Стивен Л. Барриер, Ричард А. Якобс

Внедрение противомикробных средств является одним из наиболее важных достижений медицинской науки, поскольку эффективное лечение тяжелых инфекций улучшает качество жизни людей и позволяет решить многие проблемы в различных областях медицины. Например, успех химиотерапии злокачественных новообразований, трансплантации органов, обширных хирургических операций (особенно, протезирования) во многом зависит от использующихся противомикробных препаратов. К счастью, большинство противомикробных средств относительно малотоксично; однако практически все они имеют побочные эффекты (например, аллергические реакции, прямое токсическое действие, изменение нормальной бактериальной флоры), что может создавать определенные проблемы или даже представлять угрозу для жизни больного. Таким образом, как и при всех остальных видах лекарственного лечения, для успеха антимикробной терапии необходимы адекватная клиническая оценка эффективности препарата и всестороннее наблюдение за больным.

Эмпирическая антимикробная терапия

Во многих клинических случаях использования противомикробных средств к моменту начала лечения возбудитель заболевания неизвестен или, если он идентифицирован, не выяснена его чувствительность к определенному препарату. Такое использование противомикробных средств является эмпирическим (оно также иногда называется вероятностной терапией), то есть лечение основано на предположении о наиболее вероятном возбудителе инфекции и большом клиническом опыте наблюдения подобных ситуаций, а не на конкрет ной информации о возбудителе заболевания у данного больного. Главное оправдание эмпирического использования препаратов - необходимость как можно более раннего начала лечения, что при инфекционных заболеваниях позволяет получить лучшие результаты. Отсрочка назначения антимикробных средств до момента получения подтвержденного бактериологического диагноза и проб чувствительности возбудителя (на что обычно требуется 1 -3 дня) может подвергнуть больного риску развития тяжелой формы заболевания и даже привести к летальному исходу. Например, пациент с выраженной нейтропенией при развитии инфекции может умереть в течение нескольких часов, если не начать эффективную терапию. С другой стороны, врачи должны правильно распознавать такие ситуации, когда эмпирическая терапия не показана и имеется возможность отсрочить назначение противомикробных средств до момента получения данных о возбудителе и его чувствительности. Так, назначение противомикробных препаратов при предполагаемом подостром инфекционном эндокардите целесообразно отложить на 24 часа для получения результатов нескольких посевов крови, что повысит вероятность радикального устранения возбудителя при последующем лечении. Но если у больного отмечается гемодинамическая нестабильность или ухудшаются функции сердца и легких, необходимо быстро получить посевы крови из двух участков, а также сразу же начать антимикробную терапию и рассмотреть возможность хирургической операции по замене клапана.

Эмпирическое лечение имеет два главных недостатка: 1) если у больного не подтверждается наличие инфекционного процесса, расходы на такое лечение и возможные токсические эффекты назначенных антимикробных средств не являются оправданными; 2) если вначале не получены соответствую щие пробы для постановки бактериологического диагноза, а больной поправился, то диагноз заболевания остается неясным, что в дальнейшем усложняет адекватный выбор лекарственного препарата.

До начала проведения эмпирической (и в определенной степени любой антимикробной) терапии следует выполнить целый ряд процедур.

1. Постановка клинического диагноза микробной инфекции. Используя все доступные данные, клиницист должен сделать заключение о наличии инфекционного процесса и попытаться установить как можно более точную анатомическую локализацию этого процесса (например, пневмония, целлюлит, сепсис).

2. Получение проб для лабораторных исследований. Микроскопическое исследование проб (окрашивание по Граму, другие методы) может в течение часа дать надежную информацию о возбудителе. Выделение культуры микроорганизмов или другие специальные исследования (обнаружение антигена методом иммунофлюоресценции или другие тесты) в большинстве случаев обеспечивают постановку этиологического диагноза в течение одного или двух дней. Обычно берут кровь и получают материалы из очага инфекции (например, моча больного с предполагаемой инфекцией мочевыводящих путей; мокрота больного пневмонией).

Забор проб для микробиологического диагноза лучше осуществлять до назначения противомикробного препарата, поскольку правильно отобранный препарат устранит или подавит микроорганизмы, вызвавшие инфекционный процесс, что в дальнейшем сделает невозможным постановку точного диагноза. Идентификация возбудителя позволяет улучшить качество антимикробной терапии, снижает вероятность токсических эффектов и уменьшает расходы на лечение.

3. Постановка микробиологического диагноза. Основываясь на анамнезе, данных осмотра и результатах сразу же проведенных лабораторных тестов (окрашивание по Граму мазков мокроты и т. п.), клиницист должен сформулировать как можно более конкретный микробиологический диагноз. В некоторых случаях такой диагноз может быть весьма определенным и точным (например, долевая пневмония, вызванная микроорганизмами, напоминающими пневмококков в окрашенном по Граму мазке мокроты), в других случаях точные данные для постановки микробиологического диагноза могут отсутствовать.

4. Определение необходимости в проведении эмпирического лечения. Необходимость такого лечения отчасти основывается на клиническом опыте. Оно показано в тех случаях, когда отсрочка назначения препаратов с целью получения данных лабораторных тестов о возбудителе инфекции и его чувствительности (на что обычно требуется 1-3 дня) сопряжена с риском развития тяжелой формы заболевания. В настоящее время возможны быстрая идентификация возбудителя и определение его чувствительности, что может значительно сократить этот этап.

5. Выбор препарата. Выбор противомикробного препарата может основываться на микробиологическом диагнозе при отсутствии данных о чувствительности возбудителя (окрашенный по Граму мазок или предварительные данные о культуре возбудителя), на клиническом диагнозе без дальнейшей микробиологической информации (например, целлюлит, менингит, пневмония) или на том и другом одновременно. При невозможности получения микробиологической информации спектр противомикробного действия выбранных препаратов обязательно должен быть более широким, чем в том случае, когда имеются какие-либо данные о возбудителе.

Выбор антимикробного препарата с учетом предполагаемой этиологии заболевания не является однозначным. Отбор из числа нескольких потенциально активных средств определяется несколькими факторами, в частности состоянием больного, фармакологическими свойствами препарата, сведениями о локальной распространенности возбудителя инфекции, а также предпочтениями врача, которые основаны на собственном опыте. Ряд факторов зависит от организма больного. Это анамнестические данные об имевших место побочных эффектах лекарственных средств; индивидуальные особенности элиминации и детоксификации (что обычно определяется функциональным состоянием почек и печени); метаболические или генетические нарушения, предрасполагающие к развитию токсических эффектов препаратов (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); потенциальное взаимодействие препарата с другими одновременно используемыми лекарственными средствами; возраст больного; беременность. Фармакологические факторы включают кинетику всасывания, распределение, скорость и путь элиминации, проникновение препарата в очаг инфекции, воз можные токсические эффекты. В выборе препарата также играют роль сведения о локальной распро-сграненности возбудителя и его чувствительности кпротивомикробным средствам (например, причиной внутрибольничной инфекции часто являются мегициллинустойчивый S. aureus или грамотрица-тельные микроорганизмы с множественной лекарственной устойчивостью). Наконец, все большее значение приобретает фактор стоимости противомикробных средств.

Краткое руководство по эмпирической терапии, основанной на предполагаемом микробиологическом диагнозе и локализации инфекционного процесса, представлено в табл. 52-1 и 52-2.

В некоторых клинических ситуациях при эмпирическом подборе препаратов требуются изменения рекомендуемых схем лечения. Например, для лечения больного с выраженной лейкопенией часто используют комбинации двух препаратов - обычно пенициллина широкого спектра действия и амино-гликозида. При тяжелой форме инфекции, вызванной грамотрицательными возбудителями, даже одновременное применение двух препаратов может оказаться малоэффективным; кроме того, даже использование антибиотиков широкого спектра действия не гарантирует успеха лечения вследствие разнообразия возможных возбудителей.

Антимикробная терапия при установленной этиологии инфекционного заболевания

Интерпретация результатов лабораторных тестов с выделением культуры

Правильное взятие материала и выделение культуры часто позволяют получить надежную информацию о причине инфекции. В некоторых случаях возбудителя инфекции невозможно вырастить в культуре. Причинами этого могут стать ошибки при взятии и хранении материала для исследования (например, отсылка ошибочного материала для получения культуры), попытки получения культуры после начала антимикробной терапии, отсутствие стабильного роста у некоторых микроорганизмов (например, стрептококков при дефиците питательных веществ), “некультивируемость” возбудителя (Treponema pallidum, риккетсии) или медленный рост организмов (Brucella, Cardiobacterium hominis), неправильная формулировка требований для получения соответствующей культуры (например, требование на получение культуры бактерий, в то время как инфекция вызвана микобактериями или грибами) или отсутствие указания на необходимость использования специальной питательной среды (например, питательной среды CYE для изоляции Legionella). Возможно также получение культур микроорганизмов, которые не явились причиной заболевания. Это может объясняться загрязнением материала при его взятии или обработке в лаборатории, однако чаще связано с забором материала из нестерильных областей (например, мокрота, кожа), которые обычно колонизируют и другие микроорганизмы. В последнем случае весьма полезным может быть получение полуколичественных культур, поскольку обнаружение большого числа патогенных микроорганизмов (особенно, если обнаружено небольшое количество представителей нормальной флоры) является свидетельством против сопутствующего микроорганизма. Полезно и микроскопическое исследование окрашенных мазков, так как присутствие лейкоцитов и микроорганизмов только одного типа подтверждает их этиологическую роль в развитии заболевания.

