Дэвид К. Клонофф, Джон X. Карам

Общий уровень метаболизма, роста и некоторых функций репродуктивной системы находится под контролем нервной и эндокринной систем, осуществляемым в гипоталамусе и гипофизе. Средняя масса гипофиза составляет около 0.6 г, он располагается в турецком седле под твердой мозговой оболочкой. Гипофиз связан с вышележащим гипоталамусом посредством содержащего нейросекреторные волокна ствола, который окружен сетью кровеносных сосудов. В нее входит система портальных вен, осуществляющая отток крови из гипоталамуса и перфузирующая переднюю долю гипофиза.

Гипофиз состоит из передней доли (аденогипофиз), средней и задней (нейрогипофиз) долей, которые под влиянием гипоталамуса выделяют ряд гормонов. Гормоны либо контролируют секрецию других эндокринных желез, либо непосредственно влияют на метаболические процессы в тканях-мишенях.

Секреция передней доли гипофиза регулируется гормонами, образующимися в срединном возвышении гипоталамуса и доставляемыми системой гипо-таламо-гипофизарных портальных вен (табл. 36-1). Эти гормоны являются небольшими пептидами, функция которых заключается в усилении или подавлении высвобождения гипофизарных гормонов. Строение некоторых из этих пептидов определено, что позволило синтезировать как сами гормоны, так и их модифицированные формы.

Гормоны задней доли гипофиза синтезируются на самом деле в гипоталамусе и только потом транспортируются нейросекреторными волокнами ство

АКТГ

ГРГ

КРГ

ЛГ

ЛГРГ

Сокращения, используемые в этой главе

Адренокортикотропный гормон Гонадотропинрилизинг-гормон Кортикотропинрилизинг-гормон Лютеинизирующий гормон Рилизинг-гормон лютеинизирую щего гормона

р-лт

Р-Липотропин

лиг

Пролактинингибирующий гормо

пл

Пролактин

ПРГ

Пролактинрилизинг-гормон

сиг

Гормон, ингибирующий сомато-

тропин (соматостатин)

ФСГ

Фолликулостимулирующий

гормон

стг

Соматотропин (гормон роста)

СТРГ

Соматотропинрилизинг-гормон

Т4

Тироксин

ТРГ

Тиреотропинрилизинг-гормон

(протирелин)

ттг

Тиреостимулирующий гормон

(тиротропин)

ла гипофиза в его заднюю долю, откуда и попадают в циркуляцию.

Гормоны средней доли обладают меланоцитсти-мулирующими свойствами, необходимыми для животных, использующих изменение окраски для

Гипоталамический гормон

Гипофизарный гормон

Орган мишень

Гормоны органа-мишени

Соматотропинрилизинг-гормон

Гэрмон роста (соматотропин) (СТГ) (+)

Печень

Соматомедины

(СТРГ) (+)

Соматотропинингибирующий

Гормон роста (соматотропин) (СТГ) (+)

гормон (СИГ) (-)

Кортикотропинрилизинг-гор-

Адренокортикотропин (АКТГ) (+)

Кора надпо-

Глюкокортикоиды,

МОН (КРГ) (+)

чечников

минералокорти-коиды, андрогены

Тиреотропинрилизинг-гормон

Тиротропин(ТТГ) (+)

Щитовидная

Тироксин (Т4), три-

(ТТГ) (+)

железа

йодтиронин (Т3)

Гонадотропинрилизинг-гормон

Фолликулостимулирующий гормон

Половые

Эстроген, прогесте-

(ГРГ, илиЛГРГ)(+)

(ФСГ)(+)

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) (+)

железы

рон, тестостерон

Пролактинрилизинг-гормон

Пролактин (ПЛ) (+)

Лимфоциты

Лимфокины

(ПРГ) (+)

Пролактинингибирующий гормон (ПИГ, дофамин) (-)

Пролактин (ПЛ) (+)

Молочные железы

'(+) - стимулятор, (-) - ингибитор.

адаптации. Они не идентифицированы как отдельные гормоны у людей и в настоящее время не используются в клинической фармакологии.

Лекарственные препараты гипоталамических и гипофизарных пептидных гормонов обычно являются синтетическими, некоторые из них выделяются из человеческих органов или синтезируются микроорганизмами с применением технологии рекомбинантной ДНК. Они могут использоваться в трех областях: 1) как заместительная терапия при гормональном дефиците; 2) как средства для лечения разных заболеваний с использованием фармакологических доз, вызывающих гормональный эффект, который не проявляется при физиологическом уровне гормонов в крови; 3) как диагностические средства для постановки диагноза гипо- или гиперфункциональных состояний эндокринных желез.

Гормоны гипоталамуса и передней доли гипофиза

В настоящее время идентифицированы и в большинстве случаев синтезированы следующие гипоталамические гормоны: соматотропинрилизинггормон (СТРГ), соматотропинингибирующий гормон (соматостатин), тиреотропинрилизинг-гормон

(ТРГ), кортикотропинрилизинг-гормон (КРГ), го-надотропинрилизинг-гормон (ГРГ), называемый также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (Л ГРГ); пролактинрилизинг-гормон (ПРГ) и пролактинингибирующий гормон (ПИГ, в настоящее время считается, что это дофамин).

Различают шесть гормонов передней доли гипофиза: гормон роста (СТГ), тиротропин (ТТГ), ад-ренокортикотропин (АКТГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и пролактин (ПЛ). Еще один полипептид, р-липотропин (р-ЛТ), является производным того же прогормона (проопиомеланокортина), что и ад-ренокортикотропин. Р-Липотропин секретируется гипофизом вместе с адренокортикотропином, но его гормональная функция неизвестна. Он является предшественником опиоидного полипептида р-эн-дорфина (глава 30).

На выделение гипоталамических рилизинг-гор-монов влияют многие факторы. В зависимости от конкретного гормона это влияние могут оказывать нервные импульсы головного мозга, стресс, температура или лекарства. Некоторые гормоны щитовидной железы, коры надпочечников и гонад по механизму отрицательной обратной связи подавляют высвобождение соответствующих тропных гипота-ламо-гипофизарных гормонов, тогда как нейро трансмиттеры (серотонин, норадреналин и дофамин) влияют непосредственно на выделение гипоталамических гормонов пептидергическими нейронами срединного возвышения.

При дальнейшем обсуждении гипоталамические контролирующие пептиды рассматриваются вместе с соответствующими гипофизарными гормона-: ми-мишенями в том же порядке, в котором они приведены в табл. 36-1.

Соматотропинрилизинг-гормон (СТРГ)(серморелин)

Соматотропинрилизинг-гормон - это гипоталамический гормон, который стимулирует продукцию гипофизарного гормона роста (СТГ).

Химическое строение и фармакокинетика

А. Структура. В 1982 г. независимо в нескольких лабораториях выделили пептид, состоящий из 40 аминокислот, а также более длинную оканчивающуюся карбоксильной группой последовательность из 44 аминокислот; оба пептида стимулировали высвобождение гормона роста. Было обнаружено, что активной частью молекулы являются первые 29 аминокислот. Были исследованы СТРГ,0, СТРГ,„ и аналоги СТРГ®.

Б. Абсорбция, метаболизм и выделение. СТРГ можно вводить внутривенно, подкожно или интра-назально. Соотношение активности препарата при этих путях введения (определяющейся по увеличению выделения гормона роста) составляет 300:10:1, соответственно. При внутривенном введении период полувыведения гормона составляет 7 минут.

Фармакодинамика

СТРГ стимулирует секрецию единственного гормона - гормона роста в передней доле гипофиза. Длительность стимуляции СТРГ выделения со-матотропина не ограничивается down-регуляцией рецепторов.

Клиническая фармакология

А. Использование в диагностических целях. Реакция гормона роста на введение СТРГ может быть использована с диагностической целью у де тей низкого роста, для которых характерен пониженный ответ гормона роста на такие стимулы, как вызванная инсулином гипогликемия, пероральный прием леводопы или внутривенное введение аргинина. При нормальном ответе на введение СТРГ можно предположить, что дефицит СТГ вызван дисфункцией гипоталамуса. Пониженный ответ возможен при дисфункции как гипоталамуса, так и гипофиза. Повышение уровня гормона роста свидетельствует о способности соматотрофных клеток синтезировать СТГ и позволяет предсказать благоприятный результат терапии СТРГ. У больных акромегалией отсутствие ответа гормона роста на введение СТРГ после хирургического вмешательства может свидетельствовать об успехе лечения.

Б. Использование в экспериментальной терапии. Вероятно, целесообразно его назначать больным с дефицитом гормона роста, у которых гипофизарные соматотрофные клетки чувствительны к СТРГ. Потенциальные преимущества применения СТРГ по сравнению с применением гормона роста у таких больных с дефицитом СТГ заключаются в сохранении обратной связи с гипофизом, возможном восстановлении нормальной гипофизарной регуляции, приводящей к восстановлению роста даже после окончания лечения, и, по всей видимости, в более низкой стоимости синтетического СТРГ, молекула которого много меньше молекулы гормона роста. К недостаткам такой терапии по сравнению с использованием гормона роста относятся необходимость тщательного отбора детей по чувствительности к СТРГ, а также неудобство многократных инъекций СТРГ в течение дня (в то время как гормон роста вводят один раз в день или через день). Данных по сравнению этих двух способов лечения пока недостаточно.

