Ян А. Рейд

В большинстве тканей пептиды являются средством сообщения между клетками. Как указывается в главах 6 и 20, они могут играть важную роль в функционировании автономной и центральной нервной систем. Некоторые из пептидов оказывают выраженное прямое действие на гладкие мышцы сосудов и иную гладкую мускулатуру. К ним относятся как вазоконстрикторы (ангиотензин II, вазопрессин, эндотелии и нейропептид У), так и вазодилататоры (брадикинин и другие кинины, предсердный натрийуретический пептид, вазоактивный интестинальный пептид, субстанция Р, ней-ротензин и пептид, связанный с геном кальцитони-на). В этой главе рассматривается влияние пептидов на гладкую мускулатуру.

Ангиотензин

Биосинтез ангиотензина

Пути образования и метаболизма ангиотензина II суммированы на рис. 17-1. Основные этапы включают ферментативное отщепление ангиотензина I от ангиотензиногена с помощью ренина, превращение ангиотензина I в ангиотензин II с помощью превращающего фермента и расщепление ангиотензина II несколькими пептидазами.

Ренин и факторы, контролирующие секрецию ренина

Ренин представляет собой аспартилпротеазу, которая специфически катализирует гидролитическое отщепление декапептида ангиотензина I от ангиотензиногена. Ренин синтезируется из препрогормона, который сначала превращается в неактивный проренин, а затем в активный конечный продукт - гликопротеид, состоящий из 340 аминокислот.

Большая часть ренина (возможно, и весь), находящегося в циркуляции, имеет почечное происхож дение. Ферменты с рениноподобной активностью присутствуют в некоторых тканях вне почек, в том числе в кровеносных сосудах, матке, слюнных железах и коре надпочечников, но их физиологическая роль неизвестна. В почках ренин синтезируется и хранится в особом отделе нефрона, юкста-гломерулярном аппарате, который состоит из афферентной и эфферентной артериол и плотного пятна (macula densa). Афферентная артериола и в меньшей степени эфферентная содержат специализированные гранулярные клетки, называемые юк-стагломерулярными клетками, которые являются местом синтеза, хранения и высвобождения ренина. Плотное пятно - специализированный сегмент канальца, тесно связанный с сосудистым компонентом юкстагломерулярного аппарата. Юкстагломе-рулярный аппарат иннервируется адренергическими нейронами.

Скорость секреции ренина почками является основным фактором, определяющим активность ре-нин-ангиотензиновой системы. Секреция ренина контролируется рядом структур, в том числе сосудистыми рецепторами почек, плотным пятном, симпатической нервной системой и ангиотензином II.

А. Почечный сосудистый рецептор. Сосудистые рецепторы почек функционируют как рецепторы растяжения. Уменьшение растяжения приводит к увеличению высвобождения ренина, и наоборот. Рецепторы расположены в афферентной артерио-ле, но, возможно, юкстагломерулярные клетки сами по себе чувствительны к изменению растяжения.

Б. Плотное пятно. Macula densa содержит иной тип рецепторов, которые чувствительны к изменениям доставки натрия или хлорида в дистальный каналец. Уменьшение их доставки приводит к стимуляции секреции ренина, и наоборот. Установлен но, что эти реакции опосредуются люминальным механизмом сочетанного транспорта Na+, K+, 2С1',‘ чувствительного к изменениям концентрации СГв просвете канальца (Lorenz et al., 1991).

пятну. В других случаях стимуляция а-адреноре-цепторов может подавлять секрецию ренина.

На скорость секреции ренина также оказывают влияние адреналин и норадреналин, находящиеся в циркуляции. Эти катехоламины могут действовать посредством тех же механизмов, что и норадреналин, который высвобождается из симпатических нервов почек. Однако есть данные о том, что секреторная реакция ренина на циркулирующие катехоламины опосредуется главным образом внепочечными Р-рецепторами. Расположение этих рецепторов и способы их влияния на секрецию ренина пока не установлены.

Г. Ангиотензин. Ангиотензин II угнетает секрецию ренина. Этот механизм, связанный с прямым действием пептида на юкстагломерулярные клетки, является основой “короткой петли” отрицательной обратной связи, контролирующей секрецию ренина. Нарушение этого механизма антагонистами ренин-ангиотензиновой системы приводит к стимуляции секреции ренина.

Д. Фармакологические влияния на секрецию ренина. Высвобождение ренина изменяется при действии многих фармакологических агентов. Его усиливают вазодилататоры (гидралазин, минокси-дил, нитропруссид), агонисты p-адренорецепторов (изопротеренол), антагонисты а-адренорецепторов и большинство диуретиков и анестетиков. Стимуляция объясняется вовлечением уже рассмотренных механизмов контроля. Вещества, подавляющие выделение ренина, рассматриваются в разделе, касающемся антагонистов ренин-ангиотензиновой системы.

В. Симпатическая нервная система. В контроле секреции ренина важную роль играет симпатическая иннервация юкстагломерулярного аппарата. При увеличении активности нервного аппарата почек усиливается секреция ренина, тогда как денервация почек приводит к его подавлению. Норадреналин стимулирует секрецию ренина, прямо влияя на юкстагломерулярные клетки. Этот эффект опосредуется p-адренорецепторами и активацией аденилатциклазы с образованием цАМФ. У человека это Ргрецепторы. В некоторых ситуациях норадреналин вызывает непрямое усиление секреции ренина через а-рецепторы. Такая стимуляция связанна с сужением афферентной артериолы, последующей активацией сосудистого рецептора почек и снижением доставки хлорида натрия к плотному

Ангиотензиноген

Ангиотензиноген - пептид, находящийся в циркуляции, от которого ренин отщепляет ангиотензин I. Ангиотензиноген образуется в печени. У человека это гликопротеид с мол. м. примерно 57 ООО. На рис. 17-1 представлены 14 аминокислот с Оконца молекулы. Концентрация ангиотензиногена в крови человека меньше, чем Km (концентрация, вызывающая 50 %-ную от максимума реакцию) для взаимодействия ренина и ангиотензиногена. Следовательно, это важный фактор, определяющий скорость образования ангиотензина.