Руководство по антимикробной терапии инфекций с установленной этиологией

Определение чувствительности

Определение чувствительности возбудителя к противомикробным препаратам является широко применяемой клинической процедурой. В таких пробах выясняется концентрация препарата, требующаяся для торможения роста микроорганизма (минимальная подавляющая концентрация, МПК), или концентрация, вызывающая его гибель (минимальная летальная концентрация, MJIK, для бактерий часто обозначаемая как минимальная бактерицидная концентрация, МБК). Для определения лекарственной чувствительности или устойчивости микроорганизмов результаты этих испытаний

Предполагаемое

Препарат(ы) первого выбора Альтернативные препараты

или установленное заболевание или возбудитель

Грамотрицательные кокки (аэробные)

Гонококк

Пенициллин (только парентерально)1, ампициллин2, цефтривксон-

Цефокситин3, цефотетан3, фторхи нолоны

Менингококк

Пенициллин1, ампициллин

Хлорамфеникол, цефуроксим3, це-фотаксим-

Грамположительные кокки (аэробные)

Пневмококк

Пенициллин!

Эритромицин, цефалоспорин-

Streptococcus, гемолитические

Пенициллин'

Эритромицин, цефалоспорин-

группА, В, С, G

Зеленящие стрептококки

Пенициллин! (? + аминогликозид)

Цефалоспорин4, ванкомицин

Staphylococcus, не продуциру-

Пенициллин'

Цефалоспорин4, ванкомицин

ющий пенициллиназу

Staphylococcus, продуцирующий пенициллиназу

Пенициллины, устойчивые к пени-циллиназе

Ванкомицин, цефалоспорин-

Staphylococcus, метициллин-резистентный

Ванкомицин

ТМП-СМЗ- или фторхинолон (? + рифампин)

Enterococcus faecatis

Ампициллин или пенициллин + гентамицин

Ванкомицин + гентамицин

Грамотрицательные палочки (аэробные)

Колиформные (?. coli, Klebsiela,

Аминогликозид7, цефалоспорины

ТМП-СМЗ6, пенициллины широкого

Proteus)

третьего поколения-

спектра действия9, ципрофлокса-цин

Enterobacter, Citobacter, Serratia

Имипенем, фторхинолоны

ТМП-СМЗ6, пенициллины широкого спектра действия9, аминоглико-зид-

Shigella

Фторхинолоны

ТМП-СМЗ6, ампициллин-

Salmonella

ТМП-СМЗ6, ципрофлоксацин

Хлорамфеникол, ампициллин-

Haemophilus sp.

Цефуроксим3, цефалоспоринытре-тьего поколения-

ТМП-СМЗ6, ампициллин2, хлорам-феникол, кларитромицин

Brucella

Тетрациклин!-

Стрептомицин + сульфаниламида

Helicobacter sp.

Метронидазол

Амоксициллин, тетрациклин!-

Yersinia pestis (чума), Francisella tularensis (туляремия)

Тетрациклин 10(? + стрептомицин)

Хлорамфеникол, стрептомицин или другой аминогликозид

Vibrio sp.

Тетрациклин,!- ТМП-СМЗ-

Ципрофлоксацин

Pseudomonas aeruginosa

Аминогликозид7+ пенициллины широкого спектра действия-

Цефтазидим, азтреонам, имипенем ± аминогликозид; ципрофлоксацин ± Р-лактам

Pseudomonas pseudomallei (мели-

Тетрациклин!- (? + стрептомицин)

Хлорамфеникол

оидоз), Pseudomonas mallei (can)

Legionella sp.

Эритромицин (? + рифампин)

ТМП-СМЗ6, фторхинолон

ТАБЛИЦА 52-1. (Продолжение)

Предполагаемое

Препарат(ы) первого выбора Альтернативные препараты

или установленное заболевание

или возбудитель

Грамположительные палочки

(аэробные)

Bacillus sp. (например, В. anthrax)

Пенициллин'

Эритромицин, ванкомицин

Listeria monocytogenes

Ампициллин* (? + аминогликозид)

Хлорамфеникол, ТМП-СМЗ"

Nocardia

Сульфаниламид"

Миноциклин, ТМП-СМЗ"

Анаэробы

Грамположительные (пептококки,

Пенициллин'

Клиндамицин, тетрвциклин'0, цефа-

пептострептококки, клостридии

лоспорин4, цефокситин

и т. п.)

Bacteroides fragilis (некоторые

Метронидазол или клиндвмицин

Хлорамфеникол, имипенем, ампи-

В. bivius и В. melaninogenicus)

циллин/сульбактам, тикарцил-

лин/клавуланат

Грамотрицательные, кроме

Пенициллин', метронидазол

Клиндамицин, тетрациклин'0, цефа-

В. fragilis (Bacteroides,

лоспорин4, цефокситин*

Fusobacterium)

Микобактерии

Micobacterium tuberculosis

Изониазид (ГИНК) + рифампин +

Стрептомицин, зтамбутол, др.

пиразинамид

Micobacterium leprae

Дапсон + рифампин

Клофазимин

Спирохеты

Borrelia (возвратный тиф)

Тетрациклин'"

Пенициллин

Borrelia (болезнь Лайма)

Тетрациклин™ (ранняя стадия), цеф-

Амоксициллин, доксициклин,

триаксон* (неврологические фор-

хлорамфеникол

мы)

Leptospira

Пенициллин'

Тетрациклин

Treponema (сифилис, другие

Пенициллин'

Эритромицин, тетрациклин'"

трепанематозы)

Mycoplasma pneumoniae

Тетрациклин'"

Эритромицин, ципрофлоксацин

Chlamydia trachomatis,

Тетрациклин""

Эритромицин

Chlamydia psittaci

Риккетсии

Тетрациклин'"

Хлорамфеникол

Грибы

Candida sp., Torulopsis

Амфотерицин В

Флуконазол, кетоконазол'2, флуци-

тозин

Criptococcus neo formans

Амфотерицин В + флуцитозин

Флуконазол

Кокцидиоидомикоз

Амфотерицин В

Флуконазол, итраконазол

Гистогшазмоз

Итраконазол

Амфотерицин В, кетоконазол"*

Бластомикоз

Итраконазол

Амфотерицин В, кетоконазол'*

Паракокцидиоидомикоз

Кетоконазол'*

Амфотерицин В

Споротрихоз

Итраконазол

Амфотерицин В, кетоконазол'*

Аспергиллез, мукоромикоз

Амфотерицин В

Итраконазол

і Пенициллин G является препаратом выбора для парентерального введения, пенициллин V - для перорального. Только при наличии очень чувствительных микроорганизмов лечение можно проводить пероральным пенициллиновым антибиотиком.

сопоставляются с данными о концентрациях препарата в различных компартментах тела и о связи клинической эффективности и МПК или MJIK. Во многих лабораториях обычно определяется только МПК; этот показатель является достаточным основанием для лечения большинства инфекций.

Как правило, используются два метода определения чувствительности: диск-диффузионный метод (в агаре), или метод Керби-Бауэра, и метод разведений в питательной среде. В диск-диффузионном методе диск, содержащий стандартизированное количество противомикробного препарата, помещается в агар, зараженный изучаемыми бактериями. Затем при тщательном соблюдении условий наблюдают за ростом бактерий на фоне диффузии антибиотика из диска в агар. Диаметр зоны подавления роста колоний коррелирует с МПК, хотя размеры зоны не сопоставимы для разных препаратов. При использовании метода разведений в питательной среде бактерии инкубируют при разных градуально уменьшающихся концентрациях противомикробного препарата в бульоне, что позволяет прямо определить МПК.

Диск-диффузионный метод приемлем для определения чувствительности многих микроорганизмов к разным препаратам. Постановка таких проб вполне достаточна для выбора препарата, когда имеют место варианты бимодальной чувствительности (то есть либо очень высокая чувствительность, либо очень высокая устойчивость с несколькими промежуточными вариантами), как в случае чувствительности 5. aureus к пенициллину G. Однако когда нет четкой грани между чувствительно- 2 3 * 5 * 7 * * * * 12

стью и резистентностью микроорганизма к конкретному антибиотику, более целесообразно прямое определение МПК. 2 3 * 5 * 7 * * * * 12

Результаты лабораторных тестов по определению чувствительности микроорганизма к антибиотику обычно хорошо коррелируют с клинической эффективностью препарата. Тем не менее у больных инфекционными заболеваниями возможно излечение при применении препаратов, которые в лабораторных тестах in vitro оказались неэффективными. Во многих случаях для выздоровления могут быть достаточными защитные механизмы организма хозяина. Имеются многочисленные свидетельства того, что низкие (субингибирующие) концентрации антимикробных средств могут оказывать защитный эффект, увеличивая, например, захват и лизис бактерий фагоцитами.

Концентрации препаратов в жидкостях организма

Для большинства противомикробных препаратов установлены величины доз, создающие в жидкостях организма определенные концентрации, а Поскольку терапевтический индекс их достаточно высок, необходимость прибегать к определению антимикробных концентраций в жидкостях организма возникает редко. Это приходится делать в следующих случаях: при назначении противомикробных средств с низким терапевтическим индексом (ванкомицин, аминогликозиды); использовании такого пути введения препарата, который не обеспечивает надежного всасывания, особенно при ле2 Амоксициллин или ампициллин; эфиры ампициллина (например, гетациллин, бакампициллин) и циклациллин не имеют преимуществ. Доступен также амоксициллин в комбинации с клавуланатом калия (Аугментин).

