Бертрам Г. Катцунг, Кану Чаттерье

Грудная жаба (angina pectoris), или стенокардия,- наиболее распространенное заболевание, связанное с ишемией тканей, при котором используются сосудорасширяющие средства. Боль при этом заболевании обусловлена накоплением метаболитов в миокарде и возникает, когда коронарный кровоток не соответствует потребностям сердца в кислороде. Основой терапии при стенокардии являют-Sai органические нитраты, например нитроглицерин. Другая группа вазодилататоров - блокаторы кальциевых каналов, также имеет большое значение, особенно для профилактики приступов. С этой же целью используют p-блокаторы, которые не относятся к вазодилататорам.

Ишемическая болезнь сердца является наиболее распространенным и серьезно угрожающим здоровью населения заболеванием во многих странах Запада. Самая частая причина стенокардии - атероматозное сужение больших коронарных сосудов (атеросклеротическая, или классическая стенокардия). Однако преходящие спазмы определенных участков этих сосудов, обычно прилегающих к атероматозным бляшкам, также могут вызывать выраженную ишемию миокарда и боль (вариантная, или вазоспастическая стенокардия).

Основная причина грудной жабы заключается в дисбалансе между потребностью сердца в кислороде и его доставкой коронарным кровотоком. При классической стенокардии дисбаланс возникает, когда увеличивается потребность миокарда в кислороде, например при физической нагрузке, а коронарный кровоток пропорционально возрасти не может. Появившаяся ишемия обычно сопровождается болью. Следовательно, классическая стенокардия - это “стенокардия напряжения”. В тех случаях, когда ишемия не сопровождается болью, говорят о “молчащей”, или “амбулаторной” ишемии. При вариантной стенокардии доставка кислорода снижается в результате обратимого коронарного вазоспазма, обычно наслаивающегося на хронический обструктивный процесс.

Теоретически дисбаланс в миокарде между потребностью и доставкой кислорода может устраняться при увеличении его поступления (путем повышения коронарного кровотока) или в результате снижения потребности в кислороде (уменьшение работы сердца). Оба способа используются в клинической практике. При стенокардии, связанной с атеросклерозом, с помощью фармакологических средств легче достичь снижения потребности в кислороде. Традиционная терапия, направленная на достижение этой цели, основана на применении таких активных вазодилататоров как органические нитраты и некоторых других групп лекарств, которые уменьшают работу сердца. Поскольку кровоток ограничен фиксированной атероматозной бляшкой, фармакологически трудно достичь повышения поступления кислорода посредством усиления коронарного кровотока. В этом случае, если снижение потребности в кислороде не устраняет симптомы болезни, могут потребоваться инвазивные методы (коронарное шунтирование или ангиопластика). При вариантной стенокардии спазм коронарных сосудов может быть устранен нитратами или блокаторами кальциевых каналов. Следует подчеркнуть, что не все вазодилататоры эффективны при стенокардии и, напротив, некоторые вещества, эффективные при стенокардии (например, Р-бло-каторы), не являются вазодилататорами.

Когда происходят изменения характера, частоты, продолжительности приступов и типа провоцирующих их факторов у больного со стабильной стенокардией и когда появляются приступы в состоянии покоя, говорят о нестабильной стенокардии. Это состояние связано с эпизодами повышения тонуса эпикардиальной коронарной артерии или с образованием небольших тромбоцитарных тромбов в области атеросклеротической бляшки. В большинстве случаев формирование лабильных тромбов в месте расщепившейся бляшки приводит к снижению кровотока. Это указывает на угрожающий инфаркт миокарда и требует энергичного лечения.

История

Впервые стенокардия как самостоятельное заболевание была описана Уильямом Геберденом в конце XVIII в. Во второй половине XIX в. было обнаружено, что амилнитрит способствует временному облегчению состояния. Однако эффективное лечение острых приступов стенокардии стало возможным только после внедрения в 1879 г. нитроглицерина. В дальнейшем для терапии стенокардии были предложены многие другие сосудорасширяющие средства (например, теофиллин, папаверин). Однако клинические испытания с двойным слепым контролем показали, что эффект этих препаратов не отличается от эффекта плацебо. Некоторые из классических исследований плацебо-эффекта были проведены именно у больных со стенокардией. После появления Р-блокаторов стала возможной эффективная профилактика. Позднее было показано, что блокаторы кальциевых каналов также способны предотвращать ангинозные приступы, особенно при вариантной стенокардии.

