Джон X. Карам

Эндокринные функции поджелудочной железы

Эндокринные функции поджелудочной железы у взрослых людей выполняет приблизительно 1 млн островков Лангерганса, распределенных по всей железе. В островках идентифицировано не менее четырех типов гормонпродуцирующих клеток (табл. 40-1). К панкреатическим гормонам относятся: инсулин - анаболический и депонирующий гормон; островковый амилоидный полипептид (IAP или амилин) с неизвестной метаболической функцией; глюкагон - гипергликемический фактор, мобилизующий депо гликогена; соматостатин - универсальный ингибитор секреторных клеток; панкреатический полипептид - небольшой полипептид, усиливающий процесс пищеварения по непонятному механизму.

Сахарный диабет - наиболее важное заболевание, относящееся к эндокринной функции поджелудочной железы. Для него характерны нарушения метаболизма и неадекватная гипергликемия. Современная “терапевтическая” классификация, рекомендованная Американской диабетической ассоциацией, различает два основных типа заболевания: инсулинзависимый (ИЗСД) и иисулиинезависи-мый (ИНЗСД) сахарный диабет. В США 10 млн человек поставлен диагноз диабета, из них не менее 800 ООО человек имеют инсулинзависимый тип.

Диабет I типа (ИЗСД) - тяжелая форма, приводящая к кетозу при отсутствии лечения. Наиболее часто встречается в ювенильном возрасте, но иногда и у взрослых, особенно если нет ожирения и в тех случаях, когда гипергликемия впервые возникает в пожилом возрасте. Это катаболическое нарушение, при котором инсулин фактически от сутствует в крови, уровень глюкагона в плазме повышен и Р-клетки панкреатической железы не способны отвечать на все инсулиногенные стимулы. Вследствие этого требуется введение экзогенного инсулина, для того чтобы обратить катаболическое состояние, предотвратить кетоз и снизить гиперг-люкагонемию и повышенный уровень глюкозы в крови.

Считается, что диабет I типа является результатом инфекции или токсического воздействия внешней среды на людей, чья иммунная система генетически предрасположена к развитию жесткого ауто-*,иммунного ответа, направленного против антигенов р-клеток поджелудочной железы. Внешние факторы, которые могут воздействовать на функцию Р-клеток, включают повреждение, вызываемое вирусами, например вирусом эндемического паротита и вирусом Коксаки В4, токсическими химическими веществами или деструктивными цитотоксинами и антителами, высвобождаемыми из сенсибилизированных иммуноцитов. Предопределять нарушения в р-клетках после перенесенной вирусной инфекции может предсуществующий генетический дефект, имеющий отношение к их размножению или функционированию. Кроме того, специфические гены системы HLA могут повышать восприимчивость к диабетогенным вирусам или взаимодействовать с определенными генами, обеспечивающими иммунный ответ, что предрасполагает больных к деструктивным аутоиммунным реакциям против собственных островковых клеток (аутоагрессия). Недавние наблюдения о том, что такие иммунодепрессивные препараты, как циклоспорин или азатио-прин, при назначении во время первых проявлений диабета I типа снижают разрушение панкреатических р-клеток, подтверждают значение аутоагрессивной реакции иммунной системы как основного фактора патогенеза этого типа диабета.

\

ТАБЛИЦА 40-1. Панкреатические островковые клетки и продукты их секреции

Типы Приблизительный Продукты секреции клеток процент от массы островков

А-клетки (а)

20

Глюкагон, проглюкагон

В-клетки (р)

75

Инсулин, С-пептид,

проинсулин, остров

ковый амилоидный

полипептид

D-клетки (Д)

3-5

Соматостатин

F-клетки (РР)1

<2

Панкреатический по

липептид (РР)

1 Внутри богатых панкреатическим полипептидом долек

лых островков, расположенных только в задней части гол

ки поджелудочной

железы человека, глкжагоновые клет:

встречаются редко (менее 0.5 %), а F-клетки составляют

80 % всех клеток.

Диабет II типа (ИНЗСД) представляет собой гетерогенную группу, включающую более легкие формы диабета, которые возникают преимущественно у взрослых, но иногда и в юношеском возрасте. При этой форме заболевания концентрация эндогенного инсулина в крови достаточна для предотвращения кетоацидоза, но часто несколько снижена или относительно неадекватна вследствие нечувствительности к нему тканей. Существенным фактором риска развития ИНЗСД является ожирение, которое приводит к нарушению действия инсулина. Диабетом этого типа чаще болеют тучные люди.

Помимо нечувствительности тканей к инсулину, которая отмечается у большинства больных ИНЗСД независимо от массы тела, у них имеет место снижение реакции р-клеток поджелудочной железы на глюкозу. Как резистентность тканей к инсулину, так и нарушенная способность Р-клеток реагировать на глюкозу еще больше усугубляются нарастающей гипергликемией. Фармакотерапия, направленная на устранение гипергликемии, до некоторой степени корригирует оба этих дефекта.

Когда диета и попытки снижения массы тела у тучных больных неспособны скорректировать гипергликемию, обычно назначают препараты суль-фонилмочевины. Для достижения удовлетворительной концентрации глюкозы в крови может потребоваться инсулиновая терапия, хотя она и не является необходимой для предотвращения кетоацидоза у больных с ИНЗСД.

Инсулин

Химическое строение

Человеческий инсулин представляет собой небольшой белок с мол. м. 5808. Он состоит из 51 аминокислоты, которые образуют две цепи (А и В), соединенные дисульфидными мостиками. Аминокислотный состав цепей видоспецифичен. Предшественник инсулина продуцируется внутри р-клеток посредством ДНК- и РНК-управляемого синтеза. Длинная одинарная цепь проинсулина в аппарате Гольджи упаковывается в гранулы, где в результате гидролиза удаляются четыре аминокислоты (обо-овначены пунктиром на рис. 40-1) с образованием шшсулина и связующего сегмента, называемого С-пептидом. Инсулин и С-пе’птид в эквимолярных концентрациях секретируются в ответ на все стимуляторы секреции инсулина; выделяется также небольшое количество нативного или частично гидролизированного ироинсулина. В то время как проинсулин оказывает некоторое гипогликемическое действие, физиологическая функция С-пептида неизвестна. В гранулах Р-клеток инсулин депонируется в виде кристаллов, состоящих из двух атомов цинка и шести молекул инсулина. В целом человеческая поджелудочная железа содержит до 8 мг инсулина, что составляет приблизительно 200 биологических “единиц”. Первоначально за единицу принимали определенный гипогликемический эффект инсулина у кроликов. В связи с улучшением методов очистки в настоящее время количество единиц определяют по массе препарата. Существующий инсулиновый стандарт, используемый в аналитических целях, составляет 28 ЕД/мг.

Секреция инсулина

Р-Клетки поджелудочной железы постоянно высвобождают небольшое базальное количество инсулина. В ответ на различные стимулы, особенно глюкозу, выработка инсулина значительно повышается. К стимуляторам секреции относятся также другие сахара (например, манноза), некоторые аминокислоты (например, лейцин, аргинин) и повышенная вагусная активность. Один из механизмов стимуляции инсулиновой секреции представлен на рис. 40-2. Как показано на рисунке, в результате гипергликемии повышается внутриклеточный уровень АТФ, что способствует закрытию АТФ-зави-

Рис. 40-1. Структура человеческого проинсулина. Инсулин показан в виде закрашенных полипептидных цепей А и В. Сравнение человеческого, свиного и бычьего С-пептидов выявило существенные межвидовые различия, гомологичность составляет только приблизительно 40 %. Межвидовые различия в цепях А и В указаны на вставке симых калиевых каналов. Уменьшение выходящего тока ионов калия через этот канал вызывает деполяризацию Р-клеток и открытие потенциалзависимых кальциевых каналов. В результате происходит повышение внутриклеточного содержания Са2+, запускающее секрецию гормона. Этот механизм, несомненно, намного сложнее, чем приведенное короткое описание, так как известны несколько внутриклеточных посредников, модулирующих его (цАМФ, инозитолтрифосфат, диацилглицерол). Кроме того, инсулиновая реакция на монофазный подъем уровня глюкозы является двухфазной. Считается, что пероральные гппогликемические препараты группы сульфонилмочевины действуют отчасти за счет этого механизма.

Деградация инсулина

Печень и почки - два основных органа, выводящие инсулин из кровеносного русла, предположительно за счет гидролиза дисульфидных связей между цепями А и В под действием глугатион:ин-сулинтрансгидрогеназы (инсулиназы). После этого расщепления происходит дальнейшее разрушение гормона за счет протеолиза. Благодаря расположению в конечной точке кровотока портальных вен печень в норме удаляет из крови 60 % секретируемого поджелудочной железой инсулина. Приблизительно 35-40 % эндогенного гормона удаляется почками. Однако у инсулинзависимых диабетиков, получающих подкожные инъекции инсулина, это соотношение является обратным: более 60 % экзогенного инсулина удаляется почками и не более 30-40 % - печенью. Период полувыведения инсулина из крови составляет 3-5 минут.

Определение концентрации инсулина в крови

Радиоиммунный анализ позволяет обнаружить инсулин в пикомолярных количествах. Для этого используются антитела, вырабатывающиеся у морских свинок в ответ на введение бычьего или свиного инсулина. Так как человеческий инсулин достаточно сходен с ними, этот метод успешно используется для определения содержания гормона у пациентов. Аналогичные методы разработаны для измерения концентрации всех известных гормонов поджелудочной железы (включая С-пептид и проинсулин).

Базальный уровень инсулина у здоровых людей, определяемый этим методом, составляет 515 мкЕД/мл (30-90 пмоль/л) с максимальным увеличением до 60-90 мкЕД/мл (360-540 пмоль/л) во время приема пищи.