3 Эффективен в отношении продуцирующих р-лактамазу штаммов.

« Цефалоспорин первого поколения; цефалотин, цефапирин или цефазолин для парентерального введения; цефалексин или цефрадин для перорального приема.

5 Парентерально: нафциллин, оксациллин или метициллин. Перорально: диклоксациллин, клоксациллин или оксациллин.

¦ Триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП-СМЗ) содержит 1 часть триметоприма и 5 частей сульфаметоксазола.

7 Гентамицин, тобрамицин, нетилмицин или амикацин. Канамицин используют против ряда микроорганизмов, кроме Pseudomonas sp.; стрептомицин эффективен только в отношении лекарственночувствительных штаммов М. tuberculosisи стрептококков (совместно с пенициллином или ампициллином).

¦ Цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, цефтриаксон или цефтазидим. Цефоперазон неэффективен при менингите.

> Пенициллины широкого спектра действия: тикарциллин, мезлоциллин, пиперациллин или азлоциллин.

1" Все тетрациклины имеют одинаковую активность в отношении микроорганизмов (за редким исключением), а также сопоставимую терапевтическую эффективность и токсичность. Дозы определяются скоростью всасывания и выведения разных препаратов. Доксициклин легче вводится парентерально и более удобен для перорального приема (хотя и более дорог).

и При пероральном назначении трисульфапиримидины имеют преимущество перед сульфадиазином вследствие высокой растворимости в моче; натрия сульфадиазин можно вводить внутривенно тяжелобольным.

12 Кетоконазол не проникает в центральную нервную систему и неэффективен при менингите.

Предполагаемая локализация инфекционного процесса

Наиболее распространенные возбудители

Препарат(ы) первого выбора

Альтернативные препараты

Бактериальный эндокардит

Острый

Стафилококки, стрептококки, аэробные грамот-рицательные палочки

ПРП + гентамицин

Ванкомицин + гентамицин

Подострый

Зеленящий стрептококк, энтерококки

Пенициллин + гентамицин

Ванкомицин + гентамицин

Гематогенный

S. aureus

ПРП'

Клиндамицин, ванкомицин

остеомиелит Септический артрит

У детей

Н. influenzae, S. aureus, стрептококки

Цефуроксим, цефалоспорин третьего поколения3

Ампициллин-сульбактам

У взрослых

N. gonorrhoeae, S. aureus, стрептококки

Цефуроксим, цефалоспорин третьего поколения3

Ампициллин-сульбактам

Цистит

? coli, P. mirabilis, S. sap-rophyticus

Сульфаниламид, ампициллин

ТМП-СМЗ. фторхинолон2

Пиелонефрит

Колиформные организмы

ТМП-СМЗ

Цефалоспорин третьего поколения3, аминоглико-зид4, фторхинолон2

Средний отит и синусит

Н. influenzae, стрептококки

Амоксициллин, ампициллин

Эритромицин + сульфаниламид, ТМП-СМЗ, амоксициллин-клавула-новая кислота, пероральный цефалоспорин5

Бронхит(бактериальный)

Н. influenzae, пневмококки

Эритромицин или более новый макролид

Ампициллин, ТМП-СМЗ

Пневмония(бактериальная)6

У новорожденных Стрептококки группы В, ? coli, Listeria

Ампициллин + аминоглико-зид4

Хлорамфеникол; ампициллин + цефалоспорин третьего поколения3

У детей

Пневмококки, S. aureus, Н. influenzae

Цефуроксим, цефотаксим

Ампициллин-сульбактам

У взрослых

Пневмококки, Klebsiella, S. aureus

Цефалоспорин3, цефуроксим

Ампициллин-сульбактам

Целлюлит

Стрептококки группы A

Пенициллин

Цефалоспорин

Абсцесс с целлюлитом

Стафилококки

ПРП' или ампициллин-суль-бактам

Клиндамицин

Менингит

У новорожденныхСтрептококки группы В, ? coli, Listeria

Ампициллин + аминоглико-зид4

Хлорамфеникол; ампициллин + цефалоспорин третьего поколения3

Удетей

Н. influenzae, пневмококки, менингококки

Цефотаксим, цефтриаксон

Цефуроксим, хлорамфеникол

ТАБЛИЦА 52-2. (Продолжение)

Предполагаемая локализация инфекционного процесса

Наиболее распространенные возбудители

Препарат(ы) первого выбора

Альтернативные препараты

У взрослых

Пневмококки, менингококки

Пенициллин

Цефалоспорин третьего поколения3

Перитонит при про-

Колиформные организмы,

Ампициллин-сульбактам, ти-

Клиндамицин + цефало-

бодении внутрен-

В. fragiHs, стрептококки

карциллин-клавуланат, ими-

спорин третьего поколе-

него органа

пенем

ния3

Септицемия

Любые

Цефалоспоринтретьего поколения3 (? + аминогликозид4)

Клиндамицин + аминогликозид4, пенициллины широкого спектра действия7

Септицемия с гра-

Любые (редко аназробы)

Пенициллин широкого спект-

Цефалоспорин третьего

нулоцитопенией

ра действия7 + аминогликозид4 или имипенем

поколения3 + аминогликозид4

' ПРП - пенициллин, резистентный к пенициплиназе, например нафциллин, оксациллин. г Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин.

3 Цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, цефтриаксон или цефтазидим. Цефоперазон не применяют при менингите.

4 Гентамицин, тобрамицин, нетилмицин или амикацин.

5 Цефпрозил, лоракарбеф, цефиксим, цефподоксим проксетил, цефуроксим аксетил.

• Пневмония может быть вызвана самыми различными возбудителями, поэтому выбор эмпирической терапии сложен. См. специализированные издания в списке использованной литературы.

7 Пенициллины широкого спектра действия: тикарциллин, пиперациллин или мезлоциллин.

чении тяжелой инфекции (пероральный путь введения); установлении причин отсутствия клинического эффекта при адекватной антимикробной терапии; при необходимости определения концентраций препарата в особых областях (например, в центральной нервной системе - табл. 52-3).

Имеется несколько методов определения концентраций противомикробных средств. Чаще всего используется метод оценки биологической активности, поскольку он может быть адаптирован к любым противомикробным препаратам. Сущность метода заключается в сравнении степени подавления роста стандартного микроорганизма образцами клинических проб с таким же эффектом нескольких определенных концентраций препарата, что позволяет интерполировать его содержание в биологическом материале. В случаях применения таких противомикробных препаратов, как аминогли-козиды и ванкомицин, где требуется частое определение концентрации препарата, используют различные автоматизированные методы, которые принципиально не отличаются от методов определения концентрации других препаратов.

Бактерицидные титры сыворотки

При многих инфекционных заболеваниях (например, инфекционные поражения мягких тканей, пневмонии, энтериты) большой вклад в борьбу с инфекцией вносят собственные механизмы защиты организма-хозяина. В этих условиях для успешного лечения часто достаточно назначения бактериостатических препаратов, которые угнетают только размножение возбудителя. При других заболеваниях (инфекционный эндокардит, бактериемия у больного с иммунодефицитом, бактериальный менингит) собственные механизмы защиты вносят в излечение минимальный вклад. В этих случаях в инфицированной ткани необходимо создание бактерицидных концентраций лекарственных препаратов. Определение титров бакгериостатичес-кой и бактерицидной активности в жидкостях организма позволяет оценить как чувствительность возбудителя, так и адекватность дозировки препарата, а также его всасывание, используя один простой лабораторный тест. Сыворотку получают от больного в соответствующее время после приема последней дозы препарата и ее серийные разведения

Препарат

ДоЗы

Установленные концентрации в СМЖ (при воспалении мозговых оболочек) (мкг/мл)

Концентрация в плазме (мкг/мл)

Амикацин

15 мг/кг/день

0.8-9.2

5-20

Ампициллин

150-300 мг/кг/день

2-60

16-250

Азтреонам

2 г/день

0.2-8.1

10-107

Цефотаксим

30-150 мг/кг/день

0.3-27

40-100

Цефтазидим

2-3 г/день

3-56

13-100

Цефтриаксон

100 мг/кг/день

0.3-42

3-260

Цефуроксим

200 мг/кг/день

1-17

60-100

Хлорамфеникол

25-100 мг/кг/день

3-40

10-128

Ципрофлоксацин

400-500 мг/день

0.3-0.4

1.6-2.4

Гентамицин

2-7.5 мг/кг/день

0.5-2

0.7-7

Имипенем

100 мг/кг/день

0.7-10

0.6-27

Нафциллин

150-200 мг/кг/день

2.7-88

36-176

Пенициллин G

2-3 х 105ЕД/кг/день

1.7-46

12-740

Сульфа метоксаз ол

25-50 мг/кг/день

5-40

40-85

Тобрамицин

3-4.5 мг/кг/день

0.5-0.9

0.9-6.5

Триметоприм

5-10 мг/кг/день

0.2-2.4

1.7-3.5

Ванкомицин

20-30 мг/кг/день

0.1-8.5

1.4-30

инкубируют со стандартизированным количеством выделенного у больного возбудителя заболевания. Подавление роста и гибель микроорганизмов при разведении (титре) сыворотки 1 :8 или больше обычно рассматривается как удовлетворительный результат, хотя в этом отношении существуют противоречивые данные. Несмотря на то, что эта процедура полностью не стандартизована, она достаточно проста и полезна для подтверждения правильности выбора и дозировки антимикробных препаратов. Она помогает и в тех случаях, когда необходимо использование бактерицидных противомикробных препаратов, а также при подборе антимикробных комбинаций для получения возможного синергизма.