Патофизиология
стенокардии

Факторы, определяющие потребность миокарда в кислороде

Главные и второстепенные факторы, определяющие потребность миокарда в кислороде, перечислены в табл. 12-1. В отличие от скелетной мускулатуры сердечная мышца человека не способна на формирование кислородной задолженности во время нагрузки с последующим ее возмещением. В связи с постоянной активностью потребность сердца в кислороде относительно высока, и при отсутствии нагрузки оно извлекает примерно 75 % поступающего кислорода. Кислородный запрос миокарда повышается, когда возрастают частота сердечных сокращений (ЧСС), сила сокращений, артериальное давление (АД) или объем желудочка. Эти ге-

ТАБЛИЦА 12-1. Факторы, определяющие потребление кислорода миокардом

Главные

Второстепенные

Напряжение стенки

Энергия активации

Внутрижелудочковое давление

Метаболизм

Радиус (объем) желудочка

в состоянии

Толщина стенки

покоя

Частота сердечных сокращений

Сократимость

модинамические изменения часто отмечаются при физической нагрузке и повышении симпатической активности, провоцирующих приступ стенокардии у больных с ишемической болезнью сердца. Влияние базального метаболизма и активации сократительной функции на общее потребление кислорода миокардом незначительно, но в условиях патологии эти второстепенные детерминанты потребления кислорода миокардом могут становиться существенными.

В клинике невозможно измерить все факторы, которые перечислены в табл. 12-1. Поэтому для оценки изменений потребности и расходования кислорода в миокарде часто используют непрямые показатели. Один из них - “двойное произведение” (ЧСС х систолическое АД). Этот показатель тесно связан с индексом “напряжение-время”, который определяет потребность миокарда в кислороде более инвазивным способом.

Детерминанты коронарного кровотока и снабжения миокарда кислородом

Поставка кислорода зависит от поступления кислорода в миокард и его извлечения из крови. Поскольку в покое степень извлечения кислорода в миокарде почти максимальна, резерв для удовлетворения возросших потребностей мал. Более того, содержание кислорода в крови не может значительно возрасти при нормальном атмосферном давлении. Таким образом, повышение потребности миокарда в кислороде в норме достигается за счет увеличения коронарного кровотока.

Коронарный кровоток прямо связан с перфузи-онным давлением (диастолическим давлением в аорте) и длительностью диастолы. Tак как коронарный кровоток во время систолы невелик, продолжительность диастолы становится лимитирующим фактором перфузии миокарда при тахикардии. Коронарный кровоток обратно пропорционален сопротивлению коронарных сосудов. Последнее определяется внутренними факторами, в частности активностью автономной нервной системы, продуктами метаболизма, различными фармакологическими агентами и внесосудистым механическим давлением на коронарные артерии. Местом ауторегуляции являются резистивные артериолы. Повреждение эндотелия коронарных сосудов изменяет их способность расширяться в ответ на действие нормальных раздражителей.

I. Базисная фармакология средств, применяемых при стенокардии

Действие лекарств при стенокардии

Все три группы лекарств, применяемых при стенокардии, снижают потребность миокарда в кислороде путем уменьшения периферического сосудистого сопротивления, уменьшения сердечного выброса или за счет сочетания указанных эффектов. У некоторых больных доставку кислорода к ишемизированной области может повысить перераспределение коронарного кровотока. При вариантной стенокардии нитраты и блокаторы кальциевых каналов, устраняя спазм коронарных сосудов, повышают снабжение миокарда кислородом. Механизмы сокращения и расслабления гладкой мускулатуры сосудов и места действия блокаторов кальциевых каналов показаны на рис. 12-1. Точки приложения действия нитратов (и оксида азота, высвобождаемого из эндотелиальных клеток нейрогуморальными факторами) показаны на рис. 12-2.

