Хосе А. М. Барбуто, Эван М. Херш, Сидни И. Салмон
Механизмы иммунитета

Средства, которые подавляют иммунный ответ, играют важную роль в трансплантологии и при заболеваниях, связанных с его нарушением. Хотя некоторые детали механизма иммунитета все еще не ясны, можно вычленить основные этапы развития специфической иммунной реакции (рис. 57-1 и 57-2) для предположительной оценки соразмерности фармакологического эффекта и токсического действия иммуносупрессоров.

Считается, что специфический иммунитет является результатом взаимодействия антигенов (веществ, которые организмом хозяина обычно принимаются за чужеродные) с мононуклеарными клетками, циркулирующими в крови, лимфе и тканях. Природа самоузнавания, или “толерантности”, сложна, но, видимо, биологические основы этой нечувствительности закладываются еще в утробе матери во время развития лимфоидной ткани. Механизмы, которые обеспечивают толерантность, включают уничтожение клонов, блокаду рецептора антигена комплексом антиген-антитело, появление антител к поверхностному клеточному иммуноглобулину и активное подавление Т-лимфоцитов. Несмотря на то, что лимфоидные клетки имеют эмбриональное происхождение из тимуса, а костный мозг играет главную роль в развитии специфического иммунитета, решающий первоначальный шаг “процессинга антигена” происходит в антигенпрезентирующих клетках (АПК), к которым относятся дендритные клетки (считается, что они происходят из моноцитов крови или тканевых макрофагов), клетки Лан-герганса, макрофаги и В-лимфоциты. Макрофаги или супернатанты из культуры макрофагов также могут стимулировать или подавлять пролиферативные реакции среди иммунных клеток. Эти реакции регулируются фактором роста пептидов. Что касается интерлейкинов, то установлено, что они ускоряют или подавляют пролиферацию В-клеток,

Сокращения,

используемые в этой главе

АЛГ

Антилимфоцитарный глобулин

АПК

Антигенпрезентирующая клетка

АТГ

Антитимоцитарный глобулин

ИФН

Интерферон

ИЛ

Интерлейкин

ФАТ

Фактор активации тромбоцитов

CD

Кластер дифференциации

CSF

Колониестимулирующий фактор

CTLC

Цитотоксйческий Т-лимфоцит

FKBP

FK-связывающий белок

HAMA

Антимышиные антитела человека

HLA

Антиген лейкоцитов человека

IgE, 1дО,

Иммуноглобулины E, О, М и др.

IgM и др

мне

Главный комплекс гистосовмес-

тимости

NK

Натуральный киллер

TNF

Фактор некроза опухоли

Т-клеток или обоих видов клеток. Моноциты и макрофаги секретируют также простагландин Е2, который угнетает пролиферацию предшественников В- и Т-клеток. Способность лимфоидных клеток взаимодействовать со специфическими антигенами генетически детерминирована; различные лимфоидные клоны имеют индивидуальную специфичность к разным антигенным детерминантам. Частично генетическая регуляция пролиферации клеток иммунной системы, как считают, принадлежит антигенпрезен-тирующим клеткам, экспрессирующим основные антигены гистосовместимости, которые предъявляют чужеродные антигены Т-лимфоцитам.

Индивидуальные типы клеток, вовлеченных в иммунный ответ, можно распознать с помощью моноклональных антител к специфическим составля-

Происхождение и взаимодействие клеток иммунной системы

Рис. 57-1. Происхождение и взаимодействие клеток иммунной системы. Сплошные стрелки означают стимуляцию или развитие, прерывистые - подавление. Антигенные маркеры клеточной поверхности (CD) показаны на самой ранней стадии их появления. Обычно оии появляются на более поздних стадиях дифференциации в данном ряду клеток ющим клеточной поверхности, обозначаемых как кластеры дифференциации (CD) и пронумерованных определенным образом. В то время как некоторые CD идентифицируются только как мембранные антигены, обладающие неизвестными функциями, другие распознаются как специфические рецепторы или ферменты. Важной группой молекул на поверхности антигенпрезентирующих клеток являются антигены II класса главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex - МНС) (известные также как 1а-антиге-ны). Антигены МНС II класса связывают фрагменты чужеродных антигенов в комплекс, который рас познается Т-хелперами. Взаимодействие Т-клеток с результирующим антигенным комплексом в значительной степени потенцирует иммунные реакции, в том числе активацию В-клеток и образование антител.

В основе функционирования лимфоидной системы лежит принцип дуализма. Два различных типа лимфоидных клеток - Т- и В-лимфоциты - опосредуют, соответственно, клеточный и гуморальный иммунитет (рис. 57-3). Оба типа клеток обнаружены в крови и различных тканях тела, а также в периферических лимфоидных тканях (включая лимфатические узлы, селезенку и костный мозг). Дли-

Упрощенная схема клеточного и гуморального иммунитета тельно живущие клоны малых лимфоидных клеток, происходящие из тимуса (Т-клетки), видимо, узнают антиген в иммуногенной форме

Рис. 57-2. Упрощенная схема клеточного и гуморального иммунитета тельно живущие клоны малых лимфоидных клеток, происходящие из тимуса (Т-клетки), видимо, узнают антиген в иммуногенной форме. Считают, что Т-клетка CD3a+7+ образуется из клеток-предше-ственников костного мозга под влиянием гормонов тимуса, которые продуцируются его эпителиоид-ным компонентом. Самыми молодыми развивающимися Т-клетками иммунной системы являются тимоциты CD1+. Пролиферация клонов антигенспецифических Т-клеток, которая происходит после контакта с фрагментами антигена, отвечает за развитие “клеточного иммунитета", который проявляется в реакциях гиперчувствительности замедленного типа и важен при отторжении пересаженных тканей, а также для устойчивости к вирусным, грибковым и микобактериальным инфекциям.

Специфичные к антигену рецепторы на поверхности Т-клеток отвечают за иммунологическую специфику. Определенные субпопуляции Т-клеток влияют также на синтез антител В-клетками или модулируют его. Различают Т-клетки С04+-“хел-перы” и Т-клетки CD8+-“cynpeccopbi”. Субпопуляции Т-клеток можно различить функционально или с помощью моноклональных антител, направ ленных против специфических поверхностных клеточных антигенов, которыми различаются Т-хел-перы и Т-супрессоры. Они взаимодействуют с различными классами молекул МНС. Так, Т-супрес-соры взаимодействуют с антигенами, связанными с МНС класса I, а Т-хелперы - с антигенами МНС класса II (1а). Другим важным подтипом Т-клеток является цитотоксический Т-лимфоцит (CTLC) - обычно клетка CD8+, вовлеченная в отторжение трансплантата. Т-клетки, по-видимому, оказывают прямое цитотоксическое действие (например, на опухолевые клетки или трансплантаты) и с помощью высвобождения эффекторных веществ, называемых цитокинами (табл. 57-1). Цитокины продуцируются и другими клетками лимфоретикулярной системы.

Специфические антитела (иммуноглобулины) продуцируются потомками второго типа лимфоидных клеток - В-лимфоцитами, имеющими костномозговое происхождение. Первая идентифицируемая клетка этого ряда - пре-В-лимфоцит, которая обладает ^перераспределяемыми генами иммуноглобулинов и экспрессирует антигены HLA класса II: CD19, CD37, CD38, CD40. В-лимфоциты

Эффекторы иммунного ответа

Рис. 57-3. Эффекторы иммунного ответа. Специфические типы клеток, включая Т-лимфоциты, В-лимфоциты и плазматические клетки, так же как и секретируемые иммуноглобулины-антитела, имеют места связывания со специфическим антигеном, а также обладают различными генетическими и функциональными характеристиками. В развитии иммунного ответа важную роль играют не только выделяемые продукты, но и характерные особенности мембран можно идентифицировать по присутствию интакт- к антигену. В-лимфоциты обладают также рецепных моноклональных иммуноглобулинов на их по- торами к компонентам системы комплемента и к верхности, которые служат в качестве рецепторов иммунным комплексам и презентируют поверхно-

ТАБЛИЦА 57-1. Цитокины

Цитокины

Свойства

Интерферон-а (ИФН-а)

Оказывает антивирусное и антипролиферативное действие

Интерферон-Р (ИФН-Р)

Оказывает антивирусное и антипролиферативное действие

Интерферон-у (ИФН-у)

Оказывает иммуномодулирующее действие; повышает продукцию цитокинов и антимикробную активность лейкоцитов

Интерлейкин 1 (ИЛ-1)

Стимулирует эндогенный пироген и рост костного мозга; медиатор воспаления

Интерлейкин 2 (ИЛ-2)

Стимулирует пролиферацию Т-клеток и их активацию в “киллерные клетки”

Интерлейкин З(ИЛ-З)

Стимулирует ранние предшественники в костном мозге; “мульти CSF”

Интерлейкин 4 (ИЛ-4)

Стимулирует пролиферацию антиген-активированных В- и Т-клеток

Интерлейкин 5 (ИЛ-5)

Стимулирует пролиферацию эозинофилов

Интерлейкин 6 (ИЛ-6)

Стимулирует плазматические клетки и ранние предшественники костного мозга

Интерлейкин 7 (ИЛ-7)

Стимулирует пролиферацию и дифференциацию ранних клеточных предшественников

Интерлейкин 8 (ИЛ-8)

Фактор хемотаксиса нейтрофилов

Интерлейкин 9 (ИЛ-9)

Фактор роста тучных клеток

Интерлейкин 10 (ИЛ-10)

Подавление иммунного ответа

Фактору некроза

Оказывает противопаразитарное действие (малярия, трипаносомоз); опосреду

опухоли (TNFP)

ет воспалительные реакции при эндотоксцческом шоке и противоопухолевое действие; стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов

Фактор некроза

Мобилизует кальций из костей; дает другие эффекты, сходные с таковыми TNFP

опухоли (TNF)

Колониестимулирующий

Стимулирует гранулоциты, нейтрофильные моноциты-макрофаги и пролифера-

фактор гранулоцитов-

цию и дифференциацию эозинофилов

макрофагов (GM-CSF)

Колониестимулирующий

Стимулирует пролиферацию и дифференциацию гранулоцитов

фактор гранулоцитов (G-CSF)

Колониестимулирующий

Стимулирует пролиферацию моноцитов-макрофагов

фактор моноцитов-макрофагов (M-CSF)

стный МНС (1а) антиген. До контакта с антигеном на поверхности лимфоцита преобладают иммуноглобулины классов IgD и IgM.