Препараты и дозы

Однократная внутривенная инъекция СТРГ,.в дозе 1 мкг/кг с измерением уровня гормона роста в точках 0, 15, 30, 45 и 60 минут позволяет определить способность соматотрофных клеток синтезировать гормон роста. Нормальный ответ не исключает наличия дефицита гормона, так как этот дефицит может быть вызван дисфункцией гипоталамуса при сохраненной функциональной способности гипофиза. Применение СТРГ в терапии находится на стадии исследования. Эффективными являются дозы 2-5 мкг/кг подкожно каждые 3-12 часов.

Токсичность

Возможно покраснение лица и боль в месте введения.

Соматостатин (соматотропин-ингибирующий гормон)

Тетрадекапептид, соматостатин, был выделен из гипоталамуса и других участков центральной нервной системы. После определения его аминокислотной последовательности (рис. 36-1) гормон был синтезирован. Выявлено, что у здоровых людей эта субстанция подавляет вызываемое различными стимулами выделение гормона роста. Соматостатин снижает концентрацию инсулина в крови и способность тиреотропинрилизинг-гормона высвобождать тиротропин. СИГ был обнаружен и в поджелудочной железе, и в других отделах желудочно-кишечного тракта. Установлено, что он подавляет выделение глюкагона, инсулина и гастрина.

Соматостатин взаимодействует с клеточной мембраной. С помощью молекулярного клонирования обнаружено, что высокоаффинные рецепторы сома-тостатина состоят из четырех структурносвязаниых впутримембранных гликопротеипов (BeП, 1993).

Предшественником соматостатина (просомато-статином) считается выделенный из кишечника и гипоталамуса пептид, состоящий из 28 аминокислот. Он в десять раз активнее соматостатина в ингибировании секреции инсулина у крыс, но его эффект на секрецию глюкагона лишь в два раза выше, чем у соматостатина. Более высокая активность и более длительное действие прогормона делают его незаменимым для анализа механизмов гормонального контроля.

После экзогенного введения соматостатин быстро выводится из крови, период его полувыведения равен 1-3 минутам. Важную роль в процессах его метаболизма и экскреции играют почки.

Соматостатин эффективно снижает высвобождение гормона роста у пациентов с акромегалией. Однако его не используют в терапии этого заболевания из-за отсутствия специфичности и слишком короткой длительности действия. Вместо сомато-статииа применяют его аналог октреотид, имеющий больший период полувыведения.

Были синтезированы пептиды, обладающие отдельными эффектами соматостатина. Производное 7-аминогептановой кислоты, содержащее только 4

из 14 аминокислот соматостатина, способно блокировать его эффект.

Клиническая фармакология октреотида (аналог соматостатина, SMS 201 -995)

Тетрадекапептид соматостатин имеет ограниченное терапевтическое использование из-за короткой длительности действия и его разнообразных эффектов в отношении многих секреторных систем. Среди нескольких синтезированных аналогов сома-тостатина наиболее эффективным в терапии различных клинических расстройств оказался октре-отид (рис. 36-1).

Октреотид в 45 раз активнее соматостатина ингибирует высвобождение гормона роста у интактных субъектов и только в 2 раза активнее подавляет секрецию инсулина. Благодаря относительно слабому воздействию на р-клетки поджелудочной железы, октреотид оказался особенно полезным в лечении акромегалии и других гормонсекретирую-щих опухолевых заболеваний, так как не провоцирует развитие гипергликемии. Более высокая активность октреотида в сравнении с соматостатином определяется не различной аффинностью к рецепторам соматостатина, а более низким клиренсом и большим периодом полувыведения октреотида. Последний показатель у людей составляет около 80 минут, т. е. он в 30 раз больше, чем для соматостатина. Разная степень влияния на высвобождение СТГ и инсулина у октреотида и соматостатина пока не нашла объяснения.

Было установлено, что октреотид в дозах 50100 мкг, вводимый подкожно каждые 12 часов, уменьшает симптомы различных гормонсекретиру-

Вверху

Рис. 36-1. Вверху: аминокислотная последовательность соматостатина. Внизу: аминокислотная последовательность его синтетического аналога октреотида (SMS 201995)

ющих опухолей у больных с акромегалией, карци-ноидным синдромом, гастриномой, глюкагономой, гиперплазией панкреатических островков, водной диареей, гипокалиемией и ахлоргидрией (WDHA-синдромом), “диабетической диареей”. Оказалось, что и пероральный прием октреотида эффективно снижает уровень гормона роста при акромегалии, однако для этого требуются дозы до 24 мг в день в отличие от исчисляемых микрограммами парентеральных доз.

К побочным эффектам терапии относятся тошнота с рвотой или без нее, рези в животе, газообразование, вспучивание живота, стеаторея с повышением перистальтики. После 6 месяцев введения у 18 % пациентов возникает холестаз и образуются желчные камни. Иногда в начале курса лечения отмечается преходящее снижение толерантности к глюкозе.

Гормон роста (соматотропин, СТГ)

Гормон роста является пептидным гормоном, синтезируемым передней долей гипофиза. СТГ оказывает непосредственное метаболическое действие на липолиз в жировой ткани, влияет на действие инсулина, а также оказывает и непрямое анаболическое действие, опосредованное другим классом факторов, известных как соматомедины.

Химическое строение и фармакокинетика

А. Структура. Гормон роста - это пептид, состоящий из 191 аминокислоты с двумя сульфгид-рильными мостиками. Его структура напоминает структуру пролактина и плацентарного гормона человека - хорионического соматомаммотропина. Для фармакологического использования с помощью технологии рекомбинантной ДНК синтезируют либо собственно гормон роста (соматотропин), либо вещество, содержащее в дополнение к 191 аминокислоте СТГ метнониновый остаток с N H 2 - К О ца молекулы (соматрем).

Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Эндогенный гормон роста имеет период полувыведения 20-25 минут и выводится преимущественно печенью. Человеческий СТГ можно вводить внутримышечно: его максимальная концентрация в плазме отмечается через 2-4 часа, а активность сохраняется в течение 36 часов.

Фармакодинамика

Гормон роста связывается с рецепторами мембраны клетки и вызывает их активацию без явного вовлечения известных в настоящее время вторичных посредников (цАМФ, Са+ и т. д.). Нго действие включает как прямой (метаболический), так и непрямой (анаболический) эффекты. По всем известным показателям соматрем эквипотенциален натуральному и биосинтетическому гипофизарным гормонам. Влияние фармакологических доз гормона роста на метаболизм заключается в первоначальном инсулиноподобном эффекте с повышением захвата глюкозы и аминокислот тканями и в угнетении липолиза. Через несколько часов наблюдается периферический инсулинантагонистический эффект с уменьшением захвата глюкозы и активацией липолиза.

Основным анаболическим следствием введения фармакологических доз гормона роста является увеличение роста. Этот эффект опосредован другим классом пептидных гормонов - соматомедина-ми, или инсулиноподобными факторами роста (ИФР). Гормон роста стимулирует синтез сомато-мединов ИФРЛ и ИФР-П (преимущественно в печени), которые повышают захват сульфатов хрящами и, возможно, являются непосредственными медиаторами клеточных процессов, связанных с ростом костей. Этот рост можно проследить на клеточном уровне по активации включения тимидина в структуру ДНК и уридина в РНК (что указывает на пролиферацию клеток) одновременно с интенсификацией превращения пролина в гидроксипро-лин (что свидетельствует о синтезе хрящей).

Давно известно, что дефицит гормона роста приводит к недостаточной продукции соматомединов и к возникновению карликовости. В некоторых случаях карликовости повышенный уровень гормона роста в плазме не вызывает адекватной продукции соматомединов.

н -

Клиническая фармакология

А. Дефицит гормона роста. Своевременная заместительная терапия гормоном роста у детей с его дефицитом позволяет достигнуть нормального роста во взрослом состоянии. Критериями диагноза де фицита СТГ обычно являются увеличение роста меньше чем на 4 см за год и отсутствие реакции со стороны гормона роста (по его концентрации в плазме) на введение двух препаратов, усиливающих его секрецию. Частота врожденного дефицита гормона роста равна приблизительно 1:4000. Дефицит может быть связан с заболеванием гипоталамо-гипо-физарной области (например, краниофарингиома), но чаще объясняется отсутствием гипоталамического СТРГ, что и приводит к гипофизарной карликовости. У новорожденных с дефицитом гормона роста Moiyr возникать гипогликемия и даже судороги.

Кроме изолированного дефицита гормона роста, приблизительно с такой же частотой, встречается врожденный дефицит нескольких гипофизарных гормонов. Этих пациентов так же, как и больных с приобретенным дефицитом гормона роста, при котором часто имеет место множественная гормональная недостаточность, можно успешно лечить с помощью заместительной терапии СТГ и при необходимости - другими гормонами, что позволяет контролировать процесс, лежащий в основе заболевания.

Б. Состояния, чувствительные к гормону роста. У некоторых низкорослых детей с задержкой созревания костной ткани и медленным ростом, но без дефицита соматотропина кратковременная терапия СТГ позволяет увеличить рост. Неизвестно, можно ли увеличить рост таких больных во взрослом состоянии с помощью длительной терапии. Некоторым детям невысокого роста, который может считаться вариантом нормы, назначают курс гормона роста после нескольких контрольных измерений, подтверждающих субнормальную скорость роста. Для продолжения терапии необходимо, чтобы в течение первых шести месяцев назначения препарата увеличение роста составляло 2 см в год. Национальный Институт здоровья детей и развития человека проводит 10-летнее исследование (окончание в 1999 г.), которое позволит оценить отдаленный эффект и окончательный взрослый рост после терапии СТГ невысоких детей без классического дефицита гормона роста. Хорошо поддаются терапии гормоном роста девочки с синдромом Турнера.