Нитраты и нитриты

Химия

Эти вещества являются простыми эфирами азотной и азотистой кислот с многоатомными спиртами (рис. 12-3). Они представляют собой чрезвычайно (амилнитрит) или умеренно (нитроглицерин) летучие жидкости либо твердые вещества (изосор-бида динитрат). Нитроглицерин является средством-прототипом данной группы. Он использует-

Рис. 12-1. Регуляция сокращения гладкой мышцы и место действия блокаторов кальциевых каналов. Сокращение вызывается входом Ca2+ (который может ингибироваться блокаторами кальциевых каналов) через трансмембранные кальциевые каналы. Ca2+ соединяется с каль-модулином и образует комплекс, который превращает фермент киназу легких цепей миозина в активную форму (КЛЦ*). Последняя фосфорилирует легкие цепи миозина, инициируя тем самым взаимодействие миозина с актином, рг-агонисты (и другие вещества, повышающие уровень цАМФ) вызывают расслабление гладкой мышцы за счет ускорения инактивации КЛЦ (толстые стрелки) и облегчения удаления Ca2+ из клетки (на рис. не показано)

ся и в производстве динамита, но лекарственные формы, используемые в медицине, не взрывоопасны. Обычные таблетки нитроглицерина для сублингвального применения могут терять активность при хранении вследствие испарения и контакта с пластмассовой поверхностью. Следовательно, препарат должен храниться в плотно закупоренной упаковке из стекла. Нитроглицерин не чувствителен к действию света.

Изучение связи между строением препаратов и их действием показало, что все терапевтически активные вещества данной группы способны высвобождать оксид азота (NO) в гладкой мускулатуре сосудов (Harrison and Bates, 1993). К сожалению, все они вызывают перекрестную толерантность при введении в больших дозах. Поэтому при использовании нитратов выбор препарата и способ лечения определяются прежде всего его фармакокинетикой.

Рис. 12-2. Механизм действия нитратов, нитритов и других средств, повышающих концентрацию оксида азота (N0) в гладкомыщечных клетках. Реакции, ведущие к расслаблению, показаны толстыми стрелками. (Ю1Ц* - активированная киназа легких цепей миозина; гуанилат-ф8аРма*к-киН1еированная гуанилатциклаза; ? - неизвестные пр межуточные этапы; ЛЦ - легкие цепи.)

На использование органических нитратов существенно влияет наличие высокоэффективной печеночной иитратредуктазы, которая отщепляет нитратную группу от органической молекулы и в конечном счете инактивирует вещество. Следовательно, биодоступность традиционных органических нитратов (нитроглицерина и изосорбида динитрата) при пероральном приеме очень низка (обычно менее 10-20 %). Прием под язык позволяет избежать эффекта первого прохождения, а, значит, предпочтителен для быстрого достижения терапевтической концентрации в крови. При таком пути введения нитроглицерин и изосорбида динитрат быстро всасываются, терапевтический уровень в плазме крови достигается через несколько минут. Однако общая доза в этом случае должна быть ограничена во избежание избыточного эффекта, поэтому продолжительность действия препаратов невелика (15-30 минут). Когда требуется более длительное действие, должны назначаться энтеральные препараты, которые содержат количества вещества, достаточные для получения необходимого уровня в крови действующего начала или активных метаболитов. Другие пути введения нитроглицерина - трансдермальный и трансбуккальный для лекарственных форм с медленным высвобождением.

Амилнитрит и родственные нитриты являются летучими жидкостями. Амилнитрит выпускают в хрупких стеклянных ампулах с защитным тканевым покрытием. Ампулу можно раздавить пальцами, что приводит к быстрому образованию паров, проникающих через защитную ткань, которые следует вдыхать. Ингаляционный путь введения обеспечивает очень быстрое всасывание и, подобно сублингвальному, позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень.

Химическая структура трех нитратов и амилнитрита

Рис. 12-3. Химическая структура трех нитратов и амилнитрита

Период полувыведения неизмененного соединения нитрата после всасывания составляет всего 2- 8 минут. Метаболиты с частично удаленными нитрогруппами имеют более продолжительный период полувыведения (до 3 часов). Из метаболитов нитроглицерина (два динитроглицерина и две моно-нитро-формы) динитропроизводные обладают выраженной сосудорасширяющей способностью; возможно, именно они определяют терапевтический эффект нитроглицерина при приеме внутрь. 5-мо-нонитратный метаболит изосорбида динитрата является активным метаболитом последнего и используется в клинике в виде изосорбида мононитрата. Его биодоступность равна 100 %.