Синтез ангиотензиногена повышается под влиянием кортикостероидов, эстрогенов, гормонов щитовидной железы и ангиотензина И. Концентра ция ангиотензиногена в плазме увеличивается у больных с синдромом Кушинга и у пациентов, получающих лечение глюкокортикоидами. Она возрастает также при беременности и у женщин, принимающих эстрогенсодержащие оральные контрацептивы.

Ангиотензин I

Хотя ангиотензин I содержит пептидную последовательность, необходимую для проявления всех эффектов ренин-ангиотензиновой системы, он не является биологически активным. Для акгива-ции он должен быть превращен в ангиотензин II с помощью конвертирующего фермента (рис. 17-1). На ангиотензин I могут также оказывать действие аминопептидазы плазмы или тканей с образованием [des-AspI]ангиотензина I, который в свою очередь превращается в [des-Asp I ]ангиотензин II (известный как ангиотензин III) под влиянием конвертирующего фермента.

Конвертирующий фермент (пептидилдипептидаза, PDPi кининаза II)

Конвертирующий (превращающий) фермент является дипептидилкарбоксипептидазой, которая катализирует отщепление дипептидов от С-конца некоторых пептидов. Наиболее важные его субстраты - ангиотензин I, который он превращает в ангиотензин II, и инактивируемый им брадикинин. Кроме того, он расщепляет энкефалины и субстанцию Р, но физиологическое значение этих реакций неясно. Ангиотензин II не гидролизуется конвертирующим ферментом из-за наличия пролиново-го остатка в предпоследнем положении. Этот фермент широко распространен в организме. В большинстве тканей он располагается на люминальной поверхности клеток эндотелия сосудов и таким образом тесно контактирует с циркулирующей кровью.

Действие ангиотензина Il

Ангиотензин II оказывает существенное воздействие на ряд органов, включая гладкую мускулатуру сосудов, кору надпочечников, почки и мозг. Благодаря этим эффектам ренин-ангиотензиновая система играет ключевую роль в регуляции баланса жидкости и электролитов и поддержании АД. Гиперакгивность ренин-ангиотензиновой системы может привести к гипертензии и нарушениям вод-но-элекгролитного гомеостаза.

Влияние на артериальное давление

Ангиотензин II является очень активным прессорным веществом: при пересчете на молярные концентрации он примерно в 40 раз активнее, чем норадреналин. Прессорная реакция на ангиотензин II, введенный внутривенно, развивается быстро (через 10-15 с) и поддерживается при постоянной инфузии пептида. Основной компонент прессорной реакции на внутривенное введение ангиотензина II связан с прямым сокращением гладкой мускулатуры сосудов, особенно артериол. Кроме того, ангиотензин II повышает АД за счет влияния на мозг и автономную нервную систему. Прессорная реакция на ангиотензин может сопровождаться незначительной рефлекторной брадикардией или проходить без нее. Очевидно это связано с тем, что ангиотензин, влияя на мозг, настраивает барорефлекторный контроль частоты сердечных сокращений на более высокий уровень АД (Reid, 1992).

Ангиотензин II влияет и на периферическую нервную систему. Он стимулирует автономные ганглии, повышает высвобождение адреналина и норадреналина из мозгового вещества надпочечников и, что наиболее важно, облегчает симпатическую передачу за счет влияния на адренергические нервные окончания. Последний эффект связан как с увеличением высвобождения, так и с уменьшением обратного захвата норадреналина. Ангиотензин II оказывает также прямое положительное инотропное действие на сердце, хотя это имеет меньшее значение.

Влияние на кору надпочечников

Ангиотензин II прямо действует на клубочковую зону коры надпочечников, стимулируя биосинтез и секрецию альдостерона. В больших дозах он усиливает и секрецию глюкокортикоидов.

Влияние на почки

Ангиотензин II непосредственно влияет на почки и вызывает сужение почечных сосудов, повышает проксимальную канальцевую реабсорбцию натрия и, как уже упоминалось, подавляет секрецию ренина.

Влияние на центральную нервную систему

Помимо влияния на ЦНС, которое связано с регуляцией АД, ангиотензин II оказывает центральное действие, проявляющееся усилением жажды (дипсогенный эффект), и увеличивает секрецию вазопрессина и АКТГ. Физиологическое значение влияния ангиотензина II на потребление жидкости и секрецию гормона гипофиза неясно.

Влияние на клеточный рост

Ангиотензин II является митогеном в отношении мышечных клеток сосудов и сердца и может вносить вклад в развитие сердечно-сосудистой гипертрофии (Schellmg, 1991). Ряд данных указывает на то, что ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента замедляют или предупреждают морфологические изменения после инфаркта миокарда, приводящие к застойной сердечной недостаточности (Konstam et б1., 1992).

Рецепторы ангиотензина и механизм действия

Рецепторы ангиотензина II найдены во многих тканях, в том числе в гладкой мускулатуре сосудов, коре надпочечников, почках, матке и мозгу. Подобно рецепторам других полипетидных гормонов, рецепторы ангиотензина II расположены на плазматической мембране клеток-мишеней, что обеспечивает быстрое начало гормональной реакции.

Недавно были выделены два подтипа рецепторов ангиотензина II, названные ATt и AT2 (Bumpus et б1., 1991), которые отличаются по сродству к пептидному (CGP42112A) и непептидным (лозартан [DuP 753], PD 123177) антагонистам и чувствительности к веществам, восстанавливающим сульфгидрильные группы. AT ,-рецепторы имеют высокое сродство к лозартану и низкое к PD 123177 и CGP 42112 А, тогда как АТ2-рецепторы имеют высокий аффинитет к PD 123177 и CGP 42112А и низкий - к лозартану. Ангиотензин II и саралазин связываются в равной степени с обоими подтипами рецепторов. Связывание ангиотензина II с AT ,-рецепторами, но не с АТ2-рецепторами, уменьшается при действии таких восстановителей сульфгидрильных групп, как дитиотрейтол. Соотношение подтипов рецепторов варьирует в разных тканях: AT, преобладают в гладкой мускулатуре сосудов.

