Энтони Дж. Тревор, Уолтер Л. В,эй

Главное клиническое назначение седативных и снотворных средств - вызывать седацию (с одновременным снижением тревожности) или сон. В силу существующих химических различий классификация препаратов этой группы строится на основе клинического применения, а не химической структуры или механизмов действия. Показания к их применению очень широки, седативные и снотворные препараты - одни из наиболее часто применяемых во всем мире.

I. Базисная фармакология седативных и снотворных препаратов

Седативный (анксиолитический) препарат должен снижать ощущение тревоги, обладать успокаивающим эффектом, оказывая при этом минимальное действие на двигательные и мыслительные функции. Степень подавления ЦНС, вызванная седативным средством, должна быть минимальной. Снотворное средство должно вызывать сонливость и облегчать начало и течение сна, максимально идентичного естественному. Снотворный эффект связан с более глубоким подавлением ЦНС, чем седативный. Этого эффекта можно также добиться с помощью большинства седативных препаратов, просто увеличивая их дозу.

Действие седативных и снотворных средств характеризуется градуальным доэозависимым подавлением функции ЦНС. Однако отдельные препараты отличаются по соотношению дозы и степени подавления ЦНС. Два примера таких дозозависимых отношений показаны на рис. 21-1. Линейная кривая препарата А типична для многих седативных и снотворных средств ранних поколений, вклю чая барбитураты и алкоголь. Для таких препаратов превышение необходимой дозы может привести к наркозу. В еще более высоких дозах они подавляют дыхательный и вазомоторный центры в продолговатом мозгу, приводя к коме и смерти. Отклонения от линейных зависимостей, показанные для препарата Б, потребуют относительно большего увеличения дозы для достижения глубокого подавления ЦНС. Это справедливо для большинства препаратов класса бензодиазепинов вследствие их большей терапевтической широты; они весьма распространены в клинике для лечения тревожных состояний и расстройств сна.

Химическая классификация

Бензодиазепины (рис. 21-2) - это основные седативные и снотворные препараты. Все соединения, представленные на рисунке, относятся к 1,4-бензо-диазепинам. Большинство из них содержит карбоксамидную группу в семичленном гетероциклическом кольце. Для проявления седативного или

Теоретические кривые зависимости доза-эффект для снотворных и седативных препаратов

Рис. 21-1. Теоретические кривые зависимости доза-эффект для снотворных и седативных препаратов

Химические структуры бензодиазепинов снотворного эффекта требуется замещающее соединение в 7 положении, например галоген или нитрогруппа

Рис. 21-2. Химические структуры бензодиазепинов снотворного эффекта требуется замещающее соединение в 7 положении, например галоген или нитрогруппа. Структуры триазолама и алпразолама включают дополнительное триазоловое кольцо в положении 1,2, поэтому их иногда называют триа-золобензодиазепинами.

Химические структуры более ранних и реже используемых седативных и снотворных препаратов показаны на рис. 21-3. Барбитураты считаются прототипами всего этого класса препаратов из-за активного их использования в прошлом.

Стремление создать новые бензодиазепины и другие седативные и снотворные средства связано с попытками избежать нежелательных эффектов барбитуратов, включая их способность вызывать психологическую и физическую зависимость. К со-

Химическая структура барбитуратов и иных седативных и снотворных средств жалению, эти попытки не всегда успешны

Рис. 21-3. Химическая структура барбитуратов и иных седативных и снотворных средств жалению, эти попытки не всегда успешны. Например, пиперидиндионы типа глютетимида и мети-прилона, которые были введены как “небарбитурат-ные седативы-снотворные”, на самом деле химически родственны и по своему действию неотличимы от барбитуратов. Карбаматы пропавдиола типа мепробамата имеют другую химическую структуру, но идентичны барбитуратам по фармакологическим свойствам, поэтому их клиническое применение быстро сокращается. Класс седативных и снотворных средств включает также вещества простой химической структуры, например спирты (этанол, хлоралгидрат) и циклические эфиры. Хлоралгидрат и родственные соединения типа трихлорэтано-ла, а также паральдегид (не показан), еще используются в настоящее время, особенно в стационарах. В последнее время появились препараты новой химической структуры. Буспирон (азаспиродекавди-он) - это анксиолитик, который по эффектам отличается от традиционных препаратов. Золпидем, имидазопиридиновое снотворное средство, не похожее по структуре на бензодиазепины, имеет сходные с ними фармакологические свойства.

Другие классы препаратов, не показанные на рис. 21-3, также обладают седативным действием. p-блокаторы, например, эффективны при определенных тревожных состояниях и функциональных нарушениях, особенно тех, при которых значительно выражены соматические и вегетативные симп томы. Парциальный агонист а2-рецепторов (в том числе пресинаптических адренорецепторов мозга) клонидин тоже имеет анксиолитические свойства. Седативные эффекты можно получить, используя антипсихотические транквилизаторы, трициклические антидепрессанты и антигистаминные препараты. Как описано в соответствующих главах, эти препараты отличаются от традиционных седативных и снотворных препаратов и по эффектам, и по клиническим показаниям к применению. Наиболее важным является то, что они не дают общей анестезии и фактически не вызывают привыкания. Так как они часто оказывают значительные эффекты на периферическую вегетативную нервную систему, их иногда называют “вегетато-седативными” препаратами. В некоторых снотворных препаратах, продаваемых без рецепта, присутствуют антигиста-минные средства. Однако их влияние на вегетативную нервную систему и большая продолжительность действия могут привести к нежелательным побочным эффектам.

Бензодиазепины и барбитураты

Фармакокинетика

А. Абсорбция. Для лечения тревожных состояний или расстройств сна седативные и снотворные средства обычно назначают перорально. Бензодиазепины как слабые основания лучше всего всасываются в двенадцатиперстной кишке (прй высоких значениях pH). Их абсорбция зависит от нескольких факторов, включая липофильность. Наибольшую скорость всасывания при приеме внутрь имеет триазолам, далее следуют диазепам и активный метаболит клоразепата, а затем другие распространенные бензодиазепины. Клоразепат конвертируется в активную форму (деметилдиазепам) при гидролизе в желудке. Оксазепам и темазепам всасываются медленнее, чем другие бензодиазепины. Биодоступность некоторых бензодиазепинов, например хлордиазепоксида и диазепама, после внутримышечного введения невелика. Барбитураты и пипе-ридиндионы как слабые кислоты обычно очень быстро всасываются из желудка и тонкой кишки.

Б. Распределение. Транспорт седативных и снотворных средств в кровотоке - это динамический процесс, при котором молекулы препарата поступают и покидают ткани со скоростью, зависимой от величины кровотока, градиентов концентрации и проницаемости биологических барьеров. Растворимость в жирах играет основную роль в определении скорости попадания препарата в ЦНС. Например, диазепам и триазолам более липофильны, чем хлордиазепоксид и лоразепам, поэтому эффекты последних препаратов на ЦНС отсрочены. Тиобар-битураты (например, тиопентал), в которых кислород при С2 замещен серой, легко растворимы в жирах, поэтому их действие на ЦНС начинается очень быстро (глава 24). Мепробамат, напротив, плохо растворим в жирах и медленно проникает в ЦНС даже при внутривенном введении.

Перераспределение препарата из ЦНС в другие ткани является важной характеристикой седативных и снотворных препаратов. Классические исследования тиобарбитуратов показали, что они быстро перераспределяются из мозга сначала в хорошо кровоснабжаемые ткани, в частности скелетные мышцы, а потом в плохо кровоснабжаемую жировую ткань. Эти процессы приводят к прекращению влияния на ЦНС. То же самое справедливо для других седативных и снотворных препаратов, включая бензодиазепины, скорость метаболической трансформации и элиминации которых у человека слишком низкая, чтобы стать причиной сравнительно быстрого прекращения основных фармакологических эффектов.