Экскреция, главным образом в форме глюк-уронидов денитрированных метаболитов, осуществляется преимущественно почками.

Фармакодинамика

Нитроглицерин и его аналоги являются необычайно селективными средствами: в терапевтических дозах их эффект направлен в основном на клетки гладких мышц. Другое действие, имеющее клиническое значение, связано с влиянием на агрегацию тромбоцитов.

А. Механизм действия на гладкую мускулатуру. Нитроглицерин подвергается денитрированию с высвобождением свободного нитритного иона в гладкомышечной клетке и в других тканях под действием глутатио н^-трансфер азы. В результате неизвестных ферментативных реакций из исходной молекулы высвобождается оксид азота (NO) (Harrison and Bates, 1993). Оксид азота является значительно более активным вазодилататором, чем нитрит, который сам по себе может высвобождать оксид азота. Как показано на рис. 12-2, оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повышает уровень цГМФ, что является первым этапом в развитии расслабления гладкой мышцы. Может происходить также образование простагландина E или простациклина (PGI2). Нет сведений о том, что рецепторы автономной системы участвуют в первичной реакции на нитрат, хотя при достижении гипотензивных доз развиваются автономные рефлекторные реакции. Важной особенностью при применении нитратов является развитие толерантности. Толерантность может быть частично связана со снижением содержания сульфгидрильных групп в тканях, однако вещества, восстанавливаю щие сульфгидрильные группы, не полностью предупреждают или устраняют толерантность. Причина этой клеточной толерантности может быть связана с неизвестной реакцией, ответственной за образование оксида азота из нитрата, так как другие вещества, которые вызывают вазодилатацию через высвобождение оксида азота из эндогенных субстратов, например ацетилхолин, не проявляют перекрестной толерантности с нитратами (дополнение “Феномен коронарного обкрадывания”).

Новый нитрат никорандил, проходящий клинические испытания, сочетает активность по высвобождению NO с открытием калиевых каналов, что является дополнительным способом достижения вазодилатации. Вещества, расширяющие сосуды за счет открытия калиевых каналов, обсуждались в главе 11.

Б. Влияние на системы и органы. Нитроглицерин расслабляет все типы гладких мышц независимо от причины мышечного напряжения (рис. 12-4). Он практически не имеет прямого влияния на сердечную или скелетную мускулатуру.

I. Гладкая мускулатура сосудов. Под действием нитроглицерина расслабляются все отделы сосудистой системы от крупных артерий до крупных вен. Вены реагируют при меньшей концентрации, артерии - при несколько более высокой. Артерио-лы и прекапиллярные сфинктеры расслабляются в меньшей степени, чем крупные артерии и вены, частично из-за рефлекторных реакций (Bassenge, 1986, 1992) и частично потому, что различные сосуды отличаются по способности образовывать оксид азота (см. дополнение). Основное прямое действие нитратов при наличии эффективных концентраций в крови - выраженное расслабление больших вен с увеличением емкости венозного русла и снижением преднагрузки на желудочки. Давление в легочных сосудах и размеры сердца значительно уменьшаются. В связи с увеличением емкости венозного русла может развиваться выраженная гипотензия и даже обморок. Расширение некоторых крупных артерий, включая аорту, может быть весьма значительным из-за их эластичности. Пульсация височных артерий и пульсирующая головная боль, связанная с пульсацией менингеальной артерии, довольно часто сопровождают прием нитроглицерина и амилнитрита. При сердечной недостаточности преднагрузка особенно высока, поэтому нитраты й другие вазодилататоры, снижая ее, могут оказать положительное влияние на сердечный выброс при этом заболевании (глава 13). Однако и у больных с хронической левожелудочковой недостаточностью, принимающих нитраты, снижение постнагрузки из-за повышения податливости артерий и лучшего сопряжения работы желудочка и аорты также может быть важным элементом улучшения функции желудочков.