К моменту рождения у человека в структуре лимфатического узла и селезенки обнаруживаются парафолликулярные скопления тимусзависимых лимфоцитов и фолликулярные гнезда иммуногло-булинсинтезирующих клеток, которые образуют зародышевые центры. Считают, что тесное взаимодействие между антигенпрезентирующими клетками, несущими антиген в иммуногенной форме на клеточной поверхности, и комплементарными клонами Т-лимфоцитов необходимо для того, чтобы клональная пролиферация Т-клеток привела к развитию клеточного иммунитета. Специфически активированные антигеном Т-клетки взаимодейству ют с В-клетками и вызывают их дифференциацию в антителообразующие клетки (рис. 57-1 и 57-2). Первичный иммунопролиферативный ответ усиливается или подавляется Т-клетками с функцией Т-хелперов или Т-супрессоров.

Естественные киллеры (CD16, 56, 57+) могут играть важную роль в отторжении опухоли и противовирусном иммунитете. NK-клетки являются крупными гранулярными лимфоцитами (с азуро-фильными цитоплазматическими гранулами) с иммуноглобулин-отрицательной и Fc-рецептор-положительной поверхностью и с низким аффинитетом к эритроцитам баранов. Исследования с применением моноклональных иммунных сывороток подтверждают, что NK-клетки могут происходить от Т-клеток или моноцитов, но могут представлять и совершенно отдельный ряд лимфоидных клеток. NK-клетки обладают реактивностью в отношении опухолевых и нормальных клеток и могут играть важную роль в защите организма хозяина. Однако их место в системе иммунитета in vivo остается неопределенным.

Антителообразующие клетки могут увеличить свои способности к синтезу путем дальнейшей дифференциации в плазматические клетки, клоны которых синтезируют большие количества антител одного из классов иммуноглобулинов - IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. Во время дифференциации индивидуальные клоны могут “переключить” свой иммунологический тип с IgD на IgA, IgM, IgG, IgE, даже если активный участок секреции антител останется идентичным по структуре после этого “переключения”. В результате специфические антитела связываются с чужеродными антигенами, вызывая их преципитацию, инактивацию (например, вирусов), лизис (например, эритроцитов) или опсонизацию с последующим фагоцитозом (например, бактерий). При некоторых обстоятельствах комплемент связывается с комплексом антиген-антитело и облегчает разрушение или фагоцитоз антигена. Повторное появление антигена вызывает немедленное химическое соединение антигена и антитела, а также служит в качестве “ускорителя”, запускающего быструю вторичную волну клеточной пролиферации и синтеза антител.

Двойственная природа иммунитета подтверждается такими “экспериментами природы”, как генетические болезни. Например, синдром ДиГеорге (DiGeorge), развивающийся вследствие отсутствия третьей жаберной щели, связан с недоразвитием тимуса и нарушением гиперчувствительности замедленного типа при нормальном образовании антител. Напротив, гиперчувствительность замедленного типа обычно не нарушена при другом врожденном иммунодефицитном заболевании - Х-наследу-емой агаммаглобулинемии, которая проявляется дефицитом антител. У младенцев с синдромом Ди-Георге или с тяжелым смешанным иммунодефицитом (с недостатком и клеточного, и гуморального иммунитета) отсутствует активность циркулирующего гормона тимуса. Некоторые дети с комбинированным иммунодефицитом, по-видимому, обладают специфическим дефицитом аденозиндез-аминазы, которая играет решающую роль в метаболизме нормальных лимфоцитов и предотвращает внутриклеточное накопление токсических про дуктов дезокси-АТФ. Для лечения таких детей применяются препараты стабилизированной аденозин-дезаминазы. Недавно начали использовать генную трансфекцию, чтобы обеспечить устойчивое восстановление активности фермента (“генная терапия”). Изучение состава циркулирующих в крови лимфоцитов выявило, что у пациентов с синдромом Ди-Георге не хватает Т-клеток, а у пациентов с врожденной агаммаглобулинемией - В-лимфоцитов.

СПИД также характеризуется значительным снижением иммунитета организма по отношению к инфекциям и раку вследствие истощения пула клеток CD4+ Т-хелперов. Так как в ходе заболевания этот процесс усиливается, прогрессивно увеличивается и частота развития инфекционных осложнений и злокачественных новообразований.

Считают, что сложность иммунной системы обеспечивает достаточное количество точек контроля для ответа на появление “запретных клонов", которые обладают активностью против собственных белков организма (относительно редкое явление). Обычно большая часть компонентов лимфоидной системы сохраняется в состоянии сильного “подавления” до тех пор, пока они избирательно не активируются для специфического иммунного ответа. Процесс состоит из большого количества этапов и можно полагать, что действие иммуносупрессивных средств может быть направлено на различные участки этого пути (рис. 57-4), включая индукцию специфической толерантности. Иммунная система является основным барьером в отношении вторгающихся микроорганизмов, в том числе онкогенных вирусов, а также в отношении токсинов и чужеродных клеток, поэтому состояние генерализованной иммуносупрессии может быть потенциально очень опасным для организма-хозяина.

Практически все клинически эффективные и доступные сегодня иммуносупрессивные средства обладают общими иммуноподавляющими свойствами и должны применяться с осторожностью. Исключение составляет КЬо(0)-иммуноглобулин. Генерализованная иммуносупрессия увеличивает риск заражения инфекцией и развития лимфоретикулярных и других злокачественных опухолей. С помощью иммунодепрессивных препаратов, как правило, легче предотвратить или ослабить первичный иммунный ответ, чем подавить уже развившуюся иммунную реакцию. Даже принимая во внимание эти ограничения и предосторожности, иммуносупрессия необходима для лечения ряда приобретенных иммунных расстройств, а также при трансплантации органов. Простого определения понятия аутоиммунитета не существует, но известно, что он связан с активацией и пролиферацией Т-клеток и продукцией антител против тканевых антигенов организма хозяина. Даже если такие аутоиммунные реакции вызваны латентной инфекцией (например, ретровирусами), симптомы и признаки заболевания часто можно уменьшить с помощью иммунодепрессивной терапии.

Тесты
на иммунокомпетентность

Для тестирования иммунологической компетентности и ее изменений, вызванных лекарствами, используют разнообразные методы. Перечислим самые простые из них, которые можно применить для определения эффектов иммуноподавляющих и иммуностимулирующих лекарств.

1. Гиперчувствительность замедленного типа, тестируемая с помощью кожного теста, определяет способность отвечать на воздействие антигенов или “вспоминать” антигены. С вводимыми антигенами (обычно микробными) пациент уже до этого встречался. Примерами являются антигены эпидемичес кого паротита, стрептокиназы-стрептодорназы, Candida albicans, столбняка, дифтерии и Pseudomonas, а также туберкулин. К другой группе антигенов относятся сенситизирующие химические вещества, например динитрохлорбензол.

2. Измерение содержания иммуноглобулинов сыворотки, сывороточного комплемента и специфических антител к различным естественным и приобретенным антигенам.

3. Серийное измерение иммунного ответа после первичной иммунизации или повторной реиммунизации (рис. 57-4).

4. Подсчет абсолютного числа циркулирующих лимфоцитов.

5. Измерение процентного содержания В-кле-ток, Т-клеток и их субпопуляций (например, используя моноклональные антитела), включающее как этап подсчет числа циркулирующих лимфоцитов крови.

6. Оценка in vitro выраженности пролифератив-в ных ответов лимфоцитов на такие митогены, как фитогемагглютинин, конканавалин А и митоген фитолакки.

7. Смешанные лимфоцитарные реакции, в которых лимфоциты одного индивидуума пролиферируют в ответ на аллогенные лимфоциты другого индивидуума.

8. Оценка цитотоксичности NK-клеток к опухолевым клеткам-мишеням.

Взаимоотношения между иммуносупрессивной терапией и химиотерапией рака

Хотя некоторые препараты, используемые для иммуносупрессии (рис. 57-4), входят и в арсенал средств химиотерапии рака (глава 56), лечение этих двух категорий больных основано на различных принципах. Характер и кинетика пролиферации опухолевой клетки не идентичны пролиферации иммунной клетки, что позволяет использовать эти различия при иммуносупрессии. Например, в то время как пролиферация опухолевой клетки является “нестимулируемой”, пролиферация иммунной клетки происходит в ответ на присутствие специфического антигена. Деление индивидуальных злокачественных клеток в пределах большой клеточной популяции происходит беспорядочно и, види мо, асинхронно. Напротив, пролиферация иммунных клеток частично “синхронизируется” при взрыве митотического деления после контакта с антигеном в большой популяции реагирующих клеток, проходящих генеративный цикл в период формирования специфического иммунитета. Таким образом, при применении цитотоксических препаратов в момент начального контакта с чужеродным антигеном (например, после трансплантации почки) уничтожается очень большое количество изначально малого числа клеток-предшественников, так как антиген стимулирует пролиферацию селективных клонов, а не всех клонов иммунных клеток. Это обеспечивает большую избирательность токсического действия лекарства в отношении нежелательного иммунного клона при аутоиммунных заболеваниях, чем при химиотерапии рака. Чтобы постоянно блокировать иммунопролиферацию при аутоиммунной патологии цитотоксические препараты принимают ежедневно в низких дозах Те же самые средства (например, циклофосфамид) в химиотерапии рака назначают прерывисто в больших дозах “ударными” курсами каждые 3-6 недель. Такая тактика лечения способствует быстрому восстановлению иммунитета между курсами, что желательно для усиления противоопухолевых реакций, но не при иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивные

средства

Кортикостероиды

Кортикостероиды были первым классом гормональных средств, обладающих антилимфоцитарными свойствами. Введение глюкокортикоида (например, преднизона, дексаметазона) уменьшает размеры и содержание лимфоцитов в лимфатических узлах и селезенке. В то же время не наблюдается существенного цитотоксического действия на пролиферирующие миелоидные или эритроидные стволовые клетки костного мозга. Полагают, что глюкокортикоиды влияют на клеточный цикл активированных лимфоидных клеток. Механизм их действия описан в главах 38 и 56. Эти средства довольно цитотоксичны в отношении определенных субпопуляций Т-клеток, но их иммунологические эффекты, возможно, связаны с их способностью модифицировать клеточные функции, а не с прямым цитотоксическим действием. Глюкокортикоиды ингибируют продукцию медиаторов воспаления: тромбоцитактивирующего фактора, лейкотриенов, простагландинов, гистамина и брадикинина. Эти гормональные средства подавляют хемотаксис и нарушают бактерицидную и фунгицидную активность моноцитов и нейтрофилов, но не изменяют их способности к фагоцитозу. Под действием кортикостероидов изменяется и лейкоцитарная формула. Они могут вызвать лимфопению (вероятно, из-за секвестрации лимфоидной ткани) и нейтро-филию (из-за нарушения краевого стояния нейтрофилов и выхода из сосудистого русла). Наряду с подавлением продукции ИЛ-1 моноцитами глюкокортикоиды вызывают уменьшение продукции ИЛ-2 и у-интерферона. Хотя клеточный иммунитет поражается больше, чем гуморальный, первичное антителообразование может уменьшиться: при продолжительном применении препаратов ослабляется уже развившаяся иммунная реакция. Более того, продолжительное введение преднизона активирует распад IgG - основного класса иммуноглобулинов-антител, тем самым снижая эффективную концентрацию специфических антител. С помощью кортикостероидной терапии обычно нейтрализуется кожная гиперчувствительность замедленного типа.