В. Экспериментальное использование. В настоящее время изучается возможность применения СТГ для увеличения роста у низкорослых детей с внутриутробной задержкой роста и хронической почечной недостаточностью и для предотвращения атрофии мышц при таких катаболических состоя ниях, как терапия кортикостероидами, ожоги и недостаточное питание.

Кратковременная терапия взрослых с дефицитом СТГ и истощением приводит к повышению массы тела, снижению массы жира и улучшению психологического состояния. Безопасность длительной гормональной терапии у взрослых еще исследуется.

В 1993 г. FDA рекомендовала вводить рекомбинантный бычий гормон роста (рСТГ) коровам для повышения продукции молока. Хотя мясо и молоко от коров, получавших рСТГ, оказалось безопасным, у них более высока вероятность возникновения мастита, что может привести к повышению использования антибиотиков и большему их накоплению в молоке и мясе. Изучается возможное косвенное влияние этого явления на здоровье людей.

Дозирование

Препараты гормона роста животного происхождения неэффективны у людей. Ранее лечению детей человеческим СТГ препятствовали его малая доступность и дороговизна. Вплоть до 1985 г. весь имеющийся в коммерческой сети гормон роста (сомато-тропин) экстрагировался из замороженных человеческих гипофизов. Использование этого препарата было прекращено в 1985 г. из-за возможности возникновения заражений, о которых пойдет речь далее. Его заменил биосинтетический гормон роста.

В 1985 г. соматрем стал вторым (после человеческого инсулина) биосинтетическим фармацевтическим продуктом, рекомендованным FDA к использованию. В 1987 г. FD А утвердила также применение биосинтетического соматотропина. Его рекомендуют назначать в дозах до 0.1 мг/кг (0.26 МЕ/кг) подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю. Хотя сравнительных исследований двух биосинтетических гормонов не проводилось, они, по-видимому, обладают одинаковым потенциалом. Годовая стоимость терапии детей с дефицитом СТГ зависит от массы ребенка и обычно составляет 10 000-30 000 долл.

Токсичность и противопоказания

В 1985 г. в рамках Национальной программы по изучению гормонов и гипофиза (National Hormone and Pituitary Program) было запрещено применение гормона роста, выделяемого из человеческих гипо физов, так как поступили сообщения, что три пациента, получавшие препарат за несколько лет до этого, умерли от болезни Якоба-Крейтцфельдта (дегенерация кортикостриоспинальная). Позже в мире было описано тринадцать подобных случаев. Предполагают, что больные были заражены нейротоксическим вирусом, содержавшимся в препаратах СТГ.

При лечении биосинтетическим гормоном роста у 30 % пациентов формируются антитела к нему, однако это практически не влияет на активность гормона. В результате быстрого роста под действием гормональной терапии может наблюдаться отставание главного феморального эпифиза, что приводит к хромоте и болям в нижних конечностях. Обнаружено незначительное увеличение случаев лейкоза при терапии гормоном роста, однако причинно-следственная связь этих явлений не установлена.

Гормон роста противопоказан при закрытых эпифизах или при макроцефалии. Пациенты, получающие его, должны регулярно проходить обследования на симптомы гипотиреоза и диабета. Если рост замедляется без повышения титра антител, должна быть исключена гипоактивность гипофиза. Нелеченый гипотиреоз и избыточная глюкокортикоидная заместительная терапия ммут нарушать рост.

Тиреотропинрилизинг-гормон (протирелин, ТРГ)

Тиреотропинрилизинг-гормон, или протире-лин,- это трипептидный гормон, обнаруженный как в гипоталамусе, так и в других частях мозга. ТРГ секретируется в портальную венозную систему и стимулирует продукцию тиротропина (ТТГ) гипофизом, который в свою очередь стимулирует продукцию тироксина (ТО щитовидной железой. Вызываемая ТРГ стимуляция секреции тиротропина блокируется тироксином и потенцируется его отсутствием, так что ответ тиротропина на ТРГ-выз-ванную стимуляцию является диагностическим критерием при использовании ТРГ в качестве диагностического препарата для выявления гипертиреоидных и гипотиреоидных состояний.

Химическое строение и фармакокинетика

ТРГ имеет следующую структуру: (^№^^-^5-Pro-NH,. Его обычно вводят внутривенно, при этом происходит быстрая инактивация в плазме. Период полувыведения гормона составляет 4-5 минут.

Фармакодинамика

ТРГ стимулирует продукцию тиротропина гипофизом, возможно, посредством активации мембранного рецептора, связанного через G-белок с инози-толтрифосфатным каскадом (глава 2). Вызванная ТРГ стимуляция секреции тиротропина может устраняться предварительным введением тироксина, кортикостероидов и соматостатина, тогда как вызванная им же стимуляция продукции пролактина не блокируется предварительным введением тироксина. ТРГ может также функционировать как нейротрансмиттер центральной нервной системы.

Пик уровня тиротропина в крови достигается через 20-30 минут после внутривенного введения здоровым индивидам. При гипертиреозе высокий уровень тироксина в крови сглаживает ответ тиро-тропина на введение ТРГ. При первичном гипотиреозе исходный уровень тиротропина высок, и реакция гипофиза на введение ТРГ при этом может быть усилена и проявляется особенно мощным выбросом дополнительного тиротропина. При вторичном (гипофизарном) гипотиреозе исходный уровень тиротропина низок и не повышается при введении ТРГ. При третичном (гипоталамическом) гипотиреозе базовый уровень тиротропина может быть низким или нормальным, и тиротропиновый ответ на ТРГ может быть замедленным во времени.

Введение ТРГ стимулирует выделение пролакти-на у здоровых испытуемых и не оказывает действия на продукцию гормона роста и АКТГ. Однако неопластические клетки некоторых опухолей гипофиза могут неадекватно реагировать на введение ТРГ: увеличивать выброс гормона роста при акромегалии, высвобождать АКТГ при синдроме Кушинга или не вызывать выделения пролактина при пролактиноме. Иногда введение высоких доз ТРГ может вызывать ухудшение при поражениях спинного мозга (Ceylan, 1992). Это свойство гормона исследуется в настоящее время. Механизм его неизвестен.

Клиническая фармакология

В настоящее время ТРГ используют только в диагностических целях: при гипертиреозе повышение уровня ТТГ после введения ТРГ сглажено, тогда как при гипотиреозе имеет место усиленная реакция.

Тест на введение ТРГ - это очень чувствительный метод диагностики умеренного гипер- и гипотиреоза у пациентов с минимальной симптоматикой и неопределенными уровнями тироксина или тиротропи-на Несмотря на то, что реакции при гипо- и гиперти-реозе, а также в норме часто совпадают, у определенной группы пациентов тест достаточно надежен.

Методы определения ТТГ, развившиеся от первого поколения радиоиммунных определений до второго поколения иммунометрических определений в середине 1980-х гг. до третьего и четвертого поколения иммунохемолюминесцентнометрических исследований (1МСА) и модифицированные 1МСА в начале 1990-х гг., устранили необходимость в ТРГ-тестах у некоторых больных с ранее неопределяемым базовым уровнем ТТГ. Современные тесты позволяют отличить гипертиреоидных пациентов с неопределяемым уровнем ТТГ от эутиреоидных пациентов с обычно определяемым уровнем ТТГ.

Сглаженная реакция на введение ТРГ возможна также при униполярной (в отличие от биполярной) депрессии и при других психических заболеваниях. Однако у большинства больных психическими заболеваниями эти тесты не являются достаточно чувствительными, специфичными и достоверными.

Дозирование

Дозы протирелина составляют 500 мкг для взрослого и 7 м кг/кг для ребенка 6 лет и старше (но не превышая дозы для взрослого). Определяют исходный уровень тиротропина и его концентрацию в трех последующих пробах: через 15, 30 и 60 минут после инъекции.

Токсичность

У почти 50 % пациентов наблюдаются побочные эффекты, длящиеся несколько минут: позывы к мочеиспусканию, металлический привкус во рту, головокружение. Возможна кратковременная гипертензия.

Тиреостимулирующий гормон (тиротропин, ТТГ)

Тиротропин - гормон передней доли гипофиза, который регулирует функцию щитовидной железы, стимулируя продукцию тироксина. Диагности ческое использование тиротропина при различных пограничных состояниях функции щитовидной железы почти вытеснено измерением базальной концентрации тиротропина и определением его ответа на введение ТРГ. В некоторых случаях при карциноме щитовидной железы рекомендуется наряду с разрушением железы с помощью1311 применение тиротропина для повышения захвата органом радиоактивного йода.

Химическое строение и фармакокинетика

А. Структура. Тиротропин состоит из двух пептидов (а и Р), каждый из которых имеет разветвленные углеводородные боковые цепи, необходимые для проявления гормональной активности. Для терапевтических целей тиротропин выделяют из передней доли бычьего гипофиза. У человека и быка а-субъединицы гомологичны на 70 %,

а Р - на 90 %. Аминокислотная последовательность а-субъединицы ТТГ человека практически идентична последовательностям а-субъединиц ФСГ, ЛГ и человеческого хорионического гонадотропина (чХГ).

Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Тиротропин вводится внутримышечно или подкожно. Период его полувыведения составляет приблизительно 1 час, в дальнейшем гормон разрушается в почках. Небольшое количество неизмененного ти-ротропина обнаруживается в моче.

Фармакодинамика

Тиротропин стимулирует активность аденилат-циклазы клеток щитовидной железы. Повышенная продукция цАМФ усиливает захват йода и соответственно увеличивает выработку тиреоидных гормонов. Тиротропин вызывает увеличение размеров и васкуляризацию щитовидной железы.

