Показания

А. Психиатрические показания. Шизофрения - главное показание для приема антипсихотических средств, являющихся основным методом ее терапии. К сожалению, не всегда больные реагируют на нейролептики, а полного эффекта нельзя достичь ни у одного из них. Так как у некоторых больных шизофренией прогноз благополучный и за первым приступом следует длительная ремиссия, большинство врачей рекомендуют прекращать прием нейролептиков в этой ситуации после достижения ремиссии.

Шизоаффективные состояния более сходны с аффективными расстройствами, чем с шизофренией. Однако психотические проявления этих состояний требуют лечения нейролептиками, которые можно комбинировать с другими средствами, например с антидепрессантами или литием. Маниакальные эпизоды маниакально-депрессивного психоза наиболее эффективно лечатся нейролептиками, хотя в менее тяжелых случаях бывает достаточно лития. После выхода из маниакального состояния прием нейролептиков прекращают. Неманиакальные ажитированные состояния тоже можно лечить нейролептиками (часто в комбинации с бензодиазепинами), но при этом не следует прекращать попытки определить их причину.

Другие психиатрические показания к применению нейролептиков - это синдром Туретта и необходимость контролировать нарушения поведения у больных с сенильной деменцией типа болезни Альцгеймера. Препараты можно применять также I вместе с антидепрессантами для коррекции ажитации или психоза у больных с депрессией. Правда, 1 у них выше риск развития тардивной дискинезии, поэтому им следует назначать минимальные дозы.

! Нейролептики не используют в терапии различных ; синдромов отмены, например опиоидного.

Одно время нейролептики в малых дозах ошибочно рекомендовали для снятия тревожности при минимальных эмоциональных расстройствах. В таких случаях седативные препараты с противотревожным действием (глава 21) лучше со всех точек зрения, в том числе по безопасности и доступности для пациента.

Б. Непсихиатрические показания. Большинство нейролептиков, кроме тиоридазина, обладают сильным противорвотным действием. Оно связано с блокадой как центральных дофаминовых рецепторов (в хеморецепторной триггерной зоне продолговатого мозга), так и периферических (рецепторы желудка). Средства типа прохлорперазина и бенз-хинамида назначают только как противорвотные. Фенотиазины с короткой боковой цепью обладают значительным блокирующим действием на Л-ре-цепторы и поэтому используются для снятия зуда или, как например прометазин, в качестве предоперационных седативных средств. Бутирофенон дроперидол в сочетании с меперидиноподобным препаратом фентанилом применяют для нейролеп-тоаналгезии. Использование этих средств для анестезии описано в главе 24.

Выбор лекарственного средства

Рациональный выбор нейролептика должен быть основан на различиях химической структуры и соответственно фармакологических свойств препаратов из разных групп, так как они более существенны, чем внутри групп. Например, можно выбрать один препарат из каждой подгруппы фено-тиазинов, по одному препарату из тиоксантеновой и бутирофеноновой групп и, возможно, два члена смешанной группы. Примерный набор препаратов показан в табл. 28-3.

Выбор препаратов для узкого применения при определенных симптомах не обоснован, так как они недостаточно селективны. Хотя разрабатываемые сейчас средства считаются более эффективными для коррекции негативных симптомов (эмоционального притупления, снижения социабельности и мотивации), подтверждений этому еще не получено. Практическому врачу не нужно разбираться в мельчайших особенностях каждого нейролептика, но ему необходимо знать эффекты, в том числе и побочные, одного или двух препаратов каждого класса. При выборе лучше всего руководствоваться тем, как больной реагировал на разные антипсихотические средства в прошлом. В последние годы отошли от использования слабых препаратов типа хлорпромазина и тиоридазина и предпочитают применять препараты, обладающие сравнительно высокой силой действия, например тиотиксен, гало-перидол и флуфеназин. В настоящее время клоза-пин назначают только тем пациентам, которые не

ТАБЛИЦА 28-3. Некоторые представители класса нейролептиков

Класс препаратов

Препарат

Преимущества

Недостатки

Фенотиазины

Алифатические

Хлорпромазин1 (Торазин)

Генерик

Много побочных эффектов

Пиперидин

Тиоридазин2 (Мелларил)

Незначительные экстрапира-

Максимальная доза -

Пиперазин

Флуфеназин3 (Пермитил,

мидные нарушения; генерик Есть препарат депо (энантат,

800 мг/день; нет парентеральной формы; кардиотоксичен

(?) Усиливает тардивную

Проликсин)

деканоат)

дискинезию

Тиоксантен

Тиотиксен4 (Наван)

Есть парентеральная форма;

Точно не известны

Бутирофенон

Галоперидол (Галдол)

(?) уменьшает тардивную дискинезию

Есть парентеральная форма;

Тяжелые экстрапирамидные

Дибензоксазепин

Локсапин (Локситан)

генерик

(?) Нет прибавки в весе

нарушения Точно не известны

Дигидроиндолон

Молиндон (Мобан)

(?) Нет прибавки в весе

Точно не известны

Дибензодиазепин

Клозапин(Клозарил)

Может действовать на больных,

Вызывает агранулоцитоз

резистентных к другим препаратам; незначительная экстрапирамидная токсичность

почти у 3 % пациентов

' Другие алифатические фенотиазины: промазин, трифлупромазин.

2 Другие пиперидиновые фенотиазины: пиперацетазин, мезоридазин.

3 Другие пиперазиновые фенотиазины: ацетофеназин, перфеназин, карфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин.

4 Другие тиоксантены: хлорпротиксен.

прореагировали на значительные дозы традиционно применяемых нейролептиков, или тем, у кого значительно выражена тардивная дискинезия. Агранулоцитоз и судороги ограничивают более широкое применение этого препарата.

Дозирование

Диапазон эффективных доз у разных препаратов обычно достаточно широк. В эквивалентных дозах большинство нейролептиков, кроме клозапи-на, обладают сходной эффективностью. Однако некоторые пациенты, не реагирующие на один препарат, могут поддаваться лечению другим. По этой причине необходимо попробовать несколько средств для того, чтобы найти наиболее эффективное для конкретного пациента. Вполне вероятно, что этот феномен связан с различиями между препаратами по их действию на рецепторы. Больные, которые оказались рефрактерны к терапии несколь кими нейролептиками в значительных дозах, являются кандидатами для лечения клозапином. Этот препарат в дозах до 900 мг/сутки действует на 3050 % пациентов, оказавшихся нечувствительными к галоперидолу в дозе 60 мг/сутки. В таких случаях риск, который сопровождает прием клозапина, оправдан.

Соотношения доз некоторых нейролептиков показаны в табл. 28-4.

Концентрация в плазме и клинические эффекты

Попытки определить терапевтический диапазон концентраций нейролептиков в плазме затруднены по многим причинам. Для галоперидола был предложен уровень 2-20 нг/мл, хотя такой диапазон слишком широк. Мониторирование уровня лекарства в плазме, возможное технически, не всегда целесообразно.

ТАБЛИЦА 28-4. Соотношения доз нейролептиков

Препарат

Минимальная Обычный эффективная диапазон терапевтичес- суточных кая доза (мг) ДОЗ (мг)

Хлорпромазин (Торазин)

100

100-1000

Тиоридазин (Мелларил)

100

100-800

Мезоридазин

(Лиданар, Серентил)

50

50-400

Пиперацетазин (Квид)

10

20-160

Трифлуопераэин (Стелазин) 5

5-60

Перфеназин (Трилафон)

10

8-64

флуфеназин

(Пермитил, Проликсин)

2

2-60

Тиотиксен (Наван)

2

2-120

Галоперидол (Галдол)

2

2-60

Локсапин (Локситан)

10

20-160

Молиндон (Лидон, Мобан)

10

20-200

Клозапин(Клозарил)

50

25-600

Рисперидон(Риспердал)

4

4-16

Формы препаратов

Хорошо переносимые парентеральные формы эффективных нейролептиков используют для быстрого начала лечения и для поддерживающей терапии у больных, которые сами не могут следить за приемом лекарств. Так как парентеральное введение повышает биодоступность препарата, то применяемые дозы составляют очень малую часть от пероральных. Флуфеназина деканоат и галопери-дола деканоат удобны для длительного парентерального лечения у пациентов, которые не могут принимать препарат перорально.

Режим приема препаратов

Нейролептики можно назначать в несколько приемов в течение времени, необходимого для подбора оптимальной дозы. ^ в дальнейшем, даже при пероральном применении, достаточно однократного приема, обычно на ночь. Чем проще схема, тем больше вероятность того, что больной будет ей следовать. Максимальные дозы в лекарственных формах повышаются производителями для возможности одноразового назначения в клинике.

Поддерживающее лечение

У незначительной части больных шизофренией обострение переходит в ремиссию и затем в течение длительного периода лечение не требуется. В большинстве случаев приходится выбирать между лечением “по необходимости” при повторных обострениях и постоянным лечением минимальными дозами. Выбор зависит от социальных факторов, например от наличия семьи и друзей, которые знают симптомы обострения, и от доступности медицинской помощи.

Комбинации препаратов

Сочетание нейролептиков с другими препаратами требует оценки их эффективности. Можно применять трициклические антидепрессанты, но тоЛько при четких симптомах депрессии, которая осложняет шизофрению. Они не дают эффекта при эмоциональном притуплении и снижении социабель-ности у шизофреников. Иногда с антипсихотическими препаратами комбинируют литий. Это сочетание эффективно для части больных, у которых нейролептики сами по себе не дают эффекта. Неизвестно, являются ли такие случаи на самом деле нераспознанными маниакальными состояниями. Для снятия бессонницы или тревожности, на которые не действуют нейролептики, могут быть дополнительно назначены седативные средства. Чаще всего с нейролептиками комбинируют противопар-кинсонические препараты.

Побочные эффекты

Большинство побочных эффектов антипсихоти- -ческих средств - продолжение их фармакологических эффектов (табл. 28-1 и 28-2), но некоторые представляют собой проявления аллергии иЛи идиосинкразии.

А. Поведенческие эффекты. Нейролептики являются довольно неприятными препаратами: чем меньше выражен психоз, тем более они неприя-ГЙЫ. Многие пациенты прекращают их прием из-за Побочных эффектов, которые можно уменьшить путем снижения дневных и повышения вечерних доз. “Псевдодепрессия”, возможно, связанная с индуцированной нейролептиком акинезией, обычно поддается терапии противопаркинсоНическими средствами. Другая причина “псевдодепрессии” - прием слишком высоких доз, например при частичной ремиссии. В этом случае снижение дозы должно уменьшить симптомы. Токсические нарушения сознания могут возникать при приеме очень высоких доз препаратов с выраженными м-холинолитичес-кими эффектами.