При назначении бензодиазепинов и других седативных и снотворных средств во время беременности необходимо учитывать, что жирорастворимые препараты могут достигнуть плода через плацентарный барьер. Баланс концентраций веществ между кровыО матери и плода достигается медленнее, чем между центральными сосудами матери и сосудами ЦНС, отчасти в связи с низким кровотоком в плаценте. Однако, если седативные или снотворные средства назначаются незадолго до родов, они могут подавить жизненные функции у новорожденного.

Бензодиазепины и большинство седативных и снотворных средств активно связываются с белками плазмы крови. Например, степень связывания бензодиазепинов альбуминами плазмы крови варьирует между 60 и 95 %. Так как только свободные (несвязанные) молекулы могут проникать в ЦНС, вытеснение седативных и снотворных средств из мест связывания в плазме другими препаратами может изменить их эффект и привести к межгрупповым фармакологическим взаимодействиям. Однако есть только единичные клинически значимые примеры межгрупповых конкурентных взаимодействий седативных и снотворных средств. Таким примером является хлоралгидрат, который повышает антикоагулянтные эффекты варфарина, вытесняя его из мест связывания в плазме.

В. Биотрансформация. Перераспределение препарата в тканях (помимо ЦНС) имеет такое же значение в прекращении действия седативных и снотворных средств на ЦНС, как и его биотрансформация. Почти всем соединениям этого класса необходима метаболическая трансформация в водорастворимые вещества для выведения. Наибольшую значимость для метаболизма имеет система микросо-мальных ферментов печени. Только единичные препараты этой группы выводятся из организма в неизмененном виде, поэтому величина периода полувыведения зависит в основном от скорости метаболической трансформации.

I. Бензодиазепины. Все бензодиазепины мета-болизируются и выводятся печенью. Скорость и особенности метаболизма несколько различаются у разных препаратов. Большинство бензодиазепинов подвергается микросомальному окислению (реакции фазы I), включая ^деалкилирование и алифатическое гидроксилирование. Затем метаболиты подвергаются конъюгации (реакции фазы II) под действием глюкуронозилтрансферазы с образованием глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Однако многие метаболиты бензодиазепинов фазы

I сами являются активными веществами с периодом полувыведения, превышающим таковой у исходных препаратов.

Как показано на рис. 21-4, деметилдиазепам, период полувыведения которого составляет 40-140 часов, является активным метаболитом хлордиазе-поксида, диазепама, празепама и клоразепата. Деметилдиазепам затем трансформируется в активное соединение оксазепам. Другие активные метаболиты хлордиазепоксида - это деметилхлордиазепок-сид и демоксепам. Диазепам в основном метаболи-зируется в деметилдиазепам, а также в темазепам (не показан на рис. 21-4), который далее частично переходит в оксазепам. Флуразепам, применяемый в основном как снотворное средство, окисляется печеночными ферментами до трех активных метаболитов - дезалкилфлуразепама, гидроксиэтилфлу-разепама и альдегида флуразепама (не показан), период полувыведения которых варьирует в пределах 30-100 часов. Такие большие периоды полувыведения могут привести к нежелательному чрезмерному угнетению ЦНС и, как следствие, к сонливости в дневное время. Триазолобензодиазепины (три-азолам и алпразолам) метаболизируются а-гидро-ксилированием с образованием веществ, которые оказывают очень кратковременный фармакологический эффект, так как быстро конъюгируются в неактивные глюкурониды.

Образование активных метаболитов осложняет исследования фармакокинетики бензодиазепи-нов, поскольку длительность периода полувыведения исходного препарата может не совпадать с продолжительностью фармакологических эффектов. Te исходные препараты или активные метаболиты, период полувыведения которых продолжителен, вызывают кумулятивные эффекты при приеме нескольких доз. Кумулятивные и следовые эффекты, например дневная сонливость, менее выражены у препаратов типа оксазепама и лоразепама, имеющих короткие периоды полувыведения или метаболизируемых сразу до неактивных глюкуро-нидов. Некоторые фармакокинетические свойства отдельных бензодиазепинов представлены в табл. 21-1.

2. Барбитураты. За исключением фенобарбитала только незначительное количество барбитуратов выделяется в неизмененном виде. Основные метаболические пути - это окисление печеночными ферментами химических групп при С5, которые различны у всех препаратов. Образуемые спирты,

Биотрансформация (метаболизм) бензодиазепинов

Рис. 21-4. Биотрансформация (метаболизм) бензодиазепинов. (Жирным шрифтом отмечены препараты, применяемые в клинике; * - активные метаболиты.)

ТАБЛИЦА 21 -1. Фармакокинетические свойства бензодиазепинов у человека

Препарат Период полу- Метаболиты выведения (границы, ч)

Алпразолам 12-15 Активные: а-алпразолам Быстрое Хлордиазепоксид 5-30 Активные: деметил-дериват, Низкая С

демоксепам, оксазепам мыше> Клоразепат 50-100 Активные: деметилдиазепам, Гидроли (метаболиты) оксазепам лудке Диазепам 50-150 Активные: деметилдиазепам, Низкая(

темазепам, оксазепам мыше> Флунитразепам 12-24 Активные: деметилфлунитразепам Большоі Флуразепам 24-100 Активные: дезалкил-дериват и др. Длинньїі (метаболиты) тивны) Лоразепам 10-18 Неактивные: глюкурониды Выведен состо?

Нитразепам 24-36 Возможно неактивные. Большоі Оксазепам 4-10 Неактивные: глюкурониды Плохое і

НОМ П(

чало зі

Празепам 30-120 Активные: деметилдиазепам Медлені

ральнс

Темазепам 5-8 Возможно активные Медлені

ральнс

Триазолам 3-5 Активные: а-гидрокситриазолам Быстрое ном пр

Комментарии

! всасывание перорально Зиодоступность при внутри-ННОМ введении з до активной формы в жеэиодоступность при внутринном введении 1 объем распределения 1 период полувыведения ак-

< метаболитов сие не зависит от возраста и 1НИЯ печени 1 объем распределения всасывание при перораль-эиеме может замедлить на-ффекта ное всасывание при перо-)м приеме ное всасывание при перо-эм приеме всасывание при перораль->иеме

кислоты и кетоны появляются в моче в виде глю-куронидов. За несколькими исключениями производные барбитуратов неактивны. Средняя скорость печеночного метаболизма зависит от особенностей препарата, но обычно она медленная (кроме тио-барбитуратов). Период полувыведения секобарби-тала и пентобарбитала колеблется между 18 и 48 часами у разных людей. Для фенобарбитала он составляет 4-5 дней. Многократный прием этих препаратов может привести к кумулятивным эффектам.

Г. Экскреция. Водорастворимые метаболиты барбитуратов и других седативных и снотворных средств выводятся в основном почками. В большинстве случаев нарушения функции почек не оказывают значительного влияния на выделение исходного препарата. Фенобарбитал выводится с мочой в неизмененном виде в определенных пределах (у человека - 20-30 %), при этом скорость выведения можно повысить ощелачиванием мочи. Ощелачивание приводит к повышенной ионизации (фенобарбитал - слабая кислота с рКа = 7.2). В неиз мененной форме с мочой выводятся только следовые количества бензодиазепинов и 10 % снотворной дозы мепробамата.

Д. Факторы, влияющие на биодиспозицию. На биодиспозицию снотворных и седативных средств могут влиять различные факторы, в первую очередь изменения функции печени вследствие болезней или возраста, а также повышение или снижение активности микросомальных ферментов под действием лекарств.

В целом снижение функции печени приводит к уменьшению скорости трансформации препаратов, метаболизируемых окислительными путями. В группу этих препаратов входят многие бензодиа-зепины, почти все барбитураты, пиперидиндионы и мепробамат. У пациентов пожилого возраста и у больных с тяжелыми заболеваниями печени период полувыведения этих препаратов обычно значительно длиннее. В таких случаях прием нескольких обычных доз приводит к избыточным эффектам на ЦНС. Поэтому дозу таких препаратов у пожилых пациентов или у больных с нарушениями функций

Гибкость комплекса хлорных каналов и ГАМК-рецепторов

Молекулярная структура хлорного канала, содержащая ГАМК-рецептор,- это одна из наиболее гибких систем организма, реагирующих на лекарственные препараты. Наряду с бензодиа-зепинами и барбитуратами многие другие препараты, влияющие на ЦНС, связываются с этим важным каналом.