Клиническая фармакология

А. Использование в диагностических целях.

При гипотиреозе введение тиротропина стимулирует минимально (при первичном гипотиреозе) или значительно (при вторичном и третичном гипотиреозе) захват радиоактивного йода. Этот тест сейчас вытеснен более быстрым и дешевым тестом ТРГ-стимуляции.

В. Терапевтическое использование. Тиротро-пин используется при лечении метастазирующей карциномы щитовидной железы. После разрушающих опухоль доз 1311 пациенты в течение десяти недель получают трийодтиронин с последующей отменой на 3 недели этой заместительной гормональной терапии. После истечения трехнедельного срока больным назначают тиротропин для повышения захвата йода метастазирующей тканью. В это время могут быть назначены дополнительные дозы

Дозирование

Получаемый из бычьих гипофизов тиротропин назначают внутримышечно и подкожно. Для диагностических целей вводят 5-10 ЕД в день в течение 3 дней; для разрушения карциномы щитовидной железы - 5-10 ЕД в день в течение 3-7 дней совместно с -3-1.

Токсичность

Часто возникает болезненность в месте введения. Могут отмечаться тошнота, рвота, повышение чувствительности в области щитовидной железы, аллергия и симптомы гипертиреоидизма. Препарат должен применяться с осторожностью при наличии болезней сердца и надпочечниковой недостаточности.

Кортикотропинрилизинг-гормон (КРГ)

Это гипоталамический гормон, стимулирующий высвобождение АКТГ и р-эндорфина гипофизом.

Химическое строение и фармакокинетика

A. Структура. Человеческий КРГ-это пептид, состоящий из 41 аминокислоты. Его аналогом является овечий КРГ, который также содержит 41 аминокислоту. Эти молекулы различаются семью аминокислотами.

B. Абсорбция, метаболизм и экскреция. КРГ назначают внутривенно. Первая фаза полувыведения человеческого и овечьего КРГ составляет 9 и 18 минут соответственно. Пептид метаболизирует-ся в различных тканях; в неизмененном виде с мочой выводится менее 1 %. 4

Фармакодинамика

КРГ стимулирует секрецию АКТГ и р-эндорфи-на культурой клеток гипофиза. Этот эффект связывают с активацией синтеза цАМФ. Предварительная обработка клеток дексаметазоном подавляет их гормональный ответ.

Клиническая фармакология

КРГ используют только в диагностических целях. При синдроме Кушинга с помощью КРГ можно отличить болезнь Кушинга от эктопической секреции АКТГ. Известно, что клетки АКТГ-продуци-рующей опухоли гипофиза (но не эктопических очагов) демонстрируют достаточный уровень ответа на физиологическую стимуляцию или подавление. Так, высокие дозы дексаметазона полностью подавляют продукцию кортикостероидов, а КРГ усиливает секрецию АКТГ и кортизола при болезни Кушинга, но не при эктопическом АКТГ-синд-роме. Однонаправленная положительная или отрицательная реакция на комбинацию дексаметазоио-вого и КРГ-тестов позволяет поставить диагноз достаточно точно. Однако при эктопической АКТГ-продуцирующей опухоли легких может парадоксально возрастать выброс гормона на введение КРГ одновременно с подавлением ответа высокими дозами дексаметазона, тогда как в отдельных случаях болезни Кушинга может не возникать ответа на КРГ-сгимуляцию. Установлено, что у пациентов с болезнью Кушинга при КРГ-стимуляции содержание АКТГ в билатеральном нижнем каменистом синусе значительно больше, чем в периферических венах. При эктопическом АКТГ-синдроме эта разница не столь значительна.

У некоторых пациентов психическая депрессия обусловлена повышением секреции кортизола. У части из них стимуляция КРГ повышает только уровень кортизола, в то время как при болезни Кушинга происходит повышение и содержания кортизола, и уровня АКТГ. По уровню секреции АКТГ в ответ на введение КРГ можно различать удачно прооперированных пациентов с болезнью Кушинга (сниженный или нормальный ответ) от неудачно прооперированных (повышенный ответ). При недостаточности надпочечников этот тест позволяет отдифференцировать поражение гипоталамуса (нормальный ответ) от нарушения функции гипофиза (сглаженный ответ).

Препараты и дозы

Для исследовательских целей доступны синтетические человеческий и овечий КРГ. Чаще используют овечий КРГ, так как он имеет больший период полувыведения и несколько более высокую активность. КРГ растворяется в воде или разведенной кислоте, но не в изотоническом растворе натрия хлорида. В диагностических тестах применяется доза 1 мкг/кг.

Токсичность

Внутривенное болюсное введение 1 мкг/кг вызывает временное покраснение лица и изредка - нарушение дыхания.

Адренокортикотропин (кортикотропин, АКТГ)

Адренокортикотропин - это пептидный гормон, продуцируемый передней долей гипофиза. Его основная эндокринная функция - стимулировать синтез и высвобождение гормонов коры надпочечников. При введении кортикотропина повышается продукция не только кортизола, но и надпочечниковых андрогенов и минералокортикоидов. Кортикотропин может использоваться в терапевтических целях, но основная область его применения - оценка реактивности надпочечников. Пониженный ответ надпочечников на введение экзогенного кортикотропина указывает на надпочечниковую недостаточность.

Химическое строение и фармакокинетика

А. Структура. Человеческий АКТГ - это одиночная полипептидная цепь, состоящая из 39 аминокислот (рис. 36-2). Для проявления биологической активности необходимо наличие первых 24 аминокислот с №НЛ-конца молекулы. Остальные аминокислоты (25-39) определяют видовую специфич ность. Для терапевтического использования АКТГ выделяют из гипофизов свиней. Структурно он отличается от человеческого только в области, не являющейся необходимой (25-39). Синтетический человеческий АКТГЛи известен под названием ко-синтропин. Аминокислоты 1-13 с №Н2-КОНпа этого препарата идентичны меланостимулирующему гормону (а-МСТ), который обнаружен у животных, но не у людей. При состояниях с повышенной гипофизарной секрецией АКТГ наблюдается гиперпигментация, обусловленная а-МСТ фрагментом АКТГ.

Активность АКТГ животного происхождения измеряется биологическим методом по снижению концентрации аскорбиновой кислоты в надпочечниках, которое следует за подкожным введением АКТГ. Активность синтетического АКТГ определяется в массовых единицах. Стероидогенная активность 1 ЕД свиного АКТГ приблизительно равна активности 10 мкг кортикотропина.

Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Как свиной, так и синтетический кортикотропин хорошо абсорбируются после внутримышечного введения. Их не назначают перорально из-за протеолиза в желудочно-кишечном тракте.

Биологический период полувыведения АКТГк» и АКТГ|.24 меньше 20 минут. Тканевый захват происходит в печени и почках. АКТГЛзд превращается в биологически неактивное вещество, возможно за счет модификации боковой цепи. АКТГ не экскре-тируется с мочой в значительных количествах. Действие пролонгированных форм свиного кортико-тропина продолжается до 18 часов за счет комплекса полипептида с желатином и до нескольких суток за счет комплекса с гидроксидом цинка.

Фармакодинамика

В коре надпочечников АКТГ взаимодействует с рецепторами, связанными с G-белком, и повышает образование цАМФ. Это стимулирует продукцию корой надпочечников глюкокортикоидов, минера-локортикоидов и андрогенов. АКТГ повышает ак

тивность хсшестеринэстеразы - фермента, катализирующего ключевую реакцию синтеза стероидных гормонов: холестерин -» прегненолон. Введение АКТГ может привести к гипертрофии и гиперплазии надпочечников. В фармакологических дозах кортикотропин вызывает липолиз жировой ткани и повышение пигментации кожи.

Клиническая фармакология

А. Диагностическое использование. При надпочечниковой недостаточности введение АКТГ не вызовет обычной стимуляции. Для быстрого выявления недостаточности применяется косинтропин. Концентрация кортизола в плазме измеряется до и через 30 или 60 минут после внутримышечной или внутривенной инъекции 0.25 мг косинтропина. При нормальном физиологическом ответе прирост концентрации кортизола под действием стимуляции составляет не менее 7 мкг/дл, а пиковая концентрация превышает 18 мкг/дл. Субнормальный ответ свидетельствует о наличии первичной или вторичной надпочечниковой недостаточности, которые могут быть дифференцированы по эндогенному уровню АКТГ в плазме (он повышен при первичной надпочечниковой недостаточности и понижен при вторичной). Увеличение содержания альдосте-рона в плазме после стимуляции косинтропином обычно наблюдается при вторичной, но не первичной надпочечниковой недостаточности.

У многих женщин с гирсутизмом имеет место нарушение продукции стероидов, несмотря на нормальный уровень андрогенов в надпочечниках. С помощью АКТГ-стимуляции можно отличить три формы поздно проявляющейся (неклассической) врожденной гиперплазии надпочечников от состояний яичникового гиперандрогенизма. Все эти нарушения могут быть ассоциированы с гирсутизмом. У пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы АКТГ-стимуляция вызывает увеличение концентрации 17-гидроксипрогестерона в плазме. У пациентов с дефицитом 11-гидроксилазы повышается концентрация 11-дезоксикортизола, тогда как при дефиците Зр-гидрокси-А5-стероидгидроксилазы увеличивается уровень 17-гидроксипрегнеиолона в ответ на введение АКТГ.