Б. Неврологические эффекты. Экстрапирамидные расстройства, которые возникают на ранних этапах лечения - это синдром Паркинсона, акатизия (бесконтрольное моторное беспокойство) и острые дистонии (спастическая кривошея или ретроколлис). Паркинсонический синдром при необходимости можно лечить противопаркинсоничес-кими м-холинолитиками, иногда - амантадином. Со временем он проходит сам по себе, поэтому каждые 3-4 месяца следует делать попытки снижать дозы противопаркинсонических средств. Акатизия и дистонии также могут реагировать на это лечение, но многие врачи предпочитают использовать антигистаминные препараты с седативными и антихолинергическими свойствами, например дифен-гидрамин, который назначают парентерально или перорально в виде капсул или эликсира.

Поздняя (тардивная) дискинезия, как понятно из самого названия, возникает на более поздних этапах лечения и проявляется аномальными хорео-атетоидными движениями. Это основной нежелательный эффект нейролептиков. Считалось, что он может быть вызван относительной холинергической недостаточностью вследствие гиперчувствительности дофаминовых рецепторов в системе хвостатое ядро-путамен. У длительно лечившихся пожилых женщин это осложнение развивается чаще, хотя оно может возникнуть у людей любого возраста и пола. Частота тардивной дискинезии варьирует, но в среднем она обнаруживается у 20-40 % больных, проходящих продолжительное лечение. Важна ранняя диагностика, так как далеко зашедшие случаи трудно лечить. Было предложено много методов терапии, но их оценка затруднена тем, что течение этого осложнения крайне вариабельно и иногда оно проходит без лечения. Большинство врачей считают, что начинать лечение необходимо со снижения чувствительности дофаминовых рецепторов, прекратив прием или уменьшив дозу нейролептика. Следующий логический шаг - отмена всех препаратов с центральным антихолинергическим действием, особенно противопаркинсоничес-ких средств и трициклических антидепрессантов. Этих двух мер часто бывает достаточно для улучшения. Если они не помогают, то может быть эф фективно добавление диазепама в дозах до 3040 мг/день за счет повышения ГАМК-ергической активности. Возможно использование резерпина, хотя при этом существует риск повышения чувствительности рецепторов или усугубления депрессии.

Судороги, хотя и известны как осложнение терапии хлорпромазином, при приеме более сильных средств встречаются крайне редко. Однако у 2-5 % пациентов, принимающих клозапин, возникают первичные судороги.

В. Влияние на вегетативную нервную систему. У большинства пациентов развивается толерантность к м-холинолитическим эффектам нейролептиков. Больным, у которых эти эффекты субъективно очень неприятны или приводят к объективным нарушениям, например к задержке мочи, назначают холиномиметик периферического действия, бетане-хол. При возникновении ортостатической гипотензии или нарушении эякуляции, частых осложнениях терапии хлорпромазином или мезоридазином, следует переходить на прием препаратов с менее выраженными адреноблокирующими свойствами.

Г. Метаболические и эндокринные эффекты. Часто встречается прибавка в весе, которая корректируется диетой. Гиперпролактинемия у женщин приводит к синдрому аменореи-галактореи и бесплодию, у мужчин - к снижению либидо, импотенции и бесплодию.

Д. Токсические или аллергические реакции.

При приеме современных эффективных препаратов агранулоцитоз, холестатическая желтуха и кожные поражения возникают редко. В отличие от других средств клозапин вызывает агранулоцитоз у небольшого, но статистически значимого процента пациентов (1-2 %). Этот прогностически неблагоприятный эффект может развиваться быстро, обычно между шестой и восемнадцатой неделями лечения. Неизвестно, имеет ли он иммунную природу, но он обратим при прекращении приема препарата. Из-за риска развития агранулоцитоза пациентам, принимающим клозапин, следует проводить еженедельный клинический анализ крови.

Е. Осложнения со стороны глаз. Частое осложнение терапии хлорпромазином - его отложения в передних структурах глаза (роговице и хрусталике). Они метут ускорять процессы нормального старения хрусталика. Тиоридазин - это единственный нейролептик, вызывающий образование отложений в сетчатке, которые в далеко зашедших случаях могут напоминать пигментную ретинопатию. Об разование отложений обычно сопровождается появлением коричневатого оттенка у всех предметов в поле зрения. Для снижения риска возникновения этого осложнения максимальную суточную дозу тиоридазина ограничивают 800 мг/день.

Ж. Кардиотоксичность. Тиоридазин в дозах выше 300 мг/сутки почти всегда приводит к незначительным изменениям зубца Т, которые легко обратимы. Передозировка тиоридазина ведет к тяжелым желудочковым аритмиям, нарушениям проводимости и внезапной смерти. Неизвестно, может ли тиоридазин вызывать эти осложнения в терапевтических дозах. В связи с вероятностью усиления антимускаринового и хинидиноподобного эффектов при приеме совместно стрициклическими антидепрессантами такие сочетания препаратов должны применяться с особой осторожностью.

3. Использование при беременности. Хотя нейролептики сравнительно безопасны, при использовании во время беременности возможен некоторый риск. Вопрос о том, применять ли эти средства во время вынашивания ребенка и прерывать ли беременность, если в ее начале использовались нейролептики, решается индивидуально.

И. Злокачественный нейролептический синдром. Это угрожающее жизни осложнение наблюдается у пациентов, которые крайне чувствительны к экстрапирамидным эффектам нейролептиков. Начальный симптом - выраженная мышечная ригидность. При нарушении потоотделения, что нередко бывает при приеме антихолинергических средств, возникает лихорадка, часто достигающая критических значений. Лихорадка и сопровождающий ее стрессовый лейкоцитоз могут заставить ошибочно заподозрить воспаление. Вегетативная лабильность с нарушением пульса и давления - другое проявление изменений среднего мозга. Обычно повышается уровень креатинкиназы, что отражает поражение мышц. Считается, что этот синдром возникает вследствие слишком быстрой блокады постсинаптических дофаминовых рецепторов. Вслед за этим развивается тяжелая форма экстрапирамидного расстройства. В начале его развития пациента следует активно лечить антипар-кинсоническими средствами. Используют миоре-лаксанты типа дантролена или агонисты дофамина типа бромокриптина, а также диазепам. При наличии лихорадки нужно проводить физическое охлаждение. Сейчас известны так называемые малые формы этого синдрома.

Межлекарственные взаимодействия

Вследствие множественности эффектов антипсихотических средств они вызывают больше фармакодинамических взаимодействий с другими лекарствами, чем фармакокинетических. Аддитивные эффекты могут обнаруживаться при совместном приеме с препаратами, обладающими седативными, а-адреноблокирующими, атихолинергичсекими и хинидиноподобными (для тиоридазина) свойствами.

Описан также ряд фармакокинетических взаимодействий, но они не имеют большого практического значения.

Передозировка

Передозировка нейролептиков редко бывает смертельной, за исключением передозировки мезо-ридазина и тиоридазина. Обычно сонливость переходит в кому через период возбуждения. Нервномышечная возбудимость может повышаться и трансформироваться в судороги. Отмечается миоз, снижаются глубокие рефлексы. Как правило, возникают гипотензия и гипотермия, хотя в дальнейшем может появиться лихорадка. Летальные эффекты мезоридазина и тиоридазина связаны с возникновением желудочковых тахиаритмий.

Пациентов необходимо наблюдать в отделении интенсивной терапии и следить за показателями основных жизненных функций: венозным давлением, газами артериальной крови, электролитами и др. Обоснованы попытки промывания желудка, даже если прошло несколько часов после приема препарата, так как из-за снижения моторики ЖКТ таблетки могут все еще находиться в желудке. Активированный уголь хорошо связывает эти препараты, после него можно дать солевое слабительное. Гипотензия успешно контролируется инфузией жидкостей. Если необходимо применение прессорного препарата, то выбирают дофамин или норадреналин, а не адреналин, p-стимулирующее действие которого при а-блокаде может вызвать вазодилатацию. Судороги можно лечить диазепамом или фенитоином, причем последний назначают сначала в нагрузочной дозе. Терапия передозировок тиоридазина и мезоридазина, которые осложняются аритмиями, сходна с лечением больных после передозировки трициклических антидепрессантов (глава 29).

Новые подходы

Ремоксиприд и раклоприд являются антагонистами D2- и Оз-рецепторов. Они эффективны и вызывают меньшую экстрапирамидную токсичность. Однако в клинических испытаниях ремоксиприда отмечалось несколько случаев агранулоцитоза. Рис-перидон блокирует не только D2-, но и 5-НТ2-ре-цепторы. Зотепин обладает сходным фармакологическим профилем. Таким образом, это новые антипсихотические препараты со смешанным (дофаминовым и недофаминовым) действием. Их место в терапии еще предстоит уточнить.

Психоз, вызванный фенциклидином,- хорошая модель шизофрении. Так как это вещество является антагонистом NMDA-глутаматных рецепторов, были сделаны попытки создания нейролептиков-агонистов NMD А. К настоящему времени в этой области значительного успеха не достигнуто. Однако множественность подходов к синтезу новых нейролептиков рождает надежды. Некоторые препараты, исследуемые сегодня, могут стать прорывом в будущее.

Нетрадиционные лекарственные средства

Эффективность пропранолола в терапии психотических состояний остается неопределенной даже после 30 лет исследований. При добавлении про-пранолола к традиционным препаратам может улучшиться состояние пациентов со значительными ажитацией и враждебностью. Высокие дозы бен-зодиазепинов могут сгладить нарушения поведения так же, как это делали при помощи барбитуратов 35 лет назад. Леводопа, тиреотропинрилизинг-гор-мон, эндорфины и апоморфин оказались неэффективными. Необоснованность мегавитаминной терапии доказана научно, но до сих пор существуют ее сторонники.

Преимущества и ограничения использования нейролептиков

Как отмечено в начале этой главы, нейролептики оказали особое влияние на развитие психиатрии. Во-первых, они переориентировали задачу ухода за больными с психиатрических лечебниц на общество. Для многих пациентов это изменение привело к улучшению жизни в более гуманных условиях и в некоторых случаях сделало возможной жизнь без постоянных физических ограничений. Для других, к сожалению, трагедия бесцельного существования разыгрывается “на улице”, а не в специализированных заведениях.

Во-вторых, эти препараты перевели психиатрическое мышление на биологический уровень. Отчасти именно благодаря исследованиям, которые подтолкнули поиск эффективных при шизофрении препаратов, мы обязаны нашим сегодняшним знаниям по физиологии ЦНС и фармакологии. Однако, несмотря на интенсивное исследование, шизофрения остается тайной для науки и трагедией для людей. Хотя большинству больных шизофренией нейролептики приносят пользу, никто полностью не выздоравливает.

II. Литий и другие препараты, стабилизирующие настроение

Карбонат лития часто определяют как препарат для лечения маний, но во многих странах его считают стабилизатором настроения, потому что он обладает способностью предотвращать перемены настроения у пациентов с маниакально-депрессивным психозом. Его открытие в 1949 г. было основано на неправильной гипотезе, но стало большой удачей, так как случайно была выбрана правильная доза. Карбамазепин также был известен как стабилизатор настроения, несмотря на то, что не был официально одобрен для применения по этому показанию. Его начали использовать в 70-е годы, основываясь на идее о том, что поскольку маниакальные приступы протекают подобно эпилепсии эпизодически, то и в этой ситуации МоїуТ помочь антиконвульсанты. Вальпроат и клоназепам, противосудорожные ГАМК-миметики, также эффективны при этом состоянии.

