол или терфенадин. Препараты нового поколения стоят значительно дороже.

Б. Укачивание и вестибулярные нарушения. Скополамин и определенные Нгблокаторы являются наиболее эффективными из имеющихся средств для предотвращения укачивания. Самые эффективные в этом отношении антигистаминные препараты - дифенгидрамин и прометазин. Пиперазины (циклизин и меклизин) тоже обладают выраженной противоукачивающей активностью, кроме того - меньшим седативным эффектом. Дозировка при укачивании такая же, как при лечении аллергий (табл. 16-2). И скополамин, и Нгблока-торы более эффективно предотвращают укачивание при сочетании с эфедрином или амфетамином.

Считалось, что антигистаминные средства, эффективные для профилактики укачивания, действуют и при болезни Меньера, однако это точно не доказано.

В. Тошнота и рвота при беременности. Было изучено несколько Ш-блокаторов с целью их использования при утренней тошноте у беременных. Производные пиперазина исключили из этих исследований, после того как на грызунах были продемонстрированы их тератогенные свойства. Производное этаноламина - доксиламин - предложили для применения с этой целью в составе рецептурного препарата бендектин, содержащего пиридок-син. Вопрос о пороках развития плода в связи с применением бендектина обсуждается далее.

Токсичность

В этой главе уже был описан широкий спектр побочных эффектов Н-антигистаминных препаратов. Некоторые из этих эффектов (седативный, ан тимускариновый) имеют терапевтическое применение, особенно в составе безрецептурных средств (глава 65). Тем не менее именно они являются наиболее распространенными нежелательными эффектами при применении антигистаминных средств с единственной целью селективной блокады ^-рецепторов. Правильный выбор препарата с учетом его терапевтического и побочных эффектов (табл. 16-2), а также применение нескольких лекарств - наиболее эффективные методы минимизации нежелательного действия.

Реже наблюдаются такие системные токсические эффекты как судороги у детей или постуральная гипотензия. Лекарственная аллергия встречается сравнительно часто, особенно после местного применения Н,-блокаторов. Последствия значительной системной передозировки препаратов старого поколения напоминают симптомы передозировки атропина и лечатся таким же образом (главы 8 и 60). Передозировка новых препаратов, особенно астемизола, может вызывать аритмии (Wiley, 1992; Saviuc, 1993). Этот же эффект наблюдается при сочетании с ингибиторами ферментов (подраздел “Лекарственные взаимодействия”).

Возможный тератогенный эффект доксиламина подробно освещался в средствах массовой информации, начиная с 1978 г., после сообщений о пороках развития плода при применении беременными женщинами бендектина. Однако ряд больших проспективных исследований (более 60 ООО беременностей), в 3000 случаев из которых матери принимали бендектин, не подтвердил повышение частоты пороков развития у детей. Тем не менее в нескольких контролируемых обследованиях детей с пороками развития констатировали наличие слабой корреляции между использованием бендектина и возникновением определенных пороков. Из-за противоречивости сведений, отрицательного общественного мнения и бесконечных судебных исков изготовитель бендектина снял препарат с производства. Эта ситуация служит прекрасным примером трудностей оценки риска возникновения редкой патологии (глава 5).

Лекарственные взаимодействия

Значительные кардиотоксические эффекты, в том числе удлинение QT и потенциально летальные желудочковые аритмии, возникали у пациентов, принимающих терфенадин или астемизол в сочета нии с кетоконазолом, итраконазолом или эритромицином. Последние три препарата подавляют метаболизм многих лекарств и, возможно, вызывают значительные повышения концентрации антигистамин-ных препаратов в крови. Поэтому терфенадин и ас темизол противопоказаны пациентам, принимающим кетоконазол, итраконазол или эритромицин или пациентам с заболеваниями печени. Такого взаимодействия не отмечается при приеме лоратидина

При использовании Н^блокаторов, обладающих значительным седативным эффектом, одновременное назначение других препаратов, подавляющих ЦНС, вызывает аддитивное усиление эффекта и противопоказано водителям и людям других профессий, требующих постоянного внимания.

Блокаторы Н2-рецепторов (табл.16-3)

Создание блокаторов Н2-рецепторов рассмотрено в главе 5. Совершенствование препаратов этой группы возродило интерес к изучению физиологической роли гистамина и к созданию классификации эффектов агонистов и антагонистов в зависимости от подтипа задействованных гистаминовых рецепторов. Высокая частота язвенной болезни и связанных с ней жалоб на нарушения ЖКТ определили углубленное изучение терапевтического потенциала Н2-блокаторов. Вследствие их способности снижать секрецию кислоты в желудке эти препараты являются одними из наиболее широко применяемых в США средств.

I. Базисная фармакология блокаторов Н2-рецепторов

Химические свойства и фармакокинетика

Первые два Н2-блокатора, буримамид и мети-амид, были дериватами имидазола с длинными боковыми цепями, содержащими тиомочевинную группу. Из-за токсичности эти препараты больше не используют. В настоящее время в США применяют четыре Н2-блокатора: циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин. Их структура и некоторые фармакокинетические свойства приведены в таблице 16-3.

Фармакодинамика

А. Механизм действия. Применяемые в настоящее время Н2-блокаторы обратимо конкурируют с гистамином за Н2-рецепторы. Эти препараты достаточно селективны, то есть практически не оказывают эффектов, опосредованных ^.-рецепторами.

Б. Влияние на системы и органы.

I. Секреция кислоты и моторика ЖКТ. Самое главное действие Н2-блокаторов - снижение секреции кислоты в желудке (рис. 16-3). Они ингибируют секрецию кислоты, вызываемую гистамином, гастрином, холиномиметиками и стимуляцией вагу-са. Снижаются объем желудочного секрета и концентрация пепсина. Считается, что способность Н2-блокаторов подавлять все фазы секреции кислоты связана с участием гистамина как конечного общего медиатора этого процесса, однако более логично предположить, что он необходим для проявления деиствия гастрина и парасимпатических импульсов. В главе 64 это обсуждается более детально.

Циметидин, ранитидин и фамотидин почти не действуют на гладкую мускулатуру желудка и на нижний сфинктер пищевода. Секреция в других отделах ЖКТ заметно не снижается. Существуют значительные различия между препаратами по силе действия. Низатидин стимулирует сократительную активность желудка, укорачивая время его опорожнения. Возможно, этот эффект связан со способностью низатидина подавлять активность ацетилхолинэстеразы.

2. Другие эффекты Н2-блокады. В дозах, угнетающих секрецию кислоты в желудке, циметидин и ранитидин почти не влияют на сердце или артериальное давление. Полученные ранее сведения о том, что фамотидин снижает сердечный выброс, в более поздних исследованиях не подтвердились. Отмечено, что низатидин уменьшает частоту сер-

Действие ранитидина на гиперсекрецию пепсина и секрецию кислоты у больного

Рис. 16-3. Действие ранитидина на гиперсекрецию пепсина и секрецию кислоты у больного. Желудочное содержимое собиралось желудочным зондом в течение двух 6-часовых периодов. Пепсин измерялся в тысячах единиц (kU), а кислота - в ммоль/30 мин. Во время первого периода с 40-минутными интервалами внутривенно вводили изотонический раствор NaCl (плацебо). Во время второго периода с 40-минутными интервалами внутривенно вводили рани-тидин в возрастающих дозах, как показано стрелками. Ранитидин оказывал отчетливое и продолжительное действие на секрецию кислоты и более короткое, но достоверное влияние на продукцию пепсина. (Из: DaniIewith М. et al. Ranitidine supression of gastric hypersecretion resistant to cimetidine. N. Engl. J. Med. 1982; 306: 20.)

дечных сокращений и сердечный выброс у здоровых людей. Все это соответствует основным представлениям о том, что гистамин оказывает минимальный эффект на регуляцию нормальной функции сердечно-сосудистой системы. Как показано на рис. 16-1, циметидин эффективно подавляет некоторые из воздействий введенного гистамина на сердце и сосуды.