Глюкокортикоиды широко применяются по разным клиническим показаниям, где их иммуносупрессивные и противовоспалительные свойства рассматриваются как терапевтические эффекты. Сюда относятся такие аутоиммунные расстройства, как аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка и некоторые случаи тиреоидитов Хаши-мото. Кортикостероиды модулируют также аллергические реакции и используются при бронхиальной астме, что будет обсуждаться далее в этой главе. Их часто назначают реципиентам пересаженных органов, особенно в период кризиса отторжения, потому что дозу можно увеличить без опасения токсического воздействия на костный мозг. Обычный диапазон доз преднизона как иммунодепрессивного средства составляет 10-100 мг энтерально ежедневно. Потенциальные побочные эффекты кортикостероидов, включая подавление функции надпочечников и серьезные вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, возможны, когда эти средства применяют для длительной иммуносупрессии.

Циклоспорин

Циклоспорин (рис. 57-5) используется как высокоэффективное иммуноподавляющее средство в случае трансплантации органов человека, для угнетения реакции “трансплантат против хозяина” после операции по пересадке костного мозга и при лечении отдельных аутоиммунных расстройств. Монотерапия циклоспорином столь же результативна, как и его применение в сочетании с преднизоном, эффект от приема циклоспорина превосходит таковой от приема комбинаций из азатиоприна, пред-низона и антилимфоцитарных антител по показателям частоты отторжений и инфекционных осложнений. В предварительных исследованиях на животных также получены обнадеживающие результаты. Препарат представляет собой жирорастворимый пептидный антибиотик, который, по-видимому, нарушает на ранней стадии дифференциацию Т-клеток и блокирует их активацию. В недавних работах показано, что циклоспорин подавляет in vitro транскрипцию генов, кодирующих ИЛ-2, ИЛ-3, ИФН-у и другие факторы, продуцируемые антигенстимулируемыми Т-клетками, но не блокирует влияние лимфокинов на Т-клетки и взаимодействие с антигеном.

Циклоспорин принимают энтерально ежедневно в дозе 7.5-25 мг/кг. Токсические эффекты включают нефротоксическое действие, гипергликемию и гиперлипидемию, некоторое увеличение роста волос и временную дисфункцию печени. Регулярное наблюдение за концентрацией препарата в крови помогает избежать этих осложнений. Препарат обладает низкой токсичностью в отношении костного мозга. Частота развития лимфом у реципиентов трансплантата, принимающих циклоспорин, несколько выше средней, но не отличается от показателя у больных, получающих другие иммуносупрессивные средства.

Циклоспорин обладает достаточной силой и эффективностью, чтобы избежать необходимости одновременного применения кортикостероидов, азатиоприна, циклофосфамида или других иммунодепрессивных препаратов у некоторых пациентов, в то же время иногда необходимо комбинировать его с другими иммунодепрессивными средствами. Препарат использовали с успехом как единственный иммунодепрессант при пересадке трупной почки, поджелудочной железы и печени. Он также подтвердил свою высокую эффективность при трансплантации сердца. При приеме в дозе 7.5 мг/кг/день или менее циклоспорин дает выраженный терапевтический эффект при различных аутоиммунных расстройствах, включая увеи-ты, ревматоидные артриты (в случае раннего лечения), диабет I типа. Почти у 2/3 детей с начальными симптомами диабета можно прервать или уменьшить инсулинотерапию в пределах 6 недель после начала лечения циклоспорином. Таким образом, циклоспорин в нетоксических дозах подавляет аутоиммунный процесс против островковых клеток поджелудочной железы, отвечающий за возникновение диабета I типа.

После энтерального приема циклоспорин медленно и неполностью всасывается (20-50 %). Время его полувыведения составляет 24 часа. Принятая доза почти полностью метаболизируется и выводится с желчью.

Считают, что внедрение циклоспорина является важным шагом в направлении создания более специфичных и избирательных средств, эффективных в отношении действия на субпопуляции лимфоцитов, но его побочные эффекты все еще значительны, хотя, по-видимому, меньше, чем у кортикостероидов и других цитотоксических средств, применяемых для иммунодепрессии.

Такролимус ^К 506)

FK 506 является иммуносупрессивным макро-лидным антибиотиком, продуцируемым Strepto-тусев tsukubaensis. По химической структуре он отличается от циклоспорина, но похож на него по механизму действия. Оба препарата связываются с цитоплазматической пептидилпролилизомеразой, которая находится во' всех тканях. Циклоспорин связывается с циклофилином, a FK 506 - с FK-свя-зывающим белком (FKBP). Оба комплекса подавляют одну и ту же цитоплазматическую фосфатазу - кальциневрин, по-видимому, участвующую в активации специфического для Т-клеток фактора транскрипции. Этот фактор транскрипции (так на

зываемый NF-AT) вовлечен в синтез интерлейкинов активированными Т-лимфоцитами.

В эквивалентных по массе количествах FK 506 в 10-100 раз сильнее, чем циклоспорин, ингибирует иммунные реакции. Сейчас FK 506 проходит клинические испытания при трансплантации печени, сердца, почки и поджелудочной железы. При трансплантации почки препарат так же эффективен, как циклоспорин. В случае пересадки печени FK 506, видимо, более эффективен, судя по показателям приживаемости трансплантата и продолжительности жизни пациента. Более того, препарат подтвердил свою эффективность в случае применения после неудачи использования стандартной терапии, направленной на снижение риска отторжения (в том числе с введением анти-Т-лимфоци-тарных антител).

Препарат можно применять энтерально или внутривенно. После приема внутрь максимальная концентрация достигается через 1-4 часа. Период полувыведения внутривенной формы препарата составляет приблизительно 9-12 часов. Метаболи-зируется FK 506 главным образом с участием цитохрома Р-450 в печени. Токсические эффекты сходны с эффектами циклоспорина. Это нефроток-сическое и нейротоксическое действие, гипергликемия (требующая терапии инсулином) и желудочно-кишечные дисфункции.

Новые иммуносупрессивные средства

Продолжаются исследования в области разработки новых менее токсичных и более специфичных иммуносупрессивных средств. Микофенолата мо-фетил (RS-61433) представляет собой полусинтетическое производное микофеноловой кислоты, выделенной из плесени Penidllium glaucum. In vitro препарат подавляет ряд лимфоцитарных реакций, включая митогенНкй и смешанный лимфоцитарный ответ. Механизм действия Зависит от его способности ингибировать синТеЗ Цу?>инов de novo. Недавнее использование препарата у пациентов с трансплантацией почки и пёЧени дала многообещающие результаты при терапии рефрактерного отторжения и непереносимости циклоспорина или FK 506. В последнем случае микофенолата мофетил назначали в комбинации с преднизоном. Известно, что родственный препарат, мизорибин, ингибирующий тот же путь синтеза нуклеотидов, эффективен при трансплантации почки. В Японии его применяют как средство, альтернативное более токсичному аза-тиоприну. Другой препарат этой группы - брекви-нар натрия. Он ингибирует путь синтеза пиримидина de псюо. Препарат применяют для лечения рака, а с 1992 г. начаты его клинические испытания при трансплантации. В эксперименте выявлен сильный иммуносупрессивный эффект бреквинара и синергизм с циклоспорином.

15-Дезоксиспергуалин был выделен из Bacillus laterosporus. Он оказывает выраженное антимоноци-тарное действие, включая подавление экспрессии антигена МНС и образования свободных радикалов. Препарат дает также антилимфоцитарный эффект: он ингибирует продукцию антител после иммунизации и образование цитотоксических клеток во время смешанных лимфоцитарных реакций. Очевидно, он действует на поздних этапах активации Т- и В-лимфоцитов и способен даже подавить вторичные реакции антителообразования. Препарат успешно применяется для лечения острого отторжения при трансплантации почек. Сейчас проводят эксперименты для того, чтобы проверить, может ли этот препарат предотвратить образование антимышиных антител человека (НАМА) после терапии моноклональными мышиными антителами.

Рапамицин* - это макролидный антибиотик, выделенный из Streptomyces hygroscopicus, сходный по структуре с FK 506. Как и FK 506, он связывает FKBP. Однако препарат не ингибирует продукцию интерлейкина активированными Т-клетками, хотя блокирует реакцию Т-лимфоцитов на цитокины.

В условиях in vitro препарат подавляет Т-клеточ-ный ответ на FK 506, но, видимо, является синер-гистом циклоспорина. В опытах на животных препарат сам по себе или в комбинации с другими иммунодепрессантами эффективно предотвращает отторжение аллотрансплантатов почки и сердца.

Цитотоксические средства
Азатиоприн

Азатиоприн представляет собой имидазольное производное меркаптопурина (6-меркаптопурин, 6-МР) и функционирует как структурный аналог или антиметаболит (глава 56). Хотя действие пред* Новое название - сиролимус.