Рис. 40-2. Одна из моделей механизма высвобождения инсулина из Р-клеток поджелудочной железы под действием глюкозы и производных сульфонилмочевины. В покоящейся клетке с нормальным (низким) уровнем АТФ Ю диффундирует по градиенту концентрации через АТФ-зависимые калиевые каналы (АТФ закрывает каналы), поддерживая отрицательный внутриклеточный потенциал на уровне полной поляризации. Высвобождение инсулина минимально. Если повышается концентрация глюкозы, то увеличивается продукция АТФ, калиевый канал закрывается и происходит деполяризация клеточной мембраны. Так же как это происходит в мышцах и нервах, в ответ на деполяризацию открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, что увеличивает поступление ионов кальция в клетку. Повышение содержания Са2+ внутри клеток вызывает увеличение секреции инсулина. Гипогликемические препараты группы сульфонилмочевины блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы, что способствует деполяризации мембраны и увеличению секреции инсулина за счет того же механизма. (Из: Basic & Clinical Endocrinology, 3rd ed. Greenspan F. fed.]. Appleton & Lange, 1994)

Инсулиновый рецептор

Как только инсулин попадает в кровь, он связывается со специфичными рецепторами, которые обнаружены на клеточных мембранах большинства тканей. ОдНако биологические реакции, опосредуемые комплексами инсулин-рецептор, идентифицированы только в нескольких тканях-мишенях, например в печени, мышцах и жировой ткани. Рецепторы связывают инсулин в пикомолярных количествах с высокой специфичностью и аффинностью. Полный инсулиновый рецептор состоит из двух гетеродимеров, каждый из которых содержит а-субъединицу, полностью расположенную вне клетки и являющуюся распознающей ча стью, и Р-субъединицу, которая “прошивает” мембрану (рис. 40-3). В состав р-субъединицы входит тирозинкиназа. Когда инсулин связывается с а-субъединицей на внешней поверхности клетки, повышается активность тирозинкиназы Р-субъеди-ницы. Хотя а,Р-димерная форма рецептора способна связывать инсулин, аффинность к ней намного ниже, чем к тетрамерной 2а,2р-форме. Самофосфорилирование Р-части рецептора вызывает одновременно агрегацию а,р-гетеродимеров и стабилизацию активированного состояния рецепторной тирозинкиназы. Это приводит к фосфорилированию других белков внутри клетки, что является по сути дела вторичной передачей, так как стимули-

Схематическое изображение возможной структуры инсулинового рецепторного тетрамера в активированном состоянии рует перемещение определенных белков (например, транспортера глюкозы) из цитоплазмы к клеточной мембране

Рис. 40-3. Схематическое изображение возможной структуры инсулинового рецепторного тетрамера в активированном состоянии рует перемещение определенных белков (например, транспортера глюкозы) из цитоплазмы к клеточной мембране. В конце концов комплекс инсулин-рецептор проникает внутрь клетки. Тем не менее остается не вполне ясным, участвует ли он в дальнейшем действии инсулина или его поглощение клеткой является средством ограничения эффекгов гормона посредством последующего переваривания лизосомами.

Различные гормональные вещества (например, гидрокортизон) снижают аффинитет рецепторов к инсулину. Гормон роста, наоборот, немного повышает его. На концентрацию этих специфичных рецепторных молекул, так же как и на их аффинитет к инсулину, влияет количество взаимодействующих с ними молекул инсулина. В эксперименте было установлено, что снижение чувствительности инсулиновых рецепторов развивается в течение четырех часов в условиях in vitro и в пределах 24 часов in vivo. В клинических случаях ожирения или инсулиномы наряду с повышением уровня инсулина в крови уменьшается концентрация инсулиновых рецепторов. Этот регуляторный процесс является внутренним механизмом, посредством которого клетки-мишени ограничивают свой ответ на избыточную концентрацию гормона.

Эффекты инсулина в отношении органов-мишеней

Инсулин способствует депонированию жиров и глюкозы (основных источников энергии) внутри специализированных клеток-мишеней (рис. 40-4), а также влияет на рост клеток и метаболические функции самых различных тканей.

А. Действие инсулина на транспортеры глюкозы. Инсулин дает важный эффект в отношении некоторых транспортных молекул, которые облегчают проникновение глюкозы через мембрану клетки (табл. 40-2). Эти транспортеры могут играть роль в этиологии и проявлениях диабета. Один из них, GLUT 4, наиболее важный для снижения уровня глюкозы в крови, встраивается в мембраны мышечных и жировых клеток, выходя из внутриклеточных депонирующих везикул под действием инсулина. Нарушение опосредованного GLUT 2 транспорта глюкозы внутрь панкреатических Р-клеток вносит свой вклад в снижение секреции инсулина, имеющее место при ИНЗСД.

Б. Действие инсулина на печень (табл. 40-3). Первым важным органом, в который инсулин попадает через портальную систему, является печень, где его действие заключается в усилении депонирования

Инсулин способствует синтезу (из циркулирующих питательных веществ) и депонированию гликогена, триглицеридов и белков в основных тканях-мишенях

Рис. 40-4. Инсулин способствует синтезу (из циркулирующих питательных веществ) и депонированию гликогена, триглицеридов и белков в основных тканях-мишенях: печени, жировой ткани и мышцах. Выделение инсулина из поджелудочной железы стимулируется повышенным уровнем глюкозы в крови, увеличением активности блуждающего нерва и другими факторами

ТАБЛИЦА 40-2. Транспортеры глюкозы

Транс- Ткань 1<т глюкозы Функция портер (ммоль/л)

GLUT 1

Все ткани. Особенно эритроциты, головной мозг

1-2

Базальный захват глюкозы; транспорт через гема-тознцефаличес-кий барьер

GLUT 2

Р-Клетки поджелудочной железы. печень, почки, кишечник

15-20

Регуляция высвобождения инсулина, другие стороны гомеостаза глюкозы

GLUT 3

Головной мозг, почки, плацента, другие ткани

< 1

Захват в нейроны и клетки других тканей

GLUT 4

Мышцы, жировая ткань

~ 5

Опосредованный инсулином захват глюкозы

GLUT 5

Кишечник, почки

1-2

Всасывание фруктозы в кишечнике

глюкозы в виде гликогена и переводе печени в состояние насыщения за счет устранения нескольких катаболических процессов, имеющих место после всасывания питательных веществ: гликогенолиза, кетогенеза и глюконеогенеза. Это действие инсулина отчасти обеспечивается интенсификацией процессов фосфорилирования, что приводит к активации пируваткиназы, фосфофрукгокиназы и глюкокиназы, в то время как активность ферментов глюконеогенеза, включая пируваткарбоксилазу, фосфоенол-пируваткарбоксикиназу, фруктозобисфосфатазу и глюкозо-6-фосфатазу, подавляется. Кроме того, инсулин угнетает образование мочевины, катаболизм белков ицАМФ впечени, способствует синтезу триглицеридов и увеличивает захват калия и фосфатов клетками этого органа.

В. Действие инсулина на скелетные мышцы

(табл. 40-3). Инсулин активизирует синтез белков, увеличивая транспорт аминокислот и стимулируя рибосомальную активность. Он также способствует синтезу гликогена, восполняя его запасы, которые расходуются при мышечной работе. Это обеспечивается усилением транспорта глюкозы в мышечные клетки, индукцией гликогенсинтазы и угнетением фосфорилазы. В мышечной ткани мужчины массой 70 кг депонировано приблизительно 500-600 г гликогена.

Г. Действие инсулина на жировую ткань

(табл. 40-3). Наиболее эффективной формой сохранения энергии в организме являются триглицериды. Эти депо обеспечивают 9 ккал энергии в расчете на 1 г депонированного субстрата и в отличие от гликогена не нуждаются в воде для сохранения внутри клеток. В норме мужчина массой 70 кг имеет 12-14 кг жира, в основном в жировой ткани.

Инсулин снижает содержание свободных жирных кислот в крови и способствует депонированию триглицеридов в жировых клетках за счет трех основных механизмов: 1) индукции липопротеидли-пазы, которая активно гидролизует циркулирующие липопротеиды с высвобождением триглицеридов; 2) транспорта глюкозы в клетки с образованием глицерофосфата, который способствует этерификации жирных кислот, образующихся при гидролизе липопротеидов; 3) угнетения внутриклеточного липолиза депонированных триглицеридов за счет прямого ингибирования внутриклеточной липазы. Эти эффекты, по-видимому, опосредованы подавлением образования цАМФ и дефосфорилированием липаз в жировых клетках.

ТАБЛИЦА 40-3. Эндокринные эффекты инсулина

Действие на печень:

Устранение катаболических проявлений дефицита инсулина Угнетает гликогенолиз

Тормозит превращение жирных кислот и аминокислот в кетокислоты

Угнетает превращение аминокислот в глюкозу Анаболическое действие

Способствует депонированию глюкозы в виде гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтазу, ингибирует фосфорилазу)

Активизирует синтез триглицеридов и образование липопротеидов очень низкой плотности

Действие на мышцы:

Активация синтеза белков

Усиливает транспорт аминокислот Увеличивает рибосомальный синтез белков Активация синтеза гликогена Усиливает транспорт глюкозы

Активирует гликогенсинтазу и ингибирует фосфо-рилазу

Действие на жировую ткань:

Увеличение депонирования триглицеридов

Инсулин вызывает индукцию и активацию липо-протеидлипазы, которая гидролизует липопротеиды с образованием триглицеридов Транспорт глюкозы в клетку обеспечивает образование глицерофосфата, необходимого для этерификации жирных кислот, образующихся из липопротеидов

Инсулин подавляет активность внутриклеточной липазы

Характеристики доступных препаратов инсулина

Коммерческие препараты инсулина различаются по ряду качеств: виду животных, из которых они получены; чистоте, концентрации и растворимости; времени начала и длительности биологического действия. За последние 12 лет к списку доступных инсулинов добавился ряд препаратов человеческого инсулина, а некоторые препараты животного происхождения были выведены из употребления. Таким образом, в 1994 г. на фармакологическом рынке США было представлено приблизительно 30 различных инсулинов. Если использование препаратов человеческого инсулина будет возрастать, число применяемых инсулинов животного происхождения уменьшится.