Было предсказано, что Нгблокаторы могут усиливать некоторые иммунные реакции, блокируя способность гистамина снижать высвобождение медиатора из тучных клеток и базофилов. В эксперименте можно продемонстрировать усиление реакций гиперчувствительносги замедленного типа у некоторых больных, получающих циметидин. Однако свидетельств того, что у таких пациентов имеется клинически значимая активация реакций гиперчувствительности, нет.

3. Эффекты, не связанные с блокадой Н2-рецепторов. Циметидин и в значительно меньшей степени ранитидин могут подавлять окислительную систему цитохрома Р-450, метаболизирующую лекарственные препараты. Фамотидин и низатидин не обладают этим эффектом. Ранитидин подавляет связывание ацетаминофена с глюкуроновой кислотой у животных. Циметидин и ранитидин могут снижать почечный клиренс основных препаратов, которые выделяются почечными канальцами. Циметидин связывается с рецепторами андрогенов и оказывает антиандрогенное действие. Ранитидин, фамотидин и низатидин не связываются с андрогенными рецепторами.

II. Клиническая фармакология Н2-блокаторов

Клиническое применение

А. Пептическая язва двенадцатиперстной кишки. Подсчитано, что 10 % взрослых в странах Запада в течение жизни переносят эпизод возникновения пептической язвы. Хотя смертность от этого заболевания низкая, частота возникновения рецидивов и социо-экономическая стоимость болезни высоки. Так как считалось, что “нет кислоты - нет и язвы", медикаментозная терапия (до появления Н2-блокаторов) фокусировалась на снижении кислотности антимускариновыми препаратами и анта-цидами. Антимускариновые препараты приходится использовать в высоких дозах, и они оказывают серьезные побочные эффекты. Антациды облегчуют симптомы и в высоких дозах способствуют заживлению язвы. Однако их надо принимать очень часто, а пациенты обычно плохо соблюдают режим приема, кроме как в острой симптоматической фазе заболевания. Высокая эффективность Н2-блокато-ров в отношении снижения кислотности желудка, сочетающаяся с их низкой токсичностью, является большим шагом в прогрессе терапии язвенной болезни. Результаты многих клинических испытаний показали, что эти препараты эффективно снимают симптомы во время острых эпизодов и облегчают заживление язв двенадцатиперстной кишки. Профилактическое применение в сниженных дозах помогает предотвратить рецидивы у многих пациентов. В этих случаях применяют также очень эффективный блокатор секреции кислоты (путем блокирования протонной помпы) омепразол и сукраль-фат, который ускоряет заживление, создавая оболочку вокруг язвы. Как следствие медикаментозной терапии после появления Нгблокаторов значительно снизилась частота хирургических вмешательств по поводу язвы. В главе 64 представлены более подробные сведения по этому вопросу.

Для облегчения состояния больного с активной дуоденальной язвой достаточно приема Н2-блока-тора один раз в день перед сном. Заживление ускоряется приемом одного из следующих средств: 800 мг циметидина, 300 мг ранитидина, 40 мг фа-мотидина или 300 мг низатидина I раз в день курсом до восьми недель. Так как эти препараты выводятся почками, у пациентов с нарушением функции почек дозы необходимо снизить. Поддерживающая терапия после заживления дуоденальной язвы состоит в ежедневном однократном приеме 400 мг циметидина, 150 мг ранитидина, 20 мг фамотидина или 150 мг низатидина, что эффективно снижает частоту рецидивов. Большинство пациентов адекватно реагируют на это лечение, но некоторые по непонятным причинам оказываются рефрактерны к нему. Препараты обычно назначают перорально; циметидин, ранитидин и фамотидин можно вводить и внутривенно. При внутривенном введении изредка возникают гипотензия и аритмии.

Б. Язва желудка. У пациентов с активной доброкачественной язвой желудка назначение Н2-бло-каторов облегчает симптомы и ускоряет заживление. Применяют те же дозы, что и при дуоденальной язве.

тс. В. Эрозивный эзофагит (гастроэзофагальный рефлюкс). При эрозивном эзофагите обычно тре буется более частый прием препаратов, чем при язве. Все четыре Н2-блокатора одобрены для применения по этому показанию в таких же или немного более высоких дозах, но разделенных как минимум на два приема.

Г. Гиперсекреторные состояния. Синдром Зол-лингера-Эллисона - это заболевание, как правило, с фатальным исходом, при котором гиперсекреция кислоты в желудке вызывается опухолью, сек-ретирующей гастрин. К гиперсекреции часто приводят системный масгоцитоз и множественные гор-монсекретирующие аденомы. У многих пациентов Н2-блокаторы эффективно контролируют симптомы, связанные с избытком секреции кислоты. Препараты можно применять перед операцией или как основной метод лечения, когда оперативное вмешательство не показано. В таких ситуациях для снижения секреции кислоты обычно требуются намного более высокие дозы Н2-блокаторов, чем при язве. Кроме того, необходимо индивидуально подобрать кратность ежедневного приема препарата.

Д. Другие состояния. У пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, при стрессовых и ятрогенных язвах польза этих препаратов с очевидностью не доказана.

Токсичность

Н2-блокаторы хорошо переносятся, побочные эффекты возникают только в 1-2 % случаев. Наиболее часты диарея, головокружение, сонливость, головная боль и сыпь. Возможны также запор, рвота и артралгии. Больше всего побочных эффектов вызывает циметидин, меньше - низатидин. Другие более редкие, но серьезные нежелательные эффекты обсуждаются далее.

А. Дисфункция ЦНС. У пожилых пациентов могут проявляться нарушения речи и сознания, делирий. Чаще всего их вызывает циметидин, реже - ранитидин. Частота этого эффекта у фамотидина и низатидина не установлена.

Б. Эндокринные эффекты. Циметидин связывается с андрогенными рецепторами, поэтому встречаются такие антиандрогенные эффекты как гинекомастия у мужчин и галакторея у женщин. Кроме того, у мужчин, которые получают высокие дозы препаратов при гиперсекреторных состояниях, например при синдроме Золлингера-Эллисона, может снижаться количество спермы и возникать обратимая импотенция. Эти эффекты редко наблю даются при курсе терапии продолжительностью менее 8 недель. Считается, что ранитидин, фамо-тидин и низатидин не обладают эндокринными эффектами.

В. Гематологические нарушения. Циметидин может вызвать гранулоцитопению, тромбоцитопению, нейтропению и даже в очень редких случаях - апласгическую анемию. Есть также отдельные сообщения о подобных эффектах ранитидина. Меньше соответствующей информации имеется относительно фамотидина и низатидина.

Г. Токсическое действие на печень. Циметидин обладает обратимым холесгатическим действием. Описаны случаи обратимого гепатита, с желтухой или без нее, при приеме ранитидина. При применении фамотидина и низатидина встречались обратимые нарушения функциональных печеночных тестов.

Д. Беременность и кормление. Исследования на беременных животных не выявили вредных воздействий на плод при приеме Н2-блокаторов. Однако эти препараты проходят через плаценту, то есть их следует назначать только при крайней необходимости. Все четыре препарата секретируются в грудное молоко и поэтому MOiyг воздействовать на новорожденного.

Лекарственные взаимодействия

Циметидин подавляет окислительную систему метаболизма лекарств, катализируемую цитохромом Р-450. Препарат уменьшает печеночный кровоток, что может еще больше снизить клиренс других лекарственных средств. Совместное введение циметидина с любым из следующих препаратов может привести к усилению фармакологических эффектов или токсичности. Это варфарин, фени-тоин, пропранолол, метапролол, лабеталол, хини-дин, кофеин, лидокаин, теофиллин, алпразолам, диазепам, флуразепам, триазолам, хлордиазепок-сид, карбамазепин, этанол, трициклические антидепрессанты, метронидазол, блокаторы кальциевых каналов, препараты сульфонилмочевины. Может потребоваться коррекция дозировки, особенно при сниженной функции почек. Ранитидин в обычных терапевтических дозах не подавляет окислительный метаболизм других препаратов, но может повысить биодосгупность этанола более чем на 40 % у здоровых людей. В исследованиях на животных ранитидин снижал связывание ацетаминофена глюкуроновой кислотой. Для фамотидина и низатидина не описаны клинически значимые лекарственные взаимодействия, однако опыт применения этих препаратов пока не велик.