Влияние вазодилататоров на сокращение сегментов вен человека in vitro

Рис. 12-4. Влияние вазодилататоров на сокращение сегментов вен человека in vitro. А. Сокращения, вызванные двумя вазодилататорами,- норадреналином (НА) и калием (K+). Б. Расслабление, вызванное нитроглицерином, 4 мкмоль/л. Расслабление развивается быстро. В. Расслабление, вызванное верапамилом, 2.2 мкмоль/л. Расслабление развивается медленнее, но более продолжительно. (Из: Mikkelsen E., Andersson К. E., Bengtsson В. Effects of verapamil and nitroglycerin on contractile responses to potassium and noradrenaline in isolated human peripheral veins. Acta Pharmacol. Toxicol. 1978,41,14.)

Непрямые эффекты нитроглицерина связаны с рефлексами, опосредованными барорецепторами, и с гормональными механизмами регуляции АД (рис. 6-7). Суть этого рефлекса состоит в активации симпатической системы, что приводит к тахикардии и увеличению сцлы сокращений миокарда. При введении очень быстро действующих веществ (например, при ингаляции амил нитрита) расширение ар-териол может быть столь велико, что приводит к рефлекторной вазоконстрикции.

В опытах на изолированном по Лангендорфу сердце с перфузией коронарных артерий, а также у здоровых людей без коронарной болезни продемонстрировано, что нитроглицерин вызывает значительное, хотя и преходящее, увеличение коронарного кровотока. Напротив, у больных стенокарди-.ей из-за атеросклеротической обструкции коронарных артерий общий коронарный кровоток не повышается. Некоторые исследования указывают на пе рераспределение коронарного кровотока из здоровых областей в ишемизированные, но большинство наблюдений свидетельствуют о том, что при стенокардии напряжения нитроглицерин действует в основном за счет снижения потребности миокарда в кислороде вследствие уменьшения преднагрузки и АД (раздел “Клиническая фармакология средств, применяемых при стенокардии”).

2. Другие гладкомышечные органы. В эксперименте показано расслабление гладкой мускулатуры бронхов, желудочно-кишечного тракта (включая билиарную систему), мочеполовой системы. Из-за кратковременности действия эти эффекты нитратов редко находят применение в клинике. В последние годы в некоторых группах населения замечено применение амилнитрита и изобутилнитрита как средств, усиливающих сексуальные ощущения. Реклама использования изобутилнитрита с этой целью не разрешена, однако препарат продают без рецептов под торговыми названиями Rush, Bolt, Locker Room, Dr. Bananas.

3. Влияние на тромбоциты. Оксид азота, образующийся из нитроглицерина, стимулирует гуани-латциклазу в тромбоцитах так же, как и в гладкой мускулатуре. Происходящее увеличение цГМФ приводит к торможению агрегации тромбоцитов

Феномен коронарного обкрадывания

История создания вазодилататоров для лечения стенокардии отмечена периодами разочарований, когда фармакологи обнаруживали, что новые лекарства, будучи чрезвычайно эффективными сосудорасширяющими средствами у здоровых животных, оказывались неэффективными или даже ухудшали проявления стенокардии у больных. Сейчас известно, что активные артериолярные вазодилататоры (например, гид-ралазин, дипиридамол) обычно неэффективны при стенокардии и могут снижать перфузию ишемизированных областей. На практике дипи-ридамол часто используют при коронарографии для выявления зон с пониженной перфузией. С другой стороны, вещества, которые более эффективно расширяют вены, крупные артерии и сравнительно неэффективны в отношении резистивных сосудов (например, нитраты), очень эффективны при стенокардии. Причина этой очевидной аномалии получила название “феномена коронарного обкрадывания”.

Коронарное обкрадывание происходит в том случае, когда две ветви от главной коронарной артерии имеют разную степень обструкции. Например, одна ветвь может быть относительно нормальной и способной к расширению или сужению в ответ на изменение потребности миокарда в кислороде. В другой же - выраженная обструкция, что приводит к расширению арте-риол ниже места сужения даже при низкой потребности миокарда в кислороде в связи с накоплением метаболитов в ишемизированной

(Karlberg, 1992). Возможно, что это действие играет роль в наблюдающемся при внутривенном введении нитроглицерина снижении размеров инфаркта и связанной с инфарктом смертности.