Большинство известных эффектов ангиотензина II опосредуются AT,-подтипом рецепторов. Он принадлежит к надсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком. Связывание ангиотензина II с AT, в гладкой мускулатуре сосудов приводит к опосредованному фосфолипазой С образованию инозитолтрифосфата (ИТФ) и диацилглицерола (ДАГ). ИТФ мобилизует Ca2+ из саркоплазматического ретикулума, а ДАГ активирует протеинкиназу С. Эти два эффекта приводят к сокращению гладкой мускулатуры. В других тканях AT,-рецеп-торы сопряжены с другими механизмами передачи сигналов, в том числе с ингибированием аденилат-циклазы. Функция и пути передачи сигналов от АТ2-рецепторов пока не изучены.

Метаболизм ангиотензина I

Ангиотензин II быстро исчезает из циркуляции и имеет период полувыведения 15-60 с. Он мета-болизируется во время прохождения через большинство сосудистых бассейнов (важным исключением являются легкие) различными пептидазами, которые объединяют под общим названием ангио-тензиназы. Большинство метаболитов ангиотензина II биологически неактивны, но начальный продукт действия аминопептидаз - [des-Aspl] ангиотензин II - сохраняет выраженную биологическую активность.

Антагонисты ренин-ангиотензиновой системы

В настоящее время существует много средств, которые блокируют образование или действие ангиотензина II. Эти вещества могут подавлять секрецию ренина, его ферментативную активность, превращение ангиотензина I в ангиотензин II или влиять на рецепторы ангиотензина II.

Вещества, блокирующие секрецию ренина

Некоторые вещества, влияющие на симпатическую нервную систему, подавляют секрецию ренина. Примерами могут служить клонидин, пропра-нолол и метилдопа. Клонидин подавляет секрецию ренина за счет связанного с центральным действием угнетения нервной активности в почках. Он может оказывать и прямое интраренальное действие. Механизм, за счет которого метилдопа подавляет секрецию ренина, не установлен, но он может быть сходным с центральным действием клонидина. Пропранолол и другие Р-адреноблокирующие препараты действуют за счет блокады интра- и экстраренальных Р-рецепторов, участвующих в нервном контроле секреции ренина.

Ингибиторы ренина

Действие ренина может быть заблокировано пентапептидом пепстатином, который ингибирует также эффект других протеаз, таких как пепсин и катепсин D. Применение пепстатина in vivo ограничивается его малой растворимостью, но уже синтезирована более растворимая форма - N-ацетил-пепстатин. На основе синтеза аминокислотной последовательности, воспроизводящей область расщепления ангиотензиногена, созданы конкурентные ингибиторы ренина. Основная трудность их использования связана с низкой растворимостью. Однако один из этих пептидов (Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys) достаточно растворим и является эффективным ингибитором ренина in vivo. Недавно были созданы ингибиторы ренина, действующие при приеме внутрь. Некоторые из них активны, имеют высокую специфичность в отношении ренина и понижают АД у больных с гипертензией. Тем не менее необходимо дальнейшее повышение эффективности и биодоступности этих ингибиторов при приеме внутрь.

Ингибиторы конвертирующего фермента

Из яда южноамериканской гадюки Во1Ьторв jararaca выделен нонапептидный ингибитор конвертирующего фермента. Высокую активность проявляет и синтетическая форма этого пептида теп-ротид. Однако он активен только при внутривенном введении. В настоящее время широко применяется целый класс ингибиторов ангиотензинпрев-ращающего фермента (АПФ), эффективных при приеме внутрь и действующих на его активный центр. Типичными представителями этого класса являются каптоприл и эналаприл (рис. 17-2). Синтезировано много новых активных ингибиторов АПФ ^аПеШ, 1990). Следует заметить, что ингибиторы АПФ не только блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин И, но и ингибируют разрушение других веществ, включая брадйкинин, субстанцию Р и энкефалины. Последний эффект участвует в антигипертензивном действии ингибиторов АПФ и объясняет такие побочные реакции как кашель и сосудистый отек. Широкие исследования доказали ценность ингибиторов АПФ при гипертензии и застойной сердечной недостаточности (главы 11 и 13). Не так давно установлено, что эти средства могут также оказывать защитное действие при диабетическом поражении сосудов почек и других заболеваниях ( Вргек et а1., 1992).

Антагонисты ангиотензина

Замена фенилаланина в положении 8 молекулы ангиотензина II алифатическими остатками (глицин, аланин, лейцин, изолейцин или треонин) приводит к образованию активных антагонистов дей-

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, активные при пероральном приеме

Рис. 17-2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, активные при пероральном приеме. ЭналапрИй'* является пролекарством - этиловым эфиром, который гидролизуется в организме ......

ствия ангиотензина И. Замещение N-концевой аспарагиновой кислоты саркозином (N-метил-гли-цин) удлиняет период полусуществования пептидов и тем самым увеличивает их активность. Наиболее известен из антагонистов [Sar^ Val^ А1а8]ан-гиотензин-(1-8)октапептид, или саралазин.

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Fro-Phe Ангиотензин Il

Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala

Саралазин

Он проявляет некоторую агонистическую активность и может оказывать прессорное действие, особенно при низком уровне ангиотензина II в циркулирующей крови. Саралазин следует вводить внутривенно, что серьезно ограничивает его применение в качестве антигипертензивного средства. Однако он применяется для выявления ренинзависи-мой гипертензии и других гиперренинемических состояний. В целом аналоги ангиотензина менее эффективны по способности понижать АД, чем ингибиторы АПФ. Это различие отражает как парциальную агонистическую активность аналогов ангиотензина, так и потенцирование действия бра-дикинина ингибиторами АПФ.

Недавно был создан новый класс непептидных антагонистов ангиотензина II. Один из них - DuP 753 (лозартан), является активным и специфичным конкурентным антагонистом AT ,-рецепто-ров ангиотензина (рис. 17-3). Лозартан активен при

приеме внутрь и не проявляет агонистической активности. Он понижает АД у больных с эссенциаль-ной гипертензией и исследуется в качестве средства для терапии гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Существуют и антагонисты АТ2-ре-цепторов, например PD 123177 (рис. 17-3), но они пока не применяются в клинике.

Кинины

Биосинтез кининов

Кинины - это группа активных сосудорасширяющих пептидов. Они образуются из белковых субстратов кининогенов под действием ферментов, известных как калликреины, или кининогеназы. С биохимической точки зрения, калликреин-кинино-вая система имеет ряд черт, общих с ренин-ангио-тензиновой системой.