Специальные методы определения

А. Определение Р-лактамазной активности.

У некоторых бактерий (например, гонококки, энтерококки, Haemophilus influenzae) характеристики чувствительности разных штаммов близки, за исключением форм, продуцирующих Р-лактамазу, которая обеспечивает устойчивость к различным Р-лактамным антибиотикам. В этих случаях широкое исследование чувствительности может не проводиться и достаточно прямого определения р-лактамазы с использованием Р-лактамного хромогенного субстрата. Этот тест является чувствительным, специфичным, быстрым и надежным.

Б. Изучение синергизма. Проводящиеся in vitro исследования определяют наличие синергизма, суммирования эффектов, антагонистического действия или отсутствие таковых при одновременном использовании нескольких препаратов. Имеющиеся методы не стандартизованы, отсутствует систематическое сопоставление таких данных с клиническими результатами. Более подробные сведения представлены в главе о комбинированной химиотерапии.

Выбор пути введения

При острых формах заболевания, когда для успешного лечения требуется поддержание высоких концентраций препаратов (например, при сифилисе центральной нервной системы), обычно предпочитают парентеральный путь введения. Выбор между внутривенным и внутримышечным введением определяется наличием конкретной лекарственной формы препарата. Некоторые средства (хлорамфе-никол, рифампин, триметоприм-сульфаметоксазол, метронидазол, фторхинолоны) настолько хорошо всасываются при пероральной приеме, что отпада ет необходимость парентерального введения. Для других препаратов более подходит пероральный путь введения при лечении заболеваний легкой или средней степени тяжести или для лечения тяжелых инфекций с установленной этиологией, если всасывание препарата контролируется (например, определяются концентрации или бактерицидные титры сыворотки).

Контроль эффективности лечения, продолжительность лечения

Эффективность лечения подтверждается микробиологическими и клиническими данными. В ходе терапии должно наблюдаться прогрессивное снижение количества возбудителей в пробах из инфицированных участков, которые в итоге должны стать стерильными. Постоянное проведение микробиологических тестов позволяет также вовремя обнаружить суперинфекцию или развитие лекарственной устойчивости. Должно наблюдаться как клиническое улучшение (исчезновение недомогания, лихорадки, лейкоцитоза и т. д.), так и положительная динамика объективных данных (например, при пневмонии просветление инфильтратов на рентгеновских снимках). Скорость развития клинического эффекта при проведении антимикробной терапии обычно обратно пропорциональна продолжительности заболевания до лечения.

Необходимая для излечения продолжительность терапии зависит от вида возбудителя (бактериальные инфекции излечиваются быстрее, чем грибковые или микобактериальные), локализации инфекционного процесса (эндокардит и остеомиелит требуют более длительных курсов лечения, чем инфекции других органов), от состояния защитных механизмов организма хозяина (больным с иммунодефицитными состояниями обычно необходимо более длительное лечение, чем иммунокомпетентным индивидуумам). Точные данные относительно требующейся длительности лечения имеются для таких инфекций, как стрептококковый фарингит, цистит, сифилис, гонорея и туберкулез. Во многих других ситуациях необходимая длительность терапии определяется эмпирически. При тяжелых инфекциях общим полезным правилом является продолжение назначения препаратов в течение 7-10 дней после того, как исчезает лихорадка и микробиологические пробы становятся отрицательными. Исключением из этого правила являются боль ные с эндокардитом или остеомиелитом, которые должны получать терапию не менее шести недель.

Устранение токсических эффектов противомикробных препаратов

В связи с большим количеством имеющихся на сегодняшний день противомикробных средств при возникновении токсических эффектов какого-либо препарата возможна его замена на другое равноэффективное вещество (табл. 52-1). В тех редких случаях, когда это невозможно, продолжают лечение тем же препаратом и одновременно устраняют его побочные эффекты, хотя это и сопряжено с определенным риском. Например, обусловленный применением противомикробных препаратов колит, вызванный Clostridium difficile, можно вылечить пероральным приемом ванкомицина, метронидазола или бацитрацина, не отменяя вызвавшее это осложнение лекарство. Добавим, что некоторые проявления токсичности препаратов (например, лекарственная лихорадка) могут быть ошибочно приняты за проявления инфекционного заболевания.

Противомикробные препараты часто вызывают аллергические реакции, которые трудно устранить. При наличии лекарственной аллергии следует избегать назначения подозреваемого препарата и выбрать замену (табл. 52-1 и 52-2). Практически в любом случае существует возможность выбора альтернативного равноэффективного средства. Если в анамнезе больного имели место угрожающие жизни реакции на антимикробный препарат (анафилактическая реакция, токсический эпидермальный некролиз), нужно исключить назначение всех родственных препаратов. Так, при сильной сенсибилизации к пенициллину, не следует использовать все р-лактамиые антибиотики, за исключением, пожалуй, азтреонама. При настоятельной необходимости применения антибиотика пенициллинового ряда у больного, имевшего анафилактическую реакцию на пенициллин, можно попытаться провести десенсибилизацию (Wendel, 1985).

Отсутствие клинического эффекта на антимикробную терапию

В том случае, если основанное на определении чувствительности возбудителя in vitro лечение не приводит к клиническому улучшению и нормализации микробиологических проб, должно быть предпринято изучение причин возникшей проблемы (табл. 52-4). Ошибки в определении чувствительности бывают редко, тем не менее первоначальные результаты нужно подтвердить повторными испытаниями. Необходима проверка точности дозирования. Может помочь прямое определение сывороточных концентраций препарата или бактерицидных титров. Однако отсутствие клинического эффекта редко является фармакологической проблемой.

Необходимо провести ревизию клинических данных для выяснения состоятельности механизмов защиты организма больного (достаточное количество гранулоцитов и т. д.) и исключить наличие абсцессов, требующих дренирования, или инфицированных инородных тел, которые должны быть удалены. Если у больного отмечается хороший клинический эффект, за исключением сохраняющейся лихорадки, можно предположить ее лекарственное происхождение. Наконец, необходимы повторные посевы микроорганизмов и определение их чувствительности. Это позволит исключить воз-

ТАБЛИЦА 52-4. Наиболее частые причины неэффективности противомикробной терапии

Препарат

Неправильный выбор Неадекватная доза Неправильный путь введения Плохое всасывание

Увеличенная скорость выведения или инактивации Плохое проникновение в очаг инфекции (например, головной мозг глаз, предстательная железа) Организм больного

Недостаточность механизмов защиты (гранулоцитопения, лейкопения, СПИД)

Недренированный гнойный очаг (абсцесс)

Наличие инфицированного инородного тела Мертвая ткань (например, секвестр)

Возбудитель

Развитие лекарственной устойчивости Суперинфекция другим возбудителем Исходно двойная инфекция при определении только одного из возбудителей и назначении соответствующего лечения Лаборатория

Ошибка в определении чувствительности возбудителя можную суперинфекцию другим микроорганизмом или развитие лекарственной устойчивости у прежнего возбудителя.

Дополнительные мероприятия при лечении инфекций

А. Хирургические мероприятия. Во многих случаях возникает необходимость дренирования абсцессов, устранения инородных тел или постоянных источников инфицирования (например, при перфорации кишечника). Хотя часто делаются попытки отложить хирургические манипуляции до исчезновения или ослабления признаков интоксикации, во многих случаях излечение невозможно без проведения соответствующей хирургической операции.

С другой стороны, если имеет место клиническое улучшение и тем более если данные объективных исследований (ультразвуковая эхография, компьютерное сканирование) свидетельствуют об уменьшении абсцесса, хирургическое вмешательство можно отложить. Кроме того, некоторые абсцессы можно дренировать введением чрескожной иглы или катетера под контролем эхографии или сканирования, что позволяет избежать обширного хирургического вмешательства.

Б. Устранение лихорадки. Для уменьшения температуры тела ниже опасного уровня (40.5 °С у большинства взрослых; 39.5 “С у детей, особенно с фебрильными судорогами в анамнезе) и устранения дискомфорта используют жаропонижающие препараты. Если повышение температуры не достигает опасного уровня и удовлетворительно переносится больным, то назначать антипиретики не следует. Опасности “маскировки” инфекции антипиретиками не существует. Обычно при инфекционных заболеваниях жаропонижающие средства снижают температуру, однако при активном инфекционном процессе сохраняется некоторое ее повышение.

Жаропонижающие средства нужно применять регулярно (обычно каждые 4 часа), а не только при повышении температуры. Нерегулярный прием приводит к значительным колебаниям температуры тела, что создает у больного больший дискомфорт, чем собственно повышение температуры.

В. Общеукрепляющие мероприятия. Отдых и правильное питание улучшают самочувствие больного. Тем не менее, за исключением коррекции явного недоедания, эти мероприятия не столь суще ственны для процесса выздоровления при легких формах заболевания, если проводится адекватная антимикробная терапия.