Б. Терапевтическое использование. Кортико-тропин может назначаться пациентам с нормальной функцией надпочечников в случае необходимости повышения концентрации глюкокортикоидов. При выборе между назначением глюкокортикоидов или АКТГ нужно учитывать их побочные эффекты, так как эффективность гормонов одинакова. Недостатки АКТГ-терапии (особенно необходимость парентерального введения), как правило, превосходят ее достоинства, делая глюкокортикоиды препаратами выбора, если показанадлительная противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия. Было установлено, что аналог АКТГМ предотвращает нейропатию, вызываемую цисплатином или алкалоидами барвинка при химиотерапии рака.

Дозирование

Косинтропин - наиболее предпочтительный препарат для диагностических целей. Его стандартная доза в этих случаях составляет 0.25 мг, что эквивалентно 25 ЕД свиного кортикотропина. Для терапии используют АКТГ в дозах 10-20 ЕД 4 раза в день. 40-80 ЕД пролонгированного АКТГ можно назначать каждые 24-72 часа.

Токсичность и противопоказания

Токсичность АКТГ сходна с токсичностью глюкокортикоидов. Иногда у пациентов образуются антитела к животному АКТГ или пролонгированному косинтропину (в настоящее время препарат не применяется в США), что может вызвать анафилактические реакции или нечувствительность к АКТГ-терапии. Болезненные инфильтраты в месте инъекций чаще возникают при введении цинкгидрок-сидных депо-препаратов, чем желатиновых. Противопоказания идентичны противопоказаниям для глюкокортикоидов. Необходимо свести к минимуму применение АКТГ во время беременности. Если требуется немедленный эффект, более предпочтительны глюкокортикоиды.

Гонадотропинрилизинг-гормон (ГРГ) (рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона, РГЛГ; гонадорелина гидрохлорид)

Гонадотропинрилизинг-гормон продуцируется дугообразными ядрами гипоталамуса и контролирует высвобождение гонадотропинов ФСГ и ЛГ из гипофизарных клеток трех типов: ФСГ-, ЛГ- и ФСГ/ЛГ-гонадотрофных клеток. Частота пульсации секреции ГРГ, селективно регулирующая транскрипцию генов гонадотропина, является единым механизмом продукции двух различных гормонов.

Химическое строение и фармакокинетика
Фармакодинамика

ГРГ связывается с рецепторами на гипофизарных гонадотропоцитах. Периодическое болюсное внутривенное введение гормона каждые 1-4 часа стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ. Напротив, длительное введение ГРГ или назначение его аналогов в пролонгированных формах подавляет высвобождение гонадотропинов.

А. Структура. Декапептид ГРГ обнаружен у всех млекопитающих. В медицинских целях используется синтетический ГРГ. Аналоги гормона (леупро-лид, нафарелин, бусерелин, госерелин и гистрелин), содержащие D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10, более активны и имеют большую продолжительность действия, чем нативный ГРГ.

5-0-Рго-Нн-Тгр^ег-Туг^1у^еи-А^-Рго^1у-№Н2

ГРГ
5-0-Рго-НБ-Тгр^ег-Туг^-Ьеи^еи-А^-Рго-

-МНСН2СН3

Леупролид
5-0-Рго-Нн-Тгр^ег-Туг^^а1-^еи-А^-Рго-
^1у-Ш,
Нафарелин
5-0-Рго-Нн-Тгр^ег-Туг^^ег(ГВи)^еи-А^-
-Рго- мнмнгамнь Госерелин
5-0-Рго-Нн-Тгр^ег-Туг^-Нн(№'-РЬСН2-)^еи-
-А^-Рго-№НСН2СН3
Г истрелин
Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. ГРГ вводят внутривенно и подкожно. Аналоги ГРГ мож-

Клиническая фармакология

А. Применение в диагностике. Замедленное половое созревание подростков с гипогонадотропизмом может быть следствием конституционной задержки или гипогонадотропного гипогонадизма.

Реакция ЛГ (но не ФСГ) в ответ на введение ГРГ дает возможность различить эти два состояния.

Уровень ЛГ в сыворотке измеряется до и через 15,

30,45,60 и 120 минут после внутривенного или подкожного болюсного введения 100 мкг ГРГ. Пик концентрации ЛГ, превышающий 15.6 мЕД/мл, нормален и свидетельствует о половой зрелости, тогда как сниженный Л Г-ответ указывает на гипогонадотропный гипогонадизм, являющийся следствием заболевания гипофиза или гипоталамуса.

Б. Терапевтическое использование.

1. Стимуляция. ГРГ может стимулировать гипофизарную функцию и используется при гипогонадотропном гипогонадизме у обоих полов, задержке полового созревания и крипторхизме. Система для внутривенного введения ГРГ была одобрена FD А в 1990 г. Комплект, содержащий программируемую помпу на батарейках и внутривенные канюли, дает возможность “пульсирующего” введения ГРГ каждые 90 минут во время фолликулярной фазы и фазы желтого тела.

2. Подавление. Леупролид, нафарелин, госери-лин и гистрелин являются ГРГ-подобными агонистами, которые при длительном введении вызывают но вводить подкожно, внутримышечно илив виде

’ _ -7 __оиохимическую кастрацию у взрослых при раке предстательной железы, фиброзах матки, эндометриозе, поликистозе яичника и преждевременном половом созревании у детей. Многие программы по in vitro фертилизации вначале используют аналоги ГРГ для подавления высвобождения эндогенного гонадотропина, а затем экзогенные гонадотропины для синхронизации созревания фолликулов.

Терапия аналогами ГРГ для подавления функции гипофиза приводит к временному повышению кон-

назального аэрозоля. Период полувыведения ГРГ при внутривенном введении составляет 4 минуты, при подкожном или интраназальном введении аналогов - 3 часа. Разрушение происходит в гипоталамусе и гипофизе. Аналоги ГРГ имеют повышенный аффинитет к его рецепторам и в меньшей степени подвергаются разрушению. *

* N^.1 = о-3-(2-нафтил)-аланин.

центрации половых гормонов в течение первых двух недель лечения. Это может быть вредно при лечении некоторых заболеваний, таких как рак предстательной железы. В настоящее время исследуются несколько антагонистов аналогов ГРГ. Эти вещества вызывают немедленное подавление гипофизарной фуикции через полную блокаду рецепторов.

Дозирование

Рекомендуемые для леупролида дозы - 1 мг в день подкожно (Лупрон) или 7.5 мг/месяц внутримышечно (Лупрон Депо) при раке предстательной железы, или 3.75 мг/месяц внутривенно при эндометриозе. Нафарелин назначается в виде аэрозоля по одной или две дозы (200 мкг/доза) интраназаль-но два раза в день. Госерелин вводят из предварительно заполненного шприца в виде подкожного имплантата в дозе 3.6 мг каждые 28 дней. Гистре-лин вводят подкожно в дозе 10 мкг/кг ежедневно.

Гонадорелин назначают внутривенно в дозе 5 мкг каждые 90 минут в течение 14-21 дня до наступления овуляции, в противном случае дозу повышают. Желтое тело может сохраняться еще 14 дней за счет введения гоиадорелина или серией инъекций человеческого хорионического гонадотропина (чХГ). Необходимо менять места внутривенных введений и исследовать ультразвуковым методом тазовую область.

Токсичность

ГРГ, используемый для диагностических целей, редко вызывает головные боли, абдоминальный дискомфорт или приливы к лицу. Аналоги ГРГ могут значительно усилить боли в костях у пациентов с раком предстательной железы и вызвать горячие приливы у пациентов обоих полов. Их использование у женщин должно ограничиваться шестью месяцами из-за риска возникновения остеопороза. Внутривенное введение ГРГ с целью вызова овуляции реже приводит к гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности, чем применение человеческого менопаузного гонадотропина.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

Фолликулостимулирующий гормон - это гликопротеиновый гормон, продуцируемый передней долей гипофиза, который совместно с ЛГ регули рует функцию гонад, повышая продукцию цАМФ в тканях-мишенях. Он состоит из двух связанных пептидных цепочек. Основной функцией ФСГ является стимуляция гаметогенеза и развития фолликулов у женщин и сперматогенеза у мужчин. ФСГ воздействует на незрелые клетки фолликулов в яичниках и вызывает развитие зрелых фолликулов и ооцитов. Как и Л Г, ФСГ необходим для нормального стероидогенеза в яичниках. ЛГ стимулирует продукцию андрогенов этими клетками, а ФСГ - превращение андрогенов в эстрогены гра-нулозными клетками. В яичках ФСГ воздействует на клетки Сертоли и стимулирует продукцию ими андрогенсвязывающего белка.

Для терапевтического использования доступны естественные модифицированные формы ФСГ. Моча женщин в постменопаузном периоде содержит вещество с ФСГ-подобными свойствами (но с активностью только 4 %) и ЛГ-подобное вещество. Комбинация ФСГ-ЛГ известна какменотропины. Другой препарат человеческого ФСГ, выделенный из мочи женщин в период менопаузы, практически не содержит ЛГ и известен как урофоллитропин. Использование этих двух гонадотропиновых препаратов обсуждается далее.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

Лютеинизирующий гормон - гликопротеиновый гормон, состоящий из двух цепей и, так же как и ФСГ, продуцируемый передней долей гипофиза. ЛГ в первую очередь отвечает за продукцию половых стероидных гормонов. ЛГ воздействует на тестикулярные клетки Левдига, стимулируя синтез тестостерона. В яичниках ЛГ совместно с ФСГ активирует развитие фолликулов. ЛГ воздействует на зрелые фолликулы, вызывая овуляцию, а также стимулирует желтое тело в лютеиновой фазе менструального цикла, вызывая продукцию прогестерона и андрогенов.