Серотонин
(5-гидрокситриптамин)

До идентификации 5-гидрокситриптамина (5-НТ) было известно, что при свертывании крови из сгустка высвобождается вазоконстрикгорное вещество. Его назвали серотонином. Независимо в слизистой кишечника был открыт стимулятор гладкой мышцы - энтерамин. Синтез 5-гидрокситрип-тамина в 1951 г. позволил идентифицировать серотонин и энтерамин как один и тот же метаболит 5-гид рокситриптофана.

Известно, что серотонин играет роль в патогенезе некоторых заболеваний, а, может быть, принимает участие в развитии многих других. Одно из наиболее характерных состояний называется “се-ротониновый синдром”. Он вызывается взаимодействием серотонинергических средств (особенно блокаторов обратного захвата 5-НТ) и ингибиторов МАО. Это состояние описано в главе 29. Серотонин участвует также в развитии карциноидного синдрома - обычного проявления карциноидной опухоли (новообразования энтерохромаффинных клеток). У пациентов с неоперабельной опухолью антагонисты серотонина могут быть средствами выбора.

I. Базисная фармакология серотонина

Химические свойства и фармакокинетика

Как и гистамин, серотонин широко распространен в природе: находится в растительных и животных тканях, в ядах и секретах, обладающих раздражающим действием. Он представляет собой индолэтиламин, образующийся в биологических системах из аминокислоты L-триптофана гидроксилиро-ванием индольного кольца, а затем декарбоксили-рованием аминокислоты. Гидроксшшрованиепо С5 является этапом, ограничивающим скорость процесса, и его можно заблокировать р-хлорфенил-аланином (РСРА, фенклонин) ир-хлорамфетами-ном. Эти вещества используют в эксперименте для ингибирования синтеза серотонина при карциноид-ном синдроме.

После синтеза свободная аминокислота хранится или быстро инактивируется, обычно путем окисления, катализируемого моноаминоксидазой. В эпифизе серотонин является предшественником мелатонина, меланоцитстимулирующего гормона. У млекопитающих, в том числе у человека, более 90 % всего серотонина находится в энтерохромаффинных клетках ЖКТ. В крови серотонин обнаруживается в тромбоцитах, которые способны концентрировать амин путем активного переноса, похожего на перенос пузырьками норадренергических или серотонинергических нервных окончаний. Серотонин имеется и в ядрах шва ствола мозга, где содержатся тела триптаминергических (серотонинер-гических) нейронов, которые синтезируют, хранят и высвобождают серотонин как медиатор. Серото-нинергические нейроны мозга участвуют в реализации таких функций как настроение, сон, терморегуляция, ощущение боли и регуляция артериального давления (глава 20). Серотонин может участвовать в развитии таких состояний как депрессия, тревожность и мигрень. Серотонинергические нейроны находятся также в нервной системе кишечника и около кровеносных сосудов. У грызунов (но не у людей) серотонин найден в тучных клетках.

Функция серотонина в энтерохромаффинных клетках неясна. Эти клетки синтезируют серотонин, хранят его в комплексе с АТФ и другими веществами в гранулах и высвобождают в ответ на механические и нейрональные стимулы. Некоторая часть выделенного серотонина захватывается тромбоцитами и хранится в них. Депо серотонина может истощаться резерпином так же, как это происходит с запасами катехоламинов в пузырьках адренергических нервных окончаний (глава 6).

Серотонин метаболизируется моноаминоксида-зой, его промежуточный продукт 5-гидроксииндо-лацетальдегид окисляется дальше альдегиддегидрогеназой. При насыщении этого фермента, например большими количествами ацетальдегида при активации метаболизма этанола, значительная фракция 5-гидроксииндолацетальдегида может быть восстановлена в печени до спирта 5-гидрокси-триптофола. У человека при нормальной диете выделение 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-Н1АА) является мерой синтеза серотонина. Поэтому 24-часовая экскреция 5-Н1 АА может быть использована как диагностический тест при опухолях, прежде всего карциноидных, которые синтезируют избыточное количество серотонина. Некоторые пищевые продукты (например, бананы) содержат большие количества серотонина или его предшественников, поэтому их нужно исключить из диеты во время проведения такого теста.

Фармакодинамика

А. Механизм действия. Серотонин, как и гистамин, оказывает множество видоспецифичных эффектов, трудных для обобщения. Действие серотонина опосредовано различными рецепторами клеточных мембран (табл. 16-4). Известно семь основных подтипов 5-НТ-рецепторов, в том числе ионные каналы, регулируемые лигандами, и рецепторы, связанные с G-белком. Среди этих подтипов рецепторов у некоторых до сих пор не определена физиологическая функция. Расшифровка этих функций будет возможна с появлением средств, селективных в отношении определенных подтипов рецепторов, или при использовании генетических методов, вызывающих мутирование или делецию генов, кодирующих эти рецепторы в геноме мыши.

Б. Тканевые и органные системные эффекты.

1. Сердечно-сосудистая система. Серотонин непосредственно вызывает сокращение гладкой мышцы. У человека серотонин является сильным вазоконстриктором всех сосудов, кроме сосудов скелетных мышц и сердца, которые под его действием расширяются. Реализация вазодилатирующего эффекта 5-НТ зависит, по крайней мере частично, от присутствия эндотелиальных клеток сосудов. При повреждении эндотелия возникает коронарный вазоспазм (Goli.no, 1991). Серотонин может вызывать также рефлекторную брадикардию, активируя хеморецепторы нервных окончаний. После инъекции серотонина часто наблюдается трехфазная реакция артериального давления. Сначала отмечается снижение частоты сердечных сокращений,

ТАБЛИЦА16-4. Подтипы серотониновыхрецепторов

Подтип Распределение

Пострецепторный

Парциальные

Парциальные

рецептора

механизм

избирательные

изби рательн ые

агонисты

антагонисты

5-НТ

Ядра шва, гиппокамп

1 цАМФ, К+-каналы

8-OH-DPAT1

5-НТ

Черная субстанция, бледный

i цАМФ

СР 931292

шар, базальные ганглии

5-НТ

Хороид, гиппокамп, черная

Титф

субстанция

5-HT1Daib

Мозг

i цАМФ

Суматриптан

5-НТ

Кора, путамен

i цАМФ

5-HT,f

Кора, гиппокамп

1 цАМФ

5-НТгд

Тромбоциты, гладкие мышцы,

Титф

а-метил-5-НТ

Ритансерин

кора головного мозга

5-HT2F

Свод желудка

Титф

5-НТз

Area postrema, чувствитель-

Рецептором является

2-метил-5-НТ,

Трописетрон, ондан-

ные и брюшные нервы

Na+, Купонный канал

метахлорофе-

сетрон,гранисетрон

нил-бигуанид

5-НТ4

ЦНС и нейроны мышечного

Т цАМФ

5-метокситрип-

Bockaert, 1992,

слоя кишечника, гладкие

тамин,рензап-

(см. с. 345)

мышцы

рид, метокло-

прамид

5-НТ.ь

Мозг

Неизвестен

Клозапин (5-НТ7)

5-НТ6.7

Мозг

Т цАМФ

' 8-OH-DPAT - 8-гидрокси-2-(ди-п-пропиламин)тетралин.

2 CP 93129 - 5-гидрокси-3(4-1,2,5,6-тетрагидропиридил)-4-азаиндол.

сердечного выброса и артериального давления, опосредованное хеморецепторами. После этого снижения артериальное давление в результате вазокон-стрикции повышается. Во время третьей фазы артериальное давление опять падает из-за вазодилатации сосудов скелетных мышц. К вазоконстрик-торному действию серотонина особо чувствительны сосуды легких и почек.