Лечение сопутствующих инфекционному процессу нарушений является существенным компонентом терапии инфекционных заболеваний. Необходимо поддерживать функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем, корригировать нарушения электролитного обмена и кислотно-основного равновесия. В настоящее время изучается роль моноклональных антител к ядерному гликолипиду (эндотоксину) в лечении грамотрицательного сепсиса и шока. Для терапии тяжелого сепсиса может также оказаться полезным антагонист рецептора интерлейкина-1 - белок, предотвращающий его связывание с рецептором. В настоящее время разрабатываются и другие направления фармакологического воздействия, нацеленные на различные этапы воспалительной реакции.

Факторы,
влияющие на действие противомикробных препаратов

Заболевания органов, осуществляющих выведение препаратов, а также такие физиологические состояния, как детский возраст или беременность, определенным образом изменяют фармакокинетические характеристики противомикробных и других средств. Некоторые из этих изменений приведены в табл. 52-5 и главе 61. Как известно, фармакокинетика противомикробных препаратов изменяется при многих других клинических состояниях (послеродовой период, ожоги, муковисцидоз). Соответственно, при подборе адекватных доз и схем лечения больных тяжелыми формами инфекций при наличии серьезного основного заболевания весьма желательно определение сывороточных концентраций препаратов или бактерицидных титров.

Взаимодействие

противомикробных

препаратов

Как и препараты других классов, противомикробные средства способны взаимодействовать с другими одновременно назначаемыми больному лекарствами, что может приводить к нежелательным результатам. Некоторые клинически важные варианты такого взаимодействия представлены в приложении II. В дополнение к типам взаимодействия, которые рассматриваются в главе 33, практически все антимикробные препараты широкого спектра действия (кроме рифампина) усиливают эффект кумариновых антикоагулянтов. Ингибирование биотрансформации бактериальных стеролов антимикробными средствами может сопровождаться одновременным уменьшением концентрации гормональных контрацептивов в крови, что снижает эффективность последних.

Комбинации

противомикробных

препаратов

Возможные показания к применению комбинаций противомикробных препаратов (табл. 52-6)

1. При лечении некоторых тяжелых больных с подозрением на инфекцию неизвестного происхождения может возникнуть необходимость эмпирического назначения больше чем одного противомикробного препарата для подавления всех наиболее вероятных возбудителей. Так, при подозрении на сепсис до получения культуры определенного микроорганизма из проб крови можно назначить антистафилококковый препарат (например, нафциллин) одновременно с препаратом, активным в отношении аэробных грамотрицательных палочек (гентамицин, тобрамицин или амикацин) (табл. 52-2).

2. При смешанных инфекциях может потребоваться одновременное применение двух или трех препаратов, чтобы “охватить” всех потенциальных или известных возбудителей. Например, при возникшем после перфорации толстой кишки перитоните препарат, эффективный в отношении анаэробов и грамположительных бактерий (клиндами-цин), применяют совместно с препаратом, действующим на бактерии кишечной группы (аминоглико-зид). Однако такая необходимость может отпадать при приеме комбинированных препаратов с ингибиторами р-лактамаз (ампициллин/сульбактам, пи-перациллин/тазобактам, тикарциллин/клавула-нат) и имипенема.

Выведение препарата указанным путем (%)

Ориентировочное время полувыведения, ч

Схема дозирования1

Анурия2

Диализ3

Препарат

Почки

Печень

В норме

Анурия

Начальная доза

Поддержи вающая

Азитромицин

20

35

120

Без изменений

Без изменений

Азтреонам

60-70

10-20

1.7

6

1-2 г

0.5-1 г каждые 6-8 часов

0.25-0.5 г после ГД

Амантадин

90

8-18

Увеличение

100 мг

Значительное уменьшение

Без изменений

Амикацин

95-98

2.5

60-90

7.5 мг/кг

См.сноску 4

См.сноску 5

Ампициллин

75-90

5-10

0.8-1.5

8-12

Зг

1 г каждые 6 часов

0.5 г после ГД

Амфотерицин В

4-5

5-10

360

Без изменений

Без изменений

Без изменений

Без изменений

Ацикловир

30-75

2-5

Увеличение

5 мг/кг

2.5 мг/кг каждые 24 часа

2.5 мг/кг после ГД

Ванкомицин

95

4-9

200-240

15 мг/кг

7.5 мг/кг один раз в неделю8 Без изменений

Видарабин

40-50

3-4

Суточная доза должна быть снижена на 25 %5 мг/кг после ГД

Ганцикловир

90

10

2.5

28-30

5 мг/кг

2.5 мг/кг каждые 24 часа

2.5 мг/кг после ГД

Гентамицин

95-98

2.5

60-80

2 мг/кг

См.сноску 4

См.сноску 5

Г ризеофульвин

< 1

10-20

Без изменений

Без изменений Без изменений

Нет данных

Доксициклин

20-50

15-24

Без изменений

Без изменений Без изменений

Без изменений

Изониазид

3-35

1.5

2.5

Без изменений Без изменений

Без изменений

5 (у медлен

10 (у медлен

ных ацетиля-

ных ацетилято-

торов)

ров)

Имипенем

70

10-20

0.9

3

0.5-1 г

0.25-0.5 г каждые 12 часов

0.25 г после ГД

Итраконазол

20

>50

21

25

Без изменений Без изменений

Без изменений

Кетоконазол

<5

50

4-8

Без изменений

Без изменений Без изменений

Нет данных

Кларитромицин

30

>50

3-4

15

500 мг

250 мг

Без изменений

Клиндамицин

15

2-4

4-6

Без изменений Без изменений

Без изменений

Ломефлоксацин

65

10-12

25

400 мг

200 мг

Без изменений

Мезлоциллин

40-70

10-20

1

3.5

Зг

2 г каждые 6 часов

2 г после ГД

Метронидазол

30-40

6-14

8-15 7.5 мг/кг первоначально; затем - 7.5 мг/кг

Без изменений

каждые 12-24 часа; может накапливаться

активный метаболит

Миноциклин

< 10

14-30

Избегать применения при почечной

Без изменений

12-15

недостаточности

Нафциллин

30-50

50-70

1

Без изменений Без изменений

Без изменений

Нетилмицин

90-95

0.5

30-40

2.5 мг/кг

См.сноску 4

См.сноску 5

Норфлоксацин

30

60

2.5

6

Без изменений Снижение на 50 %

Без изменений

Оксациллин

50

50

3.5

1

Без изменений Без изменений

Без изменений

Выведение препарата указанным

Ориентировочное время полувыведения, ч

Схема дозирования1

путем (%)

Анурия2

Препарат

Почки

Печень

В норме

Анурия

Начальная доза

Поддерживающая

Диализ3

Офлоксацин

75

0.5

36

400 мг

200 мг

Без изменений

Пенициллин С

75-90

6-8

6-20

3 млн ЕД

1 млн ЕД каждые 6 часов

0.5 млн ЕД

Пиперациллин

50-90

10-40

0.5

1

3-6

Зг

2 г каждые 8 часов

после ГД 1 г после ГД

Рифампин

5-15

80-90

2-3

3-5

Без изменений Без изменений

Без изменений

Сульфаметокса-

40-50

9-11

18-24

См.сноску 6

См.сноску 7

зол

Сульфизоксазол

50

4.5-7

6-12

15 мг/кг

7.5 мг/кг каждые 12 часов

7.5 мг/кг после ГД

Тетрациклин

50

20-30

6-12

30-80

Избегать применения при почечной

Без изменений

Тикарциллин

80-90

5-10

1

10-20

недостаточности 3 г 2 г каждые 12 чвсов

2 г после ГД

Тобрамицин

95-98

2.5

60-80

2 мг/кг

См.сноску 4

См.сноску 5

Триметоприм

65-80

10-12

24-36

См.сноску 6

См.сноску 7

Флуконазол

80

10

22-31

100

100-400 мг

50-200 мг каждые 48 часов

50-100 мг после ГД

Флуцитозин

85-90

3-6

60-80

30 мг/кг

25 мг/кг каждые 24 чвса

15 мг/кг после ГД

Фоскарнет

>90

3-8

90-120 мг/кг

Нет данных

Нет данных

Хлорамфеникол

5-10

2-4

4-6

Без изменений Без изменений

0.25 г после ГД

Цефазолин

95-98

2-5

1.4

35-56

1 г

0.5 г каждые 24 часа

0.5 г после ГД

Цефалексин,

80-95

5-10

0.8-2

20-30

0.5 г

0.5 г каждые 24 часа

0.25 г после ГД

цефрадин

Цефалотин,

40-60

1

3

1 г каждые 8 часов

}.5 г после ГД. Доба-

цефапирин

Цефамандол

90-95

5-10

0.8-1

15-24

1 г каждые 12 часов

вить при ПД до требуемой сывороточной концентрации 0.5 г после ГД

Цефокситин

90

0.5-1

8-30

2 г

1 г каждые 12 часов

0.5 г после ГД

Цефоницид

95

4.5

48-72

2 г

0.25 г два раза в неделю

Без изменений

Цефоперазон

25

75

2

2

Без изменений Без изменений

Без изменений

Цефотаксим

40-60

0.8-1

3-4

2 г

1 г каждые 6 часов

0.5 г после ГД

Цефотетан

50-70

3.5

20-35

1-2 г

0.5-1 г каждые 24 часа

0.25-0.5 г

Цефтазидим

60-90

1.9

26-36

1-2 г

1 г каждые 24 часа

0.5 г после ГД

Цефтизоксим

95

5-10

1.3

36

1-2 г

1 г каждые 24 часа

0.5 г после ГД

Цефтриаксон

40-50

10-60

8

10-12

1 г

Без изменений

Без изменений

Выведение препарата указанным путем (%)

Ориентировочное время полувыведения, ч

Схема дозирования1

Анурия2

Диализ3

Препарат

Почки

Печень

В норме

Анурия

Начальная доза

Поддерживающая

Цефуроксим

90-95

1.3

15

1.5 г

0.75 г каждые 12 часов

0.75 г после ГД

Ципрофлокса-

50-70

20

4

8

Без изменений

Снижение на 50 %

Без изменений

цин

Эритромицин

5-15

1.5-3

4-6

Без изменений

Без изменений

Без изменений

Этамбутол

65-80

3-4

18-20

15 мг/кг

5 мг/кг каждые 24 часа

5 мг/кг после ГД

или ПД

’ Указаны дозы для взрослых (70 кг) при тяжелой форме инфекции. г Клиренс креатинина ниже 5 мл/мин.