А. Основные типы препаратов инсулина и длительность их действия

В настоящее время в продаже имеются инсули-ны трех основных типов: 1) короткодействующие с быстрым началом действия; 2) средней длительности действия; 3) длительного действия с медленным проявлением эффекта (рис. 40-5, табл. 40-4). К ин-сулинам короткого действия относится кристаллический комплекс цинк-инсулин, образующий прозрачный раствор при нейтральном значении pH. Все другие коммерческие инсулины модифицированы с целью увеличения длительности действия и при растворении в нейтральной среде образуют суспензии. Они содержат либо протамин в фосфатном 1. Инсулины короткого действия. Регулярный инсулин представляет собой короткодействующий растворимый кристаллический цинк-инсулин, эффект которого развивается в течение 15 минут после подкожного введения и обычно продолжается 57 часов. Как и у всех других форм инсулина, длительность действия и величина эффекта во время пика зависит от вводимой дозы. Короткодействующий растворимый инсулин является единственным типом инсулина, который можно вводить внутривенно или с помощью инфузиоиной помпы. Он особенно удобен для внутривенного введения при лечении диабетического кетоацидоза и в случаях, когда потребность в инсулине быстро меняется, например после операций или во время острых инфекций.

Выраженность и длительность действия инсулинов различных типов (у голодающих диабетиков)

Рис. 40-5. Выраженность и длительность действия инсулинов различных типов (у голодающих диабетиков). Представленная на графиках длительность действия соответствует средним терапевтическим дозам; показатель существенно возрастает при повышении дозы буфере (протамин-цйнк- и НПХ-инсулин), либо различные концентрации цинка в ацетатном буфере (инсулины ультраленте, ленте и семиленте). Производство препаратов протамин-цинк-инсули-на и семиленте недавно было прекращено, поскольку практически не существует клинических показаний для их использования. Общепринятая подкожная инсулиновая терапия в настоящее время заключается во введении смеси инсулинов короткой и средней длительности действия (НПХ или ленте) или в многократном введении инсулина короткого действия перед приемом пищи в сочетании с любой из трех инсулиновых суспензий (НПХ, ленте или ультраленте), продолжительное действие которых обеспечивает поддержание базального уровня инсулина в течение всей ночи.

2. Инсулины ленте и ультраленте. Инсулин ленте - это смесь 30 % инсулина семиленте (аморфный преципитат инсулина с ионами цинка в ацетатном буфере, эффект которого развивается относительно быстро) с 70 % инсулина ультраленте (плохорастворимый кристаллический цинк-инсулин, который имеет замедленное начало и пролонгированное действие). Эти два компонента обеспечивают комбинацию с относительно быстрой абсорбцией и стабильным длительным действием, делая инсулин ленте удобным терапевтическим средством. Хотя в фосфатном буфере все инсулины (свиной, бычий и человеческий) легко образуют кристаллы с цинком, только кристаллы бычьего инсулина обладают достаточной гидрофобностью, чтобы обеспечить замедленное и стабильное высвобождение инсулина, характерное для ультраленте. Несмотря на то, что цинковые кристаллы свиного и бычьего инсулинов внешне практически идентичны, свиной инсулин растворяется быстрее, его эффект наступает раньше, а длительность действия оказывается короче. Поэтому не существует препарата ультраленте, содержащего только свиной инсулин. Компания “Ново Нордиск" для получения инсулина ультраленте продолжает использовать бычий инсулин. Компания “Эли Лилли” предлагает на рынке препарат человеческого инсулина ультраленте, который, как утверждается, имеет кривую время-эффект, сравнимую с кривой для бычьего инсулина, что весьма спорно.

Инсулин ленте является наиболее широко используемым препаратом этой серии, особенно в терапевтической комбинации с регулярным инсулином, эффект которого наступает быстрее, чем у компонента семиленте. Эффект препаратов ультраленте развивается медленно, а время действия достаточно продолжительно. Считается, что их назначение один или два раза в сутки обеспечивает базальный уровень инсулина, сравнимый с уровнем, достигаемым при нормальной эндогенной секреции или заданной скорости ночной инфузии из инсулиновых помп. Недавно снова начали использовать инсулин ультраленте в комбинации с регулярным инсулином у больных с инсулинзависимым диабетом.

3. НПХ (нейтральный протамин Хагедорна, или изофан)-инсулин. НПХ-инсулин - препарат средней длительности действия, задержка начала действия которого обеспечивается комбинацией определенного количества инсулина и протамина, так что ни один из компонентов не присутствует в некомплексной форме (“изофан”). Протамин, изолированный из молок радужной форели, представляет собой смесь из шести основных и нескольких дополнительных компонентов сходной структуры. Это богатые аргинином белки со средней мол. м. примерно 4400. Для образования изофанового комплекса (в котором ни один из компонентов не имеет свободных мест связывания) требуется весовое соотношение протамина и инсулина, приблизительно равное 1: 10, например 0.3-0.4 мг протамина на 4 мг инсулина (100 ЕД). Это составляет около шести молекул инсулина на одну молекулу протами-на. После подкожного введения протеолитические ферменты разрушают протамин, позволяя инсулину всасываться.

Начало и длительность действия инсулина НПХ сравнимы с такими же характеристиками для инсулина ленте (табл. 40-4). Обычно его смешивают

ТАБЛИЦА 40-4. Некоторые препараты инсулина, применяемые в США1'2

Препараты

Источник получения

Концентрация

Короткодействующие инсулины Стандартные.

Регулярный (“Ново Нордиск”)

Свиной

100 ЕД

Регулярный Илетин 1 (“Лилли”)

Бычий и свиной

100 ЕД

“Очищенные-4

Регулярный (“Ново Нордиск-)«

Свиной или человеческий

100 ЕД

Регулярный Хумулин (““Лилли””)

Человеческий

100 ЕД

Регулярный Илетин II (“Лилли”)

Бычий и свиной

100 ЕД, 500* ЕД

Велозулин (“Ново Нордиск”)

Человеческий

100 ЕД

Хумулин BR«

Человеческий

100 ЕД

Инсулины средней длительности действия Стандартные.

Изофан НПХ (“Ново Нордиск”)

Бычий

100 ЕД

Ленте (“Ново Нордиск”)

Бычий

100 ЕД

Ленте Илетин 1 (“Лилли”)

Бычий и свиной

100 ЕД

НПХ Илетин 1 (“Лилли”)

Бычий и свиной

100 ЕД

“Очищенные--

Ленте Хумулин (“Лилли”)

Человеческий

100 ЕД

Ленте Илетин II (“Лилли")

Свиной или бычий

100 ЕД

Ленте (“Ново Нордиск-)«

Свиной или человеческий

100 ЕД

НПХ Хумулин (“Лилли”)

Человеческий

100 ЕД

НПХ Илетин II (“Лилли”)

Свиной или бычий

100 ЕД

НПХ (“Ново Нордиск-)«

Свиной или человеческий

100 ЕД

Смешанные инсулины (70 % НПХ, 30 % регулярного)

Новолин 70/30 (“Ново Нордиск")«

Человеческий

100 ЕД

Хумулин 70/30 и 50/50 (“Лилли”)

Человеческий

100 ЕД

Инсулины длительного действия Стандартные.

Ультраленте (“Ново Нордиск-)«

Бычий

100 ЕД

Ультраленте Илетин 1 (“Лилли”)

Бычий и свиной

40 ЕД, ЮО ЕД

“Очищенные--

Ультраленте (“Ново Нордиск-)«

Бычий

100 ЕД

Ультраленте Хумулин (“Лилли”)

Человеческий

100 ЕД

' Из: Katzung В. G. [ed.] Drug Therapy, 2nd ed. Appleton & Lange, 1991.

2 Все эти средства доступны без рецепта. Цены для всех препаратов одинаковы.

3 Больше 0.001 %, но меньше 0.0025 % проинсулина.

4 Меньше 0.001 % проинсулина.

5 Человеческие инсулины фирмы "Ново Нордиск" называются Новолин R, L и N.

6 Хумулин BR (регулярный буферный) рекомендуется для использования только с применением помп. Фосфатный буфер, входящий в его состав, снижает риск агрегации молекул инсулина в трубках помпы.

* Препарат 500 ЕД доступен только в виде свиного инсулина.

с регулярным инсулином и назначают больным с инсулинзависимым диабетом, как минимум, два раза в день для заместительной терапии.

4. Инсулиновые смеси. Так как для достижения адекватного терапевтического уровня инсулинам средней длительности действия требуется несколько часов, при их использовании необходимо дополнительное назначение регулярного инсулина перед приемом пищи. Для удобства их смешивают в одном шприце и вводят подкожно двумя инъекциями до завтрака и ужина. В этих смесях в качестве компонента средней длительности действия предпочтительнее применять инсулин НПХ, а не инсулин ленте, потому что повышенная концентрация ленте по сравнению с концентрацией регулярного инсулина может замедлить начало эффекта регулярного инсулина, входящего в смесь, особенно если инъекцию делают не сразу после смешивания. Дело в том, что высокое содержание цинка в инсулинах ленте и ультраленте может вызывать выпадение в осадок части растворимого регулярного инсулина при смешивании этих препаратов in vitro (даже в равной пропорции). Это и объясняет некоторое замедление абсорбции и начала биологического эффекта регулярного инсулина при комбинировании с инсулином ленте или ультраленте.