4. Другие эффекты. Нитритный ион реагирует с гемоглобином (который содержит Fe3+) и образует метгемоглобин (который содержит Fe2+). Поскольку у метгемоглобина низкий аффинитет к кислороду, большие дозы нитритов могут привести к псевдоцианозу, тканевой гипоксии и смерти. У взрослого человека уровень нитрита в плазме после приема даже больших доз органических и не ткани. В состоянии покоя перфузия в этой области может быть адекватной, так как перфузи-онное давление в основной коронарной артерии стабильно. (Напомним, что перфузия регионарной сосудистой зоны прямо пропорциональна перфузионному давлению в магистральном сосуде и обратно пропорциональна сопротивлению току крови в артериолах.) При введении активного артериолярного вазодилататора артери-олы в области без сужения будут расширяться, уменьшая ее сосудистое сопротивление и значительно повышая кровоток, несмотря на то, что ткань исходно получает адекватное кровоснабжение. В результате снижения сопротивления нормального участка сосуда перфузионное давление в магистральном коронарном сосуде падает, и кровоток через суженный участок уменьшается, что усугубляет стенокардию.

Считается, что меньшая сосудорасширяющая активность нитратов в отношении артериол является следствием меньшей способности этих сосудов к образованию оксида азота из молекулы нитрата. Существуют данные о том, что добавление тиолсодержащих соединений, таких как цистеин, может повысить высвобождение оксида азота из нитроглицерина в артериолах (Harrison and Bates, 1993). Если это так, то введение ацетилцистеина с целью предупреждения толерантности к нитроглицерину может привести к тому, что последний будет действовать подобно неэффективным артериолярным вазоди-лататорам!

органических нитратов слишком мал, чтобы вызвать значительную метгемоглобинемию. Следует помнить, что нитрит натрия используется как консервирующая добавка к мясным продуктам. У младенцев кишечная флора способна перерабатывать большие количества неорганического нитрата, например из колодезной воды, в нитритный ион. Таким образом, возможно непреднамеренное поступление в организм большого количества нитритного иона, что может вызвать серьезный токсический эффект. Но он находит и терапевтическое применение. Отравление цианидами происходит при со единении железа цитохромоксидазы с CN'. Железо метгемоглобина имеет очень высокий аффинитет к CN', поэтому введение нитрита натрия (NaNO2) вскоре после воздействия цианидом восставливает активность цитохромоксидазы. Образующийся ци-анметгемоглобин можно далее подвергнуть детоксикации путем внутривенного введения тиосульфата натрия (Na2S2O3)j что приводит к образованию иона тиоцианата (SCN"), менее токсичного и легко экскретируемого. При избыточной метгемоглобине-мии внутривенно вводят метиленовый синий.

Токсичность и толерантность

А. Острые побочные эффекты. Основные острые токсические эффекты органических нитратов (ортостатическая гипотензия, тахикардия и пульсирующая головная боль) являются продолжением их терапевтического сосудорасширяющего действия. Течение глаукомы, которая ранее рассматривалась как противопоказание, не ухудшается, нитраты могут безопасно использоваться при повышенном внутриглазном давлении. Однако они противопоказаны при повышении внутричерепного давления.

Б. Толерантность. В эксперименте при постоянном воздействии нитратов на изолированную гладкую мышцу может развиться полная толерантность (тахифилаксия). У человека обычно наблюдается постепенное развитие толерантности к препаратам длительного действия (энтеральные и трансдермальные формы) или при длительной непрерывной внутривенной инфузии в течение нескольких часов (Steering Committee, 1991).