3 ГД - гемодиализ; ПД - перитонеальный диализ.

4 Для поддерживающей терапии можно назначать половину первоначальной дозы с интервалом, соответствующим времени полувыведения. Необходимо определение сывороточной концентрации.

5 После ГД назначают половину первоначальной дозы. При ПД добавляют препарат до необходимой сывороточной концентрации.

• Суточная доза должна быть снижена до 25 % от обычной дозы.

7 После ГД назначают половину суточной поддерживающей дозы.

• Необходимо определение сывороточных концентраций.

3. В некоторых клинических ситуациях быстрое появление устойчивости бактерий к одному препарату снижает шансы излечения. Добавление второго лекарственного средства может замедлять или предотвращать появление устойчивых форм. Такой эффект сочетанного действия однозначно продемонстрирован при лечении туберкулеза, что является основанием для практики использования комбинаций изониазида, этамбутола, рифампина или других препаратов при этом заболевании.

4. Одновременное использование двух препаратов в некоторых ситуациях помогает превзойти результат, достигнутый при приеме любого из них. Один препарат может увеличивать антибактериальную активность другого в отношении определенного микроорганизма, как это происходит, например, в комбинации сульфаниламида с триметопримом. Такое действие можно рассматривать как проявление лекарственного синергизма. К сожалению, он не всегда предсказуем: комбинация препаратов должна быть обоснована лабораторными испытаниями, чтобы ее действие распространялось на определенный штамм данного микроорганизма. Далее в этой главе изложены основные особенности фармакодинамики комбинаций противомикробных препаратов. Наглядным примером синергизма препаратов является лечение комбинацией пенициллина с аминогликозидом вызванного энтерококками (Enterococcus faecalis) инфекционного эндокардита. При использовании пенициллина в качестве средства монотерапии лечение этого заболевания часто оказывается безуспешным.

Динамика взаимодействия противомикробных препаратов

in vitro

Проблемы, возникающие при измерении противомикробного эффекта препаратов

Даже будучи технически несложными, химические методы определения концентраций противомикробных средств не могут точно отражать антибактериальное действие. Только методы прямой оценки бактериостатической или бактерицидной активности позволяют измерить величину эффектов этих препаратов. Возможно использование не скольких методов, каждый из которых применим к оценке действия комбинаций препаратов. Результаты одного из этих измерений не обязательно должны совпадать с результатами другого, поскольку различные методы позволяют оценивать разные параметры в изучаемой системе.

A. Бактериостатический эффект. Итоговым результатом исследования является определение минимального количества препарата, необходимого для подавления видимого роста бактерий на данный момент времени.

Б. Бактерицидный эффект, определяемый как скорость гибели микроорганизмов. Степень бактерицидного действия препарата отображает наклон кривой на графике, который показывает связь между количеством видимых выживших микроорганизмов в среде после добавления препарата и временем наблюдения. Это так называемый метод построен™ кривой “время-гибель” (рис. 52-1).

B. Бактерицидный эффект, определяемый по прекращению гибели микроорганизмов. Результатом является нахождение минимальной концентрации препарата, при которой выживает определенное количество возбудителей (например, <0.1 %) на заданный момент времени, то есть происходит прекращение бактерицидного действия.

Г. Лечебный эффект, определяющийся клиническими исследованиями in vivo. Результаты выражаются в установлении минимальной концентрации препарата, вызывающей у больных или экспериментальных животных полное излечение от инфекции.

Результаты
комбинированного применения противомикробных средств

Тип взаимодействия двух антимикробных препаратов можно определить, проанализировав приведенные на рис. 52-1 кривые лекарственной активности. Результаты построения таких кривых (полученных любым методом, описанным в параграфах А-Г) для различных доз каждого из препаратов и их сочетания с использованием определенной популяции микроорганизмов позволяют установить синергизм, суммирование или антагонизм. Эти виды взаимодействия могут иметь место при любой выраженности бактериостатического или бактерицидного эффекта.

Типы взаимодействия противомикробных препаратов, определяемые по бактерицидному эффекту с построением кривой зависимости “время-гибель” микроорганизмов

Рис. 52-1. Типы взаимодействия противомикробных препаратов, определяемые по бактерицидному эффекту с построением кривой зависимости “время-гибель” микроорганизмов. I - отсутствие взаимодействия (А + Б - Б); II - синергизм (А + Б » А или Б); III - антагонизм (А + В « А)

Индифферентность или суммация эффектов

Чаще всего взаимное влияние отсутствует. Общий эффект препаратов А и Б равен эффекту одного более активного компонента этой комбинации или арифметической сумме эффектов отдельных препаратов в использованных дозах. Такой же эффект мог бы быть получен с помощью одного препарата в дозе, эквивалентной его дозе в комбинации.

Синергизм

Иногда одновременное использование двух препаратов (А + Б) приводит к появлению гораздо более выраженного действия, чем эффект отдельных препаратов А или Б в более высоких дозах, и превышает простое суммирование эффектов этих средств.

Механизм по крайней мере трех типов синергизма противомикробных препаратов достаточно хорошо изучен (глава 42):

А. Нарушение последовательных этапов метаболизма. Лучшим примером является комбинация сульфаниламида и триметоприма. Сульфаниламиды конкурируют с р-аминобензойной кислотой, которая требуется некоторым бактериям для синтеза дигидрофолата. Антагонисты фолата типа три-метоприма ингибируют фермент дигидрофолатредуктазу, который превращает дигидрофолат в тет рагидрофолат. Одновременное действие сульфаниламида и триметоприма на последовательные этапы образования тетрагидрофолиевой кислоты и синтеза пуринов и нуклеиновых кислот может сопровождаться более сильным бактериостатическим эффектом, чем при использовании любого из компонентов этой комбинации.

Б. Один препарат ингибирует фермент, который может разрушать второй препарат. Лучший пример такого механизма - неконкурентное ингибирование Р-лактамазы клавулановой кислотой или другими веществами. Продуцирующие Р-лактама-зу микроорганизмы устойчивы к действию пенициллина G, поскольку препарат гидролизуется этим ферментом. Однако при ингибировании {3-лактама-зы пенициллин G не разрушается и оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие.

В США доступны комбинации пенициллинов с кла-вулановой кислотой, сульбактамом или тазобакта-мом (глава 43). Особым вариантом взаимодействия является комбинация имипенема с циластатином: циластатин предотвращает быстрое разрушение имипенема (активного компонента комбинации) дегидропептидазой - ферментом, обнаруженным в клетках почечных канальцев.

В. Один препарат способствует проникновению другого через микробную стенку или клеточную мембрану. Это наиболее распространенный тип синергизма, имеющий большое клиническое значе ние. Например, для многих стрептококков характерно ограниченное проникновение аминогликози-дов. Присутствие препарата, влияющего на клеточную стенку, увеличивает ее проницаемость для ами-ногликозида, который далее действует на рибосомы и ускоряет гибель клетки. Комбинированное применение противомикробных средств позволяет излечить сепсис или эндокардит, вызванные зеленящим стрептококком, стрептококками группы В и энтерококками группы D, в то время как использование только одного препарата часто оказывается безуспешным.

Антагонизм

Иногда добавление второго препарата уменьшает антибактериальную эффективность первого лекарственного средства, как показано на примере взаимодействия препаратов А и В на рис. 52-1. Этот “антагонизм” может проявляться ослаблением бактериостатического действия или снижением скорости гибели микроорганизмов при использовании комбинации ниже уровня, характерного для одного или каждого из компонентов. Явление антагонизма может иметь место только в том случае, если препараты действуют на способные к размножению микроорганизмы. Оно наиболее заметно при добавлении незначительного количества активного бактериостатического препарата к минимальному количеству второго бактерицидного лекарственного средства. Бактериостатические препараты (тетрациклин, хлорамфеникол, эритромицин и т. д.) приостанавливают рост бактерий; бактерицидные вещества (пенициллины, цефалоспорины или амино-гликозиды) для проявления своего действия требуют роста бактериальной клетки (например, процессов синтеза белков или клеточной стенки). Угнетение синтеза белка хлорамфениколом Или тетрациклином, действующими на уровне клеточной стенки, определенным образом влияет на выработку некоторых аутолитиЧеских ферментов, что имеет важное значение для конечного этапа лизиса клетки. Примером лекарственной) антагонизма, причины которого недавно установлены, является сочетанное применение антибиотиков, которые разрушаются Р-лактамазой, в том числе медленно гидролизующихся (например, цефалоспорины третьего поколения), и индукторов р-лактамазы, таких как имипенем, цефокситин, ампициллин или клавула-новая кислота. Эти препараты вызывают индукцию

Р-лакгамазы Ричмонда-Сикса типа 1, которая может инактивировать даже цефалоспорины третьего поколения и оказывать антагонистическое действие как in vitro, так и in vivo.

Клинические примеры проявления синергизма или антагонизма противомикробных препаратов

Несмотря на многочисленные наблюдения синергизма и антагонизма противомикробных препаратов in vitro, известно лишь несколько достоверных клинических примеров этого явления (табл. 52-6).

Клинические примеры синергизма

Классическим клиническим примером проявления синергизма антибиотиков является лечение инфекционного эндокардита - заболевания, излечения которого можно добиться лишь путем уничтожения вызвавших его микроорганизмов бактерицидными препаратами. Эндокардит, вызванный энтерококками (E. faecalis), обычно нельзя вылечить одним пенициллином, так как этот препарат является бактериостатическим, но не бактерицидным для энтерококков. Одновременное назначение пенициллина или ампициллина и аминогликозид-ного антибиотика приводит к резкому повышению бактерицидного действия в отношении многих видов энтерококков (клинический синергизм). Сочетание р-лактамных антибиотиков с аминогликози-дами при лечении эндокардита, вызванного стрептококками и стафилококками, также проявляет синергизм, хотя и более слабый. Кроме того, имеются данные о синергическом действии антибиотиков, отобранных с учетом опытов in vitro (обычно р-лак-тамный антибиотик и аминогликозид), при лечении инфекций, вызванных аэробными грамотрицатель-ными палочками, особенно у больных с тяжелой гранулоцитопенией.

Имеются подтвержденные контрольными испытаниями клинические свидетельства того, что сочетание амфотерицина В с флуцитозином оказывается гораздо более эффективным, чем каждый из них отдельно, при лечении криптококкового менингита. Эта комбинация была отобрана на основании подтвержденного in vitro синергизма.

Клинические примеры антагонизма

Воспроизведение антагонизма как in vitro, так и in vivo существенно затруднено фактором частоты введения препарата. Антагонизм легко воспроизводится при однократном введении препаратов животным с экспериментальной инфекцией, но достаточно трудно - при многократном повторении доз. В клинической практике обычным являются назначение избыточно высокой дозы противомикробного препарата и многократное введение. Поэтому подтвержденный антагонизм не часто наблюдается в клинической антимикробной терапии. Имеются лишь его немногочисленные зарегистрированные свидетельства. Комбинация пенициллина с хлортетрациклином излечивает меньшее число больных с пневмококковым менингитом, чем те же дозы пенициллина. Аналогичным образом назначение хлорамфеникола в дополнение к ампициллину при бактериальном менингите снижает эффективность терапии по сравнению с использованием одного ампициллина.

Выбор антимикробных комбинаций в клинической практике

Антимикробные комбинации повсеместно используются в клинической практике и часто вполне себя оправдывают (табл. 52-1 и 52-2). Хотя проявления синергизма во многих случаях не являются очевидными, назначение некоторых комбинаций приносит несомненную клиническую пользу. С другой стороны, следует избегать частого использования антимикробных комбинаций, которые не прошли клинических испытаний или, по крайней мере, не изучены in vitro или на животных. Стоимость и токсичность антимикробной терапии прямо пропорциональны числу используемых препаратов. Всякий раз, когда возникает необходимость применения комбинации препаратов и возможно получение клинического микробного изолята, желательно обосновать выбор исследованиями in vitro. Доступность противомикробных средств широкого спектра действия, таких как имипенем и циластатин, цефалоспорины третьего поколения и фторхинолоны, уменьшает потребность в использовании комбинированной терапии.

Противомикробная

химиопрофилактика

Химиопрофилактика инфекций - это назначение препаратов для предупреждения инфицирования и развития патогенных микроорганизмов. В более широком смысле она включает также использование препаратов непосредственно после колонизации или внедрения в организм патогенных микроорганизмов, но до развития заболевания.

Несколько главных принципов химиопрофилактики инфекций было разработано после проведения исследований на людях и лабораторных животных.

1. Профилактика должна быть направлена против конкретного возбудителя или определенной группы возбудителей или использоваться для предотвращения инфицирования определенной области. Использование противомикробных препаратов не может устранять все микроорганизмы, заселяющие организм хозяина, и не может предотвращать все типы инфекций.

2. Чем короче продолжительность профилактики, тем шире круг инфекций, которые могут быть предупреждены. Так, предотвращение “всех” инфекций у больных тяжелыми формами лейкозов с использованием химиопрофилактики противомикробными препаратами широкого спектра действия оказывается успешным только при коротком применении (при длительном использовании развивается устойчивость микроорганизмов), в то время как в отношении стрептококковой инфекции возможна длительная (пожизненная) профилактика.

3. Профилактика оказывается более эффективной и может более широко использоваться в отношении возбудителей, для которых не характерно быстрое развитие лекарственной устойчивости. Возможность проведения достаточно длительной эффективной профилактики с применением пенициллина в отношении стрептококка группы А контрастирует с быстро снижающимся профилактическим эффектом этого препарата в отношении гонококковой инфекции.

4. Профилактическое применение противомикробных препаратов обычно требует таких же доз, как и их терапевтическое использование. Однако поскольку реакция организма больного на процесс колонизации микроорганизмов или на ранние этапы инфекционного процесса может отличаться от реакции на развившееся заболевание, препараты, эффективные для лечения, могут быть относительно малоэффективными для профилактики, и наоборот. Например, пенициллин высокоэффективен для лечения менингококковой инфекции, но практически неэффективен для профилактики, так как он не устраняет колонизацию носоглотки бактериями. Рифампин имеет высокий профилактический эффект в отношении менингококковых инфекций, однако не рекомендуется для их лечения.

5. Поскольку противомикробная химиопрофилактика имеет определенные отрицательные моменты (высокая стоимость препаратов, появление токсических эффектов, возникновение суперинфекции и развитие устойчивых микроорганизмов), она должна использоваться только в таких ситуациях, где ее эффективность была ранее подтверждена.

Рекомендуемые схемы профилактики при нехирургических инфекциях приведены в табл. 52-7. За исключением профилактики эндокардита при некоторых хирургических вмешательствах, эффективность этих мер подтверждена соответствующими клиническими исследованиями. Предупреждение развития эндокардита профилактическим применением препаратов в настоящее время практикуется настолько широко, что соответствующие контрольные наблюдения практически невозможны. Данные, свидетельствующие в пользу такой практики, получены при ретроспективном изучении клинических случаев, а также в экспериментах с использованием моделей эндокардита на животных. В табл. 52-7 не отражены многочисленные клинические ситуации, в которых антимикробная химиопрофилактика оказывается неэффективной: сердечная недостаточность, вирусные инфекции верхних дыхательных путей, коматозные состояния и т. д.

В хирургии противомикробные препараты назначают при предоперационной подготовке больного для предотвращения послеоперационных инфек ционных осложнений. Указанные общие принципы химиотерапии распространяются и на хирургическую практику, хотя в этом случае имеются некоторые важные дополнительные принципы предупреждения послеоперационных инфекций.

1. Противомикробный препарат должен быть активным в отношении большинства микроорганизмов, которые могут вызвать послеоперационную инфекцию.

2. Химиопрофилактику следует начать накануне (не менее чем за 1-2 часа) проведения хирургической операции и продолжить не позднее чем через 12-24 часа после операции. Имеются убедительные свидетельства максимальной пользы однократного назначения противомикробного препарата перед операцией. Во время зашивания хирургической раны в нее необходимо ввести активный противомикробный препарат.

3. Противомикробный препарат должен быть нетоксичным и недорогим. Не следует выбирать тот препарат, который используется для лечения тяжелых инфекций.

4. Химиопрофилактика показана при таких хирургических вмешательствах, где частота инфицирования раны (при оптимальных условиях) составляет 5 % или более, за исключением операций с имплантацией инородного тела, при которых она используется обязательно. Наиболее распространенные показания для проведения химиопрофилактики в хирургической практике приведены в табл. 52-8.

Для однократной химиопрофилактики при хирургических вмешательствах предложен целый ряд цефалоспоринов второго и третьего поколения. Однако доказательств их более высокой эффективности по сравнению с однократным назначением цефазолина нет. Использование с этой целью цефа-лоспоринов третьего поколения под вопросом, так как их применение противоречит нескольким указанным выше принципам, особенно третьему.