Причины биполярных аффективных расстройств (маниакально-депрессивного психоза)

Биполярные аффективные (маниакально-депрессивные) расстройства встречаются часто и являются очень серьезным эмоциональным наруше нием. У пациентов с циклическими приступами мании возникает много симптомов параноидной шизофрении (мания величия, конфликтность, параноидальные мысли и гиперакгивность). Для получения хорошего эффекта лития в таких случаях требуется четкая дифференциальная диагностика.

Эпизоды перемены настроения, свойственные этому заболеванию, обычно не связаны с событиями жизни. Его точная биологическая база еще не определена, но считается, что в основе лежат изменения катехоламиновой активности. Препараты, которые повышают эту активность, обостряют маниакальное состояние, а те, которые снижают активность дофамина или норадреналина,- улучшают. Причина внезапного перехода мании в депрессию у некоторых пациентов неясна. Биполярные расстройства имеют четкий семейный характер наследования. Генетические исследования определили по меньшей мере три хромосомы, возможно, связанные с этим заболеванием.

Общая фармакология лития

Фармакокинетика

Литий - это моновалентный катион небольшого размера. Его фармакокинетика отражена в табл. 28-5.

Фармакодинамика

Несмотря на многочисленные исследования, механизм действия лития по-прежнему неясен. Сейчас эти исследования в основном сконцентрированы в трех направлениях. Изучается влияние лития на: I) электролитный обмен и ионный транспорт; 2) нейромедиаторы и их высвобождение; 3) вторичные мессенджеры, опосредующие действие нейромедиаторов. Последний из этих трех подходов наиболее обещающий.

А. Действие на электролиты и ионный транспорт. По своим свойствам литий очень похож на натрий. Он может замещать натрий при генерации потенциалов действия и в Ыа+/Ыа+-обмене через мембрану. Литий подавляет последний процесс, то есть обмен Ы+/Уа+ постепенно замедляется после начала приема лития. В терапевтических концентрациях (около I ммоль/л) литий не оказывает значительного влияния на обмен Na+/Ca2+ или на №+,К+-АТФазу натриевого насоса.

ТАБЛИЦА 28-5. Фармакокинетика лития_

Всасывание Почти полное в течение 6-8 часов;

пиковый уровень в плазме через 0.5-2 часа

Распределение В основном в жидких средах; медленно проникает в клетки. Начальный объем распределения -

0.5 л/кг, который затем повышается до 0.7-0.9 л/кг; отмечается некоторая секвестрация в костях.

Не связывается с белками Метаболизм Не метаболизируется Выведение Почти полностью с мочой. Клиренс -

приблизительно 20 % от клиренса креатинина. Период полувыведения из плазмы около 20 часов

Б. Действие на нейромедиаторы. Литий усиливает некоторые эффекты серотонина, хотя данные, подтверждающие это, противоречивы. Его действие на норадреналин неоднозначно. В частности, литий может снижать оборот дофамина и норадреналина. Если эти эффекты будут доказаны, то они объяснят механизм его терапевтического действия при маниях. Литий также блокирует развитие гиперчувствительности дофаминовых рецепторов при длительной терапии нейролептиками. Наконец, он может усйливать синтез ацетилхолина, возможно, за счет повышения захвата холина нервными окончаниями. В ряде клинических исследований показано, что повышение холинергической активности может облегчать манию. Однако, как еще будет отмечено, последствия усиления высвобождения ацетилхолина могут быть нейтрализованы действием лития на вторичные посредники.

В. Действие на вторичные посредники. В настоящее время лучше всего изучен характер действия лития на инозитолфосфат. Еще в ранних исследованиях было обнаружено, что в ответ на введение лития изменяется уровень инозитолфосфата в мозгу, но значимость этого эффекта не была понятна, пока не стало известно о функционировании ино-зитол-1,4,5-трифосфата (ИТФ) и диацилглицеро-ла (ДАГ) в качестве вторичных мессенджеров а-адренергической и мускариновой передачи (глава 2). Литий ингибирует активность некоторых ферментов нормального метаболизма мембранных фосфоинозитидов, в том числе подавляет превращение инозитолбифосфата (ИБФ) в инозитолмонофосфат (ИМФ) и ИМФ - в инозитол (рис. 28-3). Эти блоки приводят к уменьшению количества фос-фатидилинозитол-4,5-бифосфата (ФИБФ), мембранного предшественника ИТФ и ДАГ. С течением времени действие медиаторов на клетку будет снижаться в той же степени, что и активность ФИБФ-зависимых путей. Так как такая активность может быть значительно повышена при мании, то в результате ингибирующего влияния на нее лития происходит селективное подавление гиперактивных нервных путей. Например, недавно было показано, что длительная активация мускариновых рецепторов предотвращает нормальное тормозное действие аденозина на определенные нейроны гиппокампа. Это холинергическое возбуждение можно снять при помощи терапевтических концентраций лития по механизму селективного подавления.

При исследованиях норадренергических эффектов в изолированной ткани мозга обнаружили, что литий может снижать активность норадрена-линчувствительной аденилатциклазы. Вероятно, этот механизм имеет отношение и к антидепрессивному действию, и к подавлению мании. Его связь с действием лития на ИТФ-механизмы в настоящее время неизвестна.

Клиническая фармакология лития

Биполярные аффективные расстройства (маниакально-депрессивный психоз)

Общепринято считать, что карбонат лития является средством выбора при биполярном расстройстве, особенно в фазе мании. Так как начало его действия медленное, при выраженной мании может потребоваться одновременное применение нейролептиков. Лечебный эффект (инициация ремиссии) наблюдается у 60-80 % пациентов. Однако у тех больных, которым требуется госпитализация, эффект лития регистрируется значительно реже. Такая же зависимость обнаруживается и при длительном лечении. В целом эффект наблюдается в 60 % случаев, но он менее выражен у более тяжелых больных. Это привело к использованию в тяжелых случаях комбинированного лечения.

При не очень выраженных симптомах мании литий сам по себе достаточно эффективен. В более тяжелых случаях почти всегда требуется добавление нейролептиков. После достижения ремиссии нейролептик отменяют, а литий продолжают давать как средство поддерживающей терапии.

В депрессивной фазе маниакально-депрессивного психоза необходимо назначение антидепрессанта (глава 29). По некоторым данным, трициклические антидепрессанты могут усугублять манию и приводить к более быстрой смене циклов заболевания. Несмотря на это, они остаются препаратами выбора, так как данный эффект наблюдается только в единичных случаях. Трудно выбрать конкретный антидепрессант нового поколения, потому что они тоже могут активировать манию. В таких случаях, когда лития недостаточно, чтобы остановить спровоцированные эпизоды мании, эффективным может оказаться карбамазепин.

Рис. 28-3. Действие лития на ИТФ- и ДАГ-снстему вто- В отличие от нейролептиков или антидепрессан-ричных посредников. На схеме показана синаптическаятов, которые действуют на центральную или веге-мембрана нейрона. (ФИБФ - фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат; ФИ - фосфатидилинозитол; ФИМФ - фос-фатидилинозитолмонофосфат; ФЛС - фосфолипаза С;

вегетативную нервную систему. Так как это неор-Ь - Ь-белок; Эффекты: активация протеинкиназы С, мобилизация внутриклеточного кальция и т. д.) Литий, инганический ион небольшого размера, то он распре-

гибируя рециркуляцию субстратов инозитола, вызываетделяется в жидких средах организма и не метабо-

истощение депо вторичных посредников (ФИБФ), тем лизируется. Его уровни легко измерить в плазме, самым уменьшая их высвобождение. Литий может такжмоче или слюне. Таким образом, кинетику лития

тативную нервные системы, литий оказывает лишь незначительный седативный эффект и не влияет на участвовать и в других регуляторных механизмах легко изучить, а его концентрации в жидких средах в достаточной степени коррелируют с выраженностью терапевтических эффектов.

Другая важная область применения лития - это профилактика как мании, так и депрессии. Интересно, что так называемый функциональный психоз успешно лечится таким простым веществом как карбонат лития.

Другие показания к применению

Острая эндогенная депрессия обычно не считается показанием к применению лития. Однако повторные обострения, имеющие циклическое течение, поддаются лечению литием или имипрамином, эффекты которых достоверно отличаются от плацебо.

Шизоаффективные расстройства характеризуются сочетанием шизофренических симптомов и нарушением эмоциональных реакций по типу депрессии или возбуждения. В случае возбуждения применяются нейролептики сами по себе или в комбинации с литием, при депрессии - трициклические антидепрессанты.

Признается связь алкоголизма с биполярными расстройствами. При сочетании обоих заболеваний литий может способствовать уменьшению алкогольной зависимости. Однако при отсутствии у алкоголика аффективных расстройств препарат не обладает этим действием.

Монотерапия литием при шизофрении не дает эффекта, но добавление его к нейролептикам может помочь пациентам, которые исходно не реагировали на нейролептики. В такой же ситуации эффективной может оказаться комбинация антипсихотических препаратов с карбамазепином.

Интересное показание для применения лития, которое сейчас исследуется,- это коррекция агрессивного и конфликтного поведения у тюремных заключенных. Хотя этот эффект может оказаться очень полезным, научного обоснования он пока не получил.

Дозирование

До начала лечения литием следует сделать клинический и биохимический анализы крови и анализ мочи, а у пожилых людей и у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе - ЭКГ. Эти тесты послужат оценкой исходного состояния больного для прогнозирования возможных побочных эффектов.

Для определения оптимальных доз карбоната лития следует учитывать вес, возраст пациента и функцию почек. Начальный объем распределения будет равен объему жидких сред организма (около 0.5-0.6 л/кг у женщин и около 0.55-0.7 л/кг у мужчин). Так как литий почти полностью выводится почками, дозу следует снижать при нарушении клиренса креатинина, например у пожилых людей.

Суточная доза лития 0.5 мэкв/кг приведет к созданию желаемой концентрации в пределах 0.61.4 мэкв/л после недели лечения при нормальной почечной функции. Каждые 30 мг препарата содержат приблизительно 8 мэкв лития. Суточные дозы могут варьировать у разных людей между 600 и 3600 мг. Большинству требуется 1500- 1800 мг/день. Чтобы избежать нарушений со стороны ЖКТ, почти всегда необходимо дробить дозу лития на несколько приемов. Лучше всего принимать литий сразу после еды. Можно попробовать и пролонгированные формы.

Мониторирование лечения

Клиницисты обычно полагаются на измерение концентрации лития для оценки дозы, необходимой при терапии эпизода мании или адекватном длительном лечении. Измерения, как правило, делают через 10-12 часов после последнего приема препарата, поэтому все данные, имеющиеся в литературе, относятся к этому периоду времени.