положительно определяется наличием меркаптопу-рина в его составе, азатиоприн применяется более широко, чем меркаптопурин, в иммуносупрессивной терапии. Эти препараты являются прототипами структурных аналогов нормальных метаболитов клетки или цитотоксическими разновидностями иммуносупрессивных средств. Многие другие лекарства, которые убивают пролиферативные клетки, по-видимому, действуют подобным образом при иммунном ответе.

Азатиоприн хорошо всасывается из желудочнокишечного тракта и метаболизируется сначала до меркаптопурина (на рисунке эта часть находится под пунктирной линией). Далее основная часть активного вещества окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты и выводится с мочой. Небольшое количество препарата в неизмененном виде выводится почками, поэтому у пациентов с анурией или удаленной почкой может отмечаться значительное усиление токсических эффектов. Поскольку инактивация препарата во многом зависит от ксантиноксидазы, больным, которые одновременно принимают аллопуринол (глава 56), являющийся ее ингибитором, следует уменьшить дозу аза-тиоприна до '/-Уз от обычной дозы для предотвращения развития токсических эффектов.

Иммуносупрессия при терапии азатиоприном или меркаптопурином, скорее всего, является результатом вмешательства в метаболизм нуклеиновых кислот на этапе активации клеточной пролиферации, которая происходит после антигенной стимуляции. Цитотоксический эффект аналогов пурина основан на разрушении стимулированных лимфоидных клеток. Хотя для поддержания синтеза антител плазматическими клетками тоже необходим продолжительный синтез иРНК, азатио-прин и меркаптопурин тормозят этот процесс в меньшей степени, чем синтез нуклеиновых кислот в пролиферирующих клетках. Эти цитотоксические препараты блокируют также клеточный иммунитет и первичную и вторичную выработку сывороточных антител.

Считают, что азатиоприн и меркаптопурин способствуют сохранению прежде всего почечных, а также других аллотрансплантатов. Имеются положительные результаты лечения с их помощью острых гломерулонефритов и почечной формы системной красной волчанки.

Как и для меркаптопурина, главный токсический эффект азатиоприна-подавление функции костного мозга, обычно проявляющееся в виде лейкопении, хотя могут наблюдаться анемия, тромбоцитопения и кровотечения. При применении препарата в высоких дозах отмечаются кожная сыпь, лекарственная лихорадка, тошнота и рвота, иногда диарея. Может наблюдаться дисфункция печени, которая проявляется очень высоким уровнем активности щелочной фосфатазы в сыворотке и умеренно выраженной желтухой.

Хотя эти препараты потенциально токсичны для кроветворения в костном мозге (угнетение предшественников мегакариоцитов и эритроцитов), их терапевтический эффект превалирует над токсическим. Их иногда применяют в терапии преднизон-устойчивой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и аутоиммунных гемолитических анемий.

Циклофосфамид

Алкилирующий агент циклофосфамид недавно оказался в центре внимания как иммуносупрессивное средство. Он, вероятно, является наиболее сильным из синтезированных на сегодняшний день иммунодепрессантов. Циклофосфамид разрушает пролиферирующие лимфоидные клетки, а также, вероятно, алкилирует некоторые из покоящихся клеток. Прием очень высоких доз (>120 мг/кг внутривенно в течение нескольких дней) может вызвать явную специфическую толерантность к новому антигену, если препарат вводят одновременно с ним или через незначительный промежуток времени. В меньших дозах препарат очень эффективен в терапии системной красной волчанки, у пациентов с антителами к фактору XIII и синдромами кровоточивости, при аутоиммунной гемолитической анемии и истинной эритроцитарной аплазии при гра-нулематозе Вегенера.

Несмотря на то, что лечение циклофосфамидом в больших дозах значительно увеличивает риск возникновения панцитопении и геморрагических циститов, препарат помогает “прижиться” трансплантатам костного мозга и может проявить эффективность при других типах трансплантации. Хотя цик-лофосфамид вызывает толерантность к костномозговым или иммуноклеточным трансплантатам, его применение не предотвращает в последующем развития синдрома “трансплантат против хозяина”, который может привести к смертельному исходу, если донор плохо подходит по гистосовместимости. Для выживания пациентов в период интенсивной терапии необходимы специализированный медицинский уход и поддерживающие средства.

Другие цитотоксические средства

Другие цитотоксические средства, в том числе винкристин, метотрексат и цитарабин (глава 56), также обладают иммуносупрессивными свойствами. Метотрексат недавно широко применялся в терапии ревматоидного артрита (глава 35). Хотя многие препараты можно использовать для подавления иммунных реакций, они не получили такого широкого распространения, как пуриновые антагонисты, и показания к их применению с этой целью определены недостаточно четко. Пациентам с идиосинкразическими реакциями на пуриновые антагонисты, по-видимому, уместно назначать метотрексат (который можно принимать энтерально). В период угрозы отторжения почечного трансплантата с некоторым успехом применялся также антибиотик дакгиномицин. Считается, что винкристин довольно эффективен при идиопатической тромбоцитопе-нической пурпуре, устойчивой к преднизону. Родственный ему алкалоид винбластин, также содержащийся в барвинке розовом, in vitro предотвращает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение из них гистамина и других вазоактивных соединений посредством связывания с элементами микротрубочек в клетке.

Антитела как
иммуносупрессивные средства

До недавнего времени для выделения специфических антител требовались иммунизация животных и получение антисыворотки с последующей очисткой фракции у-глобулина. “Гибридомная" технология Мильштейна и Келера совершила революцию в этой области и радикально увеличила чистоту и специфичность антител, применяемых для иммунодепрессии и подругам показаниям. Гибри-домы образуются при слиянии антителообразующих и плазмацитомных клеток. Стабильную гибридную клетку, продуцирующую требуемые антитела, можно клонировать, и получить культуру для синтеза антител в значительных количествах. В фармацевтической промышленности с этой целью начали применять ферментеры.

Антилимфоцитарные и антитимоцитарные антитела

Начиная со времени первых наблюдений Мечникова на рубеже нашего века, в единичных случаях приготавливали иммунные сыворотки, действие которых направлено против лимфоцитов. С наступлением эры пересадки человеческих органов внезапно приобрел новое значение гетерогенный антилимфоцитарный глобулин (АЛГ). В настоящее время АЛГ, антитимоцитарный глобулин (АТГ) и моноклональные анти-Т-антитела применяются в клиниках многих медицинских центров, которые занимаются трансплантацией органов. Антисыворотку обычно получают с помощью иммунизации крупных животных лимфоидными клетками человека или методом гибридомы для образования моноклональных антител.

Антилимфоцитарные антитела изначально действуют на малые долгоживущие периферические лимфоциты, которые циркулируют между кровью и лимфой. При продолжительном введении антител истощается также пул “тимусзависимых” лимфоцитов из околососудистых скоплений лимфоидных фолликулов, так как они обычно участвуют в рециркуляции. Антилимфоцитарные антитела связываются с поверхностью этих Т-клеток (рис. 57-2) и вызывают иммуносупрессию с помощью различных механизмов. В печени и селезенке происходят опсони-зация и фагоцитоз антителсвязанных клеток. При применении некоторых препаратов поликлональных антител может происходить цитотоксическое разрушение клеток, опосредуемое комплементом сыворотки. Этот эффект не наблюдается в случае использования мышиных моноклональных антител, так как они не активируют систему комплемента человека. Другим возможным механизмом действия является антителозависимая клеточная цитотоксическая реакция. Препараты антител могут блокировать иммунную функцию, не только лизируя клетки, но и модулируя поверхностную экспрессию молекул, вовлеченных в функционирование лимфоцитов. Это легко демонстрируется с помощью моноклональных антител, главным образом тех, действие которых направлено против комплекса CD3-TCR. Как результат деструкции или инактивации Т-кле-ток происходит довольно специфическое нарушение гиперчувствительности замедленного типа и клеточного иммунитета, в то время как образование гуморальных антител остается относительно незатронутым. Более того, поликлональные и моноклональные антитела являются самым избирательным средством воздействия на иммунную систему и поэтому играют важную роль в проведении трансплантации органов. Применение моноклональных антител, направленных против специфических популяций иммунных клеток, существенно повышает селективность терапии после пересадки органа и открывает возможности применения этого метода в лечении аутоиммунных расстройств.

АЛГ и моноклональные антитела можно использовать при трансплантациях для индукции иммуносупрессии, лечения первичных отторжений или отторжений, устойчивых к терапии стероидами. Поскольку такие антитела не были адекватно стандартизированы, можно дать только общие рекомендации по схеме дозировки и лечения. После трансплантации почки АЛГ обычно вводят (внутримышечно) сначала ежедневно, затем реже. АЛГ обычно назначают вместе с азатиоприном и преднизо-ном, поэтому “вычислить” только его действие на трансплантаты почки человека невозможно. Из-за нефротоксичности циклоспорина в схеме лечения больных после пересадки почки часто используют АЛГ и моноклональные антитела с тем, чтобы избежать применения циклоспорина в начальный период. Исследователи, которые лечили реципиентов с пересаженной почкой с помощью АЛГ, считают, что он снижает потребность в других иммуносупрессивных средствах и улучшает выживаемость у пациентов, получивших почки от неродственных доноров или умерших людей. Описаны успешные случаи применения АЛГ для подготовки больных к пересадке костного мозга. С этой целью препарат назначали в больших дозах в течение 7-10 дней перед трансплантацией клеток костного мозга донора. Остаточный АЛГ, видимо, разрушает Т-клетки в донорском костномозговом трансплантате, уменьшая вероятность возникновения тяжелого синдрома “трансплантат против хозяина”.

К побочным эффектам АЛГ относятся прежде всего типичные проявления, наблюдаемые после инъекции чужеродного белка, полученного из гетерологичной сыворотки. В месте инъекции часто ощущается боль и развивается эритема. Поскольку сохраняются гуморальные механизмы антителообразования в ответ на введение чужеродных IgG, могут вырабатываться реагиновые и преципитиру-ющие антитела. Сходные реакции провоцируют моноклональные антитела мышиного происхождения, но они вызываются высвобождением цитокинов Т-клетками и моноцитами, как это было описано. Другим осложнением применения моноклональных антител является синтез у больного антимышиных антител, инактивирующих препарат и препятствующих их продолжительному использованию. По этой причине очень перспективно применение гибрида “от человека к человеку” для исключения большинства реакций на гетерогенные белки. Развитие молекулярной биологии позволило внедрить еще один метод - “гуманизацию” мышиных антител, который позволяет антигенсвязан-ные мышиные моноклональные антитела помещать в каркас из иммуноглобулинов человека. Эти химерные (гибридные) антитела менее иммуногенны, чем мышиные моноклональные.