Предупреждаемые

Субъекты

Препараты и дозы

Продолжитель- Подтвержден-

- Комментарии

заболевания или инфекции

профилактики

для взрослых

ность профи- ная эффектив лактики ность

Инфекция, вызы

1. Имевшая место ранее

1. Бензатин пеницил

1. В случае рев-

Высокая

Не предупреждает разви

ваемая стрептококками группы А (постстрептококковые осложнения: ревматическая лихорадка или гломерулонефрит)

ревматическая лихорадка или диагностированное ревматическое заболевание сердца 2. Эпидемия стрептококкового импетиго

лин, 1.2 млн ЕД Внутримышечно один раз в месяц 2. Пенициллин С,

125 мг два раза вдень 3. Сульфадиазин, 1 г вдень

матизма профилактика должна проводиться пожизненно 2. В случае импетиго - до прекращения эпидемии

(= 95 %

тия эндокардита

Менингококковая

Лица, находящиеся в

1. Рифампин, 20 мг/кг

Рифампин и суль

Высокая

Возможные проблемы:

инфекция

тесном контакте с за-

один раз в день

фаниламид, 2

II

00

0

1

1.Устойчивость к рифампи-

болевшим (семья, сексуальные партнеры, обслуживающий персонал и т. п.)

2. Миноциклин, 100 мг два раза в день 3. Сульфизоксазол, 1 г два раза в день (при чувствительности микроорганизма)

дня. Миноцик-лин, 5 дней

90%)

ну при широком использовании 2. При использовании ми-ноциклина возможны головокружения

Инфекции, вызываемые Haemophilus influenzae

Те же, что и при менинго кокковой инфекции, но в наиболее восприимчивом к этой инфекции возрасте (< 5-7 лет)

-Рифампин, 20 мг/кг і (максимальная доза 600 мг) один раз вдень

4 дня

Хорошая

Нет единого мнения о необходимости использования. Отмечалось появление лекарственной устойчивости

Губеркулез

1. Лица, находящиеся в тесном контакте (в дополнение к туберкулиновой пробе)

2. Лица с изменившейся туберкулиновой пробой 3. Положительная туберкулиновая проба в группах высокого риска (дети и др.)

Изониазид (ГИНК), 300 мг/день

6 месяцев

Высокая (около 80 %)

Определить группу высокого риска сложно.

См. American Thoracic Society guidelines для уточнений

Предупреждаемые заболевания или инфекции

! Субъекты профилактики

Препараты и дозы для взрослых

Продолжитель- Подтвержден ность профи- ная эффектиЕ лактики ность

Комментарии

Чума

Тесные контакты

Тетрациклин, 500 мг два раза в день

В течение одной недели после контакта

Хорошая

Гонорея

1. Контакт с больным 2. Все новорожденные

1. Как при лечении гонореи 2. Закапывание в глаза раствора нитрата серебра или антибиотика

Однократно

Высокая

В США профилактика предусмотрена законом

Сифилис

Контакт с больным

Бензатин пенициллин, 2.4 млн ЕД. Внутримышечно

Однократно

Высокая

(практи чески 100%)

Инфекция, вызы-

Лица, попадающие из

Эффективны многие

В течение всего

Хорошая

Нет единого мнения о необ-

ваемая токси-

неэндемичной зоны в

препараты. Наибо-

периода нахож-

ходимости использова-

генной ? coli

эндемичные зоны

лее популярны фтор-хинолоны

дения в эндемичной зоне

ния. Неэффективна в случае устойчивых к лекарствам разновидностей

Риккетсиозы

Нахождение в эндемичной зоне (например, сыпной тиф)

Тетрациклин(или хлорамфеникол), 1г/день

Все время нахождения в эндемичной зоне

Хорошая

Возможно распространение инфекции при прекращении профилактики

Малярия

Нахождение в эндемичной зоне

Хлорохин фосфат, 500 мг в неделю

Все время нахождения

Высокая

1. Неэффективна в случае хлорохинрезистентного Plasmodium falciparum

2. Возможно распространение инфекции при прекращении профилактики

Грипп типа А

Нахождение в эпидеми-

Амантадин, 100 мг

Все время кон-

Хорошая

Нет единого мнения о необ-

ческом очаге или контакт с больным при подтвержденном диагнозе

два раза в день

такта

(около 80 %)

ходимости использования. Доза 100 мг в день может быть достаточной

Пневмония, вызванная микоплазмой

Контакт с больным

Тетрациклин, 500 мг 4 раза в день

1 неделя

Низкая

Нет единого мнения о необходимости использования

Предупреждаемые

Субъекты

Препараты и дозы

заболевания или инфекции

профилактики

для взрослых

Инфекция,

Лица с высоким риском

Триметоприм, 5 мг/кг

вызванная

(высокие дозы корти

в сутки (вместе с

Pneumocystis

костероидов, СПИД и

сул ьфаметоксазо-

carinii

т.п.)

лом в определенном соотношении)

Африканский три

Проживающие в энде

Пентамидин, 3 мг/кг

паносомоз

мичной зоне

внутримышечно каждые 3-6 месяцев

Эндокардит (эн

Лица с пороками сер

Перед стоматологи

доваскулит)

дечных клапанов(вы

ческой процедурой:

сокий риск эндокарди

амоксициллин, 3 г

та) или лица с внутри

внутрь за 1 час до

сосудистыми устрой

процедуры и 1.5 г че

ствами при предстоя

рез 6 часов; или

щих процедурах, кото

клиндамицин, 300 мг

рые могут вызвать бак

внутрь за 1 час до

териемию и увеличи

процедуры и 150 мг

вают риск развития эндокардита (например, экстракция зуба)

через 6 часов

Средний отит

Лица с рецидивами

Ампициллин, сульфа

среднего отита

ниламиды или три-метоприм-сульфа-

метоксазол

Раны от укусов

При укусах людей.

Ампициллин или тетра

кошек, иногда других

циклин, 0.5 г 4 раза в

животных (например, верблюда, гориллы)

день

Инфекции моче

Лица с рецидивирующи

Триметоприм-сульфа-

выводящих пу

ми формами инфек

метоксазол, 1 таб

тей

ций мочевыводящих

летка 2 раза в неде

путей

лю. Нитрофуранто-ин, 50 мгвдень

Предупреждаемые заболевания или инфекции

Субъекты профилактики

Препараты и дозы для взрослых

Продолжитель- Подтвержден-кость профи- наяэффектив-лактики ность

Комментарии

Обостряющийся

Лица с сезонными обо- Тетрациклин, 0.5 г

Во время осенне- Хорошая

В целом не рекомендуется,

хронический бронхит

стрениями хроничес- два кого бронхита в осенне-зимний период

раза в день

зимнего периода

эмпирическое лечение каждого обострения вызывает меньше токсических реакций и более эффективно

Инфекции у лиц с

Больные с тяжелой лей

1. Перорально, невса-

Длительность Вариа-

Обычно не рекомендуется,

иммунодефи цитом

копенией (число гра-нулоцитов < 500/мкл)

сывающиеся противомикробные препараты (различные схемы)

2. Триметоприм-сульфаметоксазол внутрь 3. Фторхинолон внутрь

лейкопении бельна

Требуемые дополнительные меры: ламинарная подача воздуха, стерильное больничное оборудование, стерилизация пищи и т. п.

no: Conte-J. E. Jr., Sweet R. W. Infectious Diseases in Clinical Practice. University of California, San Francisco, 1982.

ТАБЛИЦА 52-8. Хирургическая противомикробная профилактика с документально подтвержденной эффективностью или обычно использующаяся'

Заболевание или операция

Пищевод и желудок

Обычно Н использующиеся эффектив препараты

Цефалоспорин*

аблюдавшаяся ность

Хорошая

Комментарии

Необходима, если имеет место развитие бактериальной флоры (в норме достаточно скудной) при раковых заболеваниях, обструкции или при других заболеваниях

Кишечник и прямая кишка

Элективная операция

Перорально, плохо всасывающиеся противомикробные препараты (например, эритромицин + неомицин)и механическая подготовка кишечника

Хорошая

Пример непродолжительной “стерилизации” нормальной флоры для предупреждения развития инфекции. Дополнительное использование системных противомикробных препаратов не улучшает показатели

Перфорация

Только цефокситин; клиндамицин + гентамицин (табл. 52-2)

Хорошая

Вероятно, не должна рассматриваться как истинная профилактика, поскольку имеет место большое загрязнение брюшины фекальными массами

Желчные пути

Цефалоспорин*

Хорошая

Показана

Гистерэктомия

Вагинальная

Цефалоспорин*

Хорошая

Показана

Обычная абдоминальная

Цефалоспорин*

Достаточная

Нет единого мнения

Радикальная

Различные

Достаточная

Вероятно показана

Кесарево сечение

Цефалоспорин*

Хорошая

Вводят после наложения швов

Имплантация искусственных суставов

Цефалоспорин*

Хорошая

Наиболее полезна, если операционная не оборудована устройством для ламинарной подачи воздуха

Открытые переломы

Цефалоспорин*

Хорошая

Вероятно, не должна рассматриваться как истинная профилактика, поскольку рана часто значительно загрязнена

Замена сердечных клапанов

Цефалоспорин*

От удовлетворительной до низкой

Очень распространена, контрольные наблюдения недоступны

' По: Conte J. Е. Jr., Sweet R. W. Infectious Diseases in Clinical Practice. University of California, San Francisco, 1982. г Цефалоспорины первого поколения, такие как цефвпирин, цефалотин, цефазолин. Предпочтителен цефвзолин. Длительное время полувыведения из плазмы и возможность внутримышечного введения делают данный препарат наименее затратным из всей группы.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!