В настоящее время не существует препаратов ЛГ, доступных для клинического использования. Для его замены при многих гонадотропиндефицит-ных состояниях можно использовать человеческий хорионический гонадотропин, имеющий практически идентичную структуру.

Гонадотропины
(чМГ, менотропины и ФСГ,
урофоллитропин)

Человеческие менопаузные гонадотропины (чМГ) - это смесь частично катаболизированных ЛГ и ФСГ, выделенных из мочи женщин, находящихся в периоде постменопаузы. Коммерческие препараты чМГ, или менотропины, так же как и человеческий ФСГ, или урофоллитропин, биологически стандартизируются по содержанию ФСГ и ЛГ. Они используются при бесплодии для стимуляции развития фолликулов у женщин и активизации сперматогенеза у мужчин. Пациентам обоих полов их назначают совместно с лютеинизирующим гормоном, т. е. с человеческим хорионическим гонадотропином (чХГ), для разрешения овуляции и имплантации яйцеклетки у женщин и для выработки тестостерона и полной маскулинизации у мужчин.

Фармакокинетика

После 7-12-дневного курса ежедневного введения чМГ для имитации фолликулярной фазы овариального цикла у женщин, страдающих гипоталамической аменореей, уровень ФСГ постепенно повышается в два раза, а уровень ЛГ - в 1.5 раза по отношению к исходным. Урофоллитропин не влияет на уровни этих гормонов.

Фармакодинамика

Во время чМГ- или ФСГ-терапии у женщин с дефицитом гонадотропина происходит рост и созревание фолликулов в яичниках. После завершения созревания фолликулов для того, чтобы произошла овуляция, требуется назначение хорионического гонадотропина.

У мужчин с дефицитом гонадотропина предварительное введение хорионического гонадотропина вызывает внешнее половое созревание; последующий добавочный курс чМГ стимулирует сперматогенез и способствует фертильности.

Клиническая фармакология

Человеческий менопаузный гонадотропин показан при гипофизарном и гипоталамическом гипо-гонадизме с бесплодием. Удачное лечение женщин с отсутствием овуляции с помощью чМГ возможно в случаях первичной аменореи, вторичной аменореи, поликистоза яичников и ановуляторного цикла. Как чМГ, так и ФСГ используются в программах искусственного (in vitro) оплодотворения для контролируемой гиперстимуляции яичников.

Более 50 % мужчин с гипогонадотропным гипо-гонадизмом становятся фертильными после назначения чМГ.

Дозирование

Ампулы менотропина содержат 75 или 150 ЕД ФСГ и равное количество ЛГ. 1 ЕД ЛГ приблизительно эквивалентна 0.5 ЕД чХГ. Ампула урофол-литропина содержит 75 ЕД ФСГ и менее 1 ЕД ЛГ. Человеческие менопаузные гонадотропины, ФСГ и чХГ назначаются внутримышечно.

А. Женщины. При гипоталамическом гипогона-дизме и при оплодотворении in vitro назначают 1 -2 ампулы ежедневно в течение 5-12 дней до обнаружения признаков адекватного созревания фолликулов. Каждые 1-2 дня необходимо измерять уровень эстрадиола и исследовать шейку матки. При достижении полного созревания фолликулов прекращают введение чМГ или ФСГ; для того чтобы вызвать овуляцию, на следующий день внутримышечно вводят чХГ (5000-10 000 ЕД).

Б. Мужчины. После предварительной терапии (5000 ЕД чХГ 3 раза в неделю в течение нескольких месяцев, до 6, для достижения маскулинизации и нормального уровня тестостерона в крови) назначают менотропины по 1 ампуле 3 раза в неделю в комбинации с чХГ (2000 ЕД два раза в неделю). Обычно требуется не менее четырех месяцев комбинированной терапии до появления сперматозоидов в эякуляте. При отсутствии результатов доза менотропинов может быть удвоена, а доза чХГ не изменяется.

Токсичность и противопоказания

Избыточная стимуляция яичников чМГ приводит к неосложненному увеличению яичников у почти 20 % пациентов. Это явление обычно спонтанно исчезает. Более серьезное осложнение - “гиперсти-муляционный синдром” - встречается у 0.5-4 % больных. Он характеризуется вызванным чМГуве-личением яичников, асцитом, гидротораксом и ги-поволемией, иногда вплоть до появления призна ков шока. Возможны кровоизлияния в брюшину (из-за разрыва кисты яичников), лихорадка и артериальные тромбоэмболии. Частота многоплодных беременностей близка к 20 %. Обнаруженная у 25 % женщин склонность к самопроизвольным абортам, возможно, объясняется более ранней диагностикой беременности у пациенток, проходящих лечение, по сравнению с не проходящими его, и распознаванием очень ранних абортов. Однако у некоторых пациенток, получающих терапию, существует также вероятность ненормального развития желтого тела с последующей его дегенерацией до наступления периода созревания. У мужчин возможна гинекомастия. Описана связь между раком яичника и фертильными препаратами (Spirtas, 1993). Однако причинная связь между использованием фертильных препаратов и возникновением рака не выявлена.

Человеческий менопаузный гонадотропин и уро-фоллитропин может назначать только врач, имеющий опыт в лечении бесплодия. До лечения женщина должна пройти полное гинекологическое обследование для исключения заболеваний матки, труб и яичников, а также беременности. В случае нерегулярных кровотечений нужно исключить рак матки.

Человеческий хорионический гонадотропин (чХГ)

Человеческий хорионический гонадотропин - это гормон, продуцируемый плацентой человека и выделяемый в мочу, откуда он может быть экстрагирован и очищен. Функцией чХГ является стимуляция выработки прогестерона желтым телом и поддержание развития плаценты. По структуре он очень похож наЛГи применяется у мужчин и женщин с дефицитом Л Г.

Человеческий хорионический гонадотропин представляет собой глюкопротеин, состоящий из а-цепи (92 аминокислоты), которая практически идентична такой же цепи ФСГ, ЛГ и ТТГ, и Р-цепи (145 аминокислот), которая напоминает таковую у ЛГ, за исключением карбоксильной терминальной последовательности из 30 аминокислот,отсутству-ющей улютеинизирующего гормона.

Фармакокинетика

Человеческий хорионический гонадотропин хорошо всасывается после внутримышечного введения и имеет период полувыведения 8 часов в отли чие от 30 минут у Л Г. Эта разница может объясняться высоким содержанием сиаловой кислоты в чХГ. До выведения с мочой препарат, очевидно, модифицируется в организме, так как период его полувыведения, измеряемый иммунологическим методом, намного превышает соответствующий показатель, определяемый по биологической активности.

Фармакодинамика

Человеческий хорионический гонадотропин стимулирует иродугЛдию половых стероидных гормонов. Клетки интерстиция и желтого тела у женщин вырабатывают прогестерон, а клетки Лейдига у мужчин продуцируют тестостерон. чХГ может использоваться для имитации резкого повышения ЛГ в середине цикла и вызова овуляции у женщин с гипогонадотропией.

Человеческий хорионический гонадотропин не влияет на аппетит или мобилизацию и распределение жиров в организме. Предлагавшееся ранее применение его в качестве дополнения к диетотерапии больных с ожирением необоснованно.

Клиническая фармакология

А. Диагностическое использование. У мальчиков с неопугцением яичек в пубертатном периоде чХГ может быть использован для того, чтобы различить истинный крипторхизм от задержки опущения яичек (псевдокрипторхизм). Положительные результаты в процессе лечения чХГ позволяют предсказать постоянное опущение яичек (семенников) в пубертатный период, когда уровень циркулирующего ЛГ возрастет. Отсутствие эпизодов опущения в ходе терапии обычно означает необходимость орхиопексии в пубертатный период для сохранения сперматогенеза.

Используя повторную чХГ-стимуляцию, можно отграничивать пациентов с конституциональной задержкой начала полового созревания от больных с гипогонадотропическим гипогонадизмом. В первой группе уровень тестостерона и эстрадиола повышается после стимуляции, во второй - нет.

Б. Терапевтическое использование. Как уже обсуждалось, чХГ можно использовать в комбинации с человеческими менотропинами для вызова овуляции у женщин с вторичным гипогонадизмом или как часть программы оплодотворения in vitro, а также у мужчин с вторичным гипогонадизмом.

Дозирование

Дозы, применяемые при мужском и женском бесплодии, указаны в подразделе, посвященном дозированию чМГ. При препубертатном криптор-хизме предлагаются дозы 500-4000 ЕД 3 раза в неделю курсом до шести недель.

Токсичность и противопоказания

Отрицательные эффекты включают головную боль, депрессию, отеки, преждевременное половое созревание, гинекомастию и й редких случаях - выработку антител к чХГ.

Человеческий хорионический гонадотропин для лечения бесплодия должен назначаться только врачом, имеющим опыт вэтой области. Андрогензависи-мая неоплазия и преждевременное половое созревание являются противопоказаниями к применению.

Пролактин

Пролактин - это пептидный гормон, состоящий из 198 аминокислот и продуцируемый передней долей гипофиза. Его структура напоминает структуру гормона роста. Это основной гормон, отвечающий за лактацию. Пролактин стимулирует продукцию молока, когда имеется необходимый для этого уровень циркулирующих эстрогенов, гестагенов, кортикостероидов и инсулина. Пролактин стимулирует также митогенную активность лимфоцитов; утверждают, что он играет роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Дефицит пролактина, который возникает при угнетении функции гипофиза, проявляется в снижении лактации или нарушении лютеиновой фазы цикла. При поражении гипоталамуса уровень пролактина может быть повышен в результате нарушения транспорта пролактинингибирующего гормона (дофамина) к гипофизу. Гиперпролактинемия нередко вызывает галакторею и гипогонадизм и может сопровождаться увеличением массы гипофиза. У пациентов с симптомами гиперпролактинемии секрецию пролактина можно блокировать агонистом дофамина - бромокриптином. Препаратов для лечения пролактинового дефицита не существует.