К другим депрессантам ЦНС относят пропофол (важный внутривенный анестетик),алфак-солон (стероидный анестетик), некоторые газообразные анестетики и ивермектин (противо-гельминтное средство). Эти препараты усиливают или имитируют эффекты ГАМК. (Следует заметить, что не доказано, является ли этот механизм единственным или главным для приве печени принято снижать. Метаболизм путем конъюгации с глюкуроновой кислотой в меньшей степени зависит от возраста или состояния печени, чем окислительный метаболизм.

Активность микросомальных ферментов печени может быть повышена у пациентов, длительно принимающих препараты из ранних поколений седативных и снотворных средств (индукция ферментов, глава 4). Препараты с длительным периодом полувыведения типа фенобарбитала и мепробамата скорее всего приведут к этому эффекту, который в итоге ускорит их собственный метаболизм и метаболизм других препаратов в печени. Самоиндукция метаболизма - это возможный, но документально не доказанный механизм развития толерантности к седативным и снотворным средствам. Усиление биотрансформации других препаратов под действием барбитуратов - это потенциальный механизм развития межгрупповых взаимодействий препаратов. Длительное применение бензодиазепи-нов не меняет активности печеночных ферментов.

Фармакодинамика бензодиазепинов и барбитуратов

А. Молекулярная фармакология ГАМКА-ре-цептора. Бензодиазепины, барбитураты и новый седативный и снотворный препарат золпидем связываются в хлорных каналах с молекулами, выпол денных средств). ВехЦества, возбуждающие ЦНС через хлорйЫе каналы, включают пикро-токсин и бикукуллйн. Эти конвульсанты напрямую блокируют каналы (пикротоксин) или нарушают связывание ГАМК (бикукуллин).

Связывание разных лигандов осуществляется через различные участки макромолекулы канала. Некоторые препараты взаимодействуют аллостерически. Например, бензодиазепины повышают аффинность ГАМК к местам ее связывания, несмотря на то, что они находятся на разных субъединицах. Активация связывания бензодиазепинов, вызываемая барбитуратами, зависит от анестезирующей активности последних.

няющими функцию ГАМКд-рецепторов, но не с самим местом связывания ГАМК.

Молекулярное клонирование показало, что ГАМКл-рецептор - это гетероолигомерный гликопротеин (200-400 кДа), состоящий по меньшей мере из трех субъединиц (a, P и у), взаиморасположение которых до сих пор неизвестно. Было найдено несколько разных субъединиц одного типа, например шесть разных а, четыре (5 и три у. Кроме того, предполагают существование б-, е- и р-субъ-единиц,- Хотя а- или (3-субъединицы сами по себе могут формировать хлорный канал, реагирующий с ГАМК, для нормальной физиологической и фармакологической функции молекулы необходима комбинация по меньшей мере трех типов субъединиц (a, P и у). В различных областях ЦНС рецепторы могут иметь строение разного типа (например CXj, Pi, у2 или Ct3, Pi, у2), и, таким образом, обладать разными фармакологическими свойствами. Как и у субъединиц н-холинорецептора (с которым ГАМКл-рецепторы гомологичны на 15-20 %), у субъединиц ГАМКд-рецептора есть четыре трансмембранных комплекса.

Разнообразие состава рецептора по комбинации субъединиц говорит о том, что ГАМК может связываться и с а-, и с р-субъединицами, управляя открытием и закрытием хлорного канала. Для чувствительности рецепторного комплекса к бензодиа-зепинам необходимо наличие у2-субъединицы, что позволяет предположить, что бензодиазепиновый рецептор расположен на этой структуре или рядом. Разные комбинации субъединиц меняют чувствительность к бензодиазепинам и золпидему. Гипотетическая модель комплекса ГАМК-бензодиазепи-новый рецептор БДП-хлорионный канал показана на рис. 21-5.

Б. Нейрофармакология. ГАМК - это главный тормозный нейромедиатор в ЦНС. Элекгрофизио-логические исследования показали, что бензодиа-зепины усиливают ГАМК-передачу в ЦНС (включая спинной мозг, гипоталамус, гиппокамп, черную субстанцию, кору мозжечка и мозга). Бензодиазе-пины повышают эффективность ГАМК-ергическо-го синаптического торможения (через гиперполяризацию мембраны), что приводит к снижению критической нейрональной активности во многих зонах мозга. Бензодиазепины не замещают ГАМК, но

Рис. 21-5. Гипотетическая модель макромолекулярного комплекса ГАМКл-рецептор-хлорионный канал. Это гетероолигомерный гликопротеиновый комплекс, который скорее всего состоит из 5 или более трансмембранных субъединиц. ГАМК может связываться с а- и с Р-субъединицами, вызывая открытие хлорионного канала с последующей гиперполяризацией мембраны. Связывание бензодиазепинов с у-субъединицей или с частью а-субъединицы, находящейся под влиянием у-субъедини-цы, облегчает открытие канала, но не оказывает прямого влияния на ток ионов хлора. (Из: Zorumsky С. F., Isen-berg К. Е. Insights into the structure and functions of GABA-benzodiazepine receptors: Ion channels and psychiatry. Am. J. Psychiatry 1991; 148; 162.)

усиливают эффекты ее действия без прямой активации ГАМКл-рецепторов или связанных с ними хлорионных каналов.

Повышение тока ионов хлора, вызванное взаимодействием бензодиазепинов с ГАМК, связано с повышением частоты открытий каналов (рис. 21-6). Этот эффект может быть ассоциирован в частности с увеличением аффинности к ГАМК.

Барбитураты также облегчают действие ГАМК в разных отделах ЦНС, но в отличие от бензодиазепинов они повышают длительность периода открытия ГАМК-зависимых каналов (рис. 21-6). В высоких концентрациях барбитураты могут быть ГАМК-миметиками, напрямую активирующими хлорионные каналы. Эти эффекты опосредуются через участки рецепторов, отличные от мест связывания бензодиазепинов. Барбитураты менее селективны в своем действии, чем бензодиазепины, так как они параллельно с влиянием на ГАМК-переда-чу подавляют эффекты возбуждающих аминокислот и оказывают действие на внесинаптические мембраны. Такое множество точек приложения барбитуратов может лежать в основе их способности вызывать хирургическую анестезию (глава 24). Это также объясняет выраженный центральный тормоз-ный эффект, что сужает терапевтический диапазон барбитуратов по сравнению с бензодиазепинами. Действие других седативных и снотворных препаратов типа мепробамата изучено хуже, но скорее всего оно не связано с ГАМК-передачей.

В. Лиганды бензодиазепиновых рецепторов.

Найдены три типа взаимодействия лигандов и бен-зодиазепиновых рецепторов. Агонисты (I) облегчают действие ГАМК. Это в первую очередь - бен-зодиазепины, применяемые в клинике и обладающие анксиолитическим и антиконвульсивным эффектами. Существуют также и эндогенные агонисты. Так, бензодиазепиноподобные вещества были выделены из мозга животных, никогда не получавших подобные препараты, а бензодиазепиноподоб-ная иммунореактивность определена в тканях мозга человека, фиксированных в парафине за 15 лет до синтеза первого бензодиазепина. Были найдены и эндогенные небензодиазепиновые молекулы, имеющие аффинитет к бензодиазепиновым рецепторам. Такие “эндозепины" облегчают ГАМК-регу-лируемое открытие и закрытие хлорионных каналов в клеточной культуре нейронов. В качестве примера антагонистов (2) можно привести производное бензодиазепинов флумазенил, который блоки-

Пэтч-кламп-регистрация одноканальных ГАМК-вызванныхтоков в нейронах спинного мозга мыши

Рис. 21-6. Пэтч-кламп-регистрация одноканальных ГАМК-вызванныхтоков в нейронах спинного мозга мыши. А. Контроль. Б. Открытие канала (отклонения книзу), вызванное ГАМК. В. Диазепам повышает частоту открытий канала без влияния на его длительность. Г. Фенобарбитал продлевает длительность открытия канала без влияния на частоту. (Twyman R.E. et al. Differential regulation of GABA receptor channels by diazepam and phenobarbital. Ann. Neurol. 1989; 25; 213.)

рует их действие, но не влияет на эффекты барби-туратов,.мепробамата и этанола. Определенные эндогенные соединения, например диазепамсвязыва-ющий ингибитор, также могут блокировать взаимодействие бензодиазепинов со своими рецепторами. Инверсные агонисты (3) вызывают тревогу и судороги - эффекты, которые были найдены у нескольких веществ, особенно у р-карболинов, например п-бутил-р-карболин-З-карбоксилата. Кроме своего прямого действия, эти молекулы могут блокировать эффекты бензодиазепинов.

Г. Эффекты на органном уровне.

1. Седация. Седация - это подавление реакции на постоянные раздражители со снижением уровня спонтанной активности и мышления. Эти поведенческие изменения происходят уже при приеме минимальных доз седативных и снотворных средств. Еще не известно, являются ли анксиолитические эффекты проявлениями седативного действия. В эксперименте на животных бензодиазепи-ны и седативно-снотворные препараты ранних по колении вызывали растормаживание поведения, подавленного наказанием, и этот эффект приравнивали к анксиолитическому. Однако это действие более соответствует общему растормаживающему поведенческому эффекту препаратов, ведущему к эйфории, нарушению суждений и потере самоконтроля, который может появиться при приеме доз, достаточных для анксиолитического эффекта. Большинство седативных и снотворных средств обладают подобным действием у животных, однако бен-зодиазепины вызывают его в дозах, приводящих лишь к минимальному подавлению ЦНС. Антипсихотические препараты и трициклические антидепрессанты, обладающие седативными свойствами, не эффективны на этой экспериментальной модели. Бензодиазепины в седативных дозах могут вызвать антероградный амнестический эффект (невозможность вспомнить случившееся во время действия препарата).

2. Снотворное действие. Все седативные и снотворные средства вызывают сон при приеме доста точных доз. Нормальный сон состоит из определенных стадий в соответствии с тремя физиологическими тестами - электроэнцефалографией, электромиографией и электронистагмографией (регистрация латеральных движений глазных яблок). Основываясь на показателях тестов, можно выделить два основных типа сна: сон с медленными движениями глаз (МДГ), составляющий 70-75 % общей продолжительности сна, и сон с быстрыми движениями глаз (БДГ). БДГ- и МДГ-сон возникают циклами с интервалом приблизительно в 90 минут. При БДГ-типе сна регистрируется большинство сновидений. МДГ-сон проходит в четыре стадии (1-4), большую часть (50 %) составляет вторая стадия. За ней следует 5- или медленноволновой сон (стадии 3 и 4), в момент которого могут проявляться сомнамбулизм и возникать ночные кошмары.

Влияние препаратов на стадии сна активно изучалось в основном на здоровых добровольцах, а не на пациентах с нарушениями сна. Эффективность седативных и снотворных средств зависит от нескольких факторов, например от особенностей препарата, дозы, частоты приема. Существуют исключения из правил, но обычно эффекты седативных и снотворных средств на нормальный сон таковы: I) снижается длительность периода засыпания (латентный период наступления сна); 2) продлевается стадия 2 МДГ-сна; 3) укорачивается стадия медленноволнового сна и 4) уменьшается длительность БДГ-сна.

Более быстрое начало сна и продление второй стадии считаются клинически полезными эффектами. Важность же влияния на БДГ- и медленноволновой сон пока не ясна. Использование седативных и снотворных средств в течение недели и более приводит к развитию толерантности к их влиянию на сон. Синдром отмены после долгого применения препаратов может привести к повышению частоты возникновения и длительности БДГ-сна.

3. Анестезия. Как показано на рис. 21-1, некоторые седативные и снотворные средства в высоких дозах могут подавить ЦНС до стадии общей анестезии (глава 24). Однако достоинства определенного препарата как дополнения к наркозу зависят в основном от химических свойств, определяющих быстроту начала и длительность эффекта. Среди барбитуратов тиопентал и метогекситал очень хорошо растворимы в жирах и быстро проникают в мозг после внутривенного введения. Быстрое перераспределение между тканями приводит к кратко сти действия этих препаратов, поэтому они удобны для наркоза.

Некоторые бензодиазепины (включая диазепам и мидазолам) используются для наркоза внутривенно (глава 24), но их способность самостоятельно вызывать полноценный хирургический наркоз не доказана. Это подтверждается тем, что применяя бен-зодиазепины, нельзя снизить до нуля минимальную альвеолярную концентрацию другого анестетика. Интересно, что большие дозы бензодиазепинов, назначенных как дополнение к общей анестезии, могут содействовать возникновению персистирую-щей постнаркозной респираторной депрессии. Это, видимо, связано с их сравнительно коротким периодом полувыведейия и с образованием активных метаболитов.

4. Противосудорожный эффект. Большинство седативных и снотворных средств способно подавлять развитие и распространение эпилептической активности в ЦНС. Они обладают некоторой селективностью в том смысле, что могут оказывать противосудорожный эффект без значительного подавления ЦНС, то есть при сохраненной умственной и физической активности. Некоторые бензодиазепины, включая клоназепам, нитразепам, лоразепам и диазепам, обладают селективным действием, используемым для профилактики развития судорожных состояний (глава 23). Из барбитуратов для лечения grand mal (больших эпилептических припадков) и джексоновской эпилепсии эффективны фенобарбитал и метарбитал (который в организме превращается в фенобарбитал).

5. Миорелаксация. Некоторые седативные и снотворные средства, особенно относящиеся к карбаматной и бензодиазепиновой группам, оказывают ингибирующий эффект на полисинаптические рефлексы и передачу по вставочным нейронам, а в высоких дозах могут подавлять проведение по скелетному нервно-мышечному соединению. Такие селективные эффекты, приводящие к миорелаксации, легко продемонстрировать на животных, и они могут применяться при мышечных спазмах или заболеваниях суставов (раздел “Клиническая фармакология седативных и снотворных средств”).

6. Действие на дыхание и сердечно-сосудистую систему. В снотворных дозах у здоровых пациентов рассматриваемые препараты практически не нарушают естественного дыхания. Однако у больных с обструктивными заболеваниями легких седативные и снотворные средства даже в терапевти ческих дозах могут вызвать значительную респираторную депрессию. Эффект зависит от дозы; угнетение дыхательного центра продолговатого мозга - это основная причина смерти после передозировки седативных и снотворных средств.

В дозах, не превышающих снотворные, значительные эффекты на сердечно-сосудистую систему у здоровых людей отсутствуют. При гиповолемии, застойной сердечной недостаточности и других заболеваниях, нарушающих функцию сердечно-сосудистой сисемы, обычные дозы седативных и снотворных средств могут вызвать сердечно-сосудистую депрессию за счет действия на вазомоторные центры продолговатого мозга. Токсические дозы могут угнетать сократимость миокарда и сосудистый тонус за счет центральных и периферических эффектов препаратов и приводить к циркуляторному коллапсу. Дыхательные и сердечно-сосудистые эффекты более выражены, когда седативные и снотворные средства назначаются внутривенно.

Толерантность. Психическая и физическая зависимость

Толерантность - снижение реакции на препарат вследствие его длительного применения - это частое явление при применении снотворных и седативных средств. В некоторых случаях она может привести к необходимости повышать дозу, чтобы продолжить симптоматическое лечение препаратом или чтобы вызвать сон. Важно понимать, что между описываемыми здесь седативными и снотворными средствами, а также между ними и этанолом (глава 22) возникает частичная кросс-толерантность. Механизмы развития толерантности к седативным и снотворным средствам недостаточно известны. Возможно, они связаны с изменением скорости метаболической инактивации при длительном применении (метаболическая толерантность) барбитуратов, однако для большинства седативных и снотворных средств исключительно важную роль играет снижение реактивности нервной системы (фармакодинамическая толерантность).

Полезные свойства (уменьшение тревоги, возникновение эйфории, растормаживание и индукция сна) привели к избыточному применению седативных и снотворных средств (глава 31). Последствия злоупотребления этими препаратами делятся на психологические и физиологические. Психологический компонент может исходно выглядеть как невротическое поведение, которое трудно отличить от поведения закоренелого кофеиниста или курильщика. Когда пациент начинает ощущать необходимость приема седативных и снотворных средств, то возникают более серьезные осложнения, включающие физическую зависимость и толерантность.

Физическая зависимость может быть охарактеризована как измененное физиологическое состояние, требующее постоянного приема препарата для предотвращения абстинентного синдрома или синдрома отмены. Для седативных и снотворных средств этот синдром характеризуется повышенной тревожностью, бессонйцей, возбудимостью ЦНС, которая может перерасти в судороги. Длительный прием любых седативных и снотворных средств может вызвать физическую зависимость. Тем не менее тяжесть абстинентных симптомов зависит от конкретного препарата и от того, какую дозу получал пациент непосредственно перед прекращением приема. Чем выше была доза, тем выраженнее абстинентные симптомы. Разница по степени их тяжести зависит от периода полувыведения препарата. Так, медленно выводимые препараты достаточно долго остаются в организме. Это смягчает проявления абстинентного синдрома и обеспечивает постепенную отмену лекарств. Использование медикаментов с очень коротким периодом полувыведения для получения снотворного эффекта может привести к возникновению абстинентных симптомов даже между отдельными приемами препарата. Например, триазолам - бензодиазепин с периодом полувыведения около 4 часов, может вызывать дневную тревожность в тех случаях, когда он используется как снотворное средство.

Антагонисты бензодиазепинов: флумазенил

Флумазенил - это один из нескольких производных 1,4-бензодиазепинов с высокой аффинностью к бензодиазепиновым рецепторам, действующий как конкурентный антагонист. Это единственный антагонист бензодиазепиновых рецепторов, используемый в клинике в настоящее время. Он блокирует многие эффекты бензодиазепинов, но не препятствует действию на ЦНС других седативных и снотворных средств, этанола, опиоидов или общих анестетиков. Флумазенил разрешен к применению для устранения депрессии ЦНС при пере дозировке бензодиазепинов и после их применения для анестезии и в диагностических целях. Препарат снимает седативное действие бензодиазепинов, но его эффект на вызванную бензодиазепинами респираторную депрессию менее предсказуем. Временное улучшение состояния сознания и мышления возникало при приеме флумазенила на фоне печеночной энцефалопатии. При внутривенном введении он действует быстро, но непродолжительно (период полувыведения 0.7-1.3 часа) вследствие быстрого печеночного клиренса. Так как действие всех бензодиазепинов длится дольше, чем действие флу-мазенила, то седативный эффект восстанавливается, и требуется повторная инъекция флумазенила. Побочные эффекты препарата включают возбуждение, затуманивание сознания, головокружение и тошноту. Флумазенил может вызывать очень тяжелый абстинентный синдром у пациентов с физической зависимостью от бензодиазепинов. У больных, принимающих бензодиазепины вместе с трициклическими антидепрессантами, назначение флумазе-нила может привести к развитию судорог и аритмий.

Новые седативные и снотворные средства

Хотя бензодиазепины по-прежнему считаются препаратами выбора для лечения тревожных состояний и бессонницы, к числу их фармакологических эффектов относятся седация и сонливость, синергизм с другими препаратами (особенно алкоголем)

в торможении ЦНС и развитие зависимости при длительном применении. У анксиолитиков, которые действуют не через ГАМК-ергические системы, эти проявления менее выражены. Было исследовано несколько таких новых небензодиазепинов, в том числе буспирон. Другой новый препарат - золпи-дем действует на бензодиазепиновый рецептор, хотя по структуре отличается от бензодиазепинов.

Буспирон

Буспирон снижает тревожность, не оказывая значительного седативного действия. В отличие от бензодиазепинов он не обладает снотворным, противосудорожным или миорелаксантным свойствами. Буспирон не действует на ГАМК-ергические системы, но оказывает анксиолитический эффект в качестве парциального агониста 5-НТ^д-рецепто-ров. Этот препарат не снимает синдром отмены бен-зодиазепинов или других седативных или снотворных средств и имеет низкий потенциал зависимости. Буспирон не потенцирует торможение ЦНС, вызванное другими седативными или снотворными средствами, этанолом или трициклическими антидепрессантами. В отличие от бензодиазепинов анксиолитические эффекты буспирона достигают максимума в течение недели, поэтому его применяют только при общих тревожных состояниях. Для лечения панических состояний буспирон неэффективен.

Буспирон быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, но затем подвергается значительным превращениям (эффект первого прохождения). Время его полувыведения 2-4 часа; свободного препарата в моче почти не находят. Печеночные ферменты метаболизируют препарат путем гидроксилирования и ^деалкилирования с образованием нескольких производных, обладающих следовой фармакологической активностью. Дисфункция печени может снизить клиренс препарата.

Буспирон вызывает меньше психомоторных нарушений, чем диазепам, и не препятствует вождению автомобиля, однако тахикардия, сердцебиения, нервозность, желудочно-кишечные нарушения и парестезии возникают чаще, чем при приеме бензо-диазепинов.

У больных, принимающих одновременно с бус-пироном ингибиторы моноаминоксидазы, может повышаться артериальное давление.

В настоящее время исследуется несколько разработанных аналогов буспирона (например, ипса-пирон, гепирон, тандоспирон).

Золпидем

Золпидем - это производное имидазопиридина, структурно отличающееся от бензодиазепинов. Препарат связывается с бензодиазепиновыми рецепторами и скорее всего имеет сходные с бензодиа-зепинами механизмы действия по облегчению ГАМК-передачи. При краткосрочном лечении бессонницы эффективность и побочные эффекты зол-пидема сходны с таковыми у триазолама. Информация о возникновении толерантности и зависимости при продолжительном применении золпидема отсутствует. Препарат быстро метаболизируется печенью и имеет период полувыведения, равный приблизительно 2-4 часам. При нарушениях функции печени и для пожилых больных рекомендуется снижать дозы.

Седативные и снотворные средства предыдущих поколений

К этой группе препаратов относятся спирты (этхлорвинол, хлоралгидрат), пиперидиндионы (глютетимид, метиприлон), карбаматы (мепробамат) и даже неорганический ион бромида. Несмотря на дешевизну, они редко применяются в клинике. О молекулярных механизмах действия известно немного. Большинство из этих препаратов био трансформируются печеночными ферментами до более водорастворимых соединений. Трихлорэта-нол - это фармакологически активный метаболит хлоралгидрата с периодом полувыведения 6-10 часов. Однако его токсическое производное, три-хлоруксусная кислота, выводится очень медленно и может накапливаться в организме при регулярном приеме хлоралгидрата. Более того, существует мнение о возможной канцерогенное™ хлоралгидрата или его метаболитов, поэтому следует воздержаться от использования препарата до выяснения этого вопроса,

II, Клиническая фармакология седативных и снотворных средств

Лечение тревожных состояний

Психологические, поведенческие и физиологические проявления тревожности принимают различные формы. Классическое психическое осознание чувства тревоги сопровождается психическим и моторным напряжением и автономной гиперактивностью. До назначения седативных и снотворных средств необходимо внимательно проанализировать все симптомы. Тревожность часто возникает вторично, на почве органических заболеваний (острого инфаркта миокарда, стенокардии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и т. д.), требующих специфической терапии. Другая группа вторичных тревожных состояний (ситуационные тревожные состояния) связана с ситуациями, которые происходят в жизни всего один или несколько раз (пугающая медицинская ил и стоматологическая процедура, болезнь в семье или другая трагедия). Несмотря на то, что ситуационные тревожные состояния имеют тенденцию к самоограничению, кратковременное применение седативных средств может быть важным для их лечения и для лечения некоторых сопряженных с ними проявлений. Правильным и рациональным является также применение седативных и снотворных средств для премедикации перед операцией или какой-то неприятной медицинской процедурой (табл. 21-2). Если основной жалобой пациента является хроническое тревожное состояние, то для принятия решения о правильности диагноза и не-

ТАБЛИЦА 21 -2. Клиническое применение седативных и снотворных средств

Снятие тревожности Снотворный эффект

Седация и амнезия перед медицинскими и хирургическими процедурами

Лечение эпилепсии и других судорожных состояний Как компонент сбалансированной анестезии при внутривенном введении

Для профилактики синдрома отмены этанола или других седативных и снотворных средств Для миорелаксации при специфических нервно-мышечных заболеваниях

Для диагностики и для лечения в психиатрии обходимости медикаментозного лечения следует воспользоваться Диагностическим и статистическим руководством по психический заболеваниям (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSMIII-R). Например, чрезмерная или несоответствующая ситуации тревожность относительно жизненных обстоятельств (генерализованные тревожные состояния), панические расстройства и агорафобия поддаются лекарственной терапии, особенно в сочетании с психотерапией. В некоторых случаях тревожность может быть симптомом других психических проблем, которые потребуют лечения трициклическими антидепрессантами или антипсихотическими препаратами.

Бензодиазепины - это препараты, наиболее часто используемые для лечения тревожных состояний. В 1991 г., например, алпразолам был на пятом месте в числе самых часто назначаемых препаратов в США, а лоразепам и диазепам попали на 18 и 20 места соответственно (среди препаратов-генериков). Многие седативные средства могут оказать анксиолитический эффект, и бывает трудно доказать превосходство одного препарата над другим. Поэтому предпочтение определенного препарата часто зависит от других причин, а не от анксиолитического эффекта. Исключением из общего правила является алпразолам, который особенно эффективен в терапии панических состояний и агорафобий, проявляя большую селективность в этом отношении, чем другие бензодиазепины. Выбор бензодиазепина основывается на нескольких основных фармакологических принципах: I) сравнительно высокий терапевтический индекс (препарат Б на рис. 21-1) плюс возможность использования флумазенила в случае их передозировки; 2) низкий риск лекарственных взаимодействий, связанный с индукцией печеночных ферментов; 3) низкая скорость выведения, которая может продлевать эффекты на ЦНС; 4) низкий риск физической зависимости с минимальными симптомами отмены.

Недостатки бензодиазепинов - это наличие тенденции к развитию психологической зависимости, образование активных метаболитов, амнесгический эффект и высокая стоимость. Бензодиазепины усиливают депрессию ЦНС при совместном применении с другими препаратами седативно-снотворной группы, включая этанол. Исключением является бус-пирон. Пациента необходимо предупреждать о возможности такого осложнения, чтобы избежать проблем с выполнением действий, требующих высокого уровня бодрствования и двигательной координации.

Основное правило применения этих препаратов - использование выбранного препарата с осторожностью, чтобы избежать побочных эффектов. Принимаемые дозы не должны влиять на мыслительные и двигательные функции в рабочее время. Некоторым пациентам удобнее, когда большую часть суточной дозы они принимают перед сном, а днем - только маленькие. Следует стремиться назначать препарат на короткое время, так как долгосрочный прием оправдан только в определенных случаях. Врачу необходимо оценивать эффективность препарата по субъективным ощущениям пациента, поскольку концентрации лекарств в плазме слишком широко варьируют, чтобы быть индикаторным показателем. Следует избегать комбинированной анксиолитической терапии, кроме того, пациентов необходимо предупреждать об опасности приема алкоголя и некоторых препаратов, продающихся без рецепта (глава 65).

Хотя еще используются фенобарбитал, мепробамат и средства, подавляющие вегетативные функции (гидроксизин, дифенгидрамин), но они уже почти полностью и оправданно заменены бензо-диазепинами.

При некоторых ситуациях в качестве анксиолитических средств практикуется применение p-блокаторов (например, пропранолола). Гипер-реактивносгь симпатической нервной системы, связанная с тревожностью, хорошо подавляется р-бло-каторами, кроме того, отмечается некоторое облегчение и несоматического компонента тревоги. Сравнение эффектов p-блокаторов и бензодиазепинов не выявило значительной терапевтической разницы, которая дифференцировала бы показания к применению этих препаратов. Побочные эффекты (3-блокаторов на ЦНС включают сонливость, красочные сны и галлюцинации.

Антигипертензивный препарат клонидин тоже использовался в лечении тревожных состояний, в частности панических приступов. Сопутствующее лечение а-адреноблокаторами (в том числе и трициклическими антидепрессантами) может снизить эффекты клонидина. Синдром отмены клонидина после продолжительного лечения, особенно в высоких дозах, приводит к угрожающим жизни гипертоническим кризам (глава 11).

Лечение нарушений сна

Нарушения сна отличаются большим разнообразием, включающим трудности с засыпанием, частые ночные пробуждения, короткую продолжительность сна и “неосвежающий” сон. Бессонница - это серьезная жалоба, требующая внимательного выявления причин (органических, психологических, ситуационных и т. д.), которые можно лечить без снотворных препаратов. Нефармакологические методы лечения - это правильная диета и физические упражнения, исключение возбуждающих факторов перед сном, комфортная постель, отход ко сну в одно и то же время. Однако иногда пациенту требуется на короткое время седативно-снотворное средство. Следует заметить, что прекращение применения препарата любой группы может вызвать бессонницу по механизму отмены.

Часто появляющиеся сведения о превосходстве какого-либо препарата в связи с его селективным действием на определенные фазы сна не достоверны, так как мало что известно о функциях фаз сна.

Очевидно, что самой важной оценкой эффекта препарата являются клинические критерии. К сожалению, еще не создано идеального снотворного средства, которое бы вызывало сон, не меняя в то же время его естественную структуру. Идеальный препарат должен быстро (короткий латентный период) вызывать сон достаточной продолжительности с минимальной последующей сонливостью, дисфорией и психической или двигательной заторможенностью на следующий день. Еще применяются препараты прошлых поколений типа хлоралгидрата, секобарбитала и пентобарбитала, но обычно предпочтение отдается бензодиазепинам. Следовая се-дация в течение следующего дня более часто возникает при приеме тех препаратов, у которых более продолжителен период полувыведения и которые трансформируются в активные метаболиты, как например флуразепам. Однако длительность эффекта короткодействующих препаратов типа триазолама, наиболее часто применяемого снотворного препарата в США, может быть слишком мала, и пациенты могут просыпаться очень рано. При ежедневном применении снотворных средств возникает толерантность, требующая повышения дозы для достижения желаемого эффекта. Следует помнить, что при развитии физической зависимости прекращение приема короткодействующих препаратов вызывает более серьезные симптомы отмены, которые могут включать тревожность и бессонницу, двигательное беспокойство, повышение рефлекторной активности и, возможно, судороги. Все бен-зодиазепины в какой-то степени вызывают антероградную амнезию. Препараты, обычно применяемые для седативного и снотворного эффектов, и их рекомендуемые дозы приведены в таблице 21-3. Внимание ! Длительный прием снотворных средств - это необоснованная и опасная практика.

ТАБЛИЦА 21 -3. Дозы препаратов, обычно применяемых для седации и в качестве снотворных

Седативное действие

Снотворное действие

Препарат

Доза

Препарат

Доза (перед сном)

Алпразолам (Ксанакс)

0.25-0.5 мг 2-3 раза в день

Хлоралгидрат

500-1000 мг

Хлордиазепоксид (Либриум)

10-20 мг 2-3 раза в день

Флуразепам (Далман)

15-30 мг

Клоразепат(Транксен)

5-7.5 мг 2 раза в день

Лоразепам (Ативан)

2-4 мг

Диазепам (Валиум)

5 мг 2 раза в день

Фенобарбитал

100-200 мг

Лоразепам (Ативан)

1 -2 мг 1 -2 раза в день

Секобарбитал

100-200 мг

Оксазепам (Серакс)

15-30 мг 3-4 раза в день

Темазепам (Ресторил)

10-30 мг

Фенобарбитал

15-30 мг 2-3 раза в день

Триазолам (Халцион)

0.125-0.5 мг

Празепам (Центракс)

10-20мг 2-3 раза в день

Другие терапевтические показания

В таблице 21-2 представлены основные показания к применению npenapaf ов седативного и снотворного действия. Описание средств, используемых для лечения судорог и для внутривенного наркоза, приводится в главах 23 и 24.

Для получения седативных и возможных амнестических эффектов во время терапевтических или хирургических процедур, например эндоскопии и бронхоскопии, а также для премедикации перед анестезией предпочтительно используют седативные препараты короткого действия. При тщательном контроле за применением риск случайной или неслучайной передозировки ниже, чем при амбулаторном назначении препарата, поэтому барбитураты используются в этих целях так же часто, как и другие седативные и снотворные средства.

Препараты длительного действия (диазепам и в меньшей степени хлордиазепоксид или фенобарбитал) используют в прогрессивно снижаемых дозах в случае развития синдрома отмены при физической зависимости от этанола или других седативных и снотворных средств.

Мепробамат и бензодиазепины часто применяют как центральные миорелаксанты, несмотря на отсутствие достаточного количества данных, подтверждающих их эффективность без сопутствующей седации. Возможным исключением является диазепам, который хорошо расслабляет скелетные мышцы при спастичности центрального генеза (глава 26).

В психиатрии бензодиазепины, кроме терапии тревожных состояний, назначают для начального лечения мании, а также для лечения больных с депрессивными расстройствами (алпразолам). Седативные и снотворные средства иногда используются для диагностики в неврологии и психиатрии.

Клиническая токсикология седативных и снотворных средств

Прямое токсическое действие

Многие из побочных эффектов препаратов этого класса вызваны дозозависимой депрессией функций ЦНС. У амбулаторных пациентов достаточно низкие дозы могут привести к сонливости, нарушению суждений, затруднению моторных функций, снижению работоспособности, иногда со значительным влиянием на навыки вождения автомобиля, к изменению личных отношений. Бензодиазепины вызывают значительную дозозависимую антероградную амнезию. Эти препараты влияют на способности к приобретению новых знаний, особенно если это требует напряжения мыслительных процессов, но эффективность использования ранее полученной информации не изменяется. Этим пользуются при проведении неприятных процедур, например эндоскопии, так как правильно подобранная доза позволяет врачу поддерживать контакт с больным во время процедуры, но воспоминаний о процедуре не остается. Нередко наблюдаются остаточные эффекты препаратов, особенно длительнодействующих, принимаемых при нарушениях сна. Пожилым больным, более чувствительным к эффектам седативных и снотворных препаратов, назначают только половинные дозы. Самая частая причина обратимых нарушений сознания у пожилых людей - это передозировка седативных и снотворных препаратов. При приеме высоких доз токсичность может проявляться в виде повышенной сонливости, ощущения утомления, а иногда напоминает интоксикацию этанолом. Разделение лечебных эффектов от побочных затруднено у лекарств, для которых кривая доза-эффект выглядит, как у препарата А на рис. 21-1, например барбитуратов и пи-перидиндионов. Нежелательная депрессия ЦНС часто возникает при слишком длительном лечении, а также при применении препаратов с большим периодом полувыведения или образующих активные метаболиты. Врачи должны учитывать вариабельность доз, вызывающих побочные эффекты. У одного больного сравнительно низкая доза может привести к значительному подавлению ЦНС, у другого подобное состояние может быть вызвано только в 2-3 раза более высокой дозой. Такая вариабельность более выражена у больных с сердечно-сосудистыми, легочными заболеваниями, поражениями печени и у пожилых людей.

Седативные и снотворные препараты из-за своей доступности чаще других используются при умышленных передозировках. В этом отношении бензодиазепины считаются сравнительно безопасными препаратами, так как у них кривая зависимости доза-эффект более пологая. Эпидемиологические исследования смертей, связанных с передозировной препаратов, подтверждают это. Так, в одном исследовании отмечали 0.3 смертей на миллион таблеток диазепама и 11.6 смертей на миллион капсул секобарбитала. Конечно, многие другие факторы тоже оказывают свое влияние, например сопутствующие эффекты этанола. Известно, что самые серьезные случаи передозировок, случайных и намеренных, связаны с применением нескольких препаратов одновременно. В этой ситуации бензодиа-зепины в комбинациях с другими препаратами могут оказаться далеко не безвредными.

Летальная доза любого седативно-снотворного препарата варьирует в зависимости от пациента и многих других обстоятельств (глава 60, том 2). Если о передозировке стало известно рано и начато своевременное лечение, то летальный исход возникает редко, даже при приеме очень высоких доз. С другой стороны, для большинства седативных и снотворных средств, кроме бензодиазепинов, доза, всего в 10 раз превышающая снотворную, может стать летальной, если вовремя не приняты меры. При тяжелой интоксикации у больного, которому не оказана помощь, центральная респираторная депрессия может осложняться аспирацией желудочного содержимого, что еще более вероятно при сопутствующем приеме этанола. Потеря стволового вазомоторного контроля и прямая депрессия миокарда снижают эффективность реанимационных мероприятий. Таким больным показаны искусственная вентиляция легких, поддержание объема плазмы, диуреза и сердечного выброса и, по-видимому, назначение инотропного препарата типа дофамина, который не влияет на почечный кровоток. Для ускорения выведения некоторых из этих препаратов могут применяться гемодиализ или гемоперфузия (табл. 60-4, том 2). Флумазенил является антагонистом седативного эффекта бензодиазепинов. Однако он действует очень коротко, и его влияние на респираторную депрессию непредсказуемо. Поэтому использование флумазенила при передозировке бензодиазепинов должно сопровождаться постоянным контролем и поддержкой дыхательной функции.

Побочные эффекты седативных и снотворных препаратов, не связанные с их действием на ЦНС, встречаются редко. Реакции гиперчувствительности типа кожной сыпи иногда возникают при приеме любого из препаратов этого класса. Сведения о те-ратогенности, ведущей к порокам развития плода при приеме пиперидиндионов и некоторых бензодиазепинов, заставляют проявлять особую осторожность при использовании этих препаратов во время беременности. Так как барбитураты увеличивают синтез порфиринов, они абсолютно противопоказаны при наличии в анамнезе острой периодической порфирии, смешанной порфирии, наследственной копропорфирии или симптоматической порфирии.

Изменения реакции на препарат

В зависимости от дозы и от длительности применения возникают разные степени толерантности к различным эффектам седативных и снотворных препаратов. В этом можно убедиться, анализируя ЭЭГ и измеряя другие характеристики стадий сна у людей, длительно принимающих такие препараты. Конечно же, феномен толерантности распространяется и на иные эффекты. Так, известно, что у людей, злоупотребляющих снотворно-седативными препаратами в дозах, во много раз превышающих обычные, часто не развиваются признаки токсичности. ^ следует думать, что степень толерантности одинакова для всех эффектов. Есть данные, что длительное применение седативных и снотворных препаратов не изменяет границы летальных доз. Кросс-толерантность между разными седативными и снотворными средствами, в том числе и этанолом, может привести к неудовлетворительному терапевтическому эффекту при применении стандартных доз у пациентов, ранее злоупотреблявших приемом какого-либо препарата этой группы.

При длительном применении седативных и снотворных препаратов, особенно в возрастающих дозах, может возникнуть физическая зависимость вплоть до степени, превышающей таковую для других препаратов, в том числе и опиоидов. Синдром отмены седативных и снотворных препаратов может иметь угрожающие жизни проявления, от двигательного беспокойства, тревожности, слабости и ортостатической гипотензии до гиперрефлексии и генерализованных судорог. Тяжесть симптомов во многом зависит от дозы, которую получал пациент непосредственно перед прекращением приема, а также от особенностей препарата. Например, барбитураты типа секобарбитала или пентобарбитала (в дозах < 400 мг/день) или диазепама (< 50 мг/день) могут вызвать только легкие симптомы при прекращении приема. Прием более 800 мг/день барбитуратов или 50-60 мг/день диазепама в течение 60-90 дней скорее всего приведет к развитию судо рог при внезапной отмене препарата. Обычно симптомы отмены более выражены, если препарат имеет короткий период полувыведения, и проявляются в меньшей степени у препарата с длительным периодом полувыведения, за счет смягчения эффекта отмены долгим следовым пребыванием в организме. Кросс-зависимость, то есть способность одного препарата подавлять абстинентный синдром после прекращения приема другого препарата, у седативных и снотворных препаратов выражена значительно. На этом основываются методики коррекции синдрома отмены: используются длительнодействующие препараты типа фенобарбитала и диазепама для снятия синдрома отмены короткодействующих препаратов, в том числе этанола.

Взаимодействия препаратов

Наиболее часто седативные и снотворные препараты взаимодействуют с другими депрессантами ЦНС, приводя к суммации эффекта. Эти взаимодействия используются при подборе адъювантных средств как компонентов анестезии или премеди-кации. Если их не учитывать, то может возникнуть значительная нежелательная депрессия ЦНС. Очевидна суммация эффекта при одновременном употреблении алкогольных напитков, наркотических аналгетиков, антиконвульсантов, фенотиазинов и других седативных и снотворных препаратов. Менее выраженная, но тем не менее значительная суммация депрессивного влияния на ЦНС, возникает при одновременном приеме антигистаминных, антигипертензивных препаратов и трициклических антидепрессантов.

Взаимодействия, связанные с активностью ферментов печени, могут возникнуть при долгом применении барбитуратов и мепробамата. Например, показано, что у людей барбитураты повышают скорость метаболизма дикумарола, фенитоина, препаратов наперстянки и гризеофульвина, что снижает эффективность этих препаратов. Бензодиазепины при длительном использовании в такие лекарственные взаимодействия не вступают. Циметидин, понижающий печеночный метаболизм многих препаратов, продлевает действие диазепама в два раза, предположительно через подавление его метаболизма. Как уже отмечалось ранее, хлоралгидрат может вытеснять варфарин из связей с белками плазмы, усиливая его антикоагулянтный эффект.

Препараты

Бензодиазепины:

Алпразолам (Ксанакс)

Перорально: таблетки по 0.25, 0.5,1.2 мг

Хлордиазепоксид (генерик, Либриум и др.)

Перорально: таблетки и капсулы по 5,10, 25 мг

Парентерально: 100 мг порошка для инъекций

Клоразепат (Транксен)

Перорально: таблетки и капсулы по 3.75, 7.5, 15 мг

Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 11.25, 22.5 мг Парентерально: 100 мг порошка для инъекций

Клоназепам (Клонопин)

Перорально: таблетки по 0.5,1.2 мг

Диазепам (генерик, Валиум и др.)

Перорально: таблетки по 2, 5, 10 мг, растворы 5 мг/5 мл, 5 мг/мл Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 15 мг Парентерально: 5 мг/мл для инъекций

Эстазолам (ПроСом)

Перорально: таблетки по 1.2 мг

Флуразепам (генерик, Далман)

Перорально: капсулы по 15, 30 мг

Галазепам (Паксипам)

Перорально: таблетки по 20,40 мг

Лоразепам (генерик, Ативан, Алзапам) Перорально: таблетки по 0.5,1.2 мг Парентерально: 2.4 мг/мл для инъекций

Мидазолам (Версед)

Парентерально: I, 5 мг/мл по I, 2, 5,10 мл в ампулах для инъекций

Оксазепам (генерик, Серакс)

Перорально: таблетки по 15 мг, капсулы по 10, 15,30 мг

Празепам (Центракс)

Перорально: таблетки по 10 мг, капсулы по 5, 10,20 мг

Квазепам (Дорал)

Перорально: таблетки по 7.5,15 мг

Темазепам (генерик, Ресторил)

Перорально: капсулы по 15, 30 мг

Триазолам (Халцион)

Перорально: таблетки по 0.125, 0.25 мг

Антагонист бензодиазепинов

Флумазенил (Ромазикон)

Парентерально: 0.1 мг/мл для в/в инъекции

Барбитураты

Амобарбитал (генерик, Амитал)

Перорально: таблетки по 30, 50, 100 мг (основные), капсулы по 65, 200 мг (натриевая соль)

Парентерально: порошок по 250, 500 мг во флаконах для инъекций

Апробарбитал (Алурат)

Перорально: эликсир 40 мг/5 мл

Бутабарбитал натрия (генерик, Бутизол и др.) Перорально: таблетки по 15, 30, 50,100 мг, капсулы по 15, 30 мг, эликсиры 30, 33.3 мг/5 мл

Мефобарбитал (Мебарал)

Перорально: таблетки по 32, 50, 100 мг

Метарбитал (Гемонил)

Перорально: таблетки по 100 мг

Пеитобарбитал (генерик, Нембутал натрия)

Перорально: капсулы по 50,100 мг, эликсир 18.2 мг/5 мл

Ректально: 30, 60,120, 200 мг в свечах Парентерально: 50 мг/мл для инъекций

Фенобарбитал (генерик, Люминал натрия, др.) Перорально: таблетки по 8, 16, 32, 65, 100 мг, капсулы по 16 мг, эликсиры 15, 20 мг/5 мл Парентерально: 30, 60, 65, 130 мг/мл для инъекций, 120 мг порошка в ампулах для инъекций

Секобарбитал (генерик, Секонал)

Перорально: капсулы по 50,100 мг, таблетки по 100 мг Ректально: 50 мг/мл Парентерально: 50 мг/мл для инъекций

Талбутал (Лотузат)

Перорально: таблетки по 120 мг

Разные препараты

Буспирон (БуСпар)

Перорально: таблетки по 5,10 мг

Хлоралгидрат (генерик, Ноктек, Аквахлорал Суппреттес)

Перорально: капсулы по 250, 500 мг, сиропы 250, 500 мг/5 мл

Ректально: 324, 500, 684 мг в свечах

Этхлорвинол (Плацидил)

Перорально: капсулы по 200, 500, 750 мг

Этинамат (Валмид Пулвулес)

Перорально: капсулы по 500 мг

Глютетимид (генерик, Дориден)

Перорально: таблетки по 250, 500 мг

Гидроксизин (генерик, Атаракс, Вистарил)

Перорально: таблетки по 10, 25, 50,100 мг, капсулы по 25, 50,100 мг, сироп 10 мг/5 мл, суспензия 25 мг/5 мл

Парентерально: 25, 50 мг/мл для инъекций

Мепробамат (генерик, Милтаун, Икванил, др.) Перорально: таблетки по 200,400, 600 мг Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 200,400 мг

Метиприлон (Нолудар)

Перорально: таблетки по 200 мг, капсулы по 300 мг

Паральдегид (генерик)

Пероральные и ректальные жидкости

Золпидем (Амбиен)

Перорально: таблетки по 5, 10 мг

Избранная литература

BallengerJ. С. Pharmacotherapy of the panic disorders. J. Clin. Psychiatry, 1986; 47 (Suppl.): 27.

Gillin J. C., Byerly W. F. The diagnosis and management of sleep disorders. N. Engl.J. Med. 1990; 322: 239.

Greenblatt D. J., Harmatz J. S., Shader R. I. Clinical pharmacokinetics of anxiolytics and hypnotics in the elderly. Clin. Pharmacokinet. 1991; 21:165.

Langtry H. D., Benfield P. Zolpidem: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs, 1990; 40: 291.

Lin L-H., Whiting P., Harris R. A. Molecular determinants of general anesthetic action: Role of GABAa receptor structure.J.Neurochem. 1993; 60:1548.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!