Серотонин сужает вены; веноконстрикция с последующим повышением кровенаполнения капилляров является причиной покраснения кожи после его введения. Он обладает слабым прямым положительным хронотропным и инотропным действием на сердце, не нашедшим применения в клинической практике. Однако длительное повышение уровня серотонина в крови (при карциноидном синдроме) связывают с появлением патологических изменений в эндокарде (субэндокардиальная фибро-плазия), которые могут привести к нарушению функции клапанов или электрической проводимости сердца.

Серотонин вызывает агрегацию тромбоцитов, акгивируя поверхностные 5-НТгрецепторы. Этот ответ, в отличие от агрегации во время тромбообг разования, не связан с высвобождением серотонина из тромбоцитов. Физиологическая роль этоц) эффекта неясна.

2. Желудочно-кишечный тракт. Серотонин индуцирует сокращение гладких мышц ЖКТ, повышая тонус и усиливая перистальтику. Это действие связано с прямым влиянием серотонина на рецепторы гладких мышц и со стимуляцией ганглионарных клеток нервной системы кишечника (глава 6). Серотонин, если и обладает минимальным эффектом в отношении секреции, то обычно ингибиторным. Предполагается, что он играет большую роль как местный гормон, контролирующий моторику ЖКТ. Однако большие дозы антагонистов серотонина не вызывают тяжелых запоров. С другой стороны, гиперпродукция серотонина (и других веществ) карциноидной опухолью приводит к тяжелой диарее.

3. Дыхание. Серотонин имеет слабое прямое стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру бронхов у здоровых людей. При карциноидном синдроме в ответ на значительное повышение уровня этого амина возникает бронхоспазм. Серотонин

і может вызывать и гипервентиляцию в результате хеморецепторного рефлекса или стимуляции сенсорных нервных окончаний бронхов.

4. Нервная система. Как и гистамин, серотонин является сильным стимулятором чувствительных

і окончаний, в частности ноцицепторов, и, следовательно, причиной возникновения боли и зуда при I укусе насекомых и ожоге растениями. Кроме того, он сильный активатор хемочувствительных окончаний в области коронарных сосудов. Активация 5-НТ3-рецепторов на этих афферентных окончаниях блуждающего нерва связана с хеморецепторным I рефлексом (рефлекс Бецольда-Яриша). Рефлекторный ответ проявляется значительной брадикардией и гипотензией. Брадикардия вызывается вагусными импульсами и может быть заблокирована атропином. Гипотензия - следствие снижения сер' дечного выброса из-за брадикардии. Хеморецепторный рефлекс могут вызывать многие другие препа-I раты, в том числе Н-холиномиметики и некоторые сердечные гликозиды, например оубаин.

Серотонин присутствует в разных зонах мозга.

Его нейромедиаторная роль и связь с эффектами препаратов, действующих на ЦНС, рассматривает! ся в главах 20 и 29.

II. Клиническая і фармакология серотонина

Агонисты серотонина

Сам серотонин не применяется в клинической практике. 5-НТ| А-агонист буспирон привлек широкий интерес как небензодиазепиновый анксиолитик I (глава 21). Новый аналог серотонина суматриптан является 5-НТш-агонистом. Показано, что он эффективен при приступах мигрени и кластерных головных болях, что свидетельствует о наличии связи между нарушениями обмена серотонина и головными болями такого рода (Moskowitz, 1993).

После подкожного введения 6 мг суматриптана сукцинатау 70 % пациентов с приступами мигрени наступает облегчение боли, то есть препарат более эффективен по сравнению с другими использующимися средствами. Побочные эффекты, а именно нарушения чувствительности (покалывание, ощущение тепла и т. д.), головокружение, мышечная слабость, боли в шее и реакции в месте укола, выражены слабо. У 5 % пациентов возникает ощущение дискомфорта в грудной клетке, а иногда даже боль. Суматриптан противопоказан при ишемической болезни сердца и стенокардии Принцметала. Другой недостаток этого препарата заключаются в том, что период его полувыведения меньше двух часов, то есть его эффект короче продолжительности самой головной боли. Следовательно, при продолжительном приступе мигрени может потребоваться прием нескольких доз, хотя препарат одобрен для приема только в количестве двух доз в течение 24 часов. Кроме того, в настоящее время этот препарат стоит очень дорого.

Помимо агонистов и антагонистов, серотонин-ергическую передачу модулируют такие соединения, как флуоксетин. Эти наиболее широко используемые для лечения больных с депрессией и другими поведенческими нарушениями препараты блокируют обратный захват медиатора. Они рассматриваются в главе 29.

Антагонисты серотонина

Действие серотонина, как и гистамина, можно ингибировать несколькими способами. Такой антагонизм необходим тем редким пациентам, которые страдают от карциноидной опухоли или некоторых других заболеваний.

Как уже отмечалось, синтез серотонина можно подавить jp-хлорфенилаланином и р-хлорамфета-мином. Однако эти препараты слишком токсичны. Депонирование серотонина может быть нарушено при помощи резерпина, но симпатолитические эффекты этого средства (глава 11) и высокие уровни высвобождающегося серотонина не допускают его применения при карциноиде. Поэтому главным подходом к терапевтическому ограничению эффектов серотонина остается блокада рецепторов.

Антагонисты рецепторов серотонина

К конкурентным блокаторам серотониновых рецепторов относятся ципрогептадин и несколько экспериментальных средств. Кроме того, парциальными агонистами серотониновых рецепторов являются алкалоиды спорыньи, в последней части этой главы.

Ципрогептадин по химический структуре напоминает фенотиазиновые антигистаминные средства и обладает значительным блокирующим действием на Н,-рецепторы. Эффекты ципрогептадина можно предсказать, зная, Что он действует на гистамино-вый и серотониновый рецепторы. Он подавляет действие обоих аминов на гладкую мышцу, в значительной степени проявляет антимускариновые эффекты, вызывает седацию, но не влияет на стимулируемую гистамином желудочную секрецию.

Главное клиническое применение ципрогептадина - терапия гладкомышечных нарушений при карциноидной опухоли и демпинг-синдром после гастрэктомии. Обычная доза для взрослых - 1216 мг/день в три-четыре приема. Он является также препаратом выбора при крапивнице, вызванной холодом.

Кетансерин блокирует 5-НТю- и 5-НТ2-рецеп-торы и практически не действует на другие 5-НТ-или на Ш-рецепторы. Он является также ингибитором ссгадренорецепторов сосудов. Кетансерин - антагонист тромбоцитарных 5-НТ2-рецепторов, подавляющий агрегацию тромбоцитов под действием серотонина. Интерес к этому соединению вызван обнаруженной возможностью понижать с его помощью артериальное давление у животных и людей при гипертензии. Однако точные механизмы его гипотензивного действия неизвестны и могут быть опосредованы как а,-, так и 5-НТ2-рецеп-торами. Хотя препарат используется в Европе для лечения гипертензии и вазоспазма, в США он не одобрен для применения.

Другой антагонист 5-НТ2-рецепторов ритансе-рин почти не оказывает a-блокирующего действия. Известно, что он может влиять на время кровотечения и уменьшать образование тромбоксана предположительно путем изменения функции тромбоцитов.

Антагонист 5-НТ3-рецепторов ондансетрон одобрен для применения с целью профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии рака. Он эффекгивен в дозах 0.1-0.2 мг/кг внутривенно. Сейчас препарат проходит испытания как средство для лечения послеоперационных тошноты и рвоты, тревожности и психоза. Недавно был одобрен грани-сетрон - препарат со сходными свойствами. Другие родственные препараты еще проходят клинические испытания.

Принимая во внимание разнообразие эффектов серотонина и гетерогенность 5-НТ-рецепторов, можно предположить, что и другие селективные 5-НТ-антагонисты могут оказаться полезными в клинике.