Так как НПХ-инсулин не изменяет фармакокинетический профиль смешиваемого с ним регулярного инсулина, содержание протамина в НПХ-ин-сулине было снижено до 0.4 мг или даже ниже на каждые 4 мг инсулина. Поэтому он предпочтительнее инсулина ленте в качестве компонента средней длительности действия в терапевтических смесях, содержащих регулярный инсулин.

Б. Виды инсулинов.

1. Бычий и свиной инсулины. Большинство коммерческих инсулинов в США в качестве основного компонента содержит бычий инсулин. Он отличается от человеческого тремя аминокислотами, тогда как свиной - только одной (рис. 40-1). Бычий гормон обладает несколько большей антиген-ностью для человека, чем свиной. В США наиболее часто выписывают препараты, которые являются стандартными смесями, содержащими 70 % бычьего и 30 % свиного инсулина. Однако при необходимости, связанной с инсулиновой аллергией или инсулиновой резистентностью, больного можно обеспечить “моновидовым” свиным или бычьим инсулином.

2. Человеческие инсулины. В настоящее время в массовом производстве человеческого инсулина используют технологию рекомбинантной ДНК, помещая кДНК гена человеческого проинсулина в E.coli или дрожжевую клетку и гидролизуя наработанный проинсулин до молекулы инсулина.

В медицинской практике используют препараты человеческого инсулина из серии Хумулин (“Лилли”). В продаже имеются регулярный, НПХ, ленте и ультраленте Хумулины. Человеческий инсулин, получаемый биосинтетическим способом из дрожжей, поставляется на рынок фирмой “Ново Нордиск” в виде человеческого инсулина для инъекций (Новолин К), человеческого инсулина моно-тард (Новолин L) и изофановой суспензии человеческого инсулина (Новолин N1). Буквы в конце названий К, L и N соответствуют формулам: регулярный, ленте и НПХ, соответственно. Та же фирма производит человеческий инсулин, называемый Ве-лосулин (регулярный), который содержит фосфатный буфер. Он снижает агрегацию молекул регулярного инсулина при использовании в инфузионных помпах, и потому, как и Хумулин ВБ., рекомендован для такого способа введения. Однако из-за способности фосфатов осаждать ионы цинка, эти два препарата не должны смешиваться с какими-либо инсулинами ленте.

Сейчас доступны готовые комбинированные составы инсулинов (70 % НПХ и 30 % регулярного человеческого инсулина), предназначенные для пожилых людей или тех, у кого могут возникнуть трудности с самостоятельным смешиванием инсу-линов: Новолин 70/30, Хумулин 70/30 и Человеческий Инсулин-Микстард. Существует также смешанный человеческий инсулин в пропорции 50/50. Человеческие инсулины столь же эффективны, как и традиционные инсулины животного происхождения, но менее иммуногенны для больных диабетом, чем свиные и особенно - смешанные бычьи или свиные инсулины. Однако в последнее время поднимается вопрос о более высоком риске возникновения гипогликемии при применении человеческих препаратов (раздел “Осложнения инсулиновой терапии").

Так как треонин содержит гидроксильную группу, которая делает его более полярным, и следовательно, более гидрофильным, чем аланин, присутствие в человеческом инсулине двух треонинов вместо двух аланинов бычьего инсулина (или одного треонина вместо одного аланина свиного инсулина; рис. 40-1) может объяснить, почему человеческий инсулин несколько более быстро абсорбируется и имеет независимо от формы препарата более короткую длительность действия, чем животные инсулины.

В. Чистота инсулина. Улучшение техники очистки (использование гелевых колонок) значительно снизило содержание в препаратах загрязняющих белков с более высокой мол. м., чем у инсулина К таким белкам относятся проинсулин и частично расщепленные проинсулины, которые метаболически неактивны, однако способны индуцировать выработку антиинсулиновых антител. Дальнейшая очистка с помощью хроматографии может практически удалить эти большие белки и заметно снизить содержание более мелких загрязняющих пептидов. Отвечающие стандарту препараты инсулина содержат менее 0.005 % проинсулина. Если препарат содержит меньше 0.001 % проинсулина, FDA предписывает маркировать инсулин как “очищенный”.

Г. Концентрация. В настоящее время в США и Канаде продается инсулин в концентрации 100 ЕД/мл, поставляемый во флаконах по 10 мл. В ограниченном количестве выпускается регулярный свиной инсулин с концентрацией 500 ЕД/мл дая использования в редких случаях выраженной резистентности к инсулину, когда требуется введение большого количества препарата.

Д. Человеческий проинсулин. С помощью рекомбинантного синтеза ДНК в настоящее время стал доступным человеческий проинсулин, биологическая активность которого составляет 8-12 % от активности человеческого инсулина. Так как период его полувыведения из плазмы в 4-6 раз превышает показатель для человеческого инсулина, предлагается использовать его как альтернативу инсу-линов длительного действия. Проинсулин обладает некоторым преимуществом перед НПХ- и лен-те-формами человеческого инсулина в том, что обеспечивает продолжительное инсулиновое действие, не требуя добавления протамина или больших концентраций цинка ацетата для преципитации инсулина. Более того, получены данные, что человеческий проинсулин менее иммуногенен, чем человеческий инсулин, и имеет более стабильные характеристики абсорбции, чем сравнимые с ним по длительности действия преципитированные формы человеческого инсулина (НПХ или ленте). Однако клиническая апробация была приостановлена в связи с повышением количества фатальных сердечно-сосудистых заболеваний в группе больных диабетом, получавших проинсулин. Однозначно роль проинсулина в лечении диабета пока не определена.

Е. Аналоги инсулина. Среди большого числа факторов, влияющих на кинетику абсорбции инсулина, важным является склонность молекул инсулина при введении в фармакологических концентрациях к агрегации в гексамерные формы. Это замедляет начало абсорбции инсулина из подкожных депо почти на 30 минут и уменьшает длительность абсорбции в целом, так как вводимый регулярный инсулин 100 ЕД/мл должен быть разведен тканевыми жидкостями более чем в 1000 раз до того, как он примет мономерную форму, абсорбируемую более быстро. В настоящее время Исследовательский институт NOVO работает над созданием аналогов инсулина, обладающих способностью оставаться в виде мономеров даже при приеме в терапевтических концентрациях. К ним относятся, например, инсулин с двумя замещенными аминокислотами (Asp В9, Glu В27). Этот и другие аналоги проходят сейчас клинические испытания. Предварительные результаты обнадеживают: наблюдаются быстрая абсорбция после подкожной инъекции, высокая биологическая активность и относительно низкая иммуногенность (Brange et al, 1990; Kang et al, 1991).

Системы доставки инсулина

Обычным способом инсулиновой терапии являются подкожные инъекции с использованием стандартных шприцов и игл. В течение последних двух десятилетий было сделано большое количество попыток разработки других способов введения.

А. Портативный инъектор в виде авторучки. Чтобы облегчить многократное проведение подкожных инъекций, особенно при интенсивной инсулиновой терапии, были созданы портативные инъек-торы размером с авторучку (Novo Pen, Novolin Реп). Они содержат картриджи с человеческим инсулином 100 ЕД/мл и выдвижные иглы. Картриджи могут содержать регулярный инсулин (Novolin R PenFill), НПХ-инсулин (Novolin N PenFill), смесь 70 % НПХ и 30 % регулярного инсулина (Novolin 70/30

PenFill). Эти портативные инъекторы удобны для пациентов, так как нет необходимости все время носить с собой шприцы и флаконы с инсулином.

Б. Системы с “замкнутым циклом”. Автоматизированное введение растворимого инсулина с помощью систем с “замкнутым циклом” (инсулиновые инфузионные системы, контролирующие содержание глюкозы в крови) успешно применяется в острых ситуациях, таких как диабетический кетоацидоз, или для. поддержания баланса инсулина у больных диабетом во время операций. Хроническое их использование невозможно из-за необходимости постоянного забора крови для определения содержания глюкозы и размеров компьютеризированной системы подачи инсулина, используемой в современных моделях.

В. Системы с “открытым циклом” (инсулиновые помпы). Результатом исследования по созданию малогабаритных систем с “открытым циклом” доставки инсулина (инсулиновый резервуар и помпа, запрограммированная для введения регулярного инсулина с рассчитанной скоростью без измерения уровня глюкозы) является разработка действительно портативных помп для подкожных, внутривенных или интраперитонеальных инфузий. Так как методы самоконтроля уровня глюкозы все шире применяются больными, эти помповые системы постепенно становятся системами с менее “открытым циклом” и поэтому потенциально более полезными для лечения инсулинзависимых диабетиков. Однако применяемая сейчас интенсивная терапия, предусматривающая стандартные ежедневные многократные подкожные инъекции растворимого быстродействующего инсулина и однократные инъекции инсулина продолжительного действия, обеспечивает у большинства больных такой же эффективный контроль за содержанием глюкозы в крови, как и любая циклическая система.

Г. Интраназальное введение инсулина. При комбинации инсулина с детергентом и введении в виде аэрозоля на слизистую оболочку носа эффективного уровня препарата в плазме можно достигнуть так же быстро, как и при болюсном внутривенном введении. Если бы было показано, что этот путь введения обеспечивает постоянный и надежный уровень абсорбции при длительном применении без токсического действия на слизистую оболочку носа, он мог бы использоваться для упрощения доставки инсулина в кровь, что снизило бы потребность в инъекциях. Однако существующие в настоящее время формы не соответствуют этим требованиям.