Постоянное воздействие высоких концентраций нитратов может происходить в химической промышленности, особенно при производстве взрывчатых материалов. При высокой степени загрязнения рабочей зоны летучими органическими нитратами рабочие замечают, что в начале недели они страдают от головной боли и головокружения (“болезнь понедельника”). Примерно через день эти симптомы исчезают из-за развития толерантности. В выходные дни, когда воздействие прекращается, толерантность угасает; симптомы возобновляются каждый понедельник. Более серьезный риск промышленного воздействия связан с развитием зависимости. Она может обнаруживаться у рабочих через месяцы и годы и проявляется как вариантная г'гготтпт-«С1Г'1 ттттсг тзттттят^атптттс! сг uancn 1 -О ттттсг ттпг'тто прекращения воздействия нитратов. В наиболее серьезных случаях коронарный сосудистый спазм приводит к развитию инфаркта миокарда.

Не доказано, что у больных стенокардией даже при применении больших доз короткодействующих нитратов развивается физическая зависимость.

Механизм развития толерантности не совсем ясен. Как уже отмечалось, определенную роль может играть клеточная толерантность. Установлено, что в гомогенате клеток активация гуанилатцикла-зы снижается при предварительной инкубации с органическими нитратами. Частичное устранение этой ареакгивности с помощью тиолсодержащих соединений (например, ацетилцистеина) и отсутствие перекрестной толерантности к другим зависимым от оксида азота вазодилататорам (ацетилхолин, нико-рандил) указывают на то, что оксид азота лишь частично ответственен за толерантность к нитроглицерину. Формирование толерантности в целостном организме, безусловно, опосредовано и системными компенсаторными реакциями. Так, вначале может происходить повышение симпатической импульса-ции, что увеличивает тонус сосудов. После одного или более дней лечения длительнодействующими нитратами задержка воды и солей может устранить благоприятные гемодинамические изменения, вызываемые нитроглицерином (Рагкег, 1993).

В. Канцерогенное действие нитратов и их про изводных. Нитрозамины - это небольшие молекулы с общей структурой ^-N-N0]^ которые образуются при соединении нитратов и нитритов с аминами. Некоторые нитрозамины являются канцерогенами для животных, видимо, после превращения в высокореактивные производные. Хотя нет прямых доказательств того, что эти вещества могут вызывать опухоли у человека, существуют эпидемиологические данные о связи заболеваемости раком пищевода и желудка с содержанием нитратов в пище. Нитрозамины обнаруживаются также в табаке и сигаретном дыме. Не доказано, что малые дозы нитратов, используемые для лечения больных стенокардией, приводят к значительному повышению уровня нитрозаминов в организме.

Механизмы клинического эффекта

Желательные и вредные эффекты вазодилатации, вызванной нитратами, представлены в табл. 12-2.

А. Эффекты нитратов при стенокардии напря жения. Основными гемодинамическими эффекта ми являются снижение венозного возврата к сердцу и связанное с этим уменьшение внутрисердечного объема. АД падает. Понижение внутрижелудоч-нового давления и объема левого желудочка ассоциированы с ослаблением напряжения стенки (правило Лапласа) и уменьшением потребности миокарда в кислороде. В редких случаях может происходить парадоксальное повышение потребности миокарда в кислороде вследствие чрезмерной рефлекторной тахикардии и увеличения силы сокращений.

Внутрикоронарное, внутривенное и сублингвальное введение нитратов приводит к увеличению диаметра эпикардиальных коронарных артерий. Наблюдается тенденция к снижению сопротивления артериол, хотя и в меньшей степени. Однако нитраты при обычном системном введении наряду с уменьшением потребности миокарда в кислороде понижают и суммарный коронарный кровоток. Интракоронарное введение малых доз нитроглицерина, которое ведет к увеличению общего коронарного кровотока, но не вызывает системных гемодинамических эффектов, не устраняет симптомов стенокардии при нагрузочной пробе. Однако системное введение нитроглицерина, понижающее АД и объем левого желудочка, облегчает приступ стенокардии, несмотря на сниженный коронарный кровоток. Следовательно, улучшение при стенокардии напряжения после приема нитратов связано главным образом со снижением потребности миокарда в кислороде, а не с повышением коронарного кровотока.

Б. Эффекты нитратов при вариантной стенокардии. При вариантной стенокардии нитраты об легчают состояние больных за счет расслабления гладких мышц эпикардиальных коронарных артерий и уменьшения коронароспазма. Хотя внутрикоронарное введение нитроглицерина считается наиболее эффективным методом снятия спазма коронарных артерий, этот способ введения по сравнению с другими не имеет большой клинической значимости.