Через пять дней после начала лечения следует определить концентрацию лития, так как в этот момент она становится стабильной. Если для получения клинического эффекта требуется повышение дозы препарата, то нужно сделать простые арифметические расчеты (новая доза равна произведению предыдущей дозы на желательную концентрацию лития в крови, разделенному на имеющуюся концентрацию лития). Уровень лития при приеме новой дозы необходимо проверить еще через пять дней. После достижения требуемого уровня лития в крови измерения проводят реже, а также дополнительно во время сопутствующих заболеваний и при назначении других препаратов.

Решение о приеме лития с профилактической целью зависит от многих факторов: частоты и тяжести эпизодов, нарастания тяжести каждого последующего эпизода, желания пациента получать пожизненную терапию. Лечение литием следует прекратить после завершения обострения, если оно первое или если больной не очень ответственно относится к лечению. Пациенты, страдающие несколькими обострениями за год, являются кандидатами для поддерживающего лечения. Некоторым пациентам достаточно уровня 0.6 мэкв/л, но наи-лучщие результаты были получены при более высоком уровне - 0.9 мэкв/л.

Лекарственные взаимодействия

Почечный клиренс лития снижается на 25 % диуретиками (например, тиазидами), поэтому при совместном применении этих препаратов дозу лития следует уменьшить в той же степени. Сходное снижение клиренса лития было отмечено при приеме некоторых нестероидных противовоспалительных средств, которые блокируют синтез проста-гландинов, Такого взаимодействия не наблюдали при сочетании лития с аспирином или ацетаминофеном. Все нейролептики могут вызывать более тяжелый экстрапирамидный синдром при комбинированной терапии с литием.

Побочные эффекты и осложнения

На разных этапах терапии могут возникнуть различные побочные эффекты лития. Некоторые достаточно безопасны, но тем не менее их появление может быть сигналом приближающихся серьезных токсических реакций.

А. Неврологические и психические побочные эффекты. Чаще других осложнений терапии литием (даже при приеме терапевтических доз) возникает тремор. Пропранолол, который хорошо помогает при эссенциальном треморе, подавляет и тремор, вызванный литием. При приеме лития возникают и другие неврологические нарушения: хорео-атетоз, двигательная гиперактивность, атаксия, дизартрия и афазия. Психические нарушения - это нарушения мышления, синдром отмены или гипер-кинезы. Появление любых новых неврологических илц психических симптомов - это сигнал ко временному прекращению терапии литием и контролю уровня препарата в сыворотке крови.

I». Действие на функцию щитовидной железы. У большинства пациентов литий снижает функцию щитовидной железы, но этот эффект не прогрессирует и обратим. У небольшого числа больных возникает истинная гипертрофия щитовидной железы, у еще меньшего - гипотиреоидизм. Хотя были предложения проводить оценку исходного состояния щитовидной железы и мониторирование ее функции, эта процедура экономически не оправдалась.

В. Действие на почки. Полидипсия и полиурия часто возникают даже при приеме терапевтических концентраций, но они обратимы. Основной физиологический механизм этого эффекта - нарушение способности собирательных трубочек задерживать воду под действием антидиуретического гормона, что приводит к повышенному выведению воды (нефрогенному несахарному диабету). Вызванный литием несахарный диабет резистентен к вазопрес-сину, но проходит при назначении амилорида. Имеется обширная литература о других нефротоксичес-ких эффектах при длительной терапии литием, в том числе о хроническом интерстициальном нефрите и гломерулопатии минимальных изменений с нефротическим синдромом. Встречались случаи снижения гломерулярной фильтрации, но значительной азотемии или почечной недостаточности не возникало. Пациентам, принимающим литий, следует избегать дегидратации и связанного с нею повышения концентрации лития в моче, а также периодически проверять концентрационную способность почек.

Г. Отеки. При приеме лития часто возникают отеки, которые могут быть связаны со способностью лития усиливать задержку натрия. У некоторых пациентов можно наблюдать при этом прибавку в весе, хотя здесь не исключаются и другие механизмы.

Д. Побочные эффекты на сердце. Брадикардия-тахикардия (синдром слабости синусового узла) является противопоказанием для назначения лития, так как этот ион еще больше тормозит синусовый узел. На ЭКГ часто возникает уплощение зубца Т, но диагностическое значение этого признака не до конца ясно.

Е. Применение при беременности. Почечный клиренс лития повышается во время беременности и снижается сразу после родов. Даже если уровень лития во время беременности находился в нормальных пределах, после родов могут появиться признаки токсичности. В таких случаях требуется особая осторожность при мониторировании концентрации лития. Литий попадает к новорожденным через грудное молоко, где его концентрация составляет '/г-\^ от сывороточной. Токсичность лития у новорожденных проявляется летаргией, цианозом, снижением сосательного рефлекса и рефлекса Моро, возможна также гепатомегалия.

По вопросу дисморфогенеза нет единого мнения. Опубликован отчет, свидетельствующий о значительном повышении частоты аномалий развития сердца, особенно аномалии Эбштейна, у детей, матери которых принимали литий во время беременности.

Ж. Другие побочные эффекты. На ранних этапах лечения литием были замечены преходящие угреподобные кожные высыпания. Иногда они проходят при временном прекращении приема и больше не возникают при возобновлении лечения. Фолликулит - менее неприятное, но более частое осложнение. Всегда сопровождающий прием лития лейкоцитоз является скорее всего отражением стимуляции лейкопоэза, а не мобилизации имеющегося пула лейкоцитов. Этот “побочный эффект” сейчас используют при лейкопении как терапевтический. У мужчин, принимающих литий, может возникнуть нарушение половой функции.

Передозировки

Ятрогенные передозировки встречаются чаще, чем умышленные или связанные с непреднамеренным случайным приемом лития. Они обычно связаны с кумуляцией лития вследствие изменения состояния пациента, например снижения уровня натрия в крови, применения мочегонных, колебаний почечной функции или при беременности. Так как происходит уравновешивание концентраций лития в тканях и в крови, концентрации лития в крови по своей высоте могут не соответствовать токсичности; любой уровень выше 2 мэкв/л должен считаться потенциально опасным. Литий - это ион небольшого размера, поэтому его легко удалить диализом. Эффективны как перитонеальный, так и гемодиализ, хотя предпочтение отдается последнему. Диализ следует продолжать, пока концентрация в плазме не упадет ниже терапевтической.

Карбамазепин

Карбамазепин появился как альтернатива литию в случаях, когда последний противопоказан больному. Карбамазепин применяется как при острой мании, так и с профилактической целью. Побочные эффекты карбамазепина иногда даже менее выражены, чем побочные эффекты лития. Карбамазепин применяют отдельно или, в рефрактерных случаях, в комбинации с литием. Механизм действия карбамазепина не вполне ясен, но препарат может снижать сенсибилизацию мозга к повторяющимся колебаниям настроения. Такой механизм действия может быть подобен противосудорожному действию карбамазепина.

Применение карбамазепина для стабилизации настроения идентично его использованию в качестве противосудорожного препарата (глава 23). Начинают прием обычно с 200 мг два раза в день, повышая дозу по необходимости. Поддерживающая доза эквивалентна поддерживающей дозе при эпилепсии (800-1200 мг/сутки). Концентрация в плазме 3-14 мг/л считается оптимальной, хотя терапевтический диапазон пока не определен. Известным побочным эффектом карбамазепина являются гематологические нарушения, но они не доставляют особых проблем при его приеме в качестве стабилизатора настроения. Передозировки карбамазепина требуют неотложной помощи по принципам терапии при отравлении трициклическими антидепрессантами.

Вальпроевая кислота и клоназепам

Действие этих средств при маниакально-депрессивном психозе не так хорошо изучено, как применение лития и карбамазепина. Предварительные исследования показали, что вальпроат натрия помогает предотвратить обострения. Как и карба-мазепин, его применяют аналогично использованию при эпилепсии, начиная со 100 мг три или четыре раза в день, постепенно повышая дозу до уровня противоэпилептической. Клоназепам считается неэффективным при монотерапии, но иногда усиливает эффект лития при комбинированном приеме. Он используется в традиционной противосудорожной дозе 0.5-20 мг/день.

Препараты

Антипсихотические средства (нейролептики)

Ацетофеназин (Тиндал)

Перорально: таблетки по 20 мг

Хлорпромазин (генерик, Торазин, др.)

Перорально: таблетки по 10, 25, 50,

100, 200 мг; сироп 10 мг/5 мл; концентрат 30,100 мг/мл Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 30, 75,150, 200, 300 мг Ректально: свечи по 25,100 мг Парентерально: 25 мг/мл для в/м инъекций

Хлорпротиксен (Таракган)

Перорально: таблетки по 10, 25, 50,100 мг; концентрат 100 мг/5 мл

Парентерально: 12.5 мг/мл для в/м инъекций

Клозапии (Клозарил)

Перорально: таблетки по 25,100 мг

Флуфеназин (генерик, Пермитил, Проликсин) Перорально: таблетки по I, 2.5,5,10 мг; эликсир 2.5 мг/5 мл; концентрат 5 мг/мл Парентерально: 2.5 мг/мл для в/м инъекций

Флуфеназина эфиры (деканоат - генерик,

Проликсина энантат, Проликсина деканоат) Парентерально: 25 мг/мл

Галоперидол (генерик, Галдол)

Перорально: таблетки по 0.5, I, 2, 5,10, 20 мг; концентрат 2 мг/мл

Парентерально: 5 мг/мл для в/м инъекций

Галоперидола эфир (Галдола деканоат) Парентерально: 50,100 мг/мл для в/м инъекций

Локсапин (Локситан)

Перорально: капсулы по 5,10, 25, 50 мг; концентрат 25 мг/мл

Парентерально: 50 мг/мл для в/м инъекций

Мезоридазин (Серентил)

Перорально: таблетки по 10, 25, 50, 100 мг; концентрат 25 мг/мл

Парентерально: 25 мг/мл для в/м инъекций Молиндон (Мобан)

Перорально: таблетки по 5, 10, 25, 50,100 мг; концентрат 20 мг/мл

Перфеназин (генерик, Трилафон)

Перорально: таблетки по 2,4, 8,16 мг; концентрат 16 мг/5 мл Парентерально: 5 мг/мл для в/м или в/в инъекций

Прохлорперазин (генерик, Компазин) Перорально: таблетки по 5, 10, 25 мг; сироп 5 мг/5 мл

Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 10,15, 30 мг Ректально: свечи по 2.5, 5, 25 мг Парентерально: 5 мг/мл для в/м инъекций

Пимозид (Орап)

Перорально: таблетки по 2 мг

Промазин (генерик, Спарин)

Перорально: таблетки по 25, 50,100 мг Парентерально: 25, 50 мг/мл для в/м инъекций

Рисперидон (Риспердал)

Перорально: таблетки по I, 2, 3,4 мг

Тиоридазин (генерик, Мелларил, др.)

Перорально: таблетки по 10, 15, 25, 50,100, 150, 200 мг; концентрат 30, 100 мг/мл; суспензия 25,100 мг/5 мл

Тиотиксен (генерик, Наван)

Перорально: капсулы по I, 2, 5,10, 20 мг; концентрат 5 мг/мл

Парентерально: 2 мг/мл для в/м инъекций; порошок растворить до 5 мг/мл для инъекций

Трифлуопераэин (генерик, Стелазин, Супразин) Перорально: таблетки по I, 2, 5, 10 мг; концентрат 10 мг/мл

Парентерально: 2 мг/мл для в/м инъекций

Трифлупромазин (Весприн)

Парентерально: 10, 20 мг/мл для в/м инъекций

Стабилизаторы настроения

Карбамазепин (генерик, Тегретол)

Перорально: таблетки по 200 мг, таблетки для жевания по 100 мг; суспензия 100 мг/5 мл

Клоназепам (Клонопин)

Перорально: таблетки по 0.5,1, 2 мг

Карбонат лития (генерик, Эскалит)

(.Примечание:

300 мг карбоната лития = 8.12 мэкв ^і+.) Перорально: капсулы по 150, 300, 600 мг; таблетки по 300 мг; сироп 8 мэкв/5 мл Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 300, 450 мг

Вальпроевая кислота (генерик, Депакен) Перорально: капсулы по 250 мг; сироп 250 мг/5 мл

Антидеп рессанты

Лео Е. Холлистер

Депрессия - одно из наиболее частых психических заболеваний. В каждый момент времени около 5-6 % людей находится в состоянии депрессии, а у 10 % депрессия возникает в какой-либо период их жизни. Симптомы депрессии могут быть мало заметны, и их пропускают как пациенты, так и врачи. Больные с неясными жалобами, которые трудно объяснить соматическими нарушениями, а также люди, которых в жизни называют “невротиками”, могут на самом деле быть в состоянии депрессии.

Депрессия - это гетерогенное заболевание, имеющее различные проявления. Американская ассоциация психиатров пересмотрела третье издание (1987) Диагностического и статистического руководства по психическим заболеваниям (DSM-III-R). В соответствии с ним дифференцируют несколько диагнозов аффективных расстройств. Чисто депрессивными синдромами являются большая депрессия и дистимия (малая депрессия), а биполярные расстройства и циклотимия состоят из депрессии в сочетании с манией. С учетом этого упрощенная классификация выглядит следующим образом: I) “реактивная”, или вторичная депрессия (наиболее частая, свыше 60 %), которая возникает в ответ на реальные факторы, например горе, болезнь и т. д.; 2) “эндогенная” депрессия - генетически предопределенное биохимическое нарушение, которое проявляется неспособностью справляться с обычным стрессом (около 25 %); 3) депрессия, связанная с биполярными аффективными расстройствами (маниакально-депрессивным психозом), составляющая около 10-15 %. Препараты, обсуждаемые в этой главе, применяются в основном для лечения депрессии второго типа. Табл. 29-1 показывает методы дифференцировки трех типов депрессии.

Больных с психической депрессией до появления антидепрессантов лечили только электросудорожной терапией. Антидепрессанты не являются стимуляторами ЦНС и противопоказаны при орга ническом или вызванным лекарственными препаратами угнетений ЦНС. Исследования механизмов действия антидепрессантов в основном касаются их влияния на различные аминные нейромедиаторы.

Патогенез большой депрессии: аминная гипотеза

Вскоре после появления резерпина в начале 1950-х гг. стало ясно, что этот препарат способен вызывать депрессию у пациентов, которые лечились от гипертензии и шизофрении, а также у здоровых людей. В течение нескольких последующих лет фармакологические исследования показали, что основной способ действия резерпина - это нарушение хранения аминных нейромедиаторов типа серотонина и норадреналина в пресинаптических пузырьках нервных окончаний. Резерпин вызывал депрессию и истощал депо аминных нейромедиаторов; поэтому был сделан вывод, что депрессия связана со снижением функции аминных нейромедиаторов. Такое простое заключение привело к появлению так называемой аминной гипотезы депрессии. Главное противоречие этой гипотезы состоит в том, что, несмотря на выраженность фармакологических эффектов трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО, их клинический эффект появляется не раньше, чем через несколько недель или даже месяцев. Были сделаны попытки объяснить это наблюдение развитием медленной компенсации в ответ на начальную блокаду обратного захвата медиатора или ингибирование МАО.

Несмотря на несовершенство аминной гипотезы, она позволила создать экспериментальную модель для поиска новых антидепрессантов. В результате все существующие сейчас антидепрессанты, кроме бупропиона, оказывают основное влияние на хранение, метаболизм или обратный захват серотонина или норадреналина.

ТАБЛИЦА 29-1. Типы депрессии

Тип

Диагностические признаки

Комментарии

Реактивная

В связи с реальными событиями жизни:

Более 60 % всех депрессий. Депрессивный

депрессия

утраты; болезнь (инфаркт миокарда, рак); лекарственные препараты (антигипертензивные средства, алкоголь, гормоны); другие психические нарушения (старческие изменения)

синдром: депрессия, тревожность, соматические жалобы, напряжение, чувство вины. Может изменяться спонтанно или в ответ на попытки лечения

Большая депрессия Провоцирующие реальные события, не-

Около 25 % всех депрессий. Депрессивный

(зндогенная)

адекватены степени депрессии. Автономная депрессия (не связанная с реальными событиями). Любой возраст (с детства до старости). Биологически предопределенная (семейный анамнез)

синдром + субъективные признаки: нарушение сна, двигательной активности, либидо, аппетита. Обычно поддается действию антидепрессантов или электросудорожной терапии. Характерны повторные обострения

Биполярное аффек

Есть эпизоды мании. Протекает цикличес-

Около 10-15 % всех депрессий. Может

тивное расстрой- ки.

Редко изолированная мания. Иногда

быть диагностирована как эндогенная,

ство (маниакально-

изолированная депрессия. Обычно ма

если гипоманические эпизоды прошли

депрессивный психоз)

ния + депрессия

незамеченными. Карбонат лития стабилизирует настроение. Мания может потребовать лечения нейролептиками; депрессию лечат антидепрессантами

I. Базисная фармакология антидепрессантов

Химические свойства

Антидепрессантной активностью обладают вещества разной структуры. Их количество постоянно растет, но ни одна из групп не имеет неоспоримых преимуществ.

А. Трициклические антидепрессанты (ТЦА, рис. 29-1). Трициклические антидепрессанты, называемые так из-за характерного трехкольцевого ядра, применяются уже три десятилетия. Они похожи на фенотиазины химически и в меньшей степени - фармакологически. Как и фенотиазины, ТЦА сначала применялись как антигистаминные средства, а потом - как антипсихотические'препа-раты. Открытие их антидепрессантивного действия произошло в результате случайного наблюдения. Прототипами этой группы являются имипрамин и амитриптилин.

Б. Гетероциклические соединения, препараты второго поколения. С 1980 г. в практику было введено несколько гетероциклических антидепрессантов (антидепрессанты второго поколения). Пять из них применяются в США. На рис. 29-2 представлены четыре препарата. Амоксапин и мапротилин напоминают по структуре трициклические антидепрессанты, атразодон и бупропион не похожи на них. Эти гетероциклические препараты значительно не отличаются по эффективности от более старых антидепрессантов. Венлафаксин - это более новый и оригинальный по химической структуре препарат второго поколения.

В. Селективные блокаторы обратного захвата серотонина (СБОЗС). Один из недостатков многих антидепрессантов - это множественность фармакологического действия - свойство, унаследованное ими от препаратов фенотиазинового ряда. Насколько известно, м-холинолитические, антиги-стаминные и а-адренолитические влияния ТЦА связаны только с их побочными эффектами. С тех пор как стало известно, что антидепрессант с минимальной вегетативной токсичностью - флуоксе-тин - является высокоселективным блокатором обратного захвата серотонина, все усилия были приложены к поиску средств сходного действия. В настоящее время имеется три селективных блокатора обратного захвата серотонина, еще несколько

ВрохйдЛ: 05®ру[иагу[][эакЕрЕи1ив*нлшгани«Ех Вви'идшфИЕвсам'ов не похожи но структуре на трициклические препараты (рис. 29-3).

Г. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО).

Ингибиторы МАО можно разделить на гидрази-ды, имеющие последовательность С-№^ например фенелзин и изокарбоксазид, и негидразиды, у которых нет такой группы, например транилципро-мин (рис. 29-4). Транилципромин очень напоминает декстроамфетамин, который и сам является слабым ингибитором МАО. Транилципромин сохраняет некоторые из симпатомиметических эффектов, свойственных амфетаминам. Гидразиды необратимо связываются с МАО, транилципромин тоже имеет пролонгированное действие, хотя оно и обратимо. Эти более старые препараты неселективно блокируют и МАО-А, и МАО-В. Моклобемид - новый селективный МАО-А-ингибитор короткого действия. Множество похожих обратимых ингибиторов МАО-А находится в стадии изучения.

Д. Симпатомиметические стимуляторы. Иногда используются в качестве антидепрессантов декстроамфетамин, другие амфетамины и аналоги амфетамина, например, метилфенидат. Хотя блокада МАО, вызванная амфетаминами, слишком слаба, чтобы оказать значительное антидепрессантное дЩА)вие, у некоторых людей она может дополнить эффект других препаратов.

Фармакокинетика

А. Трициклические антидепрессанты. Большинство ТЦА неполностью всасываются и подвергаются активному пресистемному метаболизму. ] результате значительного связывания с белками и сравнительно высокой растворимости в жирах объем их распределения очень большой. ТЦА ме-таболизируются по двум основным путям: трансформацией трициклического ядра и изменением алифатической боковой цепи. Первый путь включает процессы гидроксилирования и конъюгации до глюкуронидов; второй - в основном деметилирование. Монодеметилирование третичных аминов приводит к образованию активных метаболитов, например дезипрамина и нортриптилина (которые существуют и как отдельные лекарственные средства; рис. 29-1). Пропорция монодеметилированных метаболитов может отличаться у разных пациентов. Отношение амитриптилина к его метаболиту нор-триптилину смещено в сторону исходного препарата. Наоборот, метаболит имипрамина дезипрамин превышает по количеству исходный препарат. Фар-

Некоторые гетероциклические антидепрессанты второго поколения макокинетические параметры разных антидепрессантов представлены в табл

Рис. 29-2. Некоторые гетероциклические антидепрессанты второго поколения макокинетические параметры разных антидепрессантов представлены в табл. 29-2.

Б. Гетероциклические соединения. Их фармакокинетика сходна с фармакокинетикой трициклических препаратов. Как следует из табл. 29-2, отнюдь не все известно про эти средства. Тем не менее обнаружено, что у них неодинаковая биодоступность, высокая степень связывания с белками, они имеют значительные объемы распределения и, возможно, активные метаболиты. Тразодон и венлафаксин обладают самым коротким периодом полувыведения, что требует введения нескольких доз в течение дня.

В. Селективные блокаторы обратного захвата серотонина. Фармакокинетические параметры этих препаратов обобщены в табл. 29-2. Флуоксе-тин хорошо всасывается, пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 4-8 часов. Его деметилированный активный метаболит, норфлуоксе-тин, имеет период полувыведения 7-9 дней в ста-

Селективные блокаторы обратного захвата серотонина (СБОЗС)

Рис. 29-3. Селективные блокаторы обратного захвата серотонина (СБОЗС)

Некоторые ингибиторы моноаминоксидазы

Рис. 29-4. Некоторые ингибиторы моноаминоксидазы. Фенелзин - это гидразид фенилэтиламина (рис. 9-3), транилципромин имеет циклопропиловую аминную боковую цепь и напоминает декстроамфетамины (рис. 9-4) Эти средства неселективны и блокируют фермент на очень длительное время. Моклобемид - новый обратимый ингибитор МАО-А короткого действия, который структурно похож на симпатомиметики ционарный период; период полувыведения исходного средства несколько короче. Флуоксетин подавляет некоторые ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, что приводит к лекарственным взаимодействиям с другими антидепрессантами, а также с другими лекарствами. Сертралин и пароксетин по фармакокинетическим параметрам похожи на ТЦА.

Г. Ингибиторы МАО. Ингибиторы МАО хорошо всасываются из ЖКТ. Гидразидные препараты (фенелзин и изокарбоксазид) ацетилируются в печени и различаются по скорости выведения в зависимости от фенотипа ацетилирования у пациента (глава 4). Однако ингибирование МАО продолжается даже тогда, когда следов этих препаратов (старого поколения) уже не остается в плазме. Поэтому фармакокинетические параметры не играют роли в определении дозы. Рекомендуется определять активность МАО для оценки эффекта, хотя этот метод в клинике не применяется. На практике считается, что эффект будет сохраняться от 7 дней (транилципромин) до 2-3 недель (фенелзин, изо-.карбоксазид) после прекращения приема лекарства. Моклобемид быстро всасывается и выводится, более 90 % препарата появляется в моче в виде метаболитов уже в течение 12 часов.

ТАБЛИЦА 29-2. Фармакокинетические параметры различных антидепрессантов

Средство

Биодоступность (%)

Связыва ние с белквми плазмы (%)

Период полувы

ведения

(час)

Активные метаболиты

Объем распределения (л/кг)

Терапевтические концентрации в плазме (нг/мл)

Амитриптилин

31-61

82-96

31-46

Нортриптилин

5-10

80-200

Амоксапин

?

?

8

7-,8-гидрокси

?

?

Бупропион

60-80

85

11-14

?

20-30

25-100

Кломипрамин

?

?

22-84

Деметил

7-20

240-700

Дезипрамин

60-70

73-90

14-62

?

22-59

145'

Доксепин

13-45

?

8-24

Деметил

9-33

30-150

Флюоксетин

70

94

24-96

Норфлуоксетин

12-97

?

Имипрамин

29-77

76-95

9-24

Дезипрвмин

15-30

> 180

Мапротилин

66-75

88

21-52

Деметил

15-28

200-300

Нортриптилин

32-79

93-95

18-93

10-гидрокси

21-57

50-150

Пароксетин

50

95

24

нет

28-31

?

Протриптилин

77-93

90-95

54-198

?

19-57

70-170

Сертралин

?

98

22-35

Деметил

20

?

Тразодон

?

?

4-9

т-хлорфенилпиперазин

?

?

' Могут быть эффективны более низкие уровни, но точных данных по этому поводу нет.

Фармакодинамика

А. Действие антидепрессантов на аминные нейромедиаторы. Аминная гипотеза была поддержана исследованиями механизма действия разных групп антидепрессантов (рис. 29-5). ТЦА блокируют обратный захват аминов (норадреналина или серотонина), то есть “выключают” процесс, который прекращает функцию этих медиаторов в синапсе (табл. 29-2, глава 6). Такое действие удлиняет контакт нейромедиатора с рецептором. Ингибиторы МАО блокируют главный путь разрушения медиаторов, что позволяет большему количеству аминов находиться в пресинаптических депо и высвобождаться. Амфетаминоподобные симпатомиметики тоже блокируют аминную помпу, но считается, что они действуют в основном за счет повышения высвобождения катехоламиновых медиаторов. Таким образом, эти три класса средств могут восстановить дефект аминной нейропередачи, хотя и разными механизмами. Некоторые новые препараты второго поколения действуют таким же образом, у других эти эффекты минимальны. Способность тразо-дона и селективных блокаторов захвата серотонина не влиять на захват нервными окончаниями норадреналина отличает их от способности большинства ТЦА блокировать захват норадреналина в дозах, которые мало влияют на захват серотонина. Так как обе эти группы препаратов являются антидепрессантами, предложен двойной механизм, который включает обе медиаторные системы. Считается, что норадреналиновая система - это основное общее конечное звено механизма антидепрессивного действия и что подавление захвата серотонина связано с норадренергической системой и вызывает сходный результат.

Б. Рецепторные и пострецепторные эффекты.

Последнее время особое внимание стали уделять влиянию повышения количества нейромедиатора в синапсе на постсинаптические рецепторы. В исследованиях постсинаптической активности показано, что концентрация цАМФ чаще понижается, а не повышается. Кроме того, наблюдается понижение количества некоторых P-адренорецепторов, что происходит параллельно клиническому улучшению. Таким образом, начальное повышение количества медиатора с течением времени вызывает компенсаторное понижение рецепторной активности, то есть б/оши-регуляцию рецепторов. Снижение количества стимулированного норадреналином

Схема, показывающая некоторые возможные точкй приложения действия антидепрессантов

Рис. 29-5. Схема, показывающая некоторые возможные точкй приложения действия антидепрессантов. При длительном приеме этих лекарств уменьшается обратный захват норадреналина или серотонина (или обоих одновременно), снижается количество Р-рецепторов и ингибируется образование цАМФ. Ингибиторы МАО действуют на МАО в нервных окончаниях и вызывают те же эффекгы в отношении p-рецепторов и синтеза цАМФ

цАМФ и Р-адренорецепторов показано для селективных блокаторов захвата норадреналина, для препаратов смешанного действия (на норадреналин и серотонин), для ингибиторов МАО и для электросудорожной терапии. В меньшей степени это справедливо для селективных блокаторов захвата серотонина, а2-антагонистов и Р-агонистов. Снижение активности серотониновых рецепторов продемонстрировано в основном для препаратов, которые блокируют захват серотонина.

Оказалось достаточно трудным обнаружить изменения серотониновых или р-адренорецепторов у больных с депрессией. Таким образом, связь вызванных лекарственными средствами изменений рецепторов и эффективности в лечении депрессии неясна. В поисках объяснения действия антидепрессантов внимание постепенно сместилось с изменений медиаторов на изменения рецепторной функции.

В. Эффекты специфических антидепрессантов.

I. Трициклические средства. Препараты первого поколения антидепрессантов обладают разной селективностью в отношении блокады обратного захвата норадреналина или серотонина (табл. 29-3). Характерные электрофизиологические эффекты - это снижение импульсации норадренергических нейронов. В дальнейшем (к моменту появления клинического эффекта) импульсация переходит на нормальный уровень или выше нормального. Эти средства обладают также множеством побочных эффектов, связанных с их действием на вегететив-ную нервную систему.

2. Гетероциклические средства. Амоксапин - метаболит нейролептика локсапина, сохраняющий некоторые из его свойств. Сочетание антидепрессивных и антипсихотических эффектов делает этот препарат очень удобным для терапии депрессии у психотических больных. Однако это антипсихотическое действие может вызвать акатизию, паркинсонизм, синдром аменореи-галактореи и, возможно, отдаленную дискинезию.

Мапротилин (“тетрациклический” препарат) больше всего похож на дезипрамин, в том числе и структурно. Возможно, что он так же, как и более новые антидепрессанты, имеет менее выраженные седативный и м-холинолитический эффекты, чем трициклические средства.

Опыт клинического применения тразодона показал, что эффективность этого препарата непредсказуема: у некоторых больных развивается максимальный эффект, а у других - почти никакого.

Бупропион по структуре похож на амфетамин и стимулятор ЦНС катинон, который применяют на Среднем Востоке в виде ката. В высоких дозах буп-ропион подавляет обратный захват дофамина в центральных нейронах у животных. Его действие может быть основано преимущественно на дофами-нергических эффектах.

3. Селективные блокаторы обратного захвата серотонина. Флуоксетин стал первым применяемым в клинике СБОЗС. Пароксетин и сертралин отличаются в основном более коротким периодом полувыведения. Их эффективность не превышает эффективности препаратов первого поколения, но зато пароксетин и сертралин значительно менее токсичны. Поэтому применение этих средств нашло хороший отклик у пациентов, несмотря на новые побочные эффекты, например головную боль, тошноту и двигательное беспокойство.

Может произойти опасное фармакодинамическое взаимодействие, когда флуоксетин или один из новых селективных блокаторов обратного захвата серотонина применяется вместе с ингибитором мо-ноаминоксидазы. Повышение содержания моноамина и подавление его обратного захвата приводят к значительному повышению количества серотонина в синапсе г- “серотониновому синдрому”. Он включает в себя гипертермию, мышечную ри гидность, миоклонус и быстрые изменения в состоянии психики и физиологических функций.

4. Ингибиторы МАО. МАО-А - аминооксидаза, которая в первую очередь метаболизирует норадреналин, серотонин и тирамин. МАО-В более селективна по отношению к дофамину. Если с депрессией связаны только норадренергические и се-ротонинергические синапсы, но не дофаминерги-ческие, то селективная блокада МАО-А должна быть эффективным способом лечения. Необратимая блокада МАО ингибиторами первого поколения вызывает кумуляцию тирамина и нарушение пресистемного метаболизма тирамина, содержащегося в пищевых продуктах. В результате этого возрастает риск гипертензивных реакций на тирамин пищи. По существующим наданный момент сведениям, обратимый ингибитор МАО короткого действия моклобемид не дает такого эффекта. Селективный ингибитор МАО-В селегилин теряет свою селективность при приеме в антидепрессивных дозах. Так как он действует на фермент, который ме-таболизирует дофамин, то он более полезен в терапии болезни Паркинсона (глава 27).

II. Клиническая фармакология антидепрессантов

Показания к применению

Основное показание к применению антидепрессантов - лечение депрессии, но клинический опыт дает обоснование их использования и по некоторым другим показаниям.

А. Депрессия. Это показание специально формулируют расширенно, хотя данные клинических испытаний показали, что антидепрессанты избирательно помогают только при приступах большой депрессии. Большая депрессия диагностируется не столько по степени тяжести, сколько по своим качественным особенностям. Раньше ее называли “эндогенной”, “витальной” или “вегетативной” - по характерным нарушениям ритмов сна, голода, насыщения, полового влечения и двигательной активности. Большая депрессия иногда плохо распознается, поэтому ее нередко не диагностируют и больных не лечат.

Б. Панические состояния. В 1962 г. впервые было обнаружено свойство имипрамина оказывать положительный эффект при острых эпизодах тре вожности, которые позже стали называться паническими приступами. Недавние исследования показали, что он столь же эффективен, как ингибиторы МАО и бензодиазепины. Однако предпочтение отдается последней группе лекарств, так как больные их лучше переносят, а эффекты развиваются раньше.

В. Обсессивно-компульсивные нарушения.

Для лечения этих состояний применяются блокаторы обратного захвата серотонина. Последние исследования концентрируются на флуоксетине и других селективных средствах.

Г. Энурез. Энурез - одно из показаний для применения ТЦА. Существует много доказательств их эффективности при этом состоянии, однако фармакотерапия не является в данном случае методом выбора. Эффект лекарственной терапии длится только в течение периода приема.

Д. Хронические болевые синдромы. Специалисты в области лечения боли считают, что ТЦА играют большую роль в терапии болевых синдромов, причина которых неизвестна. Пока не ясно, являются ли эти состояния болевыми эквивалентами депрессии или депрессия возникает вторично вследствие наличия боли. ^ исключается, что ТЦА оказывают прямое действие на пути проведения болевой чувствительности. Иногда в сочетании с ними применяют фенотиазины.

Е. Другие показания. К менее обоснованным показаниям к применению антидепрессантов следует отнести нарушения аппетита (булимия и нервная анорексия), катаплексию при нарколепсии, школьную фобию и гиперкинетический синдром с нарушениями внимания.

Выбор препарата

Сравнения разных антидепрессантов неизменно приводят к заключению, что все они приблизительно одинаково эффективны. Хотя в целом это справедливо, конкретные больные по неизвестной причине лучше реагируют на определенный препарат. Таким образом, выбор средства осуществляется эмпирически. Самый главный ориентир, если больной ранее принимал препараты этой группы - анамнез. Иногда по анамнестическим данным исключают ТЦА, например, если больной раньше хорошо реагировал на ингибиторы МАО.

Антидепрессанты дают более выраженный эффект у пациентов со значительным вегетативным компонентом: нарушением сна, аппетита, либидо, потерей веса тела и психомоторными нарушениями.

Трициклические и гетероциклические средства в основном отличаются по степени седативного эффекта (амитриптилин, доксепин и тразодон вызывают самый выраженный седативный эффект, а протриптилин - самый незначительный) и м-хо-линолитического эффекта (самый большой - у амитриптилина и доксепина, самый слабый - у тра-зодона) (табл. 29-3). Хотя существует мнение, что для ажитированных и тревожных больных предпочтительны препараты с более сильным седативным эффектом, а средства с меньшим седативным действием следует назначать пациентам с психомоторной депрессией, эта гипотеза не имеет фактического подтверждения.

^ доказано преимущество ни одного гетероциклического средства по эффективности ни перед одним трициклическим. Исходно основными положительными характеристиками гетероциклических средств называли: 1) более быстрое начало действия; 2) минимизацию побочных седативных и вегетативных эффектов; 3) меньшую токсичность при передозировках. Оказалось трудным найти доказательства более быстрого начала действия гетероциклических средств. Амоксапин и мапротилин дают такое же количество вегетативных побочных эффектов и такое же седативное действие, как и ТЦА; некоторые другие препараты типа тразодо-на, бупропиона и флуоксетина имеют меньше таких эффектов. Амоксапин и мапротилин примерно так же опасны при передозировках, как и ТЦА; другие новые препараты несколько менее токсичны.

^ существует особых показаний при депрессии для селективных блокаторов обратного захвата серотонина. Дело в том, что пока не определено, с функцией какой системы (норадренергической или серотонинергической) связана депрессия. Несмотря на высокую стоимость, эти средства популярны среди пациентов вследствие хорошей переносимости. Ранее существовавшие подозрения о том, что флуоксетин усиливает суицидные и агрессивные мысли и поведение, еще предстоит доказать; эти симптомы могут являться частью депрессивного синдрома.

Ингибиторы МАО помогают пациентам с так называемой “атипичной” депрессией (это название не совсем правильное и едва ли помогает в определении этого типа расстройств). На эти препараты

ТАБЛИЦА 29-3. Фармакологические различия между антидепрессантами'

Блокирует механизм обратного захвата:

Средство м-холинолитическое Седативное Серотонина Норадреналина Дофамина действие действие

Амитриптилин +++ +++

+ + + +

0

Амоксапин ++ ++

+ + +

+

Бупропион 0 0

+ .0 +.0

?

Дезипрамин + +

0 +++

0

Доксепин +++ +++

++ +

0

Флуоксетин + +

+++ 0, +

0,+

Имипрамин ++ ++

+++ ++

0

Мапротилин ++ ++

0 +++

0

Нортриптилин ++ ++

+++ ++

0

Пароксетин + 0

+++ 0

0

Протриптилин 0 ++

? +++

?

Сертралин + 0

+++ 0

0

Тразодон +++ 0

++ 0

0

' 0 = нет эффекта, «+» = небольшой, «++» = умеренный, «++-=>=ысокий,«?» = точно не известно.

лучше всего реагируют депрессивные больные с проявлениями тревожности, фобий, ипохондрии.

При депрессии лишь немногие врачи назначают литий - препарат для терапии маний. Однако иногда комбинация лития и антидепрессанта приводит к усилению эффекта последнего. Другое возможное обоснование применения лития - профилактика повторных эпизодов депрессии.

Дозы

Обычные суточные дозы антидепрессантов представлены в табл. 29-4. Они почти всегда определяются эмпирически; лимитирующим фактором являются побочные эффекты. К некоторым эффектам может развиться толерантность, поэтому обычно лечение начинают с малых доз, постепенно повышая дозу, либо до определенного суточного уровня, либо до уровня, который снимает депрессию, либо до максимально переносимой дозы. Эффективная доза зависит от многих факторов.

Дозы препаратов для лечения острого эпизода депрессии

При амбулаторном лечении начальные дозы ТЦА варьируют от 10 до 75 мг в первый день лечения в зависимости от веса и роста пациента и от переносимости им препарата. Такой консерватив-

ТАБЛИЦА 29-4. Обычные суточные дозы антидепрессантов

Препарат Доза (мг)

Трициклические антидепрессанты

Амитриптилин 75-200

Кломипрамин 75-300

Дезипрамин 75-200

Доксепин 75-300

Имипрамин 75-200

Нортриптилин 75-150

Протриптилин 20-40

Тримипрамин 75-200

Препараты второго поколения Амоксапин 150-300

Бупропион 200-400

Мапротилин 75-300

Тразодон 50-600

Венлафаксин 75-225

Ингибиторы МАО

Изокарбоксазид 20-50

Фенелзин 45-75

Транилципромин 10-30

Селективные блокаторы обратного захвата серотонина

Флуоксетин 10-60

Пароксетин 20-50

Сертралин 50-200

ный подход не обязателен при госпитальном лечении, когда начальные дозы должны быть около 100 мг. После 2-3 дней приема в таких дозах можно начать постепенное повышение: по 25 мг каждый второй или третий день до максимальной дневной дозы - 150 мг. Она поможет достигнуть терапевтического диапазона концентраций у большинства пациентов. Однако если эффекта не отмечается, дозу можно повышать и далее - до 300 мг/сут.

Такая же схема применяется и при назначении гетероциклических средств и селективных блокаторов обратного захвата серотонина. Тразодон, имеющий короткий период полувыведения, принимают 2-3 раза в день. Флуоксетин обычно назначают, начиная с 20 мг/день, и поддерживают этот уровень в течение нескольких недель до того, как становится возможным оценить эффект. Более высокие дозы применяют только в очень редких случаях, а пожилым пациентам назначают 20 мг через день.

Фенелзин изучен лучше всех других ингибиторов МАО. Желательного подавления активности фермента (приблизительно на 80 %) можно достигнуть при приеме дозы I мг/кг/сутки. Дозы других ингибиторов МАО надо аккуратно подбирать до получения концентраций препарата, при которых у больного отмечается минимальная ортостатическая гипотензия.

Ингибиторы МАО, бупропион, флуоксетин, сер-тралин и пароксетин обычно назначают с утра, так как они оказывают стимулирующий эффект и приводят к бессоннице, если их принимать вечером. Почти все другие антидепрессанты обладают седативным эффектом, и их следует принимать на ночь. В этом случае менее заметно и действие на вегетативную нервную систему.

Поддерживающая терапия

Решение о необходимости поддерживающей терапии больного с депрессией принимается в зависимости от течения заболевания в прошлом. Если этот эпизод депрессии первый в жизни больного и хорошо поддавался лечению, то рациональным решением будет постепенно снижать дозу и отменить препарат через несколько месяцев. Если обострение не наступает, то прием препарата можно прекратить до возникновения следующего обострения, предсказать которое нельзя, но известно, что повторные обострения возникают практически всегда.

Однако если данный эпизод у пациента не первый и тяжесть депрессии возрастает с каждым новым эпизодом, то такой пациент - кандидат для поддерживающей терапии. Обычно поддерживающая терапия более эффективна, если используется полная доза, а не частичная. Длительность лечения варьирует, хотя некоторым пациентам требуется лечение в течение всей жизни.

Мониторирование концентраций в плазме

Рутинное мониторирование концентраций антидепрессантов в плазме, хотя и возможно технически, но теоретически не обосновано. Измерение концентраций ТЦА показало, что на определенном этапе лечения около 20 % пациентов неаккуратны в соблюдении режима приема препарата. В таком случае “плохой эффект” препарата может быть объяснен неправильным его применением, что могут подтвердить измерения уровней в плазме. Кровь для такого анализа надо брать по завершении абсорбции, то есть через 10-12 часов после приема последней дозы. Даже при приеме постоянной дозы и взятии крови в одно и то же время наблюдаются колебания общей концентрации препарата и соотношения его метаболитов. Ни при каких обстоятельствах результат такого теста не может ставиться выше клинического суждения врача.

Неэффективность терапии

Почти у трети пациентов, принимающих ТЦА, не возникает лечебного эффекта. При оценке резистентности к лечению следует помнить правило пяти “П”: правильный диагноз, препарат, правильная доза, продолжительность лечения, прочие методы терапии.

Диагноз следует пересмотреть, если больной не реагирует на терапию в течение 2-3 недель при достижении необходимых концентраций в плазме. Если у пациента активное биполярное расстройство (маниакально-депрессивный психоз), то можно добавить литий; если выявляются психотические симптомы - нейролептик. Некоторые клиницисты считают, что лечение следует продолжать в течение минимум нескольких недель или месяцев. Но нужно помнить, что депрессия приводит к тяжелым последствиям, если вовремя не достигнут антидепрессивный эффект.

Кроме добавления препаратов для лечения дополнительных недепрессивных симптомов, следует рассмотреть возможность назначения других антидепрессантов. Считается логичным начинать лечение с ТЦА. Если они неэффективны, то следующей группой препаратов в настоящее время считаются селективные блокаторы обратного захвата серотонина, а не ингибиторы МАО и не гетероциклические средства. Большинство врачей в попытках найти эффективный препарат предпочитают пробовать лекарства разных классов, а не разные препараты одного класса.

Необходимо учитывать также дозу и длительность лечения. Чаще всего лечение оказывается неэффективным вследствие неправильного дозирования, в рефрактерных случаях дозу следует повышать до максимально переносимой. Продолжительность лечения одним препаратом до попытки попробовать новый определяется самим врачом.

И, наконец, некоторым больным могут потребоваться совсем другие методы лечения, например элекгросудорожная терапия. Ее считают терапией отчаяния при эндогенных депрессиях, но она может помочь пациентам, которым не помогла фармакотерапия.

Несоблюдение режима приема препарата -

еще одна важная причина неэффективности лечения. Пациентов нужно предупредить, что эффект проявляется медленно, иногда не ранее чем через 3 недели. Неспособность переносить побочные эффекты и разочарование в лечении - основные причины прекращения приема ТЦА и, соответственно, невозможности снять депрессию.

Рекомендована для применения комбинированная терапия ТЦА и ингибиторами МАО, хотя недавние клинические испытания не показали особых преимуществ этого сочетания. Для лечения больных с психотической депрессией или депрессивной фазой маниакально-депрессивного психоза следует назначать антидепрессанты в сочетании с нейролептиками или литием, соответственно.

Побочные эффекты

Побочные эффекты различных антидепрессантов приведены в табл. 29-5. Большинство из них неопасно, но может значительно повлиять на дисциплинированность пациента в отношении режима приема препарата. Чем тяжелее депрессия, тем больше вероятность того, что больной сможет пе ренести побочные эффекты. Здоровые же люди отмечают, что даже умеренные дозы этих средств вызывают неприятные ощущения.

Лекарственные взаимодействия

А. Фармакодинамические взаимодействия.

Многие из фармакодинамических взаимодействий антидепрессантов с другими препаратами уже рассматривались. Седативный эффект может усиливаться (суммироваться) при применении других седативных средств, особенно алкоголя. Пациентов, принимающих ТЦА, следует предупредить, что это может плохо отразиться на их способности вести машину. Ингибиторы МАО, повышая количество катехоламинов, сенсибилизируют пациентов к действию прямых симпатомиметиков типа тирамина, присутствующего в некоторых пищевых продуктах и напитках, а также типа диэтилпропиона и фенилпропаноламина, которые являются симпатомиме-тиками, применяемыми в качестве лекарств. Такая сенсибилизация может вызвать гипертонический криз. Исследования моклобемида показали, что этот селективный и обратимый ингибитор МАО-А не вызывает сенсибилизации к тирамину. Опасность взаимодействия ингибиторов МАО и селективных блокаторов обратного захвата серотонина уже упоминалась: серотониновый синдром может привести к смертельному исходу.

Б. Фармакокинетические взаимодействия. ТЦА нейтрализуют антигипертензивное действие гуанетидина (глава 11). Артериальное давление не только возвращается к норме, но может даже повыситься до опасных цифр. Гуанетидин концентрируется в симпатических нервных окончаниях тем же насосом, который блокируется ТЦА. Следовательно, он не достигает места своего действия. Описано такое же влияние ТЦА и на другие антигипертензивные средства типа метилдопы и клонидина. Доксепин может вызывать такой эффект только при применении в высоких дозах, так как он в меньшей степени блокирует этот насос. Ингибиторы МАО увеличивают период полувыведения тех препаратов, которые подвергаются окислительному дезаминированию. Флуоксетин, блокируя метаболизм некоторых средств, может повысить их концентрации в плазме до токсических уровней. Пароксетин и сертралин не обладают таким эффектом.

таблица 29-5. Побочные эффекты антидепрессантов

Трициклические

антидепрессанты Седативные эффекты Симпатомиметические

Сонливость, суммация эффектов с другими седативными средствами Тремор,бессонница

м-холинолитические

Сердечно-сосудистые

Психиатрические

Неврологические

Метаболическо-

Затуманивание зрения, запор, задержка мочеиспускания, нарушения мышле Ортостатическая гипотензия, блокады проведения, аритмии Обострение психоза, синдром отмены Судороги

Прибавка в весе, нарушения половой функции

эндокринные

Ингибиторы МАО

Головная боль, сонливость, сухость во рту, прибавка в весе, ортостатическая г] потензия, нарушения половой функции

Амоксапин

Побочные эффекты ТЦА+некоторые побочные эффекты нейролептиков (глава

Мапротилин

Побочные эффекты ТЦА; дозозависимые судороги

Тразодон, венлафаксин

Сонливость, головокружение, бессонница, головные боли, похудание

Бупропион

Головокружение, сухость во рту, потливость, тремор, ухудшение психозов, в вь

соких дозах возможны судороги

Флуоксетин и другие блокаторы обратного

Тревожность, бессонница, астения, тремор, потливость, симптомы нарушений ЖКТ, сыпь

захвата серотонина

Передозировки

А. ТЦА. Передозировки ТЦА очень опасны, тем более что пациенты с депрессией часто склонны к суицидальному поведению. Поэтому не следует выдавать на руки более 1.25 г препарата (50 разовых доз по 25 мг). Когда суицид вероятен, таблетки лучше отдать члену семьи пациента. Лекарства необходимо прятать от детей. И случайная, и преднамеренная передозировка встречаются часто и требуют неотложной помощи. Основные симптомы передозировки включают: I) кому, шок и иногда метаболический ацидоз; 2) подавление дыхания с тенденцией к внезапному апноэ; 3) возбуждение или делирий как до, так и после нарушения сознания;

4) повышенную нервно-мышечную возбудимость и судороги; 5) гиперпирексию; 6) недержание мочи и кала; 7) множество нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе блокады проведения и аритмии.

Лечить поражения сердца очень трудно. Следует использовать противоаритмические средства с минимальным тормозным эффектом на сердце. Успешно применяют лидокаин, пропранолол и фе-нитоин, а хинидин и прокаинамид противопоказаны. Внутривенные инъекции физостигмина (0.5 мг)

до общей дозы 3-4 мг могут привести пациента в сознание и прекратить наджелудочковую тахикардию. При желудочковых аритмиях такой его эффект маловероятен. Однако в отделениях неотложной помощи при отравлениях сейчас уже не применяют физостигмин в подобных ситуацях. Прежде всего необходимо иметь оборудование для реанимации, позволяющее осуществлять продолжительное мониторирование сердца. Следует часто измерять газы артериальной крови и pH, так как и гипоксия, и метаболический ацидоз могут привести к аритмиям. Для восстановления кислотно-основного баланса и для коррекции гипокалиемии может стать необходимым введение бикарбоната натрия и внутривенно хлорида калия. В рефрактерных случаях устанавливают искусственный водитель ритма. В остальном лечение только поддерживающее (глава 60).

Б. Гетероциклические средства. Передозировка амоксапина приводит к тяжелым нейротоксическим последствиям с судорогами, которые плохо поддаются терапии. Отравление мапротилином также вызывает судороги, кроме того, препарат кардиотоксичен в высоких дозах. Передозировки других гетероциклических средств не так опасны, и их следует лечить симптоматически.

В. Ингибиторы МАО. Интоксикация ингибито рами МАО встречается редко. Возбуждение, делирий, повышенная нервно-мышечная возбудимость сменяются ступором, судорогами, шоком, гипертермией. Обычно достаточно поддерживающей терапии, хотя могут быть полезны седативные феноти-азины с а-адренолитическими свойствами типа хлорпромазина.

Г. Селективные блокаторы обратного захвата серотонина. Известно несколько случаев смертельного исхода при передозировке флуоксетина, хотя обычно при этом пострадавшие принимали и другие препараты. Можно предложить только симптоматическое лечение, так как вследствие большого объема распределения эти препараты, как и другие антидепрессанты, не выводятся при диализе. Для передозировки характерны судороги, которые можно купировать диазепамом. Известны случаи, когда пациенты выживали после приема 2.6 г сертра-лина. Отравление пароксетином протекает доброкачественно: при приеме препарата в дозах до 850 мг не наблюдалось проявлений кардиотоксичности.

Препараты

Трициклические антидепрессанты

Амитриптилин (генерик, Элавил, др.)

Перорально: таблетки по 10, 25, 50, 75,100, 150 мг

Парентерально: 10 мг/мл для в/м инъекций

Кломипрамин (Анафранил, показан только при обсессивно-компульсивных расстройствах) Перорально: капсулы по 25, 50, 75 мг

Дезипрамин (генерик, Норпрамин, Пертофран) Перорально: таблетки по 10, 25, 50, 75,100, 150 мг; капсулы по 25, 50 мг

Доксепин (генерик, Синекван, др.)

Перорально: капсулы по 10, 25, 50, 75,100, 150 мг; концентрат 10 мг/мл

Имипрамин (генерик, Тофранил, др.)

Перорально: таблетки по 10, 25, 50 мг (Имипрамина гидрохлорид); капсулы (Имипрамина памоат)

Парентерально: 25 мг/2 мл для в/м инъекций

Нортриптилин (Авентил, Памелор)

Перорально: капсулы по 10, 25, 50, 75 мг; раствор 10 мг/5 мл

Протриптилин (Вивакгил)

Перорально: таблетки по 5, 10 мг

Тримипрамин (Сурмонтил)

Перорально: капсулы по 25, 50, 100 мг

Гетероциклические соединения

Амоксапин (генерик, Асендин)

Перорально: таблетки по 25, 50, 100, 150 мг

Бупропион (Веллбутрин)

Перорально: таблетки по 75, 100 мг

Мапротилин (генерик, Лудиомил)

Перорально: таблетки 25, 50, 75 мг

Тразодон (генерик, Дезирел)

Перорально: таблетки по 50, 100,150, 300 мг

Венлафаксин (Эффексор)

Перорально: таблетки по 25, 37.5, 50, 75, 100 мг

Ингибиторы обратного захвата серотонина

Флуоксетин (Прозак)

Перорально: порошок 20 мг; жидкость 20 мг/5 мл

Пароксетин (Паксил)

Перорально: таблетки по 20, 30 мг

Сертралин (Золофт)

Перорально: таблетки по 50,100 мг

Ингибиторы МАО

Изокарбоксазид (Марплан)

Перорально: таблетки по 10 мг

Фенелзин (Нардил)

Перорально: таблетки по 15 мг

Транилципромин (Парнат)

Перорально: таблетки по 10 мг

Избранная литература

American Psychiatric Association: Diagnostic and

Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III-R), 3rd ed. revised. American Psychiatric Association, 1987.

Baldessarini R. J. Current status of antidepressants: Clinical pharmacology and therapy. J. Clin. Psychiatry, 1989; 50:117.

Cesura A. M., Pletcher A. The new generation of monoamine oxidase inhibitors. Prog. Drug Res. 1992; 38: 171.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!