При введении АЛГ или моноклональных антител наблюдались анафилактические реакции и сывороточная болезнь, что обычно требовало прекращения терапии. Кроме того, комплексы антител хозяина с АЛГ лошади могут преципитировать и оседать в клубочках пересаженной почки. Но более опасно образование гистиоцитарной лимфомы ягодиц в месте инъекции АЛГ. У пациентов с трансплантацией почки частота этого осложнения, а также других видов рака повышена и может составлять 2 % у больных с длительным периодом выживания после операции. Вероятно, отчасти это обусловлено подавлением защитных реакций организма против онкогенных вирусов и трансформированных клеток. Полагают, что преобладание лимфом в этих случаях объясняется сочетанием длительной иммунной супрессии с хронически низким уровнем пролиферации лимфоцитов.

Весьма перспективна стандартизация антилимфоцитарных антител с антитимоцитарным глобулином моноклонального происхождения, потому что некоторые из этих антисывороточных средств селективны в отношении субпопуляций Т-лимфо-цитов и могут направленно использоваться в неограниченных количествах. В настоящее время применяются или находятся в стадии изучения моноклональные антитела мышей и крыс, направленные против комплекса CD3-TCR Т-клеток, рецепторов ИЛ-2 (экспрессируемых только активированными Т-клетками), молекул CD4 и лимфокинов.

Клинические исследования показали, что мышиные моноклональные антитела (муромонаб-CD3; ОКТЗ), направленные против молекул CD3 на поверхности тимоцитов человека и зрелых Т-клеток, также можно использовать для предотвращения отторжения трансплантата почки. In vitro ОКТЗ блокирует как киллерные функции цитотоксических Т-клеток, так и проявление других функций Т-лимфоцитов человека. Во многих центрах по пересадке трупных трансплантатов почки подтвердилась большая эффективность ОКТЗ (в комбинации с низкими дозами стероидов или другими иммунодепрессивными средствами) при лечении острых отторжений по сравнению с традиционной терапией стероидами. При этом регистрировались лучшие показатели выживаемости в течение 1 года: ОКТЗ - 62 %, стероидная терапия - 45 %, что позволяет рекомендовать назначение ОКТЗ (муромо-Ha6-CD3) при кризисах отторжения аллотрансплантатов почки.

Сейчас проходят клинические испытания ри-цинконъюгированные мышиные моноклональные антитела (ксомен Н-65), существенно подавляющие реакцию “трансплантат против хозяина” после аллогенной трансплантации костного мозга.

Rh0(D)-HMMyHorno6ynHH

Одним из главных достижений иммунофармакологии является разработка метода предупреждения Rh-гемолитической болезни новорожденных. Он основывается на феномене блокирования первичной иммунной реакции на чужеродный антиген, если специфические к нему антитела пассивно ввести в момент контакта с антигеном. Rh0(D)-HMMy-ноглобулин представляет собой концентрированный (15 %) раствор IgG человека, содержащий высокий титр антител против КЬ0(В)-антигена эритроцитов.

Сенсибилизация Rh-отрицательных матерей к D-антигену обычно происходит при рождении

ЕЬо^)-положительного или Неположительного младенца, когда эритроциты плода могут проникнуть в кровяное русло матери. Это может наблюдаться при выкидыше или внематочной беременности. При последующих беременностях материнские антитела против РЬ-положительных клеток передаются плоду во время третьего триместра, приводя к развитию эритробластоза плода или гемолитической болезни новорожденного.

Если матери сделать инъекцию ЕЬ0^)-аНТтл в пределах 72 часов после рождения ЕЬ-положи-тельного младенца, у нее подавляется выработка антител на чужеродные ЕЬо^)-положительные клетки. Это предотвращает ЕЬ-гемолитическую болезнь новорожденных при последующих беременностях. Для успешной профилактики мать должна быть ЕЬо^)-отрицательной и D"'-отрицатель-ной и не иммунизированной ранее к ЕЬ0^)ЛаК-тору. Лечение часто рекомендуют ЕЬ-отрицатель-ным женщинам, у которых были выкидыши, внематочные беременности или аборты с неустановленным типом крови плода.

Примечание: Rh0(D)-HMMyHonno6ynHH вводят матери, но его нельзя вводить младенцу.

Обычная доза препарата составляет 2 мл внутримышечно. Побочные эффекты случаются редко и ограничиваются дискомфортом в месте введения. Иногда отмечают незначительное повышение температуры.

Подавление иммунного ответа при пассивном введении специфических антител может заключаться в быстром уничтожении чужеродного антигена после связывания с антителом или осуществляться посредством иммуносупрессии по типу обратной связи, при которой структура антигена после образования его комплекса с антителом изменяется настолько, что он больше не распознается как чужеродный. Если антитела вызывают иммуносупрессию по типу обратной связи, они, возможно, действуют на макрофаги, Т- или В-лимфо-циты (рис. 57-1-57-3).

Клиническое применение иммуносупрессивных средств

В настоящее время иммуносупрессивные средства применяют в трех клинических ситуациях: 1) трансплантация органов; 2) аутоиммунные расстройства; 3) изоиммунные расстройства (ЕЬ-гемолитическая болезнь новорожденных). Спектр используемых препаратов и схемы дозирования зависят от специфики расстройства (табл. 57-2). Во многих случаях их еще предстоит оптимизировать.

Трансплантация органов

При трансплантации органов для обеспечения гистосовместимости большое значение имеет типи-рование тканей, базирующееся на определении гап-лотипов донора и реципиента, HLA, и оценка результатов смешивания in vitro их лимфоцитарных культур (MCL). Хорошая гистосовместимость уменьшает вероятность отторжения трансплантата и потребность в интенсивной иммуносупрессивной терапии. В случае пересадки почки реакция на трансплантацию и иммуносупрессивные средства зависит от природы исходных почечных нарушений у пациента.

Часто в основе первичного заболевания почек у реципиента лежит иммунопатология. Два главных типа гломерулярных повреждений - почечный компонент при системной красной волчанке и ост рый гломерулонефрит - регулируются иммунными механизмами. Хотя иммуносупрессивная терапия может оказать благоприятное действие в случае этих двух заболеваний, полных данных по этому вопросу еще нет. Поскольку пациенты с тяжелыми гломерулонефритами часто являются кандидатами на пересадку почки, большое значение имеют патологические факторы, которые могут сохраняться и повредить пересаженной почке. Установлено, что у пациентов с антителами против базальных мембран может произойти острое отторжение трансплантата при пересадке почки. Эти больные, вероятно, нуждаются в иммуносупрессивной терапии в течение 6-8 недель после билатеральной нефроэк-томии во время осуществления программы диализа до тех пор, пока не будет найден донор почки. Сходным образом, пересаживать почку пациентам с системной красной волчанкой можно только после установления контроля над причиной системного повреждения почки.

При всех этих иммунологических препятствиях реакция на пересадку почек становится все более удовлетворительной, даже в случаях трансплан-

ТАБЛИЦА 57-2. Клиническое применение иммуносупрессивных средств

Заболевание

Используемый иммуносупрессивный препарат

Реакция

Аутоиммунные

Идиопатическая тромбо-цитопеническая пурпура

Преднизон1, винкристин, иногда меркаптопурин или аза-тиоприн, высокие дозы у-глобулина

Обычно хорошая

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Преднизон1, циклофосфамид, хлорамбуцил, меркаптопурин, азатиоприн

Обычно хорошая

Острый гломерулонефрит

Преднизон1, меркаптопурин, циклофосфамид

Обычно хорошая

Аутоантитела к фактору XIII

Циклофосфамид + фактор XIII

Обычно хорошая

Различные “аутореактивные” расстройства2

Преднизон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин

V

Часто хорошая

Изоиммунные

Гемолитическая анемия

ЯШол-иммуноглобулин1

Отличная

новорожденных Трансплантация органов

Почек

Циклоспорин, азатиоприн, преднизон, АЛГ, ОКТЗ

Очень хорошая

Сердца

Моноклональные антитела, дактиномицин, циклофосфамид Хорошая

Печени

Циклоспорин, преднизон

Удовлетворительная

Костного мозга

(HLA-совместимые)

Циклоспорин, циклофосфамид, преднизон, метотрексат, АЛГ, общее облучение, костный мозг донора, “очищенный” моноклональными анти-Т-клеточными антителами, иммунотоксины

Очень хорошая

' Препарат выбора.

2 Системная красная волчанка, ревматоидные артриты, гранулематоз Вегенера, хронически активный гепатит, липоидные нефрозы, воспалительное заболевание кишечника.

тации с неподобранными по совместимости трупными почками. Наиболее успешно трансплантация проходит у пациентов, подвергшихся до операции переливанию крови. Применение циклоспорина при ведении пациентов с трансплантацией улучшило приживаемость трансплантатов и, что более важно, уменьшило уровень заболеваемости и увеличило общую продолжительность жизни пациентов. В настоящее время более 80 % пациентов с тщательно подобранными, но не родственными пересаженными почками живут после трансплантации до двух лет и удлинение продолжительности жизни до пяти лет не является такой уж безнадежной мечтой. Как уже обсуждалось, введение моноклональных анти-Т-клеточных антител (муромонаба-СБЗ) значительно уменьшает вероятность острого отторжения трансплантатов.

Все большие успехи достигаются при пересадке костного мозга пациентам с апластической анемией, устойчивым острым лейкозом или тяжелым врожденным комбинированным иммунодефицитным заболеванием, которым подобрали подходящих по HLA и MLC доноров. Больным с апластической анемией или лейкозом перед трансплантацией необходима интенсивная иммуносупрессия. С целью создания аутогенного запаса костного мозга для реинфузии после высокодозной химиотерапии применяют “очистку” костного мозга пациента моноклональными антителами к маркерным антигенам лейкоза, лимфомы и нейробластомы. В этом отношении, видимо, особенно многообещающим является использование конъюгатов моноклональных антител с иммунотоксинами, что может в значительной мере расширить распространение аутогенной трансплантации костного мозга. Пациентам, которым пересадили не аутогенный костный мозг или не трансплантат от идентичного близнеца, необходима посттрансплантационная иммуносупрессивная терапия для того, чтобы ослабить синдром “трансплантат против хозяина”, который приписывают действию иммуноцитов донора костномозгового трансплантата. Последние исследования указывают на то, что введение анти-Т-клеточной иммунной сыворотки или циклоспорина в значительной части случаев может модифицировать или обратить развившийся синдром “трансплантат против хозяина”.