Алкалоиды спорыньи

Бертрам Г. Катцунг

Алкалоиды спорыньи вырабатывает грибок Clavicepspurpurea (спорынья пурпурная), который инфицирует зерно, особенно пшеницу, при хранении или росте во влажных условиях. Этот грибок, помимо целой группы уникальных алкалоидов, синтезирует гистамин, ацетилхолин, тирамин и другие биологически активные вещества. Алкалоиды спорыньи действуют на а-адренорецепторы, дофаминовые, 5-HT- и, может быть, другие рецепторы.

Случайный прием этих алкалоидов с загрязненным зерном описывали еще 2000 лет назад как эпидемии отравлений спорыньей (эрготизм). Самые значительные эффекты при отравлении - это деменция и яркие галлюцинации, продолжительный вазоспазм, который может привести к гангрене, и стимуляция гладкой мускулатуры матки, являющаяся причиной невынашивания беременности. Тяжесть каждого эффекта варьировала при разных эпидемиях и зависела скорее всего от состава смеси алкалоидов, синтезированных разными колониями грибка. В средние века отравление алкалоидами спорыньи называли пожаром Св. Антония в честь святого, помощи у которого просили при жгучей боли. Эпидемии таких отравлений наблюдаются до настоящего времени (дополнение “Отравление спорыньей: не только древнее заболевание”), поэтому требуется постоянный контроль пищевого зерна. Часто и во многих областях встречается отравление животных, так как эти же или родственные им грибки могут паразитировать и на пастбищных травах (Porter, 1992).

Кроме названных эффектов, алкалоиды спорыньи оказывают разнообразное действие на цент ральную и периферическую нервные системы. На основе детального анализа структуры и активности их соответствующих полусинтетических модификаций создано большое количество препаратов с доказанным или потенциальным клиническим действием.

I. Базисная фармакология алкалоидов спорыньи

Химические свойства и фармакокинетика

Известны два основных семейства соединений, которые содержат тетрациклическое эрголиновое ядро: аминные и пептидные алкалоиды (табл. 16-5).

В состав обеих групп входят препараты, имеющие терапевтическое и токсикологическое значение.

Алкалоиды спорыньи по-разному абсорбируются в ЖКТ. Пероральная доза эрготамина в 10 раз больше, чем внутримышечная, но скорость абсорбции и пиковые уровни в крови после перорального введения можно увеличить, принимая препарат вместе с кофеином. Аминные алкалоиды всасываются также из ротовой полости после ингаляции аэрозоля и из прямой кишки. Абсорбция после внутримышечного введения идет медленно, но обычно достаточно надежна. Бромокриптин хорошо всасывается из ЖКТ.

Алкалоиды спорыньи активно метаболизируют-ся в организме. Первичные метаболиты гидрокси-лируются по кольцу А, у пептидных алкалоидов модифицируется и пептидная группа. Большая

часть экскреторных продуктов метисергида деме-тилируется в положении N1.

Фармакодинамика

А. Механизм действия. Алкалоиды спорыньи действуют на несколько рецепторов. Их эффекты являются агонистическими, парциально агонистическими и антагонистическими относительно а-ре-цепторов и серотониновых рецепторов, и агонистическими в отношении дофаминовых рецепторов ЦНС (табл. 16-6). Кроме того, возможна активация еще не открытых рецепторов. Некоторые члены этой группы имеют сродство к пресинаптическим рецепторам, другие более селективны в отношении постсинаптических. Эти средства оказывают сильное влияние на матку, вероятнее всего, опосредованное агонистическим (или парциально агонистическим) действием на б-НТУ рецепторы. Структурные различия определяют селективность членов этой группы в отношении конкретных типов рецепторов.

Б. Органные и системные эффекты.

I. ЦНС. Как явствует из традиционных описаний эрготизма, некоторые естественные алкалоиды являются сильными галлюциногенами. Диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД, “кислота”), синтезируемый спорыньей, наиболее ярко демонстрирует этот эффект. ЛСД использовали в лабораторных условиях как сильный периферический антагонист 5-НТ2-рецепторов. В настоящее время появились сведения о том, что поведенческие эффекты препарата опосредованы его агонистическим влиянием на пресинаптические (Sadzot, 1989) или постсинаптические (ВискЬоНа, 1990) 5-НТУрецепторы ЦНС. Несмотря на активные исследования, ЛСД не нашел клинического применения. Злоупот ребление этим веществом было очень распространено в течение нескольких десятилетий (глава 31).

Дофаминовые рецепторы ЦНС имеют огромное значение в контроле двигательной активности через экстрапирамидную систему и в регуляции высвобождения пролактина. Влияние бромокриптина на экстрапирамидную систему обсуждается в главе 27. Из всех известных в настоящее время соединений спорыньи бромокриптин обладает самой высокой селективностью в отношении дофаминовых рецепторов гипофиза Он прямо подавляет секрецию Пролактина из клеток гипофиза, активируя регуляторные дофаминовые рецепторы (глава 36). Бромокриптин конкурирует с самим дофамином и агонистами дофамина, например апоморфином, за связывание с соответствующими сайтами.

2. Гладкая мускулатура сосудов. Характер дей ствия алкалоидов спорыньи на гладкую мускулатуру сосудов зависит от препарата, вида животного и от типа сосуда. Эрготамин и родственные соединения вызывают сужение большинства сосудов у человека. Этот частично ингибируемый типичными а-блокаторами эффект существенно выражен, продолжителен и предсказуем (рис. 16-4). Однако он связан также с “извращением действия адреналина” (глава 10) и с блокадой реакции на другие а-агонисты. Это двойное действие является парци-ально агонистическим (табл. 16-5).

Так как эрготамин медленно диссоциирует из комплекса с а-рецепторами, он вызывает очень длительные агонистические и антагонистические эффекты. Алкалоид практически не действует на р-рецепторы.

Вазоконстрикция, вызванная алкалоидами спорыньи, в значительной степени связана с пар-циально агонистическими эффектами в отношении а-адренорецепторов, однако частично она может

ТАБЛИЦА 16-6. Влияние алкалоидов спорыньи на некоторые рецепторы1

Алкалоиды спорыньи

а-адренорецептор

Дофаминовый рецептор

Серотонино-вый рецептор

^-нт2)

Стимуляция гладкой мускул латуры матки

Бромокриптин

+++

0

Эргоновин

+

+

-(ПА)

+++

Эрготамин

-(ПА)

0

+(ПА)

+++

Диэтмламид лизергиновой кислоты

(ЛСД)

0

+++

-

+

Метисергид

+/0

+/о

.......(ПА)

+/0

' Агонистическое влияние обозначено

знаком

«+», антагонистическое

- «-», отсутствие эффекта -

0. На относительную

аффинность к рецептору указывает количество агонистические, и антагонистические эффекты).

знаков «+» или «-».

ПА означает

парциальный агонист

¦ (может проявлять и пп

Действие производных спорыньи на сокращение изолированных полосок базиллярной артерии человека, удаленных при операции

Рис. 16-4. Действие производных спорыньи на сокращение изолированных полосок базиллярной артерии человека, удаленных при операции. Все производные спорыньи являются парциальными агонистами и действуют сильнее, чем полные агонисты, норадреналин и серотонин. (НА - норадреналин, 5-НТ - серотонин, ЭРГ - эрготамин, МЭМ - метилэргометрин, Д ГЭТ-дигидроэрготамин, MC- метисергид.) (Из: Muller-Schweinitzer Е. in: 5-Hydroxytryptamine Mechanisms in Primary Headaches. OlesonJ., Saxena P. R. (eds) Raven Press, 1992.)

быть опосредована 5-НТ-рецепторами. Эрготамин, эргоновин и метисергид являются парциальными агонистами 5-НТ2-рецепторов сосудов. Более того, сосуды разных областей обладают неодинаковой чувствительностью; считается, что сосуды мозга, прежде всего артериовенозные анастомозы, особенно чувствительны к таким препаратам как эрготамин, дигидроэрготамин и суматриптан (den Воег, 1992). Очень специфическое антимигреневое действие препаратов спорыньи предположительно связано с их влиянием на нейрональные или сосудистые серотониновые рецепторы. Для лечения мигрени наиболее широко применяются эрготамин, эргоновин и метисергид.