Инсулиновая терапия

В современной классификации диабета выделена группа больных с практически отсутствующей секрецией инсулина, выживание которых зависит от введения экзогенного гормона. Эта “инсулинзависимая” группа (тип I) составляет только 8 % популяции больных диабетом в США. Большинству больных диабетом II типа для выживания не требуется экзогенный инсулин, но экзогенные добавки к эндогенной секреции инсулина могут способствовать существенному улучшению состояния. В США почти 20 % больных с диабетом II типа (1 -1.5 млн человек) в настоящее время получает инсулиновую терапию.

Значение контроля концентрации глюкозы в крови при диабете

Длительное рандомизированное проспективное исследование 1441 пациента с ИЗСД в 29 медицинских центрах продемонстрировало, что “практическая нормализация” содержания глюкозы в крови замедляет возникновение и развитие микрососудистых и неврологических осложнений диабета в течение ближайших десяти лет (исследования Группы по изучению диабета и его осложнений - Diabets Control and Complications Trial Research Group - DCCT, 1993).

Использовались многократные инъекции инсулина (66 %) или инсулиновые помпы (34 %) у проходящих интенсивную терапию больных, которых обучали изменять ее в зависимости от результатов постоянного контроля за уровнем глюкозы. Пациенты со стандартной терапией получали не более двух инъекций инсулина в день вне зависимости от уровня гликозилированпого гемоглобина или уровня глюкозы.

У больных первой группы средний уровень гли-козилированного гемоглобина составлял 7.2 % (при норме < 6 %), а содержание глюкозы в крови - 155 мг/дл, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию, средний уровень гликозилиро-ванпого гемоглобина приближался к 8.9 % при средней концентрации глюкозы в крови 225 мг/дл. В течение периода наблюдения, который длился в среднем 7 лет, частота возникновения диабетической ретинопатии, нефропатии и нейропатии в группе с жестким контролем содержания глюкозы была приблизительно на 60 % ниже, чем в контроле.

У больных, получающих интенсивную терапию, в три раза выше риск возникновения тяжелых гипогликемических состояний, а также более выражена тенденция к увеличению массы тела. Однако во время исследований подтвержденных летальных исходов от гипогликемии или постгипогликемических неврологических нарушений зарегистрировано не было.

Американская диабетическая ассоциация пришла к заключению, что интенсивная инсулиновая терапия вместе со всесторонним обучением пациентов методам самоконтроля должна стать медицинским стандартом для большинства взрослых больных ИЗСД. Исключение составляют больные с тяжелыми заболеваниями почек и престарелые, так как у этих групп опасность развития гипогликемического состояния превосходит пользу от постоянного контроля за уровнем глюкозы в крови.

У детей в возрасте до 7 лет развивающийся мозг особенно чувствителен к повреждающему действию гипогликемии, что делает невозможным использование интенсивной терапии с частым контролем концентрации глюкозы, тем более что осложнения диабета проявляются только через несколько лет после начала полового созревания.

Хотя в этих испытаниях принимали участие больные с ИНЗСД, нет причин предполагать, что им противопоказан более адекватный контроль содержания глюкозы. Нарушения зрения, функции почек и нервной системы сходны при обеих формах диабета и, очевидно, имеют одинаковые механизмы. Однако у больных с ИНЗСД, получающих интенсивную инсулиновую терапию, могут наблюдаться более выраженное увеличение массы тела, а у пожилых - более опасное развитие гипогликемии. По этой причине целесообразность назначения интенсивной инсулиновой терапии при ИНЗСД должна определяться индивидуально.

Осложнения инсулиновой терапии

А. Гипогликемия.

1. Механизмы и диагностика. Гипогликемические состояния являются самым частым осложнением инсулиновой терапии. Они могут быть результатом несвоевременного приема пищи, необычной физической нагрузки или следствием введения необоснованно высокой дозы инсулина. У многих больных, пытающихся регулировать терапию в зависимости от своего состояния, но без постоянного мониторинга содержания глюкозы в периферической крови, гипогликемия возникает даже более часто. Высказывается предположение, что при использовании человеческого инсулина выраженность симптомов гипогликемии меньше, чем при применении инсулинов животного происхождения (Berger et al., 1989). Если это действительно так, то существует опасность увеличения частоты потенциально серьезных осложнений гипогликемии вследствие нераспознавания первых настораживающих симптомов. Это утверждение сомнительно, поскольку некоторые авторы (Heine et al., 1989; Kern et al., 1990) чисто механически поддерживают его, не имея на то достаточных оснований. Более того, предварительные результаты широких исследований DCCT (в течение более чем 53 ООО человеко-месяцев) продемонстрировали, что доля больных с асимптоматической гипогликемией, по лучавших человеческий инсулин, не отличается статистически значимо от таковой у больных, получавших инсулин животного происхождения (Gorden, 1990). В настоящий момент пришли к соглашению продолжать применение человеческого инсулина до тех пор, пока не будут получены более определенные данные.

У пожилых больных диабетом, а также у тех, кто применяет инсулины длительного действия или у кого часто наблюдались гипогликемические состояния при применении метода жесткого контроля за уровнем сахара, вегетативные предвестники гипогликемии встречаются реже, а основными признаками избытка инсулина являются нарушения функции центральной нервной системы, например спутанность сознания, странное поведение и, наконец, кома Более быстрое развитие гипогликемии при использовании регулярного инсулина вызывает появление симптомов как симпатической (тахикардия, потливость, тремор), так и парасимпатической (тошнота, чувство голода) вегетативной гиперактивности с последующим развитием судорожного состояния и комы при отсутствии лечения.

Каждый больной диабетом, получающий гипогликемическую лекарственную терапию, должен постоянно носить с собой идентификационные браслеты, кулоны или карточки в бумажнике или кошельке.

2. Лечение. Все проявления гипогликемии быстро купируются назначением глюкозы. В случаях умеренной гипогликемии при сохранении сознания и способности глотать можно дать апельсиновый сок, глюкозу или любой напиток, содержащий сахар. При более выраженной гипогликемии, вызвавшей потерю сознания или ступор, препаратом выбора является внутривенная инфузия 20-50 мл 50 % раствора глюкозы в течение 2-3 минут. При невозможности проведения внутривенной терапии подкожное или внутримышечное введение 1 мг глюкагона позволяет в течение 15 минут восстановить сознание и дать возможность приема сахара per os. Члены семьи или соседи должны быть обучены введению глюкагона в случае необходимости. Если пациент находится в ступоре, а глюкагон недоступен, можно поместить небольшое количество меда или сиропа в защечное пространство. Однако в целом пероральное кормление больных в бессознательном состоянии противопоказано.

Б. Иммунопатологические последствия инсулиновой терапии. В процессе инсулиновой терапии может вырабатываться, как минимум, пять молекулярных классов антител к инсулину: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. Существует два основных типа иммунных нарушений у таких больных: инсулиновая аллергия и иммунная резистентность к инсулину.

1. Инсулиновая аллергия. Это довольно редкое состояние, при котором возникает локальная или системная сыпь, вызываемая высвобождением гистамина из тучных клеток, сенситизированных антиинсулиновыми антителами IgE (гиперчувствительность немедленного типа). В тяжелых случаях возникают анафилактические реакции. Образование через несколько часов подкожных узелков в месте инъекции инсулина, сохраняющихся в течение суток, относят за счет опосредованной IgG реакции Артюса со связыванием комплемента. Так как наблюдается в основном гиперчувствительность к балластным неинсулиновым белкам, появление новых высокоочищенных инсулинов значительно снизило частоту инсулиновой аллергии, особенно местных реакций. Использование человеческого инсулина с самого начала терапии практически исключает возникновение аллергических реакций. При возникновении аллергии На бычий инсулин замена препарата на инсулин другого происхождения (например, на очищенный свиной или человеческий инсулин) может изменить ситуацию. Могут потребоваться антишстаминные препараты, глюкокортикоиды или даже десенсибилизирующая терапия, особенно при системной гиперчувствительности. Фирма “Эли Лилли” производит специальный набор для десенсибилизации с серией растворов бычьего или свиного инсулина.

2. Иммунная резистентность к инсулину. У большинства больных, получающих инсулин, в крови отмечается низкий титр антиинсулиновых антител IgG, которые в некоторой степени нейтрализуют действие инсулина. Иногда, преимущественно у больных с определенной степенью нечувствительности тканей к инсулину (например, у тучных диабетиков) или имеющих в анамнезе прерванную терапию слабоочищенными бычьими инсули-нами, в крови наблюдается высокий титр антиинсулиновых антител IgG. Это проявляется в потребности чрезвычайно высоких доз инсулина, часто более 200 ЕД в день. После внедрения высокоочищенных инсулинов это осложнение становится более редким. Переход на менее антигенные (свиной и человеческий) очищенные инсулины может позволить значительно снизить дозы инсулина или по крайней мере уменьшить длительность иммунной резистентности. Другие формы терапии включают применение сульфатированного бычьего инсулина (химически модифицированный бычий инсулин, содержащий в среднем шесть сульфатных групп на молекулу) и иммуносупрессию кортикостероидами.

У взрослых больных терапию экзогенным инсулином можно полностью прекратить и перейти на лечение только диетой и пероральными препаратами группы сульфонилмочевины. Это возможно лишь в том случае, если циркулирующие антитела не нейтрализуют собственный инсулин больных.

В. Липодистрофия в месте инъекции. В месте инъекции инсулина может наблюдаться атрофия подкожной жировой клетчатки. Этот тип иммунных осложнений в настоящее время встречается редко в связи с созданием высококонцентрированных очищенных свиного и человеческого инсули-нов с нейтральным pH. Инъекции этих препаратов непосредственно в участок атрофии часто приводят к восстановлению ткани. Проблема гипертрофии подкожной жировой клетчатки при повторных инъекциях в одно и то же место (даже при применении очищенных инсулинов) остается нерешенной. Однако она легко корригируется отсасыванием жира.

Пероральные

гипогликемические

средства

Секрецию инсулина способно изменять множество веществ (табл. 40-5), включая препараты, используемые для терапии диабета Препараты суль-фонилмочевины, единственно доступные в США в настоящее время пероральные препараты для лечения инсулиннезависимого диабета, повышают высвобождение эндогенного инсулина и увеличивают эффективность его действия на периферии.

В других странах выбор препаратов намного больше, включая второй класс соединений - бшуани-ды, которые снижают уровень глюкозы в крови даже при отсутствии активности Р-клеток поджелудочной железы. Бигуаниды были изъяты из обращения в США в 1977 г., так как сообщалось, что использование фенформина сопровождается высокой частотой возникновения лактоацидоза. Однако в настоящее время закончены клинические испытания наименее токсичного бигуанида - метфор-

ТАБЛИЦА 40-5. Регуляция высвобождения инсулина улюдей1

Стимуляторы высвобождения инсулина

Глюкоза, манноза Лейцин

Активация блуждающего нерва Производные сульфонилмочевины Усилители вызванного глюкозой высвобождения инсулина 1. Кишечные гормоны:

глюкагоноподобный пептид 1 (7-37) гастринингибирующий полипептид холецистокинин секретин, гастрин 2. Нейрогенные усилители:

стимуляция Р-адренорецепторов 3. Аминокислоты:

аргинин

Ингибиторы высвобождения инсулина

Нейрогенные: а-симпатомиметический эффект катехоламинов

Гуморальные: соматостатин

Препараты: диазоксид, фенитоин, винбластин, колхицин

' Из: Greenspan F. S. (ed.) Basic & Clinical Endocrinology, 3rd ed. Lange, 1991.

мина. Препарат разрешен к применению в США с конца 1994 г. Третий класс препаратов, тиазолидин-дионы, находится на начальной стадии клинических испытаний.

Препараты сульфонилмочевины

С 1955 г. при лечении ИНЗСД широко применяются препараты сульфонилмочевины. Это производные арилсульфонилмочевины с замещениями в бензольной группе и группе мочевины. В табл. 40-6 представлена химическая структура шести производных сульфонилмочевины, применяемых в США, включая два препарата “второго поколения”, обладающих более высокой активностью.

Механизм действия

Предполагают, что имеется, как минимум, три ме-ханизмадействия препаратов сульфонилмочевины:

1) увеличение высвобождения инсулина из р-к.

2) снижение уровня глюкагона в сыворотке; 3) внепанкреатический эффект, заключающийся в усилении действия инсулина на ткани-мишени.

А. Высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы (рис. 40-2). Производные сульфонилмочевины связываются в мембране Р-клеток со специфическими рецепторами, которые ассоциированы с калиевыми каналами. Это связывание подавляет выход ионов калия из клетки через каналы, в результате чего возникает деполяризация. Деполяризация в свою очередь открывает потенциалзависимые кальциевые каналы, что приводит к входу Са2+ в клетку и высвобождению готового инсулина. Предотвращать эффекты производных сульфонил-мочевины in vitro могут блокаторы кальциевых каналов, но при использовании в концентрациях, в 100-1000 раз превышающих их обычный терапевтический уровень, возможно, потому что кальциевые каналы Р-клеток не идентичны кальциевым каналам L-типа сердечно-сосудистой системы (глава 12). Более того, тиазидоподобный препарат диазок-сид, вызывающий открытие калиевых каналов (глава И), противодействует инсулинотропному эффекту производных сульфонилмочевины (так же как и аналогичному эффекту глюкозы). Этот факт дает также одно из объяснений механизма гипер-гликемического эффекта тиазидных диуретиков.

Синтез инсулина под действием производных сульфонилмочевины не увеличивается и даже может уменьшаться. Усиливается вызванная глюкозой секреция инсулина. Однако в нескольких исследованиях было выявлено, что после длительной терапии этими препаратами концентрация инсулина в крови в ответ на их дальнейшее введение больше не повышается, а может и снижаться. Интерпретация этих наблюдений затруднена тем обстоятельством, что большинство подобных данных получено с помощью метода определения толерантности к глюкозе при ее пероральном введении - нефизиологичного тестирования реактивности поджелудочной железы. После приема смешанной пищи, содержащей как белки, так и углеводы, лечебный эффект длительного введения производных сульфонилмо-чевины обычно ассоциируется с повышением содержания инсулина в сыворотке крови.

Б. Снижение концентрации глюкагона в крови.

В настоящее время установлено, что длительное введение производных сульфонилмочевины больным с инсулиннезависимым типом диабета снижает уро-[евнщ> глюкагона в крови. Этот эффект может вносить вклад в гипогликемическое действие препаратов.

' Вне США.

" Период полуэлиминации короче (подробности в тексте).

Механизм его неясен, однако возможно, что он связан с непрямым угнетением, обусловленным увеличением секреции как инсулина, так и соматостати-на, которые подавляют секрецию а-клеток.

С. Потенцирование действия инсулина на ткани-мишени. Установлено, что при диабете II типа введение производных сульфонилмочевины сопровождается повышением связывания инсулина с тканевыми рецепторами. Как описано в главе 2, увеличение числа рецепторов может усилить эффект, получаемый от той же концентрации агониста; такое действие производных сульфонилмочевины должно потенцировать как эффекты незначитель ных количеств собственного инсулина больного, так и эффекты экзогенного инсулина. Однако этот наблюдаемый in vivo эффект не обнаруживается in vitro при нанесении инсулина на ткани-мишени. Кроме того, у инсулинзависимых больных дибетом с полным отсутствием секреции инсулина лечение препаратами сульфонилмочевины все же способствует контролю уровня глюкозы в крови, повышает чувствительность к вводимому инсулину или увеличивает его связывание с рецепторами.

Эти наблюдения серьезно противоречат утверждению о прямом потенцирующем действии производных сульфонилмочевины на эффекты инсу лина. Скорее они свидетельствуют о преимущественно вторичном метаболическом действии, обусловленном снижением уровня глюкозы или уровня жирных кислот за счет повышения секреции инсулина производными сульфонилмочевины.

Эффективность и безопасность производных сульфонилмочевины

В 1970 г. Университетская группа по программе изучения диабета (UGDP) сообщила, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом, получавших лечение тол-бутамидом, превышает таковую у больных, принимающих инсулин или плацебо. Однако существуют сомнения в правомерности заключений LJGDP в связи с неоднородностью изученной популяции больных и некоторыми условиями проведения эксперимента, например использованием фиксированной дозы толбутамида. Тем не менее в 1984 г. по распоряжению FDA в упаковки всех препаратов сульфонилмочевины были помещены вкладыши с предупреждением о возможном повышении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с сомнениями по поводу выводов названного исследования и некоторыми значительно более мягкими авторитетными заключениями по этому вопросу, приведенными в аннотации к препаратам, производные сульфонилмочевины продолжают широко применяться.

1.ТОЛБУТАМИД

Толбутамид хорошо всасывается, но быстро окисляется в печени. Длительность его действия относительно коротка (6-10 часов), и поэтому он является наиболее безопасным препаратом сульфо-нилмочевины для использования у пожилых больных диабетом. Толбутамид лучше всего назначать в несколько приемов (например, 500 мг перед каждым приемом пищи и перед сном), однако некоторым пациентам требуется только одна или две таблетки в день. Острые токсические реакции отмечаются редко, иногда возникает кожная сыпь. Описаны редкие случаи длительной гипогликемии в основном у больных, получавших одновременно определенные препараты (например, дикумарол, фенилбутазон или некоторые сульфаниламиды). Эти препараты, по-видимому, конкурируют за окислительные ферменты в печени, в результате чего повышается концентрация неметаболизиро-ванного активного толбутамида в крови.

2. ХЛОРПРОПАМИД

Период полувыведения хлорпропамида составляет 32 часа. Препарат медленно метаболизирует-ся в печени до продуктов, которые сохраняют некоторую биологическую активность. Приблизительно 20-30 % лекарства экскретируется в неизмененном виде с мочой. Хлорпропамид взаимодействует с теми же препаратами, что и толбутамид, конкурирующими за ферменты окислительного катаболизма в печени. Он противопоказан больным с почечной и печеночной недостаточностью. Средняя поддерживающая доза составляет 250 мг в день на один прием утром. Частота возникновения длительной гипогликемии выше, чем при приеме тол-бутамида, преимущественно у пожилых больных, за которыми необходимо особое наблюдение в процессе терапии хлорпропамидом. Дозы выше 500 мг в сутки увеличивают вероятность возникновения желтухи, редко встречающейся при применении низких доз. У больных с генетически обусловленной предрасположенностью прием хлорпропамида при одновременном потреблении алкоголя может вызвать резкую гиперемию лица. У некоторых больных терапия хлопропамидом осложняется дилюци-онной гипонатриемией. Она возникает в результате увеличения секреции вазопрессина и потенцирования его эффектов хлорпропамидом в почечных канальцах. Антидиуретическое действие хлоргфо-памида не связано с сульфонилмочевинной частью его молекулы, так как другие производные сульфо-нилмочевины (ацетогексамид, толазамид и глибу-рид) оказывают на людей диуретическое действие. Гематологические нарушения (обратимая лейкопения, тромбоцитопения) наблюдаются менее чем у 1 % больных.

3. ТОЛАЗАМИД

Толазамид сравним с хлорпропамидом по силе действия, но имеет меньшую длительность эффекта, близкую к продолжительности действия ацето-гексамида. Толазамид медленнее всасывается, чем другие производные сульфонилмочевины, и его действие на концентрацию глюкозы в крови не проявляется в течение нескольких часов. Период его полувыведения составляет примерно 7 часов. Ме таболиты толазамида сохраняют гипогликемическую активность. Если суточная потребность в препарате превышает 500 мг, ежедневную дозу делят на два приема. Увеличение дозы выше 1000 мг в день нецелесообразно, так как не улучшает контроля за уровнем глюкозы в крови.

4. АЦЕТОГЕКСАМИД

Длительность действия ацетогексамида составляет 10-16 часов (промежуточное значение между толбутамидом и хлорпропамидом). Суточная терапевтическая доза составляет 0.25-1.5 г в один или два приема. Препарат метаболизируется в печени до активных метаболитов. Побочные эффекты сходны с таковыми для других производных сульфонил-мочевины.

5. ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ

Ко второму поколению гипогликемических средств относятся два высокоактивных препарата сульфонилмочевины - глибурид и глипизид. Первоначальное использование глибурида в других странах сопровождалось высокой частотой выраженных гипогликемических реакций и даже привело к нескольким летальным исходам, возможно, из-за неосведомленности пациентов о его сильном действии. Эти препараты должны применяться с осторожностью у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями или у пожилых, для которых гипогликемия особенно опасна.

Если у больных диабетом не возникает клинического улучшения при использовании толбутами-да и толазамида, может помочь более активный препарат сульфонилмочевины первого поколения - хлорпропамид или какое-либо из производных сульфонилмочевины второго поколения. В настоящее время достоверно не установлено, что препараты второго поколения более эффективны, чем хлорпропамид.

Глибурид метаболизируется в печени с образованием продуктов, обладающих очень низкой гипогликемической активностью. Хотя специфичные для неметаболизированного препарата методы определения свидетельствуют о его коротком периоде полувыведения, биологические эффекты глибу-рида у больных диабетом сохраняются в течение суток после однократного утреннего приема. Обычная начальная доза составляет 2.5 мг/день или менее, а средняя поддерживающая доза - 510 мг/день однократно утром. Назначение поддерживающих доз выше 20 мг/день не рекомендуется. В настоящее время на рынке имеется недавно разработанная “микронизированная” форма глибури-да (ПресТаб) в таблетках по 1.5,3,4.5 и 6 мг. Однако вопрос о биологической эквивалентности этого препарата в сравнении с немикронизированными формами не вполне ясен, поэтому FDA рекомендует при переходе с приема обычного глибурида или других производных сульфонилмочевины использовать тщательный мониторинг для подбора доз ПресТаб.

Помимо способности вызывать гипогликемию глибурид дает несколько других побочных эффектов. После потребления алкоголя изредка возникает ощущение жара. В отличие от хлорпропамида глибурид не вызывает задержку воды, а наоборот, несколько повышает выведение свободной воды. Глибурид противопоказан прежде всего при заболеваниях печени и почечной недостаточности.

Глипизид имеет самый короткий период полувыведения (2-4 часа) в ряду наиболее эффективных средств. Для максимального снижения возникающей после приема пищи гипергликемии этот препарат необходимо принимать за 30 минут до завтрака, так как быстрое его всасывание замедляется при приеме с пищей. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/день с дальнейшим повышением до 15 мг/день в один прием. При необходимости назначения более высоких доз суточную дозу делят на несколько приемов, принимая препарат перед едой. Максимальная рекомендуемая доза составляет 30 мг/день. Недавно создан препарат с замедленным высвобождением (Глюкотрол XL), который обеспечивает действие в течение суток после однократного утреннего приема.

В связи с более коротким периодом полувыведения вероятность возникновения выраженной гипогликемии при использовании глипизида много меньше, чем при использовании глибурида. Не менее 90 % дозы глипизида метаболизируется в печени до неактивных продуктов, а 10 % экскрети-руется в неизмененном виде с мочой. Вследствие этого назначение глипизида противопоказано пациентам с нарушениями функции печени или почек, у которых выше риск возникновения гипогликемии.

6. ВТОРИЧНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

К ПРЕПАРАТАМ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ И ТАХИФИЛАКСИЯ

Вторичная резистентность (т. е. невозможность длительного поддержания клинического эффекта при лечении препаратами сульфонилмочевины) остается проблемой лечения диабета II типа. Поскольку частой причиной этого является несоблюдение диеты, можно предположить, что стандартное многократное введение длительнодействующих препаратов сульфонилмочевины, обеспечивающее стабильный уровень сахара в крови, вызывает реф-рактерность р-клеток поджелудочной железы. Этот феномен был обнаружен при изучении непродолжительного высвобождения инсулина после кратковременного действия сульфонилмочевины, что привело к попыткам использования схем прерывистой, или “пульсирующей”, терапии производными сульфонилмочевины, при которой назначается однократная суточная доза короткодействующего препарата.

7. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТАМИ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ И ИНСУЛИНА

Так как производные сульфонилмочевины не только повышают секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы, но и могут восстанавливать чувствительность периферических тканей к инсу лину, предлагалось использовать их совместно с инсулином для снижения дозы последнего. С другой стороны, рассматривается целесообразность дополнительного назначения больным ИНЗСД, получающим терапию производными сульфонил-мочевины с недостаточным эффектом максимальных доз, НПХ-инсулина на ночь. Однако ограниченное на сегодняшний день количество данных соответствующих клинических испытаний не позволяет дать обоснованную оценку эффективности одновременного назначения инсулина и производных сульфонилмочевины при лечении ИНЗСД. Но если состояние пациента не улучшается при назначении более 100 ЕД инсулина в день, совместное назначение инсулина и производных сульфонилмо-чевины, возможно, предпочтительнее, чем дальнейшее увеличение дозы гормона.

Бигуаниды

Структура бигуанидов представлена в табл. 40-7. Применение фенформина в США прекращено в связи с возможностью возникновения лактоацидоза и отсутствием документированных свидетельств какого-либо длительного улучшения при его использовании. В других странах продолжается применение метформина, буформина и фенформина, хотя в некоторых регионах показания для применения би-гуанидов пересматриваются. Клинические исследования метформина в США в настоящее время находятся в стадии завершения.

ТАБЛИЦА 40-7. Бигуаниды

' Используется в клинической практике за пределами США. * Капсулы с замедленным выделением препарата.

Механизм действия

Механизм действия бигуанидов не вполне ясен. Их способность снижать уровень глюкозы в крови не зависит от наличия функционирующих Р-клеток поджелудочной железы. Назначение фенформина не снижает уровень глюкозы у здоровых людей после ночного голодания, но существенно ограничивает его возрастание после приема пищи. У больных с ИНЗСД после назначения бигуанидов наблюдается сравнительно невысокий уровень гипергликемии, в том числе во время послеобеденного пика. Сведений о возникновении гипогликемии во время терапии бигуанидами не имеется. Вследствие этого данные препараты более правильно называть “эуглике-мическими”, чем гипогликемическими средствами. Предполагаемый в настоящее время механизм действия включает: 1) непосредственную стимуляцию гликолиза в периферических тканях с активацией удаления глюкозы из крови; 2) ингибирование глю-конеогенеза в печени; 3) замедление поглощения глюкозы из желудочно-кишечного тракта; 4) снижение уровня глюкагона в плазме; 5) повышение связывания инсулина с инсулиновыми рецепторами.

Метаболизм и экскреция

Фенформин связывается с белками плазмы, его терапевтический уровень варьирует от 100 до 250 нг/мл. Период полувыведения составляет примерно 11 часов. Приблизительно '/3 фенформина метаболизируется, оставшаяся часть экскретирует-ся с мочой в неизмененном виде. У больных с почечной недостаточностью фенформин накапливается, повышая риск возникновения лактоацидоза. Это осложнение носит дозозависимый характер.

Метформин не метаболизируется и экскретиру-ется почками в активной форме. У больных, получающих метформин, лактоацидоз возникает реже, чем при лечении фенформином.

Клиническое использование

Бшуаниды наиболее часто назначают пациентам с тяжелыми формами ожирения, у которых гипергликемия обусловлена угнетением действия инсулина. Другим показанием к их применению является неэффективность монотерапии производными сульфонилмочевины у больных инсулиннезависи-мой формой диабета. В этих случаях используют комбинированную терапию производными сульфо-нилмочевины и бигуанидами.

Бигуаниды противопоказаны больным с заболеваниями почек, печени, при алкоголизме, при состояниях с предрасположенностью к тканевой аноксии (например, хронические сердечно-легочные заболевания), что обусловлено повышением риска развития лакгоацидоза, вызываемого данными препаратами (особенно фенформином), при наличии этих заболеваний.

В исследованиях UGDP установлено, что фенформин в дозе 100 мг в день имеет минимальные терапевтические преимущества по сравнению с плацебо. У больных, получавших фенформин, отмечалось небольшое повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений. Сообщалось также о повышении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний при приеме препарата.

Наиболее частые токсические эффекты метфор-мина, возникающие почти у 20 % больных, - это нарушения функции желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота, дискомфорт в области живота, диарея). Эти эффекты зависят от дозы, возникают большей частью в начале терапии и часто самостоятельно проходят через некоторое время. Однако у 3-5 % больных возникает необходимость в отмене метформина вследствие упорной диареи.

Производные тиазолидиндиона

Этот новый класс антидиабетических средств в настоящее время проходит клинические испытания. Основной механизм их действия заключается в повышении чувствительности тканей-мишеней к инсулину. В исследованиях на животных выявлено, что эти препараты потенцируют действие инсулина, приводящее к повышению захвата глюкозы и ее окислению как в мышечной, так и в жировой ткани, в то же время понижая выход глюкозы из печени и синтез липидов в мышечных и жировых клетках. Данные эффекты возникают in vivo без какого-либо повышения высвобождения инсулина (Hofman, 1992; Suter et al., 1992). К этому классу веществ относятся циглитазон, пиоглитазон, энгли-тазон и соединение CS-045. Недавно доказана эффективность соединения CS-045 при его назначении в течение 12 недель, во время которого препарат уменьшал резистентность к инсулину, снижал инсулинемию и уменьшал гипергликемию как в периоды между приемами пищи, так и непосредствен но после еды у больных ИНЗСД. Поскольку резистентность к инсулину и гиперинсулинизм рассматриваются как факторы риска в возникновении гипертензии, гиперлипидемии и атеросклероза (Reaven, 1988), имеется хорошая перспектива применения этого класса веществ при ИНЗСД.

Глюкагон

Химическое строение и метаболизм

Глюкагон синтезируется а-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы (табл. 40-1). Глюкагон является полипептидом, его строение идентично у всех млекопитающих и представляет собой одиночную цепь из 29 аминокислот (рис. 40-6) смол. м. 3485. Он образуется путем протеолэтичес-кого расщепления большой молекулы предшественника с мол. м. примерно 18 ООО. Один из промежуточных предшественников, являющийся полипептидом, состоящим из 69 аминокислот, называется глицентином и содержит в своем составе характерную для глюкагона последовательность аминокислот.

Глюкагон подвергается существенному разрушению в печени и почках, а также в плазме и в области его тканевых рецепторов. Так как гормон быстро инактивируется в плазме, при взятии проб крови для его иммунологического определения необходимо охлаждение лабораторной посуды и добавление ингибиторов протеолитических ферментов. Период его полувыведения из плазмы составляет от 3 до 6 минут и близок к периоду полувыведения инсулина.

Аминокислотная последовательность глюка-гонового полипептида

Рис. 40-6. Аминокислотная последовательность глюка-гонового полипептида

"Кишечный глюкагон"

В клетках тонкого кишечника, а также в а-клет-ках поджелудочной железы и в оттекающей жидкости при ее перфузии была выявлена глицентиновая иммунореакгивность. Клетки кишечника секретиру-ют энтероглюкагон, который представляет собой семейство глюкагонподобных пептидов, куда входят глицентин и пептиды 1 и 2 (GLP-1 и GLP-2). В отличие от а-клеток поджелудочной железы в этих клетках кишечника отсутствуют ферменты, осуществляющие превращение предшественников глюка-гона в настоящий глюкагон за счет удаления карбоксильного терминального окончания молекулы.

Функция энтероглюкагонов окончательно не выяснена, хотя более мелкие пептиды могут связываться с глюкагоновыми рецепторами в печени, где проявляют парциальную активность. Производное GLP-1, состоящее из 37 аминокислот, у которого отсутствуют шесть первых аминокислот (GLP-1 [7-37]), является мощным стимулятором секреции инсулина. Оно представляет собой преобладающую форму GLP в кишечнике у людей и носит название “инсулинотропин”.

Фармакологические эффекты глюкагона

А. Метаболические эффекты. Первые шесть аминокислот с NH2-Komja молекулы глюкагона связываются со специфичными рецепторами клеток печени. Это приводит к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению образования цАМФ, что способствует усилению катаболизма депонированного гликогена и активирует глюконеогенез и кетогенез. Непосредственным фармакологическим эффектом введения глюкагона является возрастание уровня глюкозы в крови за счет расходования запасов гликогена в печени. Он не оказывает действия на гликоген мышц, вероятно, из-за отсутствия в них глюкагоновых рецепторов. Глюкагон в количествах, проявляющих фармакологическое действие, вызывает увеличение секреции инсулина из здоровых р-клеток поджелудочной железы, катехоламинов из феохромоцитомы и кальцитонина из клеток медуллярной карциномы.

Б. Действие на сердце. Глюкагон оказывает мощное инотропное и хронотропное действие на сердце, опосредованное уже описанными цАМФ-механизмами. Таким образом, он дает эффект, подобный таковому агонистов р-адренорецепторов, но без их вовлечения.

В. Действие на гладкие мышцы. Большие дозы глюкагона вызывают сильное расслабление кишечника, не опосредованное активацией аденилатцик-лазы.

Клиническое использование

A. Тяжелая гипогликемия. Важной областью использования глюкагона является его применение при экстренной терапии тяжелых гипогликемических состояний у больных с инсулинзависимой формой диабета, когда потеря сознания исключает прием пищи. В настоящее время он доступен для парентерального введения (Глюкагоновый комплект скорой помощи). Недавно разработанный интрана-зальный спрей в настоящее время проходит клинические испытания.

Б. Эндокринологическая диагностика. Глюкагон используют для диагностики эндокринологических патофизиологических процессов в ряде диагностических тёстов. В стандартном тесте оценки резервов секреторной способности р-клеток у больных с инсулинзависимой формой сахарного диабета применяют болюсное внутривенное введение 1 мг глюкагона. Так как у пациентов, получающих инсулин, вырабатываются антитела к инсулину, которые влияют на результаты радиоиммунологичес- ’ кого определения инсулина, в качестве показателя секреторной активности р-клеток используют уровень выделения С-пептида. У здоровых людей стандартная концентрация панкреатического С-пепти-да в крови достигается через 10 минут после инъекции, а у получающих инсулин больных диабетом выявляется недостаточность р-клеток различной степени. У большинства больных с длительно существующим ИЗСД не наблюдается выделения 1 С-пептида в ответ на инъекцию глюкагона.

У больных с предполагаемыми эндокринными опухолями, такими как инсулинома, феохромоци-тома или медуллярная карцинома щитовидной же- 1 лезы, болюсное внутривенное введение 0.5-1 мг 1 глюкагона иногда вызывает усиленный выброс гормональных веществ опухоли, отрицательные результаты теста не исключают наличия опухоли. 1

B. Отравление Р-блокаторами. Иногда глюкагон используется для блокирования эффектов передозировки p-блокаторов на сердце, так как он уве- 1 личивает там продукцию ц АМФ. Однако при хронической сердечной недостаточности он неэффективен.

>1 Г. Рентгенологическое исследование кишечника. Глюкагон широко используется при рентгенологических исследованиях, поскольку улучшает визуализацию кишечника, вызывая его расслабление.

Побочные реакции

Введение глюкагона иногда может вызывать тошноту и рвоту. Обычно эти явления выражены умеренно; в целом тяжелые побочные эффекты не характерны для глюкагона.

Островковый амилоидным полипептид (IAPP, Амилин)

Островковый амилоидный полипептид (Islet amyloid polypeptide, IAPP) представляет собой состоящий из 37 аминокислот полипептид, который впервые был выделен из амилоидных отложений в островках поджелудочной железы больных с длительно существующим ИНЗСД или инсулиномой. Он вырабатывается р-клетками поджелудочной железы, содержится там в гранулах в концентрации, составляющей 1 -2 % от продукции инсулина, и сек-ретируется в ответ на стимуляторы секреции р-кле-ток. Его физиологический эффект не установлен, однако в фармакологических дозах пептид угнетает действие инсулина на захват глюкозы мышцами. IAPP является членом большого семейства нейрорегуляторных пептидов. Он на 46 % гомологичен полипептиду, связанному с геном кальцитонина,- кокальцигенину (глава 17). В то время как кокаль-цигенин подавляет секрецию инсулина, IAPP в физиологических концентрациях этим эффектом не обладает. Планируются клинические испытания IAPP как вспомогательного средства при инсулиновой терапии диабета I типа у больных с повторяющимися эпизодами тяжелой инсулинвызванной гипогликемии, которые резистентны к обычным превентивным мерам.

Препараты (препараты инсулина представлены в табл. 40-4)

Производные сульфонилмочевины

Ацетогексамид (генерик, Димелор)

Перорально: таблетки по 250, 500 мг

Хлорпропамид (генерик, Диабинез)

Перорально: таблетки по 100, 250 мг

Глипизид (Глюкотрол, Глюкотрол XL)

Перорально: таблетки по 5,10 мг; таблетки с замедленным высвобождением по 5,10 мг

Глибурид (Диабета, Микроназ, Глиназ ПресТаб) Перорально: таблетки по 1.25,2.5,5 мг; таблетки "ПресТаб” по 1.5,3,4.5,6 мг

Толазамид (генерик, Толиназ)

Перорально: таблетки по 100,250,500 мг

Толбутамид (генерик, Ориназ)

Перорально:таблетки по 250, 500 мг

Глюкагон

Глюкагон (генерик)

Парентерально: лиофилизированные порошки для приготовления инъекционного раствора по 1,10 мг

Избранная литература

Bailey С. J. Biguanides and NIDDM. Diabetes Саге, 1992; 15:755.

Brange J. et al. Monomeric insulins and their experimental and clinical implications. Diabetes Care, 1990; 13: 923.

Bressler R., Johnson D. New pharmacological approaches to therapy of NIDDM. Diabetes Care, 1992; 15:792.

Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Epidemiology of severe hypoglycemia in

the diabetes control and complications trial. Am. J. Med. 1991; 90:450.

Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993; 329:977.

Galloway J. A. et al. Byosynthetic human proinsulin: review of chemistry, in vitro and in vivo receptor binding, animal and human pharmacology studies, and clinical trial experience. Diabetes Care, 1992;

15: 666.

Hermann L. S. Biguanides and sulfonylureas as combination therapy in NIDDM. Diabetes Care, 1990; 13 (Suppl. 3): 37.

Hofman C. A., Colca J. R. New oral thiazolidinedione antidiabetic agents act as insulin sensitizers. Diabetes Care, 1992; 15: 1075.

Lebovitz H. E. (ed.). Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. American Diabetes Association, 1991.

Nolte M. S. Insulin therapy in insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus. Endocrinol. Metab. North Am. 1992; 21: 281.

Westermark P. et al. Islet amyloid polypeptide: A novel controversy in diabetes research. Diabetologia, 1992; 35: 297.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!