Циклоспорин подтвердил свою эффективность как иммуносупрессивное средство для применения при трансплантациях почки, сердца, печени и кост ного мозга. Вместе с более новыми лекарствами его до сих пор оценивают в качестве альтернативного средства по отношению к другим более сложным иммуносупрессивным схемам лечения.

Аутоиммунные расстройства

Эффективность иммуносупрессантов при аутоиммунных расстройствах широко варьирует. Тем не менее такой способ лечения обеспечивает ремиссию во многих случаях аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопе-нической пурпуры, сахарного диабета I типа, тиреоидитов Хашимото и височных артериитов. Очевидное улучшение часто наблюдается и у пациентов с системной красной волчанкой, острыми гломерулонефритами, приобретенными ингибиторами (антителами) фактора XIII и при других аутоиммунных состояниях. Некоторые случаи идиопатической апластической анемии также, по-видимому, являются аутоиммунными заболеваниями. Если в их основе лежит повышение активности Т-супрессоров CD8+, гуморальным медиатором подавления гематопоэза может быть у-интерферон, продуцируемый этими клетками. Недавно у ряда пациентов с апластической анемией наблюдалось значительное клиническое улучшение и удлинение продолжительности жизни после монотерапии АТГ. Несколько ранее было установлено, что лечение пациентов после трансплантации костного мозга циклофосфамидом, циклоспорином или АЛГ увеличивает на длительное время число форменных элементов крови даже при очевидном отторжении трансплантата и восстанавливает функции костного мозга реципиента, снова поддерживающего аутоиммунную основу апластической анемии. Установлено, что применение больших доз нормального у-иммуноглобулина (при внутривенном введении) оказывает благоприятное действие при устойчивой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре. Более того, оказалось, что внутривенное введение больших доз иммуноглобулина (2 г/кг) безопасно и эффективно при синдроме Кавасаки, так как уменьшает системное воспаление и предотвращает аневризмы коронарных артерий. Возможный механизм действия иммуноглобулина при внутривенном введении включает уменьшение числа Т-хелперов, увеличение числа Т-супрессоров, ограничение спонтанной продукции иммуноглобулина и идиотипические-антиидиотипические взаимодействия с “патологическими антителами”.

Другим новым методом контроля этих состояний является иммуноабсорбция плазмы с использованием белка А. Этим методом предположительно удаляются иммунореактивные антитела, особенно в форме иммунных комплексов. В настоящее время он одобрен FDA для лечения идиопатической тромбоцитарной пурпуры у больных СПИДом.

Часто можно только предполагать, что именно иммуносупрессивные свойства таких препаратов, как преднизон, циклоспорин, циклофосфамид, мер-каптопурин или АЛГ, вызывают эти улучшения. Для обеспечения эффективности действия некоторых из этих лекарств может также иметь значение их противовоспалительное действие.

Иммуномодулирующие

средства

Новая область фармакологии, находящаяся пока в стадии изучения и обсуждения,- это разработка средств, которые модулируют, а не подавляют иммунные реакции. Целью всех научных исследований, ведущихся в этой области, является создание препаратов, усиливающих иммунный ответ у пациентов с избирательным или генерализованным иммунодефицитом. Основные показания к применению таких средств - это лечение иммунодефицитных расстройств, хронических инфекционных заболеваний и рака. В настоящее время все иммуностимулирующие (или иммуномодулирующие) препараты, кроме БЦЖ и левамизола, можно рассматривать как находящиеся в стадии изучения. Эпидемия СПИДа в значительной степени увеличила интерес к развитию более эффективных иммуномодулирующих средств. Возбудитель ВИЧ находится в клетках-хелперах CD4+ и разрушает их, приводя к прогрессирующему иммунологическому параличу.

Тимозин и другие пептиды тимуса

Тимозин состоит из группы пептидных гормонов, синтезируемых эпителиоидным компонентом тимуса. Они были выделены и очищены из вилоч-ковой железы человека и быка. Тимозин с мол. м. приблизительно 10 ООО, по-видимому, передает специфичность Т-клеток недифференцированным лимфоидным стволовым клеткам. Низкомолекулярные фракции также могут обладать активностью, подобной гормонам тимуса. Концентрация ти-мозина в сыворотке, высокая в детстве и в подростковом возрасте, начинает падать к 30-40 годам и снижена у пожилых людей. Она снижена также при синдроме ДиГеорге с дефицитом Т-клеток. Обработка лимфоцитов тимозином in vitro увеличивает число клеток, что обнаруживается по маркерам поверхности Т-клеток и их функции. С механистической точки зрения, тимозин стимулирует созревание пре-Т-лимфоцитов. Эффективность эмбриональных трансплантатов тимуса в случае синдрома Ди-Георге, вероятно, обеспечивается действием тимо-зина. Поэтому перспективно применение очищенного гормона для лечения этого заболевания и других состояний с дефицитом Т-клеток. Рекомбинантный пептид тимозин а-1 вызывает увеличение продукции ИЛ-2 и увеличивает экспрессию рецепторов ИЛ-2 наТ-лимфоцитах. Он проходит клинические испытания при лечении рака и хронического активного гепатита. Предварительные результаты обнадеживают.

Два других связанных с тимусом пептида, тимо-пентин и гуморальный фактор тимуса, также стимулируют Т-клетки и изучаются как средства для терапии СПИДа, а также рака и гепатита.

Цитокины

Цитокины представляют собой большую гетерогенную группу белков с различными функциями. Синтезируемые лимфоретикулярными клетками, они участвуют во многих видах взаимодействий, обеспечивающих функционирование иммунной системы и контроль гемопоэза. Цитокины, которые были идентифицированы, представлены в табл. 57-1. В большинстве случаев они осуществляют свой эффект через рецепторы на поверхности соответствующих клеток-мишеней и, видимо, действуют подобно гормонам. В других случаях цитокины проявляют антипролиферативные или антимикробные эффекты.

Первая открытая группа цитокинов была представлена интерферонами (обсуждаются в главе 49), за которыми последовало открытие колониестиму-лируюших факторов (CSF, глава 32). Последние регулируют пролиферацию и дифференциацию кле-ток-предшественников в костном мозге. Большая часть недавно открытых цитокинов была классифи цирована как интерлейкины и пронумерована в порядке их обнаружения. Развитие методов клонирования генов в значительной мере облегчило идентификацию большинства интерлейкинов и продукцию высокоочищенных цитокинов всех типов.

Благодаря этим достижениям цитокины играют все более важную роль в иммунофармакологии и, возможно, найдут разнообразное применение в лечении инфекций и воспалительных, аутоиммунных и неопластических расстройств. В настоящее время для клинического применения при разнообразных новообразованиях, включая волосато-клеточный лейкоз и саркому Капоши, FDA одобрен ИФН-а. Он активен также в качестве противоопухолевого средства при злокачественной меланоме, раке почек, карциноидном синдроме и Т-клеточном лейкозе. Интерферон Р-lb одобрен FDA для лечения рецидивирующего типа множественного склероза. Считают, что этот цитокин уменьшает число умеренных и тяжелых обострений заболевания в течение 2-летнего периода, хотя он не снижает общий уровень нетрудоспособности пациентов. ИФН-у разрешен для лечения хронических гранулематозных заболеваний, а ИЛ-2 - для лечения метастатического рака почки. ИФН-а применяется и при гепатитах. В настоящее время развивается большое количество клинических исследований других цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6. Широкое использование фактора некроза опухоли (TNF) в терапии различных злокачественных новообразований дала разочаровывающие результаты. Даже в высокотоксичных дозах TNF почти не давал положительных результатов, за исключением случаев внутриартериального применения высоких доз TNF для лечения злокачественной меланомы конечностей.

Недавно цитокины проходили клинические исследования в качестве вспомогательных средств при вакцинациях. Выявлены некоторые положительные эффекты интерферона и ИЛ-2 при вакцинации против гепатита В. Однако рекомбинантные цитокины пока слишком дорогостоящие препараты для того, чтобы широко применять их в качестве вспомогательных средств при вакцинации. .

Одна из самых многообещающих новых областей исследования заключается в попытках обратить лейкопению и неадекватный резерв гранулоцитов, возникшие в результате болезни или терапии рака с помощью колониестимулирующего фактора грану-лоцитов-макрофагов (GM-CSF) и колониестимули рующего фактора гранулоцитов (G-CSF). GM-CSF (сарграмостим) и G-CSF (филграстим) одобрены для клинического применения при нейтропении, обусловленной последствиями применения химиотерапии. Лечение начинают через день после окончания химиотерапии с ежедневными инъекциями цитокина, что значительно укорачивает продолжительность и уменьшает тяжесть нейтропении. Подтверждена эффективность CSF в поддерживающей терапии больных с ожогами и пациентов с различными инфекционными заболеваниями. Их, видимо, целесообразно вводить вместе с антибиотиками пациентам со слабой лейкоцитарной реакцией на инфекцию. Важно подчеркнуть, что в случае нормальной иммунофизиологии эффект экзогенных цитокинов в отношении клеток-мишеней часто опосредуется каскадом различных цитокинов, осуществляющих свое действие последовательно или одновременно. Например, первоначальный контакт с ИФН-уувеличивает число рецепторов для TNF на поверхности клеток-мишеней.