При передозировке эрготамина или других подобных средств вазоспазм очень выражен и длителен (раздел “Токсичность”). Он не устраняется а-антагонистами, антагонистами серотонина и даже их сочетанием.

Эрготамин - типичный алкалоид спорыньи, являющийся сильным вазоконстриктором. Гидрогенизация алкалоидов в положениях 9 и 10 (табл. 16-5) приводит к образованию дигидродериватов, которые имеют значительно меньший пря-Мйй серотониновый и гладкомышечный эффекты, но являются более селективными а-блокаторами.

3. Гладкая мускулатура матки. Стимулирующее действие алкалоидов спорыньи на матку, также как и на гладкую мускулатуру сосудов, связано с комбинированием а-агонистического, серотони-нового и других эффектов. Более того, чувствительность матки к стимулирующим эффектам спорыньи значительно меняется во время беременности, возможно, в связи с увеличением количества «,-ре-цепторов в ходе развития беременности. В результате этого матка в конце беременности более чувствительна к алкалоидам, чем в ее начале, и значительно более чувствительна, чем до наступления беременности.

В очень малых дозах алкалоиды спорыньи могут вызывать ритмические сокращения и расслабления матки. В более высоких концентрациях применение этих средств приводит к сильным и длительным сокращениям. В данном случае эргоновин более селективен, чем другие алкалоиды спорыньи, и является препаратом выбора в акушерстве.

4. Другие гладкомышечные органы. У большинства пациентов алкалоиды спорыньи не оказывают значительного влияния на гладкую мускулатуру бронхов. С другой стороны, выраженность действия на ЖКТ значительно варьирует в зависимости от чувствительности пациента. У некоторых даже низ-

Отравление спорыньей: не только древнее заболевание

Как уже отмечалось, эпидемии эрготизма, или отравления загрязненным спорыньей зерном, спорадически встречались, начиная с древних времен. Легко представить социальный хаос, например в средневековом обществе, где люди верили в ведьм, демонов и наказания человека сверхъестественными силами за проступки, если в одно и то же время возникал целый ряд случаев жгучей боли, гангрены, галлюцинаций, судорог и абортов. Такие трактовки причин этих явлений в большинстве современных культур ушли в далекое прошлое. Однако эрготизм в настоящее время не исчез. Наиболее типичные случаи эрготизма были зарегистрированы в 1951 г. в маленькой деревушке Пон-Сент-Эспри во Франции. Эпидемия была описана в Британском медицинском журнале за 1951 г. ( Gabbai, 1951) и в дальнейшем в книге (Fuller, 1968). После употребления хлеба из загрязненной муки у нескольких сотен людей возникли галлюцинации, судороги, ишемия, и несколько человек умерли. Сходные случаи описаны и в более позднее время, когда вследствие бедности, голода или неграмотности люди употребляли в пищу загрязненное зерно.

Часто встречается ятрогенный эрготизм, вызванный избыточным применением препаратов кие дозы алкалоидов спорыньи вызывают тошноту, рвоту и диарею; чаще эти симптомы проявляются при употреблении высоких доз. Эти эффекты связаны с действием на рвотный центр ЦНС и на серотониновые рецепторы ЖКТ.

II. Клиническая фармакология алкалоидов спорыньи

Клиническое применение

А. Мигрень. Классическая головная боль при мигрени характеризуется короткой “аурой”, которая может включать зрительные скотомы или даже ге спорыньи. Типичен следующий случай (Andersen et al., 1977): 58-летняя женщина, применявшая эрготамин в умеренных дозах для лечения мигрени, поступила в больницу после трех дней нарастания симптомов ишемии нижних конечностей (боль, цианоз, болезненность при пальпации и низкая температура кожи). Периферическая пульсация ниже бедренных артерий отсутствовала. Исходная аортограмма показана на рис. 16-5 (слева). Для блокады симпатических вазо-констрикторных импульсов к сосудам таза и нижних конечностей был эпидурально введен местный анестетик, но улучшения не последовало. Через 3 часа начали инфузию нитропруссида натрия. Температура кожи большого пальца ноги резко повысилась с 22 °С до 31 °С. Исчез цианоз, появилась пульсация подколенных и тибиаль-ных сосудов. Попытка прекратить инфузию нит-ропруссида натрия через 11 часов привела к немедленной вазоконстрикции и цианозу нижних конечностей, поэтому инфузию возобновили и продолжали еще в течение 25 часов с хорошим сохранением циркуляции. Через 36 часов после начала инфузии введение нитропруссида прекратили, вазоконстрикции не возникало. Повторная аортограмма через неделю после лечения была нормальной (рис. 16-5 справа).

мианопсию и нарушения речи, с последующим развитием сильной односторонней пульсирующей головной боли, длящейся в течение нескольких часов вплоть до 1-2 дней. В 60-80 % случаев заболевание носит семейный характер. Более часто встречается у женщин, обычно начинается в юношеском и раннем взрослом возрасте, угасая с течением жизни. Приступы, как правило, провоцируются стрессом, но чаще возникают после, а не во время стрессового эпизода. Частота варьирует от одного в год до двух или более в неделю. Существуют подробнейшие описания приступов пациентами (Creditor, 1982). Хотя характер симптомов варьирует у разных пациентов, тяжесть головной боли в подавляющем большинстве случаев приводит к необходимости лечения.

Патофизиология мигрени включает некий вазо-, моторный механизм, так как начало головной боли-

Вазоспазм, вызванный эрготамином

Рис. 16-5. Вазоспазм, вызванный эрготамином. Ангиограмма аорты во время максимального вазоспазма (слева) и через неделю после инфузии нитропруссида (справа). Основные сосуды дистальнее общих подвздошных артерий (стрелки) нитевидны и закрыты на левой ангиограмме, справа - нормальный кровоток восстановлен. (Из: Andersen Р. К. et al. Sodium nitroprusside and epidural blockade in the treatment of ergotism. N. Engl. J. Med. 1977; 296:1271.)

связано со значительным повышением амплитуды пульсаций височной артерии, а облегчение боли после приема эрготамина ассоциируется с уменьшением артериальной пульсации. С другой стороны, вазомоторные изменения могут быть результатом более глубоких процессов, лежащих в основе мигрени, так как при этом заболевании эффективен целый ряд средств с различными механизмами действия. Хотя многие вазоконстрикторы способны ослабить или прекратить боль при мигрени, лекарственная дилатация церебральных сосудов не вызывает типичный приступ мигрени. Гистологическое изучение церебральных сосудов пациентов с мигренью показало, что приступы связаны со стерильным нейрогенным периваскулярным воспалением и отеком. Так как эта область обширно иннервируется чувствительными нервами, такие патологические изменения могут вызывать длительную головную боль. Наконец, считается, что многие из препаратов, эффективных при мигрени (алкалоиды спорыньи, нестероидные противовоспалительные средства), способны предотвращать или уменьшать воспаление периваскулярной ткани (Moskowitz, 1989; Buzzi, 1990).

Показано, что начало мигренозной ауры коррелирует с аномальным высвобождением серотонина из тромбоцитов, а пульсирующая головная боль - со снижением тромбоцитарного и сывороточного уровня серотонина ниже нормальной концентрации. По другим сведениям, в менингеальных сосудах и вокруг них имеются множественные се-ротонинергические нервные окончания, и препараты для лечения мигрени напрямую или косвенно воздействуют на серотонинергическую передачу. Дополнительные химические триггеры, которые могут действовать через серотонин,- это эстрогены (снижение их уровня у женщин приводит к головной боли в определенную фазу менструального цикла) и простагландин Et (повышение уровня также ассоциируется с головной болью).

Эффекгивность алкалоидов спорыньи в терапии мигрени настолько специфична, что ее используют как диагностический тест. Традиционная терапия (эрготамин) наиболее эффективна при приеме во время продромы, но не при развитии приступа и отсроченном приеме. В аптеках имеется эрготами-на тартрат для перорального и сублингвального применения, в виде ректальных свечей и ингаляционной формы. Для улучшения всасывания алкалоида его часто комбинируют с кофеином (100 мг кофеина на I мг эрготамина тартрата).

Вызванная эрготамином вазоконстрикция длительна и кумулируется при повторном введении, например в случае сильного приступа. В связи с этим пациентов необходимо предупредить, что для снятия одного приступа нельзя принимать больше 6 мг препарата перорально, а за неделю - более 10 мг. При очень тяжелых приступах можно ввести 0.25-0.5 мг эрготамина тартрата внутривенно или внутримышечно. Некоторые врачи предпочитают лечить пациентов с мигренью, не поддающейся терапии другими препаратами, внутривенным введением 0.5-1 мг дигидроэрготамина. В настоящее время исследуется эффективность интрана-зального или перорального введения дигидроэрго-тамина. Этот путь может оказаться перспективным.

В связи с кумулятивными эффектами эрготами-на, применяемого для профилактики мигрени искали другие более безопасные препараты. С этой целью используют эргоновин 0.2-0.4 мг 3 раза в день. Препарат аминной подгруппы метисергид (табл. 16-5) оказался эффективным у 60 % пациентов. К сожалению, почти у 40 % больных возникают значительные токсические симптомы. Как показано в табл. 16-6, существуют некоторые различия в проявлении агонистического и антагонистического действия метисергида и эрготамина в отношении серотониновых рецепторов. Метисергид относительно неэффективен при лечении начинающегося или уже активного приступа мигрени вне зависимости от причины. Суточная доза метисер-гида малеата при использовании для профилактики мигрени равна 4-8 мг. Хотя он практически не имеет быстрой кумулятивной вазоспастической токсичности эрготамина, при хроническом применении может вызывать ретроперитонеальную фиб-роплазию и субэндокардиальный фиброз, вероятно, вследствие его сосудистых эффектов. Поэтому важно, чтобы пациенты, принимающие метисергид, устраивали “лекарственные каникулы” длительностью 3-4 недели каждые 6 месяцев (раздел “Токсичность и противопоказания”).

Для профилактики мигрени некоторые пациенты с успехом применяют пропранолол и амитриптилин. Как и метисергид, они не оказывают эффекта при остром приступе мигрени. Исследуемый в настоящий момент блокатор кальциевых каналов флунаризин в предварительных опытах эффективно снижал тяжесть острых приступов и предотвращал их повторное возникновение.

Достойной альтернативой эрготамину в терапии острых приступов мигрени является сумат-риптан. Однако в настоящее время не существует лекарственной формы этого препарата для перорального применения или хронического использования.

Б. Гиперпролактинемия. Повышение сывороточного уровня гормона передней доли гипофиза пролакгина, как правило, вызвано наличием сек-ретирующей опухоли этой железы или применением антагонистов дофамина центрального действия, особенно антипсихотических препаратов. Гиперпролактинемия по механизму отрицательной обратной связи приводит к аменорее и бесплодию у женщин, а также галакторее у пациентов обоих полов.

Бромокриптина мезилат эффективно снижает высокий уровень пролактина у больных с опухолью гипофиза и даже в некоторых случаях приводит к регрессии опухоли. Обычная доза равна 2.5 мг два или три раза в день. Иногда бромокриптин в такой же дозе используют для подавления физиологической лактации. При применении по этому показанию описаны случаи возникновения серьезных сердечно-сосудистых осложнений в послеродовом периоде (Ruch, 1989).

В. Послеродовое кровотечение. Матка в конце беременности крайне чувствительна к стимулирующему действию алкалоидов спорыньи, и даже небольшие их дозы могут вызвать длительный и сильный спазм миометрия, который отличается от его сокращения при естественных родах. На это не обратили должного внимания, когда в XVIII в. алкалоиды спорыньи впервые применили в акушерстве для ускорения родов. В результате значительно повысилась материнская и детская смертность. Следовательно, алкалоиды спорыньи можно использовать только для остановки позднего маточного кра-вотечения и их никогда не следует назначать перед родами. Введенный внутримышечно эргоновийа малеат в дозе 0.2 мг начинает действовать через 1<-5 минут. Он менее токсичен, чем другие алкалоиды спорыньи, применяемые по этому показанию. Препарат вводят при значительном кровотечении в момент отхождения плаценты или сразу после этого.

В. Диагностика стенокардии Принцметала.

Эргоновин вызывает мгновенную коронарную ва-зоконстрикцию вследствие спастической реакции (вариантная стенокардия, или стенокардия Принцметала; глава 12). Поэтому этот алкалоид спорыньи можно вводить внутривенно во время коронарной ангиографии для диагностики вариантной стенокардии.

Г. Сенильная церебральная недостаточность.

Дигидроэрготоксин, представляющий собой смесь дигидро-а-эргокриптина и трех сходных по структуре дегидрогенизированных пептидных алкалоидов спорыньи (эрголоидные мезилаты), в течение ряда лет предлагался сначала для коррекции сенильных нарушений, а позднее - для терапии деменции при болезни Альцгеймера. Неоспоримых доказательств эффективности такого лечения нет.

Токсичность и противопоказания

Самые частые побочные эффекты алкалоидов спорыньи - это нарушения со стороны ЖКТ, в том числе диарея, тошнота и рвота. В основе этих эффектов лежит активация рвотного центра продолговатого мозга и желудочно-кишечных серотонино-вых рецепторов. Так как приступы мигрени часто сопровождаются этими симптомами и до терапии, то эти побочные эффекты редко становятся противопоказанием для применения алкалоидов спорыньи. Однако возникновение тошноты, рвоты и диареи при профилактическом применении метисер-гида ограничивают его применение.

Более опасный побочный эффект передозировки таких препаратов как эрготамин и эргоновин - это длительный вазоспазм. Спазмирование гладкой мускулатуры сосудов может привести к гангрене с последующей ампутацией. В большинстве таких случаев нарушается кровообращение в руках и ногах. Однако встречается и инфаркт стенки кишки вследствие вазоспазма мезентериальной артерии. Спазм периферических сосудов под действием алкалоидов спорыньи рефрактерен к действию большинства вазодилататоров, но иногда помогает инфузия больших доз нитропруссида или нитроглицерина (КеЖНамеп, 1982) (дополнение “Отравление спорыньей: не только древнее заболевание’’), щ, Длительная терапия метисергидом приводит к !фибропластическим изменениям ретроперитоне ального пространства, плевральной полости и эндокарда. Эти изменения постепенно нарастают в течение нескольких месяцев и могут проявиться как гидронефроз (из-за обструкции мочеточников) или сердечный шум (из-за изменения клапанов сердца). В некоторых случаях патологии клапанов может потребоваться хирургическое вмешательство. К счастью, у большинства пациентов эти токсические проявления регрессируют после отмены препарата Однако вероятность их возникновения настолько высока, что пациенты, принимающие метисер-гид, должны периодически устраивать “лекарственные каникулы”. При возникновении фиброплазии больные должны находиться под постоянным наблюдением.

Еще один токсический эффект алкалоидов спорыньи - это сонливость, а в случае метисергида - иногда стимуляция ЦНС и галлюцинации. Наркоманы даже использовали метисергид вместо ЛСД.

К противопоказаниям для применения алкалоидов спорыньи относятся обструктивные поражения сосудов и коллагенозы.

Не существует данных о том, что применение эрготамина или метисергида при мигрени опасно во время беременности. Однако большинство клиницистов советуют беременным воздержаться от приема этих препаратов.

Препараты

Антигистаминные препараты (Нгблокаторы)

Астемизол (Гисманал)

Перорально: таблетки по 10 мг

Азатадин (Оптимин)

Перорально: таблетки по I мг

Бромфенирамин (генерик, Диметан,

Бромфен, др.)

Перорально: таблетки по 4,8,12 мг; эликсир 2 мг/5 мл

Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 8, 12 мг Парентерально: 10 мг/мл для инъекций

Буклизин (Букладин-С Софтабз)

Перорально: таблетки по 50 мг

Карбиноксамин (Клистин)

Перорально: таблетки по 4 мг

Цетиризин (Реактин)

Перорально (пока нет других данных)

Хлорфенирамин (генерик, Хлор-Триметон, Телдрин, др.)

Перорально: жевательные таблетки по 2 мг; таблетки по 4,12 мг; сироп 2 мг/5 мл Перорально для пролонгированного действия: таблетки и капсулы по 8,12 мг Парентерально: 10,100 мг/мл для инъекций

Клемастин (Тавист)

Перорально: таблетки по 1.34, 2.68 мг; сироп 0.67/5 мл

Циклизин (Марезин)

Перорально: таблетки по 50 мг Парентерально: 50 мг/мл для инъекций

Ципрогептадин (генерик, Периактин)

Перорально: таблетки по 4 мг; сироп 2 мг/5 мл

Дексхлорфенирамин (генрик, Поламин, др.) Перорально: таблетки по 2 мг; сироп 2 мг/5 мл

Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 4,6 мг

Дименгидринат1 (генерик, Драмамин)

Перорально: таблетки и капсулы по 50 мг;

жевательные таблетки по 50 мг;

сироп и эликсир 12.5 мг/4 мл; 15.62 мг/5 мл

Дифенгидрамин (генерик, Бенадрил)

Перорально: таблетки и капсулы по 25, 50 мг; эликсир и сироп 12.5 мг/ 5мл Парентерально: 10, 50 мг/мл для инъекций

Гидроксизин (генерик, Атаракс, Вистарил)

Перорально: таблетки по 10, 25, 50,100 мг; капсулы по 25, 50,100 мг; сироп 10 мг/5 мл; суспензия 25 мг/5 мл

Парентерально: 25, 50 мг/мл для инъекций

Лоратидин (Кларитин)

Перорально: таблетки по 10 мг

Меклизин (генерик, Антиверт, др.)

Перорально: таблетки по 12.5, 25, 50 мг;

капсулы по 25 мг;

таблетки для жевания по 25 мг

1 Дименгидринат - хлоротеофиллиновая соль дифенгид-рамина

Метдилазин (Такарил)

Перорально: таблетки для жевания по 4 мг; таблетки по 8 мг; сироп 4 мг/5 мл

Фениндамин (Нолахист)

Перорально: таблетки по 25 мг

Прометазин (генерик, Фенерган, др.)

Перорально: таблетки по 12.5, 25,50 мг; сироп 6.25, 25 мг/5 мл Парентерально: 25 мг/мл для инъекций;

50 мг/мл для в/м инъекций Ректально: свечи 12.5, 25, 50 мг

Пириламин (генерик)

Перорально: таблетки по 25 мг

Терфенадин (Селдан)

Перорально: таблетки по 60 мг

Тримепразин (Темарил)

Перорально: таблетки по 2.5 мг; сироп 2.5 мг/5 мл

Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 5 мг

Трипеленнамин (генерик, Пеламин, PBZ) Перорально: таблетки по 25, 50 мг; эликсир 37.5 мг/5 мл Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 100 мг

Трипролидин (генерик, Актидил, Миидил) Перорально: таблетки по 2.5 мг; сироп 1.25 мг/5 мл

Н2-блокаторы

Циметидин (Тагамет)

Перорально: таблетки по 200, 300, 400,

800 мг; жидкий 300 мг/5 мл Парентерально: 300 мг/2 мл, 300 мг/50 мл для инъекций

Фамотидин (Пепсид)

Перорально: таблетки по 20,40 мг; порошок для приготовления суспензии 40 мг/5 мл Парентерально: 10 мг/мл для инъекций

Низатидин ( Аксид)

Перорально: таблетки по 150,300 мг

Ранитидин (Зантак)

Перорально: таблетки по 150,300 мг; сироп 15 мг/мл

Парентерально: 0.5, 25 мг/мл для инъекций

Агонисты 5-НТ

Суматриптан (Имитрекс)

Парентерально: 6 мг/0.5 мл (автоинъектор) для п/к инъекций

Антагонисты 5-НТ

Гранисетрон (Китрил)

Парентерально: I мг/мл для в/в введения

Ондансетрон (Зофран)

Перорально: таблетки по 4,8 мг Парентерально: 2 мг/мл для в/в введения

Алкалоиды спорыньи

Дигидроэрготамин (D.H.E. 45)

Парентерально: I мг/мл для инъекций

Эргоновин (генерик, Эрготрата малеат)

Перорально: таблетки по 0.2 мг Парентерально: 0.2 мг/мл для инъекций

Эрготамин (микстура)(генерик, Кафергот, др.) Перорально: таблетки по I мг эрготамина/100 мг кофеина Ректально: свечи 2 мг эрготамина/100 мг кофеина

Эрготамина тартрат (Эргомар, Эргостат, др.)

Подъязычно: таблетки по 2 мг; дозированный аэрозоль 9 мг/мл (0.36 мг/дозу)

Метилэргоновин (Метэргин)

Перорально: таблетки по 0.2 мг Парентерально: 0.2 мг/мл для инъекций

Метисергид (Сансерт)

Перорально: таблетки по 2 мг

Избранная литература Гистамин

Black J. W. et al. Definition and antagonism of

histamine H2 receptors. Nature, 1972; 236:385.

Feldman M., Burton М. E. Drug Therapy: Histamine2 receptor antagonists: Standart therapy for acid-peptic disease. (Two parts.) N. Engl. J. Med. 1990; 323:1672, 1749.

Haaksma E. E. J., Leurs R., Timmerman H. Histamine receptors: Subclasses and specific ligands. Pharmacol. Ther. 1990; 47: 73.

Lin J. H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of histamine H2-receptor antagonists. Relationship between intrinsic potency and

effective plasma concentrations. Clin. Pharma-cokinet. 1991; 20: 218.

Schwartz J.-C. et al. Histaminergic transmission in the mammalian brain. Phisiol. Rev. 1991; 71:1.

Torsoli A., Lucchelli P. E., Brimblecombe R. W. (ed.) H2 Antagonists: H2 Receptor Antagonists in Peptic Ulcer Disease and Progress in Histamine Research. (Symposium.) International Congress Series 521. Exerpta Medica, 1980.

Серотонин

Berge В. Ergot compounds: A synopsis. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1980; 23: 3.

Bockaert J. et al. The 5-HTi receptor: A place in the sun. Trends. Pharmacol. Sci. 1992; 13: 141.

Derkach V., Surprenant A., North R. A. 5-HT:i receptors are membrane ion channels. Nature, 1989; 339: 706.

Glennon R. A. Serotonin receptors: Clinical implications. Neurosci. Biobehav. Rev. 1990; 14: 35.

Humphrey P. P. et al. Serotonin and migraine. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1990; 600: 587.

Julius D. Molecular biology of serotonin receptors. Annu. Rev. Neurosci. 1991; 14:335.

Moskowitz M. A. et al. Pain mechanisms underlying vasular headaches. Rev. Neurol. 1989; 145:181.

Muller-Schweinitzer E., Weidman H. Basic pharmacological properties. In: ErgotAlcaloids and Related Compounds - Vol. 49 of Handbook of Experimental Pharmacology. Berde B., Schild H. O. (ed.) Springer-Verlag, 1978.

Olesen J., Sazena P. R. (ed.) 5-Hydroxytryptamine Mechanisms in Primary Headaches. Raven Press, 1992.

Peroutka S. J. 5-Hydroxytryptamine-receptor subtypes. Annu. Rev. Neurosci. 1988; 11:45.

Saxena P. R., Ferrari M. D. 5-HT,-like receptor agonists and the pathophysiology of migraine. Trends. Pharmacol. Sci. 1989; 10:200.

Vanhoutte P. M. (ed.) Serotonin and the Cardiovascular System. Raven Press, 1985.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!