Бромокриптин

Хотя бромокриптин не является гормоном, он оказывает заслуживающее внимания ингибирующее действие на гипофиз.

Бромокриптин является производным алкалоидов спорыньи со свойствами агониста дофамина, снижающим уровень пролактина. Его химическая структура и фармакокинетические свойства представлены в главе 16.

Бромокриптин снижает гипофизарную секрецию пролактина посредством дофаминмиметического эффекта в отношении гипофиза, действуя в двух местах центральной нервной системы. Во-первых, он уменьшает оборот дофамина в нейронах дугообразного ядра, повышая уровень дофамина в гипофизе; во-вторых, прямо воздействует на дофаминовые рецепторы гипофиза, подавляя спонтанное и вызываемое тиреотропинрилизинг-гормоном высвобождение пролактина.

Бромокриптин стимулирует высвобождение гормона роста гипофизом у здоровых испытуемых и парадоксальным образом по непонятной причине подавляет этот процесс у страдающих акромегалией. Бромокриптин является единственным препаратом, одобренным FDA для лечения гиперпролактинемии. Однако по этому показанию используют и перголид - другой агонист дофамина, одобренный FDA как антипаркинсоническое средство. При гиперпролактинемии его назначают один раз в сутки. В настоящее время проходят испытания еще два средства для лечения гиперпролактинемии: производное алкалоида спорыньи - каберголин, назначаемое один или два раза в неделю; и не относящийся к производным спорыньи агонист дофамина хинаголид (CV 205502), назначаемый один раз в день.

Клиническая фармакология

А. Пролактиномы. Бромокриптин нашел широкое применение в начальной терапии пролактином. Использование препарата приводит к значительному снижению как размеров опухоли, так и концентрации пролактина в сыворотке. Для радикальной терапии таких опухолей, возможно, остается необходимым хирургическое иссечение в сочетании с радиационной терапией или без нее, так как эффект длительного применения бромокриптина неизвестен и возможно резкое увеличение опухоли при прекращении его приема.

Б. Аменорея и галакторея. Бромокриптин одобрен для лечения связанных с гиперпролактинемией дисфункциональных состояний, включая аменорею, галакторею, бесплодие и гипогонадизм. Лече нию бромокриптином хорошо поддаются как про-лактинсекретирующие аденомы гипофиза, так и идиопатическая гиперпролактинемия. После прекращения терапии гиперпролактинемия и галакто-рея обычно возобновляются.

В. Физиологическая лактация. Бромокрипти подавляет секрецию пролактина, возникающую после родов и аборта, и используется для предотвращения увеличения молочных желез, когда кормление грудью нежелательно.

Г. Акромегалия. При акромегалии можно использовать монотерапию бромокриптином, а также ее комбинацию с хирургическим вмешательством и облучением гипофиза. Однако в данном случае реже наблюдается ослабление выраженности симптоматики и клиническая ремиссия, чем у больных с пролактиномой. Роль бромокриптина в лечении акромегалии все еще не определена.

Д. Болезнь Паркинсона. Использование бромокриптина при болезни Паркинсона обсуждается в главе 27.

Е. Кокаиновая абстиненция. Симптомы кокаиновой абстиненции, возможно, являются следствием гиперчувствительности тормозных рецепторов дофаминергических нейронов. В условиях эксперимента бромокриптин уменьшает потребность в приеме кокаина.

Препараты и дозы

Период полувыведения бромокриптина составляет 3 часа; суточную дозу препарата делят на несколько приемов и назначают с пищей. Большинство ги-попролактинемических состояний, так же как и состояние физиологической лактации, реагирует на дозы 2.5-7.5 мг в день. При больших пролактиномах дневная потребность в препарате может достигать 20 мг, а при акромегалии - 30 мг. Препараты бро-мокриптина длительного действия для перорального приема (Парлодел SRO) и внутримышечного введения (Парлодел L.A.R.) используются в Европе.

Токсичность и противопоказания

В дозах до 10 мг/день бромокриптин может вызывать тошноту, легкие головокружения, ортостатическую гипотензию и запор. Прием свыше 10 мг вдень может привести к холодовому периферическому вазоспазму в пальцах, нейропсихическим расстройствам и реже - к пептическим язвам.

Хотя терапия бромокриптином в первые три недели беременности не повышает риск спонтанных абортов или врожденных уродств, данных о безопасности приема лекарства во время беременности пока мало. Поэтому при установленной бе-[временности бромокриптин желательно не назначать. Если у женщины, получающей бромокриптин, наблюдается задержка менструации, то необходимо провести тест на беременность. Если она страдает аменореей, тесты на беременность должны проводиться регулярно, так как овуляция может произойти до возобновления менструаций.

Гормоны задней доли гипофиза

Известны два гормона задней доли гипофиза: ваэопрессин и окситоцин. Их структуры очень схожи, возможно, они имеют общего предшественника. Секреция вазопрессина и окситоцина не регулируется гипоталамическими рилизинг-гормона-ми, как в случае гормонов передней доли. Гормоны задней доли на самом деле синтезируются в гипоталамусе и лишь затем транспортируются в гипофиз, где они депонируются и далее высвобождаются в кровь.

Окситоцин

Окситоцин - это пептид, секретируемый задней долей гипофиза и вызывающий выделение молока у кормящих женщин. В фармакологических дозах его можно использовать для вызова сокращений матки и родостимуляции, однако при физиологическом уровне гормона в крови его вклад в родовую деятельность незначителен.

Химическое строение и фармакокинетика

А. Структура. Окситоцин - пептид из 9 аминокислот, 6 из которых замыкаются в кольцо с помощью дисульфидного мостика, а оставшиеся три образуют хвост, заканчивающийся С-концевым глицинамидом (рис. 36-3). Окситоцин и вазопрессин отличаются от вазотоцина - единственного гормона задней доли гипофиза, обнаруженного у позвоночных, не относящихся к классу млекопитающих, только по одной аминокислоте.

rs SH

Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2

123 45 67 89

Аргининвазопрессин |_ s------------S-|

Cys-Tyr-lle-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2

12345 67 89

Окситоцин

Рис. 36-3. Аргининвазопрессин и окситоцин. У некоторых видов лизин в положении 8 молекулы вазопрессина заменяется на аргинин. (Из: Ganon W. F.: Review of Medical Physiology, 15th ed. Appleton & «Lange, 1991.)

Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Для стимуляции работы матки окситоцин обычно вводится внутривенно, хотя он может всасываться и трансбуккально. При приеме внутрь он неактивен, так как разрушается в желудочно-кишечном тракте. Окситоцин не связывается с белками плазмы и катаболизируется в печени и почках; период его полувыведения равен 5 минутам.

Фармакодинамика

Окситоцин изменяет трансмембранные ионные токи в клетках гладкой мускулатуры миометрия, способствуя сокращениям матки. С увеличением срока беременности чувствительность матки к ок-ситоцину возрастает. Вызванные им сокращения миометрия можно подавить (Ь-адреномиметиками, магния сульфатом или ингаляционными анестетиками. Окситоцин вызывает также сокращение мио-эпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочных желез, что приводит к выделению молока. Без такого сокращения нормальная лактация невозможна. Окситоцин обладает слабой антидиуретической и прессорной активностью.

Клиническая фармакология

А. Использование в диагностике. Инъекции окситоцина на поздних сроках беременности вызывают маточные сокращения, которые снижают снабжение плода кровью. Изменение частоты сердечных сокращений плода в ответ на стандартный окситоциновый тест дает информацию о резервах плацентарного кровообращения. Ненормальный ответ свидетельствует о задержке внутриутробного развития и может потребовать срочного кесарева сечения.

Б. Терапевтическое использование. Окситоцин используют для вызова родовой деятельности или усиления дисфункциональных родов при следующих состояниях: і) необходимость досрочных родов (например: при резус-конфликте, диабете матери, преэклампсии), 2) инертность матки и 3) неполный аборт. Окситоцин можно применять также для остановки послеродовых маточных кровотечений и усиления лактации.

В настоящее время исследуются синтетические пептидные и непептидные антагонисты окситаци-на, способные подавлять преждевременные роды.

Дозирование

Для усиления родовой деятельности окситоцин должен вводиться внутривенно через инфузионный насос с соответствующим мониторингом плода. Первоначальная скорость введения - 1 ЕД/мин постепенно повышается до 5-20 ЕД/мин до достижения физиологических сокращений матки. При послеродовых кровотечениях 10-40 ЕД препарата добавляют в 1 л 5 % глюкозы и подбирают такую скорость инфузии, которая устраняет атонию матки. Альтернативный способ - внутримышечное введение 10 ЕД после выхода плаценты. Для увеличения выделения молока за 2-3 минуты до кормления препарат впрыскивается в виде аэрозоля в положении сидя по 1 дозе в каждую ноздрю.

Токсичность и противопоказания

При правильном применении окситоцина серьезные токсические эффекты возникают редко. Тем не менее среди отрицательных реакций на оксито-цин описаны смерть матери в результате гипертонического криза, разрыв матки, водная интоксикация и смерть плода. Встречаются случаи афибри-ногенемии.