Самый новый метод иммуномодуляции включает применение ингибиторов цитокинов для лечения воспалений и септического шока, т. е. заболеваний, где цитокины (ИЛ-1 и TNF) вовлечены в патогенетические механизмы. Сейчас изучаются антицито-киновые моноклональные антитела, находящиеся в цитозоле цитокиновые рецепторы (связывающие ИЛ-1 и TNF, характерные для человека) и ИЛ-lRa - антагонист рецептора ИЛ-1 (также естественно встречающиеся молекулы, которые связываются с рецепторами ИЛ-1, но не вызывают биологического ответа). На различных моделях показано, что эти вещества эффективны в лечении ряда заболеваний, включая септический шок, экспериментальные артриты, колиты, опосредованные образованием иммунных комплексов, и диабет. В I фазе клинических испытаний установлена безопасность применения анти-TNF и ИЛ-lRa моноклональных антител на добровольцах. Предварительные данные III фазы исследований моноклональных анти-TNF-антител подтверждают, что они могут быть эффективны в лечении септического шока при наличии бактериемии. Результаты III фазы испытаний ИЛ-lRa, проведенных на 893 пациентах, указывают на то, что среди пациентов группы высокого риска (595 пациентов с риском смерти > 24 %) лечение с применением ИЛ-lRa достоверно улучшило выживаемость (р < 0.03). В других клинических испытаниях ИЛ-lRa изучали их действие при язвен ных колитах, ревматоидных артритах и миелоген-ном лейкозе.

Синтетические средства

Иммуномодулирующие свойства были выявлены у нескольких синтетических химических средств. Оказалось, что левамизол, используемый в первую очередь для лечения паразитарных инфекций, активизирует у человека гиперчувствительность замедленного типа, регулируемую Т-клетками. Установлено, что левамизол увеличивает число Т-лимфоци-тов in vitro и усиливает реактивность кожных тестов in vivo при иммунодефиците, связанном с болезнью Ходжкина. Широко изучалась возможность применения левамизола при ревматоидных артритах. Однако вызываемый им тяжелый агранулоцитоз (главным образом у НЬА-В27-позитивных пациентов) не сопоставим с пользой от приема препарата, что послужило причиной исключения ревматоидного артрита из показаний к применению левамизола. Препарат потенцирует действие фторурацила при вспомогательной терапии колоректального рака, и потому комбинация левамизола и фторурацила одобрена FDA для клинического использования по этому показанию после операции. Применение левамизола в данном случае заметно уменьшает вероятность рецидива. Механизм его действия скорее всего связан с активацией макрофагов и уничтожением с их помощью остаточных опухолевых клеток.

Препарат инозиплекс (изопринозин) также обладает иммуномодулирующей активностью. В различных доклинических и клинических исследованиях выявлено, что он увеличивает цитотоксичность естественных клеток-киллеров, а также функциональную активность Т-клеток и моноцитов. При использовании препарата у больных СПИДом отмечены некоторые благоприятные изменения иммунного статуса. Сейчас изучаются другие синтетические препараты, в том числе цианоазиридино-вые соединения (азимексон, циамексон и имексон) и метилинозинмонофосфат, с целью возможного включения в терапию СПИДа и неоплазий.

БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) и другие вспомогательные средства

БЦЖ является жизнеспособным штаммом Mycobacterium bovis, который применяют для иммунизации против туберкулеза. Его также исполь зуют как неспецифическое вспомогательное средство или иммуностимулятор в противораковой терапии, но это дает результаты только в случае внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря. Считается, что БЦЖ прежде всего активирует макрофаги, делая их более эффективными киллерами вместе с лимфоидными клетками в эфферентной части иммунного ответа. Сходными неспецифическими иммуностимулирующими свойствами, возможно, обладают липидные экстракты из БЦЖ (например, метанолэкст-рагируемый осадок), а также нежизнеспособные препараты Cory neb acterium parvum. Химически идентифицированное производное клеточной стенки БЦЖ - [Ьу5|8]мурамоилдипептид - разрешен в Японии в качестве средства для стимуляции восстановления костного мозга после химиотерапии рака. Эти препараты стимулируют высвобождение макрофагами различных цитокинов, включая ИЛ-1, колониестимулирующие факторы и TNF. Показано, что TNF высвобождается в кровь животных, получавших БЦЖ, после провокации эндотоксином. TNF рассматривают как важный медиатор гипотензивной реакции, наблюдаемой у пациентов с эндотоксическим шоком, обусловленным грамотрицательной бактериемией.

Иммунологические реакции на препараты и лекарственная аллергия

В этой части главы обсуждаются основные иммунные механизмы и способы их подавления или стимуляции с помощью лекарственных средств. Препараты могут активировать иммунную систему в нежелательном направлении, что расценивается как побочные реакции организма на лекарственные средства. Эти реакции, как правило, классифицируются как “лекарственная аллергия”. В самом деле, многие из нежелательных эффектов на прием таких препаратов, как пенициллин, йодиды, фенитоин и сульфаниламиды,- аллергические по своей природе. Они проявляются в виде кожных высыпаний, отека, анафилактических реакций, лихорадки и эозинофилии. Механизм, лежащий в основе аллергической сенсибилизации к препаратам, прояснился после открытия иммуноглобулинов класса Е и понимания сущности процесса сенситизации и активации базофилов прови и тканевых тучных клеток.

Реакции на лекарственные препараты, опосредуемые иммунными процессами, могут иметь различные механизмы. Выделяют 4 основные типа гиперчувствительности, которые могут вызывать аллергию на лекарства.

I тип. IgE-опосредуемые острые аллергические реакции на укусы, пыльцу и препараты: анафилаксия, крапивница и сосудистый отек. IgE фиксирован на тканевых тучных клетках и базофилах крови.

II тип. Комплементзависимые аллергические реакции, опосредуемые IgG или IgM. Антитела фиксируются на циркулирующих кровяных клетках, подлежащих комплементзависимому лизису.

III тип. Реакции на препараты, примером ко рых может служить сывороточная болезнь. В ее развитии участвуют иммунные комплексы, содержащие IgG. Она является по существу мультисистемным комплементзависимым васкулитом.

IV™. Опосредуемая иммунными клетками аллергия, которая служит механизмом развития аллергического контактного дерматита при местном применении препарата.

Иногда различные типы гиперчувствительности могут присутствовать одновременно. Некоторые побочные реакции на препараты могут быть ошибочно классифицированы как аллергические или иммунные, тогда как в действительности они являются генетическими нарушениями или идиосинкразией и не регулируются иммунными механизмами (например, гемолиз при применении примахи-на в случае дефицита глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы или апластическая анемия при применении хлорамфеникола).

Лекарственная аллергия немедленного типа(тип I)

Механизмы иммунной активации, которые действуют при лекарственной аллергии, сходны с нор-омальным гуморальным ответом человека на чужеродные макромолекулы. Эти механизмы можно рассматривать в рамках теоретической схемы, которая описывает афферентную дугу иммунного ответа (рис. 57-6) и эфферентную дугу, включающую фармакологические медиаторы аллергии (рис. 57-7). Ландштейнер и его сотрудники впервые продемонстрировали, что животных можно сенситизировать к таким простым химическим соединениям, как пикриновая кислота (гаптен), если вещество связывается с белком-переносчиком.

Индукция IgE-зависимой аллергической чувствительности к препаратам и другим аллергенам

Рис. 57-6. Индукция IgE-зависимой аллергической чувствительности к препаратам и другим аллергенам

Реакция IgE-чувствительной клетки на последующий контакт с аллергеном

Рис. 57-7. Реакция IgE-чувствительной клетки на последующий контакт с аллергеном

В таком связывании могут принимать участие белки-переносчики нормальных тканей или крови. Последующий иммунный ответ будет специфическим для гаптена, хотя для иммунного узнавания и необходима связь с белком. Удивительно, что узнавание белка-переносчика генетически детерминировано, даже если организм продуцирует антитело против него. Когда гаптеном является лекарственный препарат, на него часто реагируют антителообразующие клетки, относящиеся к предшественникам клеток-продуцентов антител класса IgE. IgE-специфический иммунный ответ очень зависим от Т-хелперов, которые секретируют ИЛ-4 и ускоряют дифференциацию В-клеток в IgE-образующие клетки. Т-супрессоры секретируют ИФН-у, который может блокировать этот процесс и подавлять иммунный ответ. В норме уровень IgE является самым низким из всех иммуноглобулинов (< 1 мкг/мл), но в случае аллергии он может возрасти в 10 раз и более. Антитела IgE обладают интересным свойством фиксироваться на базофилах крови и тучных клетках тканей и являются кожносенситизирующими (или атопически-ми)антителами.

Фиксация IgE на высокоаффинных Fc-рецепторах (Fc?R) базофилов крови или их тканевом эквиваленте (тучных клетках) определяет стадию ост рой аллергической реакции. Среди мест распределения тучных клеток и IgE-сенсибилизации наиболее важными являются кожа, легкие и желудочнокишечный тракт. Когда провоцирующий препарат снова вводится в организм, комплексы IgE-FceR на поверхности сенситизированных базофильных лейкоцитов и тучных клеток связываются с антигенной формой препарата (рис. 57-7). В результате, когда молекулы IgE на двух соседних FceR образуют мост при связывании специфического антигена, происходит стимуляция и высвобождение медиаторов (например, гистамина, лейкотриенов; см. главы 16 и 18) из гранул. Высвобождение медиаторов опосредуется падением содержания цАМФ в тучной клетке. Считают, что многие препараты, которые блокируют дегрануляцию тучных клеток (например, катехоламины, кортикостероиды, тео-филлин), воздействуют на различные этапы синтеза или распада цАМФ. Высвобождение гистамина может сопровождаться выявлением других вазоактивных вешеств, в частности цитокинов. Эти медиаторы вызывают немедленные реакции со стороны кожи и гладких мышц, что приводит к повреждению ткани и развитию воспаления. В случае возникновения ларингоспазма, бронхоспазма или гипотензии пациентам может грозить смертельная опасность.

Фармакотерапия немедленной аллергии

Возможную индивидуальную чувствительность к лекарственным средствам можно проверить при помощи простой скарификационной пробы, то есть нанести очень разбавленный раствор препарата на кожу и сделать царапину кончиком иглы. Если имеется аллергия, часто немедленно образуется волдырь и воспалительная гиперемия. Однако во многих случаях кожный тест может быть отрицательным, несмотря на высокую гиперчувствительность к гаптену или продуктам метаболизма препарата. Отрицательный результат будет получен и в случаях, когда антитела относятся к другому классу (не

IgE).

Препараты, модифицирующие аллергические реакции, действуют на различные звенья цепи событий. Преднизон, который часто применяется при тяжелых аллергических реакциях, является иммунодепрессантом и, возможно, подавляет пролиферацию клонов, продуцирующих IgE, и ингибирует продукцию ИЛ-4 Т-хелперами во время иммунного ответа. В эфферентной дуге аллергической реакции изопротеренол, адреналин и теофиллин уменьшают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов и вызывают бронходилатацию, в то время как антигистаминные препараты полностью ингибируют гистамин, который в противном случае мог бы вызвать бронхоспазм и увеличить проницаемость капилляров в органах-мишенях. Кортикостероиды могут также уменьшать повреждения и отек в воспаленной ткани, “разблокируя” P-заблокированные клетки и облегчая действие катехоламинов в клетках, которые могли стать рефрактерными к адреналину и изопротеренолу. Некоторые препараты, эффекты которых направлены на подавление синтеза лейкотриенов, сейчас проходят клинические испытания на предмет эффективности в лечении острой аллергии и воспалительных заболеваний. Считают, что применяемый в терапии аллергической астмы кромолин-натрий подавляет высвобождение медиаторов анафилаксии после взаимодействия антигена и антитела (глава 19, том 1). Однако механизм его действия все еще не понятен до конца. Антигистаминный препарат кетотифен, используемый для профилактики различных аллергических заболеваний, по-видимому, обладает и другими механизмами, не зависимыми от его антигистаминных свойств, связанными с влиянием на эозинофилы.

Десенсибилизация
при гиперчувствительности
к лекарственным средствам

В случае угрожающего жизни заболевания при отсутствии альтернативных средств должны применяться определенные препараты (например, пенициллин), даже при наличии известной аллергической чувствительности. В таких случаях иногда можно добиться десенсибилизации, начиная лечение с небольших доз препарата и градуально увеличивая их в течение часов или дней до достижения полного терапевтического уровня. Это рискованное лечение, и нужно быть всегда готовым к купированию острого анафилактического шока. Этот вид десенсибилизации отличается от иммуносупрессии тем, что иммунный механизм часто бывает стимулирован и его реактивность только предположительно уменьшается, в то время как лечение продолжается. С внедрением цефалоспоринов и других антибиотиков необходимость проведения такой десенсибилизации к пенициллину существенно уменьшилась.

Механизм десенсибилизации при гиперчувствительности к лекарственным средствам сложен и не совсем понятен. Она может происходить благодаря постепенному истощению тучных клеток и базофилов или вследствие избытка антигенов, которые при определенных обстоятельствах блокируют высвобождение медиатора. В некоторых случаях аллергическая десенсибилизация достигается с помощью стимуляции конкурирующих клонов клеток, которые продуцируют “блокирующие” антитела, часто относящиеся к классам IgG или IgA. Кроме того, может происходить активация синтеза специфических Т-супрессоров.

Аутоиммунные реакции (тип II) на лекарственные препараты

Лекарственные препараты могут вызвать определенные аутоиммунные синдромы. Примерами этого феномена являются развитие системной красной волчанки после введения гидралазина или терапии прокаинамидом; “волчаночного гепатита” вследствие чувствительности к слабительным средствам; аутоиммунной гемолитической анемии в результате введения метилдопы; тромбоцитопеничес-кой пурпуры как побочного эффекта терапии хинидином и агранулоцитозовпод действием различных препаратов. При этих аутоиммунных состояниях, вызванных лекарствами, выявляются антитела к тканевым компонентам или препаратам. Считается, что во многих случаях иммунные механизмы вовлечены в патогенез так называемой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, хотя выявить специфические антитела очень сложно. Иногда случайными участниками иммунологической реакции на препараты становятся тромбоциты или гранулоциты, что приводит к их гибели или активации с помощью комплекса антиген-антитело или к их разрушению ретикулоэндотелиальной системой, провоцируя развитие “идиопатической” тром-боцитопенической пурпуры или агранулоцитоза.

К счастью, аутоиммунные реакции на лекарства обычно затихают в пределах нескольких месяцев после отмены вызвавшего их препарата. Иммуносупрессивная терапия применяется только в случае очень тяжелой аутоиммунной реакции.

Сывороточная болезнь и васкулиты (тип III)

Сывороточная болезнь является более вероятной реакцией на введение препарата, чем немедленный анафилактический ответ. Клинические проявления сывороточной болезни включают кожные высыпания по типу крапивницы, артралгии или артриты, лимфоаденопатию и лихорадку. Их продолжительность обычно составляет 6-12 дней и, как правило, после прекращения приема препарата они сразу исчезают. Хотя IgE могут играть некоторую роль в развитии заболевания, но в основном в реакцию вовлечены комплементсвязываюЩие антитела классов IgM или IgG. Для лечения тяжелых реакций на препараты в виде сывороточной болезни применяют кортикостероиды.

Лекарственные средства также могут вызвать иммунные васкулиты. Сульфаниламиды, пенициллин, тиоурацил, противосудорожные средства и йодиды провоцируют гиперчувствительные ангииты. При гиперчувствительности к препаратам вторично может возникать полиморфная эритема, представляющая собой умеренный кожный васкулит. Синдром Стивенса-Джонсона (полиморфная эритема, артрит, нефрит, нарушения центральной нервной системы и миокардит), вероятно, относится к наиболее тяжелым формам этого типа гипер чувствительности. Появление синдрома часто связано с терапией сульфаниламидами.

Клиническое определение иммунологических реакций на лекарственные средства

Ввиду многочисленности лекарств, вводимых госпитализированным больным, не всегда легко определить, какое из них вызывает аллергический или иммунный синдром лекарственной чувствительности. При записи истории болезни необходим тщательный опрос каждого пациента о возможной чувствительности к лекарствам в анамнезе, так как ошибки и упущения могут быть опасны. Почти во всех случаях, когда быстро определяется “виновный” препарат, его прием прекращают. Если требуется применение альтернативного средства (например, антибиотика), во избежание реакций перекрестной чувствительности выбирают лекарство из другого класса препаратов. Так как некоторые широкораспространенные лекарства типа пенициллина являются наиболее обычными аллергенами, при сборе анамнеза следует всегда задавать вопрос о чувствительности к пенициллину. В сомнительных случаях для подтверждения лекарственной аллергии может быть очень полезен кожный тест. Он значительно менее опасен, чем терапевтическое испытание, и обычно показан, когда имеется неясный аллергический анамнез и веские клинические показания для лечения данным препаратом. Альтернативой широко применяющемуся кожному тесту является один из видов радиоиммунного исследования - радиоаллергосорбентный тест.

Предупреждения об известной гиперчувствительности пациента должны быть четко отражены в записях истории болезни пациента или в клинической карте. При подозрении на непереносимость препарата должна быть проведена оценка анафилактического потенциала пациента, поскольку поздние высыпания несут иной прогноз, чем крапивница или сосудистый отек. При однажды выявленной лекарственной аллергии соответствующая информация должна быть передана пациенту в ясной форме для предотвращения повторных осложнений в будущем, когда реакции на этот препарат могут быть более серьезными. В случае установленной тяжелой формы лекарственной чувствительности к распространенным препаратам пациенту не обходимо посоветовать иметь при себе сообщающую об этом справку, для того чтобы уменьшить шанс применения этого препарата в неотложных ситуациях, например после несчастного случая.

Препараты*

Азатиоприн (Имуран)

Перорально: таблетки по 50 мг Парентерально: 100 мг/мл для инъекций (флаконы по 20 мл)

Циклофосфамид (Цитоксан, Неосар)

Перорально: таблетки по 25, 50 мг Парентерально: порошок для растворения (флаконы по 100, 200, 500 мги 1, 2 г) для инъекций

Циклоспорин (Сандиммун)

Перорально: капсулы по 25,50 мг; раствор 100 мг/мл

Парентерально: 50 мг/мл для в/в введения

Интерферон Р-1Ь (Бетасерон)

Парентерально: флаконы по 0.3 мг для п/к инъекций

Лимфоцитарный иммуноглобулин (Атгам) Парентерально: 50 мг/мл для инъекций (в ампулах по 5 мл)

Муромонаб-СОЗ [ОКТЗ] (Ортоклон ОКТЗ) Парентерально: ампулы по 5 мг/ 5 мл для инъекций

КЬ0(О)-иммуноглобулин микродоза

(HypЕho-DMmi-Dose, МІС ЕЬ^АМ,

Мини Гамулин ЕЬ)

Парентерально: флаконы с разовой дозой и микродозой

Такролим РК 506] (Програф)

Перорально: капсулы по 1.5 мг Парентерально: 5 мг/мл для инъекций

Избранная литература

Banchereau J., Rousset F. Human В lymphocytes: Phenotype, proliferation and differentiation. Adv. Immunol. 1992; 52:125.

Blaese R. M. Development of gene therapy for immunodeficiency: Adenosine deaminase deficiency.

Pediatr. Res. 1993; 33 (Suppi.): S49.

Ferrara J. L. M., Deeg H. J. Graft-versus-host disease.

N. Engl. J. Med. 1991; 324:667.

Foon K. A. Biological response modifiers: The new immunotherapy. Cancer Res. 1989; 319:146.

Gresser I. (ed.). Interferon. Academic Press, 1981.

Rieder M. J. Immunopharmacology and adverse drug reactions. J. Clin. Pharmacol. 1993; 33:316.

Samuelsson B. et al. Leukotrienes and slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A). Allergy, 1980; 35:375.

Schindler R. (ed.). Cyclosporin in Autoimmune Diseases. Springer Verlag, 1985.

Schreiber S. L., Crabtree G. R. The mechanism of action of cyclosporin A and FK 506. Immunol. Today, 1992; 13: 136.

Sigal N. H., Dumont F. J. Cyclosporin A, FK-506, and rapamycin: Pharmacologic probes of lymphocyte signal transduction. Annu. Rev. Immunol. 1992; 10:519.

Starzl Т. E., Makowka L., Todo S. (eds). FK 506:

A potential breakthrough in immunosupression. Transplant. Proc. 1987; 19 (Suppl. 6): 3.

Stites D. P., Terr A. I. (eds). Basic & Clinical Immunology,’7th ed. Appleton & Lange, 1991.

Vietta E. S., Thorpe P. E., Uhr J. W. Immunotoxins: Magic bullets or misguided missiles? Immunol. Today, 1993; 14: 252.

• Несколько препаратов интерлейкина и других моноклональных антител являются “препаратами-сиротами”. Лекарственные средства, обсуждаемые в этой главе и не приведенные здесь, можно найти в других главах (см. Указатель).

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!