Калликреины

Калликреины присутствуют в плазме и некоторых тканях, включая почки, поджелудочную железу, кишечник, потовые и слюнные железы. Это сериновые протеазы, весьма похожие по строению активного центра и каталитическим свойствам на такие ферменты как трипсин, химотрипсин, эластаза, тромбин, плазмин и другие сериновые протеазы. Они являются гликопротеидами. Тканевые каллик-

Структуры антагониста ангиотензиновых АТ,-рецепторов DuP 753 (лозартан) и антагониста ангиотензи-новых АТгрецепторов PD 123177

Рис. 17-3. Структуры антагониста ангиотензиновых АТ,-рецепторов DuP 753 (лозартан) и антагониста ангиотензи-новых АТгрецепторов PD 123177

реины имеют мол. м: в диапазоне между 25 ООО и 40 ООО, калликреины плазмы - примерно 100 ООО.

Плазменный калликреин циркулирует в крови в виде предшественника, прекалликреина, который образуется в печени. Калликреин плазмы может активироваться трипсином, фактором Хагемана и, возможно, самим калликреином. Некоторые калликреины железистой ткани существуют в форме прекалликреинов; другие же находятся в активной форме. В целом, гландулярные калликреины очень отличаются по биохимическим свойствам от плазменных. Было показано, что калликреины могут превращать проренин в активный ренин, но физиологическая роль этого превращения не установлена.

Кининогены

Калликреин-кининовая система

Рис. 17-4. Калликреин-кининовая система. Кининаза II идентична конвертирующему ферменту пептидилдипеп-тидазе

Предшественники кининов кининогены присутствуют в плазме, лимфе и интерстициальной жидкости. По меньшей мере две формы кининогена находятся в плазме: низкомолекулярная форма

(LMW-кининоген) и высокомолекулярная форма (HMW-кининоген). Обе являются кислыми гликопротеидами, содержащими одну полипептидную цепь. Около 15-20 % общего количества кининогена плазмы находится в HM W-форме. Полагают, что LMW-кининоген проходит через стенку капилляров и служит субстратом для тканевых калликреи-нов, тогда как HMW-кининоген содержится в кровотоке и служит субстратом калликреина плазмы.

Образование кининов в плазме и тканях

Путь образования и метаболизма кининов показан на рис. 17-4. У млекопитающих известны три кинина: брадикинин, лизил-брадикинин (извест ный также как каллидин) и метионил-лизил-бра-дикинин. Они имеют следующие структуры:

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

1 23456789

Брадикинин

Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Лизил-брадикинин (каллидин, Lys-брадикинин)

Met-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Метионил-лизил-брадикинин

(Met-Lys-брадикинин)

Отметим, что все они содержат брадикинин в своей структуре. Каждый кинин образуется из кининогена под действием своего фермента. Брадикинин высвобождается калликреином плазмы, лизил-брадикинин - гландулярным калликреином, а метионил-лизил-брадикинин - пепсином и пепсиноподобными ферментами. Предпочтительным субстратом для плазменного калликреина является HMW-кининоген, а для тканевого калликреи-на - LMW-кининоген. Часть лизил-брадикинина превращается в брадикинин под влиянием аминопептидазы. Все три кинина обнаруживаются в плазме, но преобладает брадикинин. Все они присутствуют и в моче. Лизил-брадикинин - основной кинин мочи. Возможно, он образуется под влиянием почечного калликреина. Почечная аминопептидаза превращает лизил-брадикинин в брадикинин. Метионил-лизил-брадикинин выявляется в подкисленной моче: кислая среда активирует уропеп-синоген, который катализирует образование мети-онил-лизил-брадикинина из кининогенов мочи.

Действие кининов

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Кинины вызывают выраженную вазодилатацию в ряде сосудистых областей, в том числе в сердце, почках, кишечнике, скелетной мускулатуре и печени. В этом отношении кинины примерно в 10 раз активнее, чем гистамин. Вазодилатация может быть связана с прямым угнетающим действием кининов на гладкую мускулатуру артериол, может опосредоваться высвобождением эндотелиального расслабляющего фактора (endothelium-derived relaxing factor - EDRF), которым является оксид азота, или сосудорасширяющими простагландинами, такими как ПГЕ2И ПГ12. В противоположность этому преобладающий эффект простагландинов на вены - суживающий, это может быть связано с прямой стимуляцией гладкой мускулатуры вен или высвобождением веноконстрикторных простагландинов, таких как IirFio. Кинины также вызывают сокращение большей части висцеральной гладкой мускулатуры.

При внутривенном введении кинины вызывают быстрое падение АД, связанное с их вазодилатиру-ющим эффектом. Гипотензивная реакция на бради-кинин очень кратковременна. Внутривенная инфузия пептида не приводит к стойкому понижению АД; длительную гипотензию можно вызвать, прогрессивно наращивая скорость инфузии. Быстрая обратимость гипотензивного действия кининов связана прежде всего с рефлекторным повышением частоты сердечных сокращений, сердечного выброса и сократительной функции миокарда. У некоторых видов животных брадикинин вызывает двухфазные изменения АД: начальную гипотензивную реакцию, за которой следует подъем выше исходного уровня. Увеличение АД, видимо, связано с рефлекторной активацией симпатической нервной системы, хотя следует отметить, что при некоторых условиях брадикинин может непосредственно высвобождать катехоламины из мозгового вещества надпочечников и стимулировать симпатические ганглии. Брадикинин повышает АД и при введении в ЦНС, но физиологическое значение этого эффекта неясно, так как маловероятно, что кинины проходят через гематоэнцефалический барьер. Кинины не оказывают отчетливого влияния на симпатические или парасимпатические нервные окончания.

Расширение артериол, вызванное кининами, приводит к увеличению давления и кровотока через капиллярное русло, тем самым, способствуя току жидкости из крови в ткани. Этот эффект может облетаться повышением проницаемости капилляров, связанным с сокращением эндотелиальных клеток и расширением межклеточных промежутков, а также вторичным увеличением венозного давления в связи с веноконстрикцией. В результате этих изменений вода и растворенные в ней ве- 12

щества выходят из крови во внеклеточную жидкость, увеличивается ток лимфы, может возникнуть отек.