В. Эффекты нитратов при нестабильной стено кардии. Нитраты успешно используют и при лечении нестабильной стенокардии, но точный механизм их терапевтического действия неясен. Стенокардия в состоянии покоя у этих больных может быть связана как с повышением тонуса коронарных сосудов, так и с увеличением потребности миокарда в кислороде, поэтому нитраты могут действовать, расширяя эпикардиальные артерии или снижая одновременно потребность миокарда в кислороде.

Основной механизм продолжительных приступов стенокардии покоя в настоящее время связывают с периодической окклюзией сосуда тромбом (возможно, при участии агрегации тромбоцитов) в месте атеросклеротической бляшки. Как уже обсуждалось, нитроглицерин снижает агрегацию тромбоцитов, и этот эффект может иметь значение при нестабильной стенокардии.

Клиническое применение нитратов

Некоторые формы нитроглицерина и его производных перечислены в табл. 12-3. В связи с быстрым началом действия (1-3 минуты) при приступах стенокардии наиболее часто используют сублингвальное введение препарата. Так как длительность эффекта невелика (не превышает 20-30 минут), он не удобен для поддерживающей терапии. И при внутривенном введении нитроглицерин начинает действовать быстро (минуты), но его гемодинамические эффекты исчезают вскоре после прекращения инфузии. Клиническое значение внутривенных инфузий нитроглицерина, следовательно, ограничивается лечением тяжелых, рецидивирующих форм стенокардии. Медленно всасывающиеся препараты нитроглицерина назначают трансбук-кально, внутрь и в трансдермальных формах. Они обеспечивают нужную концентрацию в крови длительное время, но способствуют развитию толерантности.

Гемодинамические эффекты сублингвальных форм или таблеток для разжевывания изосорбида динитрата, пентаэритритола тетранитрата и эрит-ритила тетранитрата сходны с эффектами нитроглицерина. Рекомендуемые дозы для наиболее распространенных препаратов нитратов длительного действия с указанием продолжительности эффекта представлены в табл. 12-3. Хотя трансдермальное введение поддерживает уровень нитроглицерина в течение 24 часов и более, необходимый гемодинамический эффект обычно не продолжается дольше 8-10 часов. Клиническое применение форм с медленным высвобождением нитроглицерина для поддерживающей терапии стенокардии ограничено развитием выраженной толерантности. Полагают, что уменьшить или предупредить развитие толерантности можно, соблюдая интервалы между приемами нитратов длительностью не менее 8 часов.

Блокаторы кальциевых каналов

Химия

Первый клинически важный представитель этой группы верапамил был создан в результате попыток синтезировать более активные аналоги алкалоида опийного мака папаверина, являющегося вазо-дилататором. С тех пор были открыты десятки веществ различной структуры с аналогичным основным фармакологическим действием. На рис. 12-5 показаны четыре химически несходных блокатора кальциевых каналов. Нифедипин является прототипом семейства дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов. Исследованы десятки представителей этого семейства, шесть из них в настоящее время разрешены к применению в США для терапии стенокардии и по другим показаниям. Наиболее хорошо изучен в этой группе препаратов ни-федипин, свойства других дигидропиридинов мож-

ТАБЛИЦА 12-3. Препараты нитратов и нитритов, используемые при стенокардии

Препараты

Дозы

Продолжительность действия

Короткого действия

Нитроглицерин, сублингвально

0.15-1.2 мг

10-30 мин

Изосорбид, сублингвально

2.5-5 мг

10-60 мин

Амилнитрит, ингаляционно

0.18-0.3 мл

3-5 мин

Длительного действия

Нитроглицерин, препарат длительного

6.3-13 мг каждые 6-8 ч

6-8 ч

действия для энтерального приема

Нитроглицерин, 2 % мазь

2.5-4 см каждые 4 ч

3-6 ч

Нитроглицерин, трансбуккально

1 -2 мг каждые 4 ч

3-6 ч

с медленным высвобождением

Нитроглицерин, трансдