Введение

Бертрам Г. Катцунг

Фармакологию можно определить как науку, изучающую вещества, которые взаимодействуют с живыми системами посредством химических механизмов, прежде всего путем связывания с регуляторными молекулами и активацией или ингибированием процессов, происходящих в организме. Это могут быть вещества, которые вводят для коррекции патологического процесса у пациента или с целью токсического воздействия на возбудителя заболевания. Терапевтическое применение лекарств может рассматриваться как главная область медицинской фармакологии, которую часто определяют как науку о веществах, используемых для предупреждения, диагностики и лечения заболеваний. Токсикология является разделом фармакологии, изучающим нежелательные эффекты веществ в отношении живых систем от индивидуальной клетки до сложных экосистем.

История

Доисторический человек, несомненно, знал о лечебных и токсических эффектах многих веществ растительного и животного происхождения. Наиболее ранние письменные источники Китая и Египта содержат перечень многих лекарств, включая некоторые малоизвестные в наши дни. Однако большинство из них не приносило пользу или даже вредило больному. Примерно за 2500 лет до н. э. были спорадические попытки ввести рациональные методы в медицину, но все они оказались неэффективными. В те времена еще не понимали необходимости наблюдения и эксперимента для объяснения биологических процессов, в том числе болезней.

Например, считалось, что болезни вызываются избытком желчи или крови в организме, что рану можно лечить, прикладывая бальзам к оружию, которым она нанесена и т. п.

Уверенность в необходимости наблюдения и эксперимента начинает возникать примерно к концу XVII столетия. Как только ценность этих методов в изучении болезней стала очевидной, врачи Великобритании и других стран Европы начали привлекать их для объяснения эффектов традиционных лекарств, используемых в собственной практике. Так начала развиваться предшественница фармакологии - фармакотерапия, т. е. учение о применении лекарств в медицине. Но пониманию механизма действия лекарств еще препятствовало отсутствие методов очистки активных действующих начал из лекарственного сырья и, даже в еще большей степени, отсутствие методов проверки гипотез о действии лекарств. Однако в конце XVIII - начале XIX вв. Франсуа Мажанди и позднее его ученик Клод Бернар положили начало развитию экспериментальной физиологии и фармакологии. В своих опытах они использовали животных. Достижения химии и дальнейшее развитие физиологии в XVIII и XIX столетиях заложили необходимый фундамент для понимания того, как действуют лекарства на уровне органов и тканей. Парадоксально, но реальные достижения базисной фармакологии в XIX в. сопровождались всплеском ненаучного продвижения на рынок под давлением производителей практически бесполезных “патентованных лекарств”. Так продолжалось до тех пор, пока около 50 лет назад не были внедрены в медицину концепции рациональной терапии, особенно концепция контролируемых клинических испытаний, что позволило более полно удовлетворять запросы терапии.

В это время началось бурное развитие исследований во всех областях биологии. По мере внедрения новых идей и новых технических достижений накапливалась информация об активности лекарств и биологическом субстрате их действия - рецепторе. Во второй половине текущего столетия были открыты многие принципиально новые группы лекарств и новые представители известных групп. За последние три десятилетия отмечается более быстрый рост информации о молекулярных основах действия лекарств. В настоящее время изучены механизмы действия многих препаратов, изолированы многочисленные рецепторы, изучена их структура и произведено клонирование. Эти и многие другие достижения обсуждаются в нашей книге.

Продолжается внедрение научных принципов в повседневную лечебную практику. В то же время пациенты, к сожалению, все еще получают большое количество неточной, неполной и ненаучной информации, касающейся фармакологических свойств химических веществ. Это привело к распространению огромного количества дорогих, малоэффективных, а подчас и вредных, средств и росту индустрии “альтернативной медицины”. Часть населения фактически отрицает медицину как науку, не понимая ее основ, и все нежелательные эффекты лекарств считает следствием врачебных ошибок.

Природа лекарств

В самом общем виде лекарство можно определить как любое вещество, которое вызывает изменение биологической функции за счет химического взаимодействия. В громадном большинстве случаев молекула лекарства взаимодействует со специфической молекулой биологической системы, которая выполняет регулирующую роль, т. е. является рецепторной молекулой. Природа рецепторов обсуждается более подробно в главе 2. В очень небольшом числе случаев лекарства, известные как химические антагонисты, могут взаимодействовать непосредственно с другими лекарствами, тогда как некоторые препараты (например, осмотически активные вещества) взаимодействуют почти исключительно с молекулами воды. Лекарства могут быть аналогами веществ, синтезируемых в организме (например, гормоны), или же веществами, которые не имеют аналогов в организме, т. е. являются ксенобиотиками (от греческого “ксенос" - чужой). Яды - это тоже лекарства. Токсины обычно определяют как яды биологического происхождения, т. е. синтезируемые растениями или животными, в отличие от неорганических ядов типа свинца или мышьяка.

Для того чтобы взаимодействовать химически со своим рецептором, молекула лекарства должна иметь соответствующий размер, электрический заряд, форму и атомное строение. Более того, препарат часто вводят в место, удаленное от точки приложения действия, как например таблетку, принимаемую внутрь при головной боли. Следовательно, лекарство должно иметь необходимые свойства для транспорта от места введения к месту действия. Наконец, лекарственное вещество должно инактивироваться или экскретироваться из организма с определенной скоростью так, чтобы его эффект продолжался соответствующее время.

А. Физическая природа лекарств. Лекарство может быть твердым при комнатной температуре (например, аспирин, атропин), жидким (никотин, этанол) или газообразным (закись азота). Эти факторы часто определяют наилучший путь введения. Некоторые жидкие лекарства легко испаряются и могут использоваться ингаляционно, например галотан, амилнитрит. Наиболее распространенные пути введения рассмотрены в главе 3. В фармакологии представлены различные классы органических соединений - углеводороды, протеины, липиды и их составные части. Многие лекарства являются слабыми кислотами или основаниями. Этот факт важен для их судьбы в организме, поскольку различия pH в разных компартментах организма могут изменять степень ионизации таких лекарств.

Б. Размер молекул. Молекулярные размеры лекарств колеблются от- очень малых (ион лития, мол. м. 7) до очень больших (альтеплаза р>РА] - белок с мол. м. 59 050). Однако большинство лекарств имеет мол. м. от 100 до 1000. Нижний уровень этого узкого диапазона, возможно, определяется требованиями специфичности действия. Чтобы хорошо соответствовать только одному типу рецепторов, молекула лекарства должна быть уникальна по форме, заряду и т. п., что предупредит связывание с другими рецепторами. Для достижения такого избирательного связывания молекула должна иметь мол. м. не менее 100. Верхняя граница мол. м. определяется, главным образом, необхо димостью перемещения лекарства в организме (например, от места введения к месту действия). Лекарства, значительно превышающие по мол. м. 1000, не смогут легко диффундировать между ком-партментами (глава 3). Следовательно, очень крупные молекулы (обычно белки) должны вводиться непосредственно в компартмент, где они действуют. В случае с альтеплазой (ферментом, растворяющим тромб) лекарство вводят прямо в сосудистое русло путем внутривенной инфузии.

В. Реактивность лекарства и связь лекарства с рецептором. Лекарство взаимодействует с рецептором путем химических связей. Существуют три основных типа связей: ковалентные, электростатические и гидрофобные. Ковалентные связи очень прочны в физиологических условиях. Так, нелегко разорвать ковалентную связь, образованную между активированной формой феноксибензамина и а-рецептором для норадреналина (что ведет к блокаде рецептора). Блокирующий эффект фенок-сибензамина продолжается еще долго после того, как свободное лекарство покинет кровоток, и прекращается только после синтеза новых а-рецепто-ров, что занимает приблизительно 48 часов. Другой пример лекарств, образующих высокореактивные ковалентные связи - ДНК-алкилирующие агенты, применяемые для лечения рака, чтобы прервать деление клеток опухоли.

При взаимодействии лекарства и рецептора значительно более распространена электростатическая, а не ковалентная связь. Электростатические связи варьируют от относительно сильного соединения постоянно заряженных ионизированных молекул до более слабых водородных связей и очень слабых дипольных взаимодействий, таких как Ван-дер-Ваальсовы и подобные им силы. Электростатические связи слабее, чем ковалентные.

Гидрофобные силы обычно очень слабы и, возможно, важны для взаимодействия высоколипофильных лекарств с липидами клеточных мембран, а также для взаимодействия лекарств с внутренними стенками рецепторных “карманов”.

Специфическая природа конкретной связи лекарство-рецептор не так существенна по сравнению с тем фактом, что препараты, слабо связывающиеся со своими рецепторами, обычно более селективны, чем те, которые присоединяются посредством очень сильных связей. Это определяется тем, что слабые связи требуют очень точной “подгонки” лекарства к конфигурации рецептора для того, что бы осуществилось взаимодействие. Только немногие лекарства могут так точно соответствовать определенной структуре рецепторов. Так, если мы желаем создать селективное короткодействующее лекарство для конкретного рецептора, нужно избегать высокореактивных молекул, которые образуют ковалентные связи, а вместо них выбирать молекулы, образующие слабые связи.

Некоторые вещества, которые почти абсолютно инертны в химическом смысле, тем не менее имеют выраженные фармакологические эффекты. Например, ксенон, относящийся к инертным газам, при повышенном давлении обладает анестезирующим действием.

Г. Форма молекулы лекарства. Форма молекулы лекарства должна быть такой, которая позволит ему связаться с рецептором. Оптимально, когда форма молекулы комплементарна форме рецептора таким же образом, как ключ комплементарен замку. Более того, феномен хиральности (стереоизомерия) столь обычен в биологии, что больше половины всех лекарств являются хиральными молекулами, т. е. имеют пары энантиомеров. Лекарства с двумя асимметричными центрами имеют четыре диастереомера, как например а, р-блокатор ла* беталол. В большинстве случаев один из этих энантиомеров будет более эффективен, чем его зеркальный энантиомер, что связано с лучшей “подгонкой” к рецепторной молекуле. Например, 5(+) энантиомер парасимпатомиметического лекарства метахолина более чем в 250 раз активнее R(~) энантиомера. Если представить рецептор в виде перчатки, в которую должна войти молекула лекарства, чтобы вызвать эффект, становится ясно, почему “левосторонние” лекарства будут более эффективны при связывании с рецептором для “левой руки”, чем их “правосторонние” энантиомеры.

Более активный энантиомер для одного типа рецепторов может быть менее активным для другого типа рецепторов, например для рецепторов, ответственных за некоторые нежелательные эффекты. Карведилол - лекарство, взаимодействующее с адренорецепторами, имеет один хиральный центр и, следовательно, два энантиомера (табл. 1-1). Один из этих энантиомеров, 5(-) изомер, является активным р-блокатором. R(+) изомер в 100 раз слабее действует на р-рецептор. Однако эти изомеры примерно равноактивны как блокаторы а-рецепто-ров. Кетамин относится к внутривенным анестетикам. Его (+) энантиомер - более активный и менее

токсичный анестетик, чем (-) энантиомер. Тем не менее в качестве лекарства до сих пор используют рацемическую смесь.

Наконец, в связи с тем, что ферменты обычно стереоселективны, один энантиомер лекарственного вещества часто имеет большее сродство к ферменту, метаболизирующему лекарство, чем другой. В результате энантимомеры могут весьма отличаться друг от друга по длительности действия.

К сожалению, большинство исследований клинической эффективности и элиминации лекарств у человека выполнено с применением рацемических смесей лекарств, а не их раздельных энантиомеров. В настоящее время только около 45 % хиральных лекарств, используемых в клинике, доступны как активные энантиомеры - остальные продаются только как рацемические смеси. В результате многие больные получают дозы лекарств, которые на 50 % или более неактивны или даже токсичны. Однако отмечается повышение интереса как на научном, так и на законодательном уровнях, к производству хиральных лекарств в виде их активных энантиомеров.

Д. Рациональный дизайн лекарств. Под целенаправленным синтезом препарата (рациональный дизайн лекарств) понимают создание молекулярной структуры лекарства на основе информации о строении соответствующего ему рецептора. До недавнего времени ни один рецептор не был изучен столь детально, чтобы реализовать подобный подход. Вместо этого лекарства создавались путем случайного тестирования веществ или модификации уже известных лекарств (глава 5). Однако в последние два десятилетия многие рецепторы были выделены и охарактеризованы. Некоторые применяемые сейчас лекарства были созданы путем молекулярного синтеза, основанного на знании трехмерной структуры рецептора. Сейчас доступны компью терные программы, которые пошагово оптимизируют структуру лекарства, чтобы “подогнать” его к рецептору. Чем больше становится известно о структуре рецептора, тем более осуществимым будет рациональный дизайн лекарств.

Взаимодействие лекарства и организма

Взаимодействия между лекарством и организмом условно делят на два типа. Действие лекарств на организм называют фармакодинамикой. Она детально рассмотрена в главе 2. Фармакодинамические свойства определяют группу, к которой относится лекарство, и часто играют основную роль в решении вопроса о том, является ли эта группа подходящей для лечения больного с данным симптомом или заболеванием. Влияние организма на лекарство называют фармакокинетикой, она рассмотрена в главах 3 и 4. Фармакокинетические процессы определяют абсорбцию, распределение и элиминацию лекарств в организме и имеют огромное практическое значение для выбора и применения конкретного лекарства у определенного пациента, например у больного с нарушенной функцией почек. Следующий раздел дает краткое введение в фармакодинамику и фармакокинетику.

Принципы фармакодинамики

Как уже указывалось, большинство лекарств должны связаться с рецептором, для того чтобы вызвать эффект. Однако на молекулярном уровне связывание лекарства - это только первый шаг из подчас очень сложной последовательности этапов.

А. Типы взаимодействия “лекарство-рецептор”. Лекарство-агонист связывается с рецептором и активирует его, что прямо или косвенно ведет к развитию фармакологического эффекта. Не которые рецепторы объединены с эффекторным механизмом в одну молекулу и, таким образом, связывание с лекарством вызывает прямой эффект, например открытие ионного канала или активацию фермента. Другие соединены с молекулой эффектора через одну или несколько промежуточных сопряженных молекул. Некоторые типы систем сопряжения лекарство-рецептор-эффектор обсуждаются в главе 2. Лекарство, являющееся фармакологическим антагонистом, путем связывания с рецептором предупреждает его связывание с другими молекулами. Например, блокаторы ацетил-холиновых рецепторов, такие как атропин, являются антагонистами, потому что они закрывают доступ ацетилхолину и сходным с ним лекарствам-агонистам к рецептору. Эти агенты уменьшают эффект ацетилхолина и холиномиметиков в организме. Напротив, лекарства, которые предупреждают связывание ацетилхолина с ацетилхолинэстеразой (ингибиторы холинэстеразы) замедляют нормальный метаболизм эндогенного ацетилхолина, чем значительно усиливают эффект этого нейротрансмиттера. Таким образом, ингибиторы холинэстеразы обладают в организме больного действием, сходным с эффектом агонистов холинорецепторов.

Б. Длительность действия лекарства. Прекращение действия лекарства на уровне рецептора обусловлено одной из нескольких причин. В некоторых случаях эффект продолжается, пока лекарство занимает рецептор, и автоматически прекращается при диссоциации. Однако часто действие может сохраняться и после диссоциации лекарства, потому что часть сопряженных молекул еще находится в активированном состоянии. В случае лекарств, которые связываются с рецептором ковалентными связями, эффект может продолжаться до тех пор, пока не синтезируются новые рецепторы, заменяющие инактивированные, как это уже было описано для феноксибензамина. Наконец, некоторые рецепторно-эффекторные системы имеют механизм десенситизации для предупреждения избыточной активации при длительном связывании молекулы препарата с рецептором (более подробно об этом написано в главе 2).

В. Рецепторы и инертные места связывания. Для того чтобы выполнять функцию рецептора, эндогенная молекула должна обладать, во-первых, селективностью во взаимодействии с определенными лигандами (молекулами лекарств) и, во-вторых, при связывании лекарство должно так повлиять на эндогенную молекулу, чтобы изменить функцию биологической системы (клетки, ткани и т. п.). Первое свойство необходимо, чтобы избежать постоянной активации рецептора путем случайного связывания с многочисленными лигандами. Второе свойство, очевидно, необходимо, чтобы лиганд вызвал фармакологический эффект. В организме содержится множество молекул, способных связывать лекарства, но не все эти эндогенные молекулы являются регуляторными. Связывание лекарства с нерегуляторной молекулой, например альбумином плазмы, не вызывает заметных изменений функции биологических систем, поэтому такой тип связи можно назвать инертным. Однако это связывание не является совершенно безразличным, так как влияет на распределение препарата в организме и может изменять количество свободного лекарства в кровеносном русле. Оба этих фактора важны для фармакокинетики (главы I и 3).

Принципы фармакокинетики

При практическом использовании лекарство после введения в организм удобным способом должно достигнуть больного органа. Только в редких случаях его можно прямо доставить к ткани-мишени, например путем местной аппликации противовоспалительного вещества на воспаленную кожу или слизистую оболочку. В других случаях препарат может быть введен внутривенно и попадать с током крови непосредственно в сосуды отдаленного органа-мишени. Обычно лекарство вводят в один из компартментов организма, например в кишечник, откуда оно должно перемещаться к месту действия в другом компартменте, например в мозгу. Для этого необходимо, чтобы лекарство абсорбировалось (всасывалось) в кровь из места введения и доставлялось к месту действия, проникая через различные барьеры, разделяющие эти компартмен-ты. Так, для препарата, который назначается внутрь для оказания действия на ЦНС, эти барьеры включают ткани, образующие стенку кишечника, стенки капилляров кишечника и “гематоэнцефалический барьер” стенок капилляров мозга. Наконец, после того как был вызван эффект, лекарство должно быть элиминировано (выведено) из организма с определенной скоростью путем метаболической инактивации, экскреции или путем сочетания этих процессов.

А. Проникновение. Проникновение лекарств осуществляется с помощью четырех основных механизмов. Наиболее распространена пассивная диффузия в водной или липидной среде. Однако для некоторых лекарств, особенно тех, чьи молекулы слишком велики для простой диффузии, характерна активная диффузия.

1. Диффузия в водной среде. Эта диффузия осуществляется в пределах больших водных ком-партментов организма (интерстициальное пространство, цитозоль и т. п.) через плотные контакты эпителиальных мембран и эндотелий сосудов посредством водных пор, пропускающих молекулы с мол. м. 20 000-30 000'. Водная диффузия молекул лекарств обычно определяется градиентом концентрации вещества и описывается законом Фика (пункт Б). Молекулы лекарств, которые связываются с белками плазмы (чаще всего с альбуминами), не проникают через эти водные поры. Если молекула заряжена, на ее движение также влияют электрические поля (например, мембранный потенциал и в некоторых отделах нефрона - транстубулярный потенциал).

2. Липидная диффузия. Диффузия через липидные среды является наиболее важным лимитирующим фактором проникновения лекарств из-за большого количества липидных барьеров, которые разделяют компартменты организма. Поскольку эти липидные барьеры отделяют водные компартмен-ты, коэффициент распределения липид: вода для лекарства определяет, насколько легко молекула передвигается между водной и липидной средой. В случае слабых кислот и слабых оснований (которые получают или теряют заряженный протон в зависимости от pH среды) способность перемещаться из водной среды в липидную и наоборот зависит от pH среды, поскольку заряженные молекулы связывают воду. Соотношение растворимой в липидах и растворимой в воде форм для слабых кислот или оснований выражается уравнением Гендерсо-на-Хассельбаха.

3. Специальные переносчики. Для некоторых веществ, которые важны для функционирования клеток, но слишком велики или слишком малора- 1

1 Капилляры мозга и тестикул характеризуются отсутствием пор, способствующих водной диффузии многих лекарственных молекул в ткань. Эти ткани, следовательно, "защищены" и являются недоступными для многих лекарств, циркулирующих в крови.

створимы в липидах, чтобы успешно диффундировать через мембраны (пептиды, аминокислоты, глюкоза), существуют специальные молекулы-переносчики. Эти переносчики осуществляют движение по типу активного транспорта или облегченной диффузии. В отличие от пассивной диффузии такие транспортные системы при насыщении могут ингибироваться. Поскольку многие лекарства являются природными пептидами, аминокислотами, сахарами или напоминают их, они могут переноситься указанными транспортными системами через мембраны.

4. Эндоцитоз и экзоцитоз. Некоторые вещества столь велики, что могут попасть в клетку только при помощи эндоцитоза - процесса, при котором вещество обволакивается клеточной мембраной и переносится в клетку путем отщепления образовавшейся везикулы. Вещество может затем высвобождаться внутрь цитозоля посредством разрушения мембраны везикул. Этот процесс участвует в переносе железа и витамина Ви, которые образуют комплексы с соответствующими протеинами. Обратный процесс (экзоцитоз) ответственен за секрецию целого ряда веществ из клетки. Например, многие нейротрансмиттерные субстанции сохраняются в связанной с мембранами форме в везикулах нервных окончаний для защиты от метаболического разрушения в цитоплазме. Соответствующая активация нервных окончаний вызывает соединение везикул с клеточной мембраной и выброс их содержимого во внеклеточное пространство.

Б. Закон диффузии Фика. Пассивный перенос молекул по концентрационному градиенту описывается законом Фика:

Ток (количество молекул за единицу времени) =

= (а-С2

Площадь х Коэффициент проницаемости

Толщина '

где С - более высокая концентрация, C2 - более низкая концентрация, площадь - площадь, через которую осуществляется диффузия, коэффициент проницаемости - мера подвижности молекул лекарства в среде, где происходит диффузия, и толщина - длина пути, по которому идет диффузия.

В случае липидной диффузии коэффициент распределения липид: вода является главным показателем подвижности лекарства, так как он опреде ляет, насколько легко лекарство проникает через липидные мембраны из водной среды.

В. Ионизация слабых кислот и слабых оснований. Электростатический заряд ионизированных молекул притягивает водные диполи и способствует образованию полярных, относительно водорастворимых и нерастворимых в липидах, комплексов. Поскольку липидная диффузия зависит от высокой растворимости в липидах, ионизация лекарств может существенно уменьшить их способность проникать через мембраны. Очень большое количество применяемых в практике лекарств являются слабыми кислотами или слабыми основаниями (табл. 1-2). Применительно к лекарствам слабую кислоту лучше всего определить как нейтральную молекулу, которая может обратимо диссоциировать на анион (отрицательно заряженную молекулу) и протон (ион водорода). Например, аспирин диссоциирует следующим образом:

СеН702СООИ ZT СгНАСОО' + н*

Нейтральный Аспирин Протон аспирин анион

Лекарство-слабое основание - можно определить как нейтральную молекулу, которая способна образовать катион (положительно заряженную молекулу) при присоединении протона. Например, антималярийное средство пириметамин участвует в следующих процессах ассоциации-диссоциации:

ci2H11aN3NHa+zтc1;н11aNзNH2+ н+

Пириметамин Нейтральный Протон катион пириметамин

Заметьте, что протонированная форма слабой кислоты нейтральна, следовательно, более липофильна, а для слабого основания нейтральной является непротонированная форма. По закону действия масс равновесие в этих реакциях сдвигается влево в кислой среде (низкое значение pH, избыток протонов) и вправо - в основной среде. Уравнение Гендерсона-Хассельбаха устанавливает связь между соотношением протонированной и непротонированной форм слабых кислот и оснований, рК молекулы и pH среды следующим образом:

Это уравнение применимо как к кислым, так и к основным лекарствам. Чем ниже величина pH по отношению к рКа, тем больше будет фракция лекарства в протонированной форме. Так как незаряженная форма более липофильна, в кислой среде большая часть слабых кислот будет находиться в форме, растворимой в липидах, и напротив, для основных лекарств растворимость в липидах будет выше в щелочной среде.

Наиболее важное приложение этого принципа связано с управлением экскрецией лекарства почками. Почти все препараты фильтруются в клубочках. Если лекарство проходит через канальцы в липофильной форме, то его значительная часть будет реабсорбироваться по механизму пассивной диффузии. Когда нужно ускорить выведение вещества, важно предупредить его реабсорбцию из канальцев. Этого можно достигнуть регуляцией pH мочи, чтобы способствовать переходу лекарства в более иони-тровгнкую форму, как. показано на рис. И. В результате лекарство будет “улавливаться” в моче. Таким образом, слабые кислоты будут экскретиро-ваться быстрее в щелочной моче, а слабые основания - в кислой. Другими жидкими средами организма, в которых pH отличается от pH крови и может происходить захват или реабсорбция лекарства, являются содержимое желудка и тонкого кишечника, грудное молоко, глазная влага, секреты влагалища и предстательной железы (табл. 1-3).

Как показано в табл. I -3, большое число лекарств является слабыми основаниями. Большинство из этих слабых оснований содержит аминогруппы. Азот в нейтральных аминах имеет три атома, связанных с ним, и пару свободных электронов. Три атома могут представлять собой один углерод и два водорода (первичный амин), два углерода и один водород (вторичный амин) или три углеродных атома (третичный амин). Каждая из этих трех форм способна обратимо связывать протон с неподеленными электронами, образуя четвертую углеродазотную связь (четвертичный амин). Однако четвертичный амин постоянно заряжен и не имеет свободных электронов, с которыми может обратимо

Первичные Вторичные Третичные Четвертичные

ТАБЛИЦА 1 -2. Константы ионизации некоторых распространенных лекарств

Лекарство

РКа’

Лекарство

рК.’

Лекарство

РКе1

Слабые кислоты

Слабые основания

Слабые основания

Ацетаминофен

9.5

Адреналин

8.7

Метадон

8.4

Ацетазоламид

7.2

Амилорид

8.7

Метамфетамин

10.0

Ампициллин

2.5

Амфетамин

9.8

Метилдопа

10.6

Аспирин

3.5

Атропин

9,7

Метисергид

6.6

Хлортиазид

6.8; 9.42

Бупивакаин

8.1

Метопролол

9.8

Хлорпропамид

5.0

Хлордиазепоксид

4.6

Морфин

7.9

Кромолин

2.0

Хлорохин

10.8; 8.4г

Никотин

7.9; 3.12

Этакриновая кислота

3.5

Хпорфенирамин

9.2

Норадреналин

8.6

Фуросемид

3.9

Хпорпромазин

9.3

Пентазоцин

9.7

Ибупрофен

4.4; 5.22

Клонидин

8.3

Фенилэфрин

9.8

Леводопа

2.3

Кокаин

6.5

Физостигмин

7.9; 1.82

Метотрексат

4.8

Кодеин

8.2

Пилокарпин

6.9; 1.42

Метилдопа

2.2; 9.22

Циклизин

8.2

Пиндолол

8.8

Пеницилламин

1.8

Дезипрамин

10.2

Прокаинамид

9.2

Пентобарбитап

8.1

Диазепам

3.3

Прокаин

9.0

Фенобарбитал

7.4

Дигидрокодеин

8.8

Промазин

9.4

Фенитоин

8.3

Дифенгидрамин

9.0

Прометазин

9.1

Пропилтиоурацил

8.3

Дифеноксилат

7.1

Пропранолол

9.4

Салициловая кислота

3.0

Эфедрин

9.6

Псевдоэфедрин

9.8

Сульфадиазин

6.5

Эрготамин

6.3

Пириметамин

7.0

Сульфапиридин

8.4

Флуфенаэин

8.0; 3.92

Хинидин

8.5; 4.42

Теофиллин

8.8

Гуанетидин

11.4; 8.3г

Скополамин

8.1

Толбутамид

5.3

Гидралазин

7.1

Стрихнин

8.0; 2.32

Варфарин

5.0

Имипрамин

9.5

Тербуталин

10.1

Слабые основания

Изопротеренол

8.6

Тиоридазин

9.5

Альбутерол (сальбутамол) 9.3

Канамицин

7.2

Толазолин

10.6

Аллопуринол

9.4; 12.32

Лидокаин

7.9

Алпренолол

9.6

Метараминол

8.6

1 рКа соответствует значению pH, при котором концентрации ионизированной и неионизированной форм находятся в равновесии.

2 Более одной ионизироаанной группы.

связываться протон. Следовательно, первичные, вторичные и третичные амины могут подвергаться обратимому протонированию с варьированием их липофильности в зависимости от pH, но четвертичные амины всегда находятся в плохо растворимой в липидах заряженной форме.

Группы лекарств

Рассмотрение каждого существенного факта, касающегося сотен лекарств, которые упоминаются в этой книге, было бы нереально и, к счастью, в большинстве случаев не нужно. Почти все препа раты, которые применяются в настоящее время, могут быть объединены примерно в 70 групп. Многие из лекарств в пределах каждой группы весьма сходны по фармакодинамическому эффекту, а подчас и по фармакокинетическим свойствам. Для большинства групп можно выделить одно лекарство-прототип, которое имеет типичные для группы наиболее важные характеристики. Это позволяет классифицировать другие лекарства в группе как варианты прототипа, поэтому только лекарствопрототип имеет смысл рассматривать подробно, а для остальных целесообразно обсуждать лишь отличия от прототипа.

Экскреция слабого основания (пириметамина) с мочой, имеющей более кислую реакцию, чем плазма

Рис. 1-1. Экскреция слабого основания (пириметамина) с мочой, имеющей более кислую реакцию, чем плазма

В гипотетическом случае, представленном на рисунке, способная к диффузии незаряженная форма лекарства уравновешена с обеих сторон мембраны, но общая концентрация (заряженная и незаряженная формы) в моче почти в восемь раз выше, чем в крови

Источники информации

Студентам, которые хотят ознакомиться с фармакологией с целью подготовки к экзаменам, рекомендуется книга Pharmacology: Examination and

Board, Review Катцунга и Тревора (Appleton and Lange, 1995). Практическим врачам, которым необходим быстрый доступ к справочному пособию по имеющимся лекарствам и их дозированию, удобнее использовать Drug Therapy под редакцией автора этой главы (Appleton and Lange, 1991).

Ссылки в конце каждой главы этой книги приведены с целью предоставления информации, наиболее важной для усвоения конкретной темы. Три фундаментальных руководства (перечисленные ниже) представляют более полные описания и перечни ссылок:

Bowman W. С., Rand М. J. Textbook of Pharmacology, 2nd ed. Blackwell Scientific, 1980. (A large textbook with a chemical and comparative pharmacology orientation.)

Gilman A. G. et al. (eds) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutivs, 8th ed. Pergamon, 1990. (A large textbook with a medical orientation.)

Patt W. B., Taylor P. Principles of Drug Action. The Basis of Therapeutics, 3rd ed. Churchill Livingstone, 1990. (A specialized text emphasizing gene-

ТАБЛИЦА 1-3. pH-зависимость способности жидких сред организма к "захвату" лекарств

Жидкая среда Диапазон pH Диапазон соотношений Диапазон соотношений концентраций в жидкости концентраций в жидкости и крови для сульфадиази- и крови для пириметамина (кислота, рКа 6.5)1 на (основание,рКа 7.0)1

Моча

5.0-8,0

0.12-4.65

72.24-0.79

Грудное молоко

6.4-7.62

0.2-1.77

3.56-0.89

Содержимое тощей и подвздошной кишок

7.5-8. Об3

1.23-3.54

0.94-0.79

Содержимое желудка

1.92-2.592

0.114

85.993-18.386

Секрет предстательной железы

6.45-7.42

0.21-1

3.25-1.0

Влагалищный секрет

3.4-4.23

0.114

2.848-452

' Соотношение протонированной и непротонированной форм лекарства рассчитано для каждого крайнего значения pH; pH крови принята за 7.4. Например, соотношение концентраций сульфадиазина в моче составляет 0.12 при pH мочи 5.0 и 4.65 при pH мочи 8.0. Таким образом, сульфадиазин значительно более эффективно захватывается и экскретируется в щелочной моче.

2 Lentner С. (ed.) GeigyScientific Tables, vol.1, 8th ed., Ciba Geigyi1981.

3BowmanW. C., Rand M. J: TextbookofPharmacology. 2nded., Blackwell, 1980.

4 Незначительные изменения в соотношениях за пределами физиологических величин pH.

Ответы на специальные вопросы, связанные с базисными или клиническими исследованиями, можно получить в руководствах по общей фармакологии и в клинических изданиях. Три периодических издания можно рекомендовать как особо полезные источники текущей информации о лекарствах: The New England Journal of Medicine, который публикует много оригинальных исследований, посвященных лекарствам, и обзоры по проблемам фармакологии; The Medical Letter on Drugs and Therapeutics (короткие критические обзоры о новых и уже известных средствах лекарственной терапии) и Drugs, представляющий собой обширные обзоры по лекарствам и группам лекарств.

Следует также упомянуть другие источники информации, доступные в США. “Карманные вкладыши” являются обобщением информации, которую производитель должен представить в документах на продажу лекарств. Physician’s Desk Reference (PDR) является сборником инструкций по приме нению, публикующимся с дополнениями два раза в год; Facts and Comparisons - наиболее полное информационное издание в формате блокнота с ежемесячным обновлением. Можно рекомендовать такие издания как USPDI(vol.l. DrugInformation for the Health Care Professional) и AMA Drug Evaluations. Карманный вкладыш включает в себя краткое описание фармакологии продукта, содержит много практически важной информации, а также используется как средство разделения ответственности за нежелательные реакции между производителем и врачом-практиком. Поэтому производитель указывает, как правило, все зарегистрированные токсические эффекты вне зависимости от их частоты.

Полезная и объективная книга, представляющая данные о токсичности лекарств,- это Drug Interactions. Наконец, FDA организовала компьютерный бюллетень, который содержит новости, касающиеся недавно одобренных препаратов, запретов на использование, предупреждений и т. п. Этот бюллетень доступен с помощью персонального компьютера, оборудованного средствами связи и стандартным модемом, по номеру 800-222-0185.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!