Влияние на эндокринные и экзокринные железы

Как уже упоминалось, прекалликреины и кал-ликреины обнаружены в некоторых железистых тканях, в том числе в поджелудочной железе, почках, слюнных и потовых железах, и могут выделяться в секреторную жидкость этих органов. Функция, ферментов в этих тканях неизвестна. Ферменты (или активные кинины) могут попадать из органов в кровь и действовать как местные модуляторы кровотока. Так как кинины существенно влияют на гладкую мускулатуру, они могут модулировать тонус выводящих протоков слюнных и поджелудочной желез и участвовать в регуляции моторики желудочно-кишечного тракта. Оказывая действие на трансэпителиальный транспорт воды, электролитов, глюкозы и аминокислот, они регулируют транспорт этих веществ в желудочно-кишечном тракте и почках. Наконец, калликреины участвуют в физиологической активации различных прогормонов, в том числе проинсулина и проренина.

Роль в воспалении

Кинины играют важную роль в воспалительном процессе. Калликреины и кинины способны вызывать все симптомы воспаления. Выработка кининов повышается при воспалительном повреждении, вызванном различными способами.

Влияние на чувствительные нервы

Кинины являются активными веществами, вызывающими болевые ощущения при внутрикожном введении или при аппликации. Они вызывают боль, стимулируя ноцицептивные афференты кожи и внутренних органов.

Рецепторы кининов и механизмы действия

Биологические эффекты кининов опосредуются специфическими рецепторами, расположенными на мембранах тканей-мишеней. Определены два типа рецепторов кининов, которые называют Bi

и В2. (Заметим, что В обозначает брадикинин, а не Р-адренорецептор). Биологическая оценка В ,-ре-цепторных систем показала, что Lys-брадикинин и Met-Lys-брадикинин примерно в 10 и 76 раз соответственно более активны в них, чем брадикинин. Окгапептид [des-Arg9]6pa^ЩKHHHH активнее в 10 раз, а гептапептид [des-Phe8-des-Arg9]6paaHKHHHH неактивен. К основным В2-рецепторным системам проявляет наибольшее сродство брадикинин, за ним следуют Lys-брадикинин и затем Met-Lys-бра-дикинин. Единственным исключением являются В2-рецепторы, которые участвуют в сокращении гладкой мускулатуры вен: считается, что они более чувствительны к Lys-брадикинину.

Большинство эффектов брадикинина и калли-дина опосредуются В2-рецепторами, которые принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками. Связывание с рецепторами приводит к множественным эффектам передачи сигналов, в том числе мобилизации Са2+, транспорту С1", образованию N0 и активации фосфолипазы С, фосфолипазы А2 и аденилатциклазы.

Метаболизм кининов

Кинины быстро метаболизируются (период полувыведения < 15 с) под действием неспецифических экзо- или эндопептидаз, обычно обозначаемых как кининазы. Достаточно подробно изучены две кининазы плазмы. Кининаза I синтезируется в печени и является карбоксипеПтидазой, которая отщепляет аргининовый остаток с С-конца. Кининаза II присутствует в плазме и эндотелиальных клетках сосудов. Она идентична АПФ (пептидилдипеп-тидаза). Кининаза II инактивирует кинины путем отщепления С-концевого дипептида фенилаланил-аргинина. Подобно ангиотензину I брадикинин почти полностью гидролизуется во время прохождения через легочное сосудистое русло.

Вещества, влияющие на калликреин-кининовую систему

В настоящее время известны вещества, которые модифицируют активность калликреин-кинино-вой системы, хотя они и не нашли широкого клинического применения. Синтез кининов может быть подавлен ингибитором калликреина апротинином. Обнаружены конкурентные ингибиторы Вх-и В2-рецепторов. Примером антагониста В,-рецеп-торов является [Ьеи8^ез-А^9]6раАНКНННН. В2-ре-цепторы блокируются [ТЫ 8,Б-РЬе7]брадикинином, который в некоторой степени блокирует и В,-рецепторы. Недавно созданный антагонист В2-рецепторов DArg[Hyp3,TЫБ
1 DTic7,0ic8]6paf1H-

кинин (Ное 140) специфично и с высокой активностью ингибирует широкий спектр реакций на брадикинин. Действие кининов, связанное с генерацией простагландинов, может быть неспецифически заблокировано ингибиторами синтеза про-стагландинов. Наконец, активность кининов можно усилить ингибиторами АПФ, которые блокируют разрушение этих пептидов. Однако сложно определить, связаны ли эффекты ингибиторов АПФ с накоплением кининов или с угнетением синтеза ангиотензина II.

Вазопрессин

Вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ) играет важную роль в долгосрочном контроле АД, который осуществляется благодаря его способности увеличивать реабсорбцию воды в почках. Этот и другие аспекты физиологии вазопрессина рассматриваются в главах 15 и 36.

Существуют свидетельства того, что вазопрес-син участвует в краткосрочной регуляции АД за счет сосудосуживающего действия. Пептид повышает общее периферическое сопротивление при введении в дозах, меньших, чем те, которые необходимы для максимальной концентрации мочи. Эти дозы обычно не повышают АД, потому что вазопрессорной активности пептида эффективно противодействует рефлекторное снижение сердечного выброса. Если влияние этого рефлекса устраняется, например при шоке, чувствительность к прессорному действию вазопрессина значительно повышается. Она также возрастает у больных с идиопатической ортостатической гипотензией. Более высокие дозы вазопрессина повышают АД, даже когда барорецепторные рефлексы интактны. Эти дозы обычно выше, чем необходимые для максимальной концентрации мочи, однако прессорная реакция может быть получена, когда концентрация вазоп-рессина в плазме возрастает до уровня, который достигается во время кровотечения без развития гипотензии.

Рецепторы вазопрессина и антагонисты

Действие вазопрессина опосредуется активацией специфических мембранных рецепторов. Выделяют два подтипа рецепторов вазопрессина - У,-рецепторы, ответственные за сосудосуживающее действие пептида, и У2-рецепторы, через которые осуществляется антидиуретическое действие. V!-эффекгы сопряжены с активацией фосфолипазы С, образованием инозитолтрифосфата и повышением внутриклеточной концентрации Са2+. Угэффекты опосредуются активацией аденилат-циклазы.

Синтезированы пептиды, подобные вазопресси-ну, которые селективны в отношении вазоконстрикторного или антидиуретического действия. Наиболее избирательным современным синтетическим У^сосудосуживающим агонистом является ^е2, Не3, Огп8]вазотоцин. Селективные У2-антидиурети-ческие аналоги представлены /-деамино [О-Лгё8]аргНННН-Ва30прессНН0М (dDVAP) и

/-деамино[Уа1а, В-АЛ8]аргинин-вазопрессином

^УОЛУР]. Имеются и специфические антагонисты вазоконстрикторного действия вазопрессина. Одним из наиболее активных У1-антагонистов является [1-(р-меркапто-р,р-циклопентаметиленпро-пионовая кислота)-2-(0-метил)тирозин]аргинин-вазопрессин. Это соединение обладает также анти-окситоциновым эффектом, но не ингибирует антидиуретическое действие вазопрессина. Оно не взаимодействует с другими прессорными веществами типа ангиотензина и норадреналина. Недавно получено сообщение об активном конкурентном антагонисте У1-рецепторов, эффективном при приеме внутрь (Уататига et а1., 1991). Известны и антагонисты антидиуретического действия вазопрессина.

Антагонисты вазопрессорного действия особенно полезны для изучения роли эндогенного вазо-прессина в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Антагонисты не оказывают влияния на сердечно-сосудистую систему, ковда их вводят животным с уровнем вазопрессина в крови в пределах нормы или ниже. Однако при их введении крысам или собакам в условиях обезвоживания, когда уровень вазопрессина в крови повышен, происходит быстрое снижение АД или общего периферического сопротивления. Блокада вазопрессина понижает также АД у животных с недостаточнос тью надпочечников и нарушает регуляцию АД при кровотечении. Таким образом, наблюдения показывают, что, благодаря своему вазоконстрикгорному действию, вазопрессин оказывает существенное регуляторное влияние на сердечно-сосудистую систему.

Имеются доказательства того, что вазопрессин может быть использован в создании экспериментальной гипертензии у животных и задействован в патогенезе некоторых форм гипертензии у человека. Для исследования этой важной проблемы необходимо применение различных антагонистов вазоп-рессина.

Предсердный натрийуретический пептид

Предсердия животных содержат пептиды с выраженной натрийуретической активностью, которые обычно обозначают как предсердные натрийуретические пептиды (ANP), кардионатрины, атри-опептины или аурикулицы. Это производные С-концевого участка общего предшественника - npenpoANP, который представляет собой пептид, состоящий из 151 аминокислоты. ANP синтезируется в основном в клетках предсердий, но в небольших количествах и в клетках желудочков. Он также образуется нейронами центральной и периферической нервной систем и в легких. ANP циркулирует в форме пептида из 28 аминокислот, который из 17 остатков формирует кольцо и имеет один дисульфидный мостик. Идентифицированы и другие пептиды, тесно связанные с ANP. К ним относят BNP, который подобно ANP синтезируется главным образом в сердце; CNP, который образуется преимущественно в мозгу. Структуры трех пептидов сходны (рис. 17-5), но существуют отличия в их биологических эффектах.

У здоровых людей концентрация ANPj которую измеряют с помощью радиоиммунных методов, колеблется от 15 до 60 пг/мл. Ряд факторов повышает высвобождение ANP из сердца, но наиболее важным из них является растяжение предсердий. Каким образом растяжение увеличивает выделение ANP - неизвестно, но в этом не участвует нервная система сердца. Кроме того, высвобождение ANP возрастает при увеличении объема жидкости, изменении положения тела из вертикального в горизон тальное и при физической нагрузке. В каждом случае активация высвобождения ANP связана, вероятно, с растяжением предсердий, но клеточные механизмы этого процесса не установлены. Выработка ЛОТ1 также усиливается под влиянием глюкокортикоидов, эндотелина, вазопрессина, а-адреноре-цепторов. Наконец, концентрация ЛЫР в плазме повышается при различных патологических состояниях, в том числе при застойной сердечной недостаточности, первичном альдостеронизме, хронической почечной недостаточности и синдроме не-сооответствующей секреции АДГ.

Введение ЛЫР вызывает быстрое и заметное увеличение экскреции натрия и количества мочи. Возрастает скорость клубочковой фильтрации при незначительном изменении почечного кровотока, так что фракция фильтрации увеличивается. Вызванный ЛКР натрийурез, очевидно, связан как с увеличением клубочковой фильтрации, так и со сниже нием проксимальной канальцевой реабсорбции. ЛЫР подавляет также секрецию ренина, альдосте-рона и вазопрессина, и эти изменения способствуют повышению экскреции натрия и воды. Наконец, ЛЫР снижает АД. Гипотензивное действие связано с вазодилатацией, которая обусловлена активированием гуанилатциклазы, повышением уровня цГМФ и снижением концентрации свободного Са2+ в цитозоле. Свой вклад в гипотензивный эффект пептида вносит его способность ингибировать сосудосуживающее действие ангиотензина II и других вазоконстрикторов. Определены три типа рецепторов ЛЫР: ЛЫРа, ЛЫРЬ и ЛЫРс- Рецепторы ЛКРа и ЛЫРЬ связаны с гуанилатциклазой. ЛМРе-ре-цепторы участвуют в клиренсе ЛЫР.

ЛЫР разрушается почти во всех тканях и имеет короткий период полувыведения из крови (3-5 минут). Значительная часть клиренса приходится на эндоцитоз, опосредованный ЛКРе-рецепторами, ко-

Рис. 17-5. Структура предсердных натрийуретических пептидов ANPj BNP и CNP. Последовательности, общие для пептидов, указаны черным цветом

торые широко распределены в тканях организма. ANP разрушается и нейтральной эндопептидазой NEP 24.11, которая метаболизирует несколько вазоактивных пептидов, а также другими ферментами.

Существуют свидетельства того, что ЛОТ1 участвует в физиологической регуляции экскреции натрия. Так, натрийуретическая реакция на увеличение объема жидкости подавляется, по крайней мере у некоторых видов, при введении антител к АМР или при частичном удалении источника циркулирующего АМР путем резекции ушка предсердия. Тем не менее необходимы дополнительные исследования для того, чтобы полностью прояснить физиологическое значение этого пептида. Благодаря способности уменьшать объем крови и АД, АМР и ингибиторы метаболизирующей его МЕР 24.11 исследуются как средства терапии застойной сердечной недостаточности, гипертензии, почечной недостаточности и состояний, сопровождающихся перегрузкой жидкостью.

Эндотелии

Эндотелий является источником ряда веществ с сосудорасширяющей и сосудосуживающей активностью. Один из них - вазоконстрикторный пептид, названный эндотелином, который был впервые изолирован из культуры эндотелиальных клеток аорты.

Этот пептид состоит из 21 аминокислоты с двумя дисульфидными мостиками. Идентифицированы три изоформы: первоначально выделенный эндотелии (ЕТ-1) и два сходных пептида ЕТ-2 и ЕТ-3. Их структуры показаны на рис. 17-6. Эндотелии широко распределен в организме с наибольшими концентрациями в легких, почках, сердце, гипоталамусе и селезенке. Он присутствует в крови, но в низких концентрациях и, возможно, оказывает местное действие преимущественно по паракринно-му или аутокринному типу действия, а не как циркулирующий гормон.

Эндотелии вызывает дозозависимое суживающее действие в отношении большинства сосудистых зон. Он в 100 раз более активен, чем норадреналин в отношении мезентериальной артерии человека. Внутривенное введение пептида вызывает временное снижение АД с последующим длительным его повышением. Кроме того, он вызывает сокращение несосудистой гладкой мускулатуры, в том числе трахеи, матки и кишечника. Другие эффекты эндотелина включают положительное ино-тропное действие, стимуляцию выделения предт сердного натрийуретического гормона и пролиферацию гладкомышечных и других клеток.

Структуры эндотелиновых пептидов эндоте-лина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3

Рис. 17-6. Структуры эндотелиновых пептидов эндоте-лина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3. Последовательности, отличающие три пептида, показаны черным цветом

Рецепторы эндотелина есть во многих тканях и органах, в том числе в крови, сосудистой стенке, сердечной мышце, ЦНС, легких, почках, надпочечнике, селезенке и кишечнике. Идентифицированы два подтипа рецепторов, которые обозначают ETa и ЕТВ. ЕТд-рецепторы имеют высокое сродство к ET-I и низкий аффинитет к ЕТ-3 и расположены в клетках гладкой мускулатуры, где они опосредуют вазоконстрикцию. ЕТв-рецепторы имеют примерно одинаковое сродство к ET-I и ЕТ-3 и расположены на эндотелиальных клетках сосудов, участвуя в высвобождении EDRF и простаноидов. Оба подтипа рецепторов принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком. Связываниеэндо-телина с рецепторами приводит к повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция, что является следствием входа Ca2+ в клетку и стимуляции фосфолипазы С, образования инозитолтрифос-фата и выделения Ca2+ из эндоплазматического ретикулума.

Эндотелии может играть важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы, вносить вклад в патогенез гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, но его конкретная роль еще должна быть изучена. Недавно были открыты антагонисты эндотелина, которые имеют перспективы как средства для терапии гипертензии и сосудистых заболеваний.

Вазоактивный интестинальный пептид

Вазоактивный интестинальный пептид (vasoactive interstinal peptide - VIP) содержит 28 аминокислот и сходен по строению с секретином и глюкагоном. Он имеет следующую структуру:

His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-

Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-

Leu-Asn-Ser-IIe-Leu-Asn-NH2

Вазоактивный интестинальный пептид (VIP)

Первоначально VIP был выделен из легких свиньи, а очищенный образец получен из двенадцатиперстной кишки этого вида животных. В настоящее время известно, что VIP широко распределен в ЦНС и в периферической нервной системе человека и нескольких видов животных. Он находится также в циркулирующей крови, но большинство данных указывает на то, что VIP функционирует скорее как нейротрансмиттер или нейромодулятор, чем как классический гормон.

VIP вызывает выраженную вазодилатацию в большинстве сосудистых областей, в том числе кишечных, легочных, коронарных, почечных и мозговых сосудов. Сосудорасширяющее действие VIP не зависит от влияния на рецепторы норадреналина, ацетилхолина, серотонина и гистамина и, вероятно, связано с прямым влиянием пептида на гладкую мускулатуру сосудов. В результате этого действия АД уменьшается и повышается сердечный выброс. Механизм сосудорасширяющего действия VIP полностью не выяснен. Однако полагают, что он связывается со специфическими рецепторами кровеносных сосудов и стимулирует выработку цАМФ. Этот эффект присущ пептиду, который выделяют из неадренергических, нехолинергических VIP-содержащих нервных волокон, связанных с кровеносными сосудами, или пептиду, содержащемуся в циркулирующей крови.

Кроме расширения сосудов, VIP расслабляет гладкую мускулатуру трахеи и бронхов, желудочно-кишечного тракта, стимулирует секрецию воды и электролитов в кишечнике, способствует гликогенолизу в печени, вызывает возбуждение нейронов и стимулирует выделение нескольких гормонов, в том числе гормона роста, пролактина и ренина. Физиологическое значение этих эффектов еще только изучается.

Субстанция P

Субстанция P является ундекапептидом семейства тахикининов. Она имеет следующее строение:

Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met

Субстанция P

Субстанция P присутствует в ЦНС в качестве нейротрансмиттера (глава 20) и в желудочнокишечном тракте, где может играть роль медиатора нервной системы кишечника и местного гормона (глава 6).

Субстанция P является активным вазодилата-тором и оказывает заметное гипотензивное действие у человека и некоторых видов животных. Ba-зодилатация, очевидно, связана с прямым угнетающим действием пептида на гладкую мускулатуру артериол. Это действие опосредуется специфическими рецепторами, которые отличаются от рецепторов для других вазодилататоров. В отличие от расслабляющего влияния на гладкую мускулатуру артериол субстанция P стимулирует сокращение гладкой мускулатуры вен, кишечника и бронхов. Она вызывает также секрецию слюнных желез, диурез и натрийурез в почках и ряд эффектов в центральной и периферической нервной системах. Эти разнообразные эффекты могут быть связаны с активацией более чем одного типа рецепторов.

N-концевая область субстанции P не играет существенной роли в проявлении ее активности. Некоторые фрагменты карбоксильного терминального участка пептида, в том числе окта(4-11)-, гепта(5-H)- и гекса(6-11)-фрагменты могут быть столь же или даже более активны, чем интактный ундекапеп-тид. Синтезированы аналоги субстанции Р, которые являются антагонистами in vivo и in vitro.

Нейротензин

Нейротензин является тридекапептидом, который был впервые изолирован из ЦНС, а в последующем обнаружен в желудочно-кишечном тракте и в крови. Он имеет следующую структуру:

Glu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-

Ile-Leu

Нейротензин

При введении в периферический кровоток ней-ротензин вызывает ряд эффектов, в том числе расширение и повышение проницаемости сосудов, гипотензию, увеличение секреции некоторых гормонов передней доли гипофиза, гипергликемию, угнетение секреции соляной кислоты, гастрина и моторики желудка. После введения в спинномозговую жидкость он вызывает гипотермию и аналгезию. Изучение связи структуры и активности пептида показало, что для проявления его биологической активности необходимо наличие пяти или шести С-концевых аминокислотных остатков. В настоящее время физиологическое значение эффектов нейротензина неизвестно.

Пептид, связанный с геном
капьцитонина
(кокальцигенин)

Пептид, связанный с геном кальцитонина (calcitonin gene-related peptide - CGRP, кокальцигенин), является одним из трех продуктов гена кальцитонина. Кокальцигенин состоит из 37 аминокислот и примерно на 30 % гомологичен кальци-тонину лосося.

Как и кальцитонин, кокальцигенин представлен в больших количествах в С-клетках щитовидной железы. Он широко распределен в центральной и периферической нервной системах, сердечно-сосудистой системе, желудочно-кишечном тракте и мочеполовой системе. В некоторых из этих областей кокальцигенин обнаруживается вместе с субстанцией Р, в других - с ацетилхолином.

Когда кокальцигенин вводят в ЦНС, он вызывает ряд эффектов, в том числе подавление пищевого поведения и гипертензию. При введении пептида в системную циркуляцию развивается гипотензия и тахикардия. Гипотензивное действие ко-кальцигенина связано с его выраженным вазодила-тирующим влиянием (кокальцигенин - наиболее активный из всех до сих пор открытых вазодилата-торов).

НейропептидУ

Нейропептид Y, впервые изолированный из свиного мозга, состоит из 36 аминокислот. Его структура тесно связана со структурой панкреатического полипептида. Нейропептид Y обнаруживается в высоких концентрациях в мозгу и в периферической нервной системе и является одним из наиболее распространенных нейропептидов. В симпатической нервной системе он часто локализован в норад-ренергических нейронах и, видимо, функционирует как вазоконстриктор и котрансмиттер норадреналина.

Нейропептид Y оказывает ряд эффектов на ЦНС, в том числе повышает аппетит, вызывает гипотензию, гипотермию и угнетение дыхания. К периферическим эффектам относятся сужение мозговых сосудов, положительное хроно- и инотроп-ное действие на сердце и гипертензия. Эти эффек ты связаны с пресинаптическим влиянием, угнетением выделения трансмиттера из окончаний симпатических и парасимпатических нервов, а также с постсинаптическим действием, проявляющимся прямой вазоконстрикцией, потенцированием действия вазоконстрикторов и угнетением действия вазодилататоров. Они, очевидно, опосредованы множественными подтипами рецепторов, в том числе постсинаптическими Yj-рецепторами и пресинаптическими Угрецепторами. Антагонистом ва-зоконстрикгорного эффекта нейропептида Y является производное инозитола 0-миоинозитол-1,2,6-трифосфат.

Препараты

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: см. главу 11

Вазопрессин: см. главу 15.

Избранная литература

BathonJ. М., Proud D. Bradykinin antagonists. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1991; 31:129.

Bernstein K. E., Alexander R. W. Counterpoint: molecular analysis of the angiotensin II receptor. Endocr. Rev. 1992; 13:381.

Bhoola K. D., Figueroa C. D., Worthy K. Bioregulation of kinins: kallikreins, kininogens, and kininases. Pharmacol. Rev. 1992; 44:1.

Bumpus F. M. et al. Nomenclature for angiotensin receptors. Hypertension, 1991; 17: 720.

Cantin M., Genest J. The heart and the atrial natriuretic factor. Endocr. Rev. 1985; 6:107.

Corvol P. et al. Human renin inhibitor peptides. Hypertension, 1990; 16:1.

Dray A., Perkins M. Bradykinin and inflammatory pain. Trends. Neurosci. 1993; 123:61.

Goetz K. L. Physiology and pathophysiology of atrial peptides. Am. J. Physiol. 1988; 254: El.

Greenlee W.J. Renin inhibitors. Med. Res. Rev. 1990; 10: 173.

Griendling K. K., Murphy T. J., Alexander R. W. Molecular biology of the renin-angiotensin system. Circulation, 1993; 87: 1816.

Hedner T. et al. Peptides as targets for antihypertensive drug development. J. Hypertens. 1992; 10: S121.

Iverson L. L. Nonopioid neuropeptides in mammalian CNS. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1983; 23:1.

Kleinert H. D., Baker W. R., Stein H. H. Renin inhibitors. Adv. Pharmacol. 1991; 22: 207.

Laszlo F. A., Laszlo F., De Wied D. Pharmacology and clinical perspectives of vasopressin antagonists. Pharmacol. Rev. 1991; 43: 73.

Peach M. J. Renin-angiotensin system: Biochemistry and mechanisms of action. Physiol. Rev. 1977; 57: 313.

Reid I. A., Morris B. J., Ganong W. F. The renin-angiotensin system. Annu. Rev. Physiol. 1978; 40: 377.

Schachter M. Kallikreins (kininogenases): A group of serine proteases with bioregulatory actions. Pharmacol. Rev. 1980; 31: I.

Soffer R. L. (ed.) Biochemical Regulation of Blood Pressure. Wiley, 1981.

Timmermans P. B. M. W. M. et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol. Rev. 1993; 45: 205.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!