Противопоказания включают различные нарушения у плода, преждевременные роды, ненормальное предлежание плода, диспропорции голова-таз и другая предрасположенность к разрыву матки. Симпатомиметики нельзя комбинировать с оксито-цином.

Вазопрессин
(антидиуретический гормон,
АДГ)

Вазопрессин - пептидный гормон, высвобождаемый гипофизом в ответ на повышение осмолярно-сти плазмы и снижение кровяного давления. Вазопрессин обладает антидиуретическими и вазопрессорными свойствами. Дефицит гормона проявляется в виде несахарного диабета (главы 15 и 17).

Химическое строение и фармакокинетика

А. Структура. Вазопрессин - это нонапептид с кольцом из шести аминокислот и боковой цепью, состоящей из трех аминокислот. У людей и у большинства других млекопитающих в позиции 8 располагается аргинин, за исключением свиней и родственных видов, у которых вазопрессин содержит в позиции 8 лизин (рис. 36-3).

Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Вазо-прессин должен назначаться парентерально. Возможны внутривенный, внутримышечный или инт-раназальный пути введения. Период полувыведения АДГ из плазмы составляет приблизительно 20 минут. В почках и печени он подвергается катаболизму с восстановлением дисульфидных связей и расщеплением пептидов. Небольшое количество вазопрессина экскретируется с мочой в неизмененном виде, но почечный клиренс составляет менее 5 % от клиренса креатинина и не отражает уровень гормона в плазме.

Фармакодинамика

Вазопрессин взаимодействует с двумя типами рецепторов. V|-рецепторы найдены на клетках гладких мышц сосудов и регулируют вазоконстрикцию. УУрецепторы обнаружены в клетках почечных канальцев и опосредуют антидиуретическое действие за счет повышения водной проницаемости и реабсорбции воды в собирательных трубочках. Внепочечные Vл-рецепторы вызывают высвобождение VШc-факгора коагуляции и фактора Виллебран-да, так же как и снижение кровяного давления и периферического сопротивления.

Десмопрессина ацетат (DDAVP, 1-деамино-8^-аргининвазопрессин) - синтетический аналог вазопрессина длительного действия с минимальном V(-активностью и соотношением антидиуретического и прессорного эффекта, в 4000 раз превосходящим таковое у вазопрессина.

Клиническая фармакология

Вазопрессин и десмопрессин - альтернативные препараты выбора для лечения гипофизарного несахарного диабета. Назначение десмопрессина перед сном устраняет ночной энурез за счет снижения ночной продукции мочи. Десмонрессиновый тест может оценить концентрационную способность почек после длительной литиевой терапии. Инфузии вазопрессина эффективны в некоторых случаях кровотечений из варикозных вен пищевода и кровотечений при дивертикулезе кишечника.

К сожалению, введение вазопрессина может вызвать вазоконстрикцию коронарных артерий.

Синтетические антагонисты вазопрессина изучаются для использования при вызванной им задержке воды.

Дозирование

Широко используются четыре препарата.

A. Водный вазопрессин. Синтетический водный вазопрессин - короткодействующий препарат для внутримышечного, подкожного и внутривенного введения. При преходящем несахарном диабете назначают 5-10 ЕД внутримышечно каждые 36 часов, при желудочно-кишечных кровотечениях - внутривенно со скоростью 0.1-0.5 ЕД/мин.

Б. Вазопрессина таннат, растворенный в масле. Масляный раствор вазопрессина танната-длитель-нодействующая формадля внутримышечного введения. Применяются дозы 2.5-5 ЕД каждые 24-72 час.

B. Лизинвазопрессин. Липрессин - интрана-зальный спрей короткого действия. Его впрыскивают по 2 ЕД глубоко в одну или обе ноздри каждые 4-6 часов.

Г. Десмопрессина ацетат. Это наиболее предпочтительный препарат для лечения хронического несахарного диабета. Десмопрессин может назначаться интраназально, внутривенно и подкожно. Интраназально вводятся 10-40 мкг (0.1-0.4 мл) ежедневно в 2-3 приема. У инъекционного десмо-прессина биодоступность в десять раз больше, чем у интраназального. Инъекционно вводят 2-4 мкг (0.5-1 мл) ежедневно, разделенных на два прггема.

При ночном энурезе назначают 10-20 мкг (0.1- 0.2 мл) десмопрессина перед сном. Концентрационную способность почек можно оценить введением 20 мкг десмопрессина в каждую ноздрю. Нормальной реакцией считается поддержание в течение 8 часов осмолярности мочи выше 800 мОсм/кг.

Одобрено применение десмопрессина для коррекции коагулопатии при гемофилии типа А и болезни Виллебранда (глава 33).

Токсичность и противопоказания

К побочным реакциям гормона относятся головные боли, тошнота, абдоминальные спазмы и аллергические реакции. Передозировка может вызвать гипонатриемию.

Вазопрессин применяют с осторожностью у пациентов с нарушениями коронарного кровообращения. Эффект вазопрессина потенцируют хлорпро-памид, клофибрат и карбамазепин. При заложенности носа ингаляции вазопрессина могут быть неэффективны.

Препараты

Бромокриптин (Парлодел)

Перорально: таблетки по 2.5 мг, капсулы по 5 мг

Хорионический гонадотропин [чХГ] (генерик, Профази, АРР., Прегнил и др.)

Парентерально: порошок для разведения по 200,500,1000,2000 ЕД/мл для инъекций

Кортикотропин (генерик, АКТГ, Актар,

Н.Р. Актар гель и др.)

Парентерально: 25,40 ЕД во флаконе для п/к, в/в и в/м инъекций Пролонгированные препараты: 40,80 ЕД/мл геля для инъекций:

40 ЕД/мл кортикотропина

Косинтропин (Кортросин)

Парентерально: 0.25 мг во флаконе с растворителем для в/в и в/м инъекций

Десмопрессин (DDAVP, Концентраид) Интраназально: раствор 100 мкг/мл; аэрозольный дозатор 500 мкг в 5 мл - 50 доз по 10 мкг

Парентерально: 4 мкг/мл, 40 мкг/10 мл раствор для инъекций

Гонадорелина гидрохлорид [ГРГ] (Фактрел) Парентерально: порошок для растворения 100,500 мкг для инъекций

Гонадорелина ацетат [ГРГ] (Лютрепалс)

Парентерально: порошок для инъекций через помпу Лютрепалс (0.8,3.2 мг во флаконах)

Госерелина ацетат (Золадекс)

Парентерально: 3.6 мг имплантируется п/к

Гистрелин (Саппрелин)

Парентерально: 120,300,600 мкг в 0.6 мл для п/к инъекций

Леупролид (Лупрон)

Парентерально: 5 мг/мл для п/к введения Депо-суспензия для парентерального введения (Лупрон Депо) - лионизированные микросферы для в/м введения (3.75,7.5 мг)

Липрессин (Диапид)

Интраназально: спрей 50 ЕД или 0.185 мг/мл

Менотропины [чМГ] (Пергонал)

Парентерально: 75 ЕД ФСГ и 75 ЕД ЛГ,

150 ЕД ФСГ и 150 ЕД ЛГ, каждый с растворителем

Нафарелин (Синарел )

Интразально: 2 мг/мл; 200 мкг спрей

Октреотид (Сандостатин)

Парентерально: 50,100,500 мкг в ампулах по 1 мл и 200,1000 мкг/мл во флаконах по 5 мл для в/в и п/к введения; по 200,1000 мкг в 5 мл мультидозы во флаконах для инъекций

Окситоцин (генерик, Питоцин, Синтоцинон) Парентерально: 10 ЕД/мл для инъекций Интраназально: 40 ЕД/мл спрей

Протирелин (Типинон, Релефэкт ТРГ)

Парентерально: 500 мкг/мл для инъекций

Серморелин [СТРГ] (Гереф)

Парентерально: порошок для инъекций (50 мкг во флаконе)

Соматрем (Протропин)

Парентерально: 5,10 мг/флакон с растворителем для п/к и в/м инъекций

Соматотропин (Хуматроп)

Парентерально: 5 мг/флакон с растворителем для п/к и в/м инъекций

Тиротропин [ТТГ] (Титропар)

Парентерально: 10 ЕД/флакон с растворителем для инъекций

Урофоллитропин (Метродин)

Парентерально: порошок для инъекций (0.83 мг в ампулах; 75 ЕД с активностью ФСГ)

Вазопрессин (Питрессин синтетический) Парентерально: 20 прессорных ЕД/мл для в/м и п/к введения

Вазопрессина таннат (масляный раствор Питрессина танната)

Парентерально: 5 прессорных ЕД/мл только для в/м инъекций

Избранная литература

Bengtsson В.-A. et al. Treatment of adults with growth hormone (GH) deficiency with recombinant human GH. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76:309.

Bell G. I., Reisine T. Molecular biology of somatostatin receptors. Trend. Neurosci. 1993; 16:34.

Chrousos G. P. Regulation and dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: The corticotropin-releasing hormone perspective. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1992; 21:833.

Fava M. et al. The thyrotropin response to thyrotropinreleasing hormone as a predictor of response to treatment in depressed outpatients. Acta. Psy-chiatr. Scand. 1992; 86:42.

Lavalie C. Prolactin: A hormone with immuno-regulatory properties that leads to new therapeutic approaches in rheumatic diseases. J. Rheumatol. 1992; 19: 839.

Marbach P. et al. From somatostatin to Sandostatin: pharmacodynamics and pharmacokinetics. Metabolism. 1992; 41 (Suppl. 2): 7.

Tapanainen P., Knip M. Evaluation of growth hormone secretion and treatment. Ann. Med. 1992; 24:237.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!