Ф. Д. Ханстен

Механизмы взаимодействия лекарственных средств

Одним из факторов, способных изменять реакцию организма на лекарственные средства, является сопутствующее назначение других препаратов. Существуют различные механизмы, посредством которых взаимодействуют лекарства, но большинство из них можно отнести к фармакокинетическим (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция), фармакодинамическим или к их сочетанию. Знание механизма взаимодействия вводимых препаратов часто является клинически полезным, так как может предсказать время действия лекарства и помочь предотвратить его нежелательные взаимодействия. Некоторые важные лекарственные взаимодействия развиваются при участии двух или более механизмов.

Фармакокинетические механизмы

Всасывание в желудочно-кишечном тракте может быть нарушено сопутствующим назначением других средств, которые, во-первых, адсорбируют лекарство на своей поверхности, во-вторых, связываются с препаратом или образуют с ним хелатные соединения, в-третьих, изменяют pH желудка или, в-четвертых, изменяют моторику желудочно-кишечного тракта. Необходимо понимать различие между влиянием на скорость всасывания и влиянием на величину всасывания. Угнетение только скорости абсорбции препарата не столь клиничес ки важно, как уменьшение ее величины, которое приводит к достижению лишь субтерапевтического уровня препарата в плазме.

Механизмы, посредством которых взаимодействие лекарственных средств изменяет распределение препаратов, включают конкуренцию за связывание с белками плазмы и вытеснение из участков связывания в тканях. Хотя конкуренция за связывание с плазменными белками повышает свободную концентрацию вытесненного препарата в крови (а значит, и его эффект), это увеличение, как правило, временное вследствие компенсаторного повышения распределения препарата. Клиническая значимость вытеснения препарата из связи с белками, вероятно, преувеличена; современные данные указывают на малую вероятность того, что такие взаимодействия приводят к побочным эффектам. Вытеснение из тканевых участков связывания может способствовать повышению концентрации лекарства в крови. Такой механизм объясняет, например, возрастание концентрации дигоксина при сопутствующем лечении хинидином.

Сопутствующая терапия может стимулировать или ингибировать метаболизм лекарственных веществ. Барбитураты, карбамазепин, глютетимид, фенитоин, примидон, рифампин, рифабутин вызывают индукцию (стимуляцию) микросомальной ферментативной системы печени, метаболизирую-щей лекарственные средства Индукция ферментов не происходит быстро: максимальный эффект развивается обычно через 7-10 дней. Такое же или более длительное время требуется и для ее исчезновения после прекращения приема индуктора ферментов. Угнетение метаболизма в целом происходит быстрее, чем индукция ферментов, и может на чаться, как только будет достигнута достаточная концентрация ингибитора в печени. Однако, если у препарата длительный период полувыведения, может пройти неделя или более до достижения нового постоянного уровня в плазме. В список лекарств, которые могут ингибировать микросомальный метаболизм в печени других средств, включены алло-пуринол, хлорамфеникол, циметидин, ципрофлок-сацин, кларитромицин, дилтиазем, дисульфирам, эноксацин, эритромицин, флуконазол, изониазид, итраконазол, кетоконазол, метронидазол, микона-зол, омепразол, фенилбутазон, пропоксифен, сульфаниламиды и верапамил.

Сопутствующая лекарственная терапия также может нарушать почечную экскрецию активного препарата. На почечную экскрецию лекарств, являющихся слабыми кислотами или слабыми основаниями, могут повлиять другие средства, которые изменяют pH мочи. Это происходит вследствие изменения ионизации препарата, приводящего к нарушению его жирорастворимости и, следовательно, его способности реабсорбироваться обратно в кровь из почечных канальцев. Для некоторых препаратов важным путем элиминации является активная секреция в просвет почечных канальцев. Нарушение этого процесса при сопутствующей лекарственной терапии изменяет уровень препарата в плазме и фармакологический ответ на его введение.

Фармакодинамические механизмы

При одновременном введении двух препаратов со сходными фармакологическими эффектами обычно наблюдается аддитивный или синергичный ответ. При этом препараты могут действовать на один и тот же рецептор или на разные рецепторы. Напротив, одновременно принимаемые средства с противоположными фармакологическими эффектами могут снизить ответ на один из них или на оба этих препарата. Фармакодинамические взаимодей ствия лекарственных средств относительно часто встречаются в клинической практике, но их побочные эффекты можно минимизировать, если предвидеть такое взаимодействие и принять соответствующие контрмеры.

Сочетанная токсичность

Сочетанное применение двух или более средств, каждое из которых оказывает токсическое действие на один и тот же орган, может значительно повысить вероятность его повреждения. Например, одновременное назначение двух нефротоксичных препаратов может вызвать повреждение почек, даже если доза каждого из них в отдельности недостаточна для развития токсического эффекта. Более того, органотоксичность препарата может быть усилена другим средством, не оказывающим собственное токсическое действие на этот орган.

Предсказуемость

лекарственного

взаимодействия

Сведения, приведенные в табл. П-1, использованы здесь для оценки предсказуемости лекарственного взаимодействия. Эти оценки помогут определить, произойдет или нет взаимодействие, но не всегда означают, что это взаимодействие вызовет побочный эффект. Вызовет ли вероятное взаимодействие побочный эффект, зависит, во-первых, от наличия факторов, которые предрасполагают к нежелательным проявлениям лекарственного взаимодействия (заболевания, особенности функционирования органов, доза препаратов и пр.), и, во-вторых, понимания со стороны врача необходимости проведения соответствующих наблюдений или принятия предупредительных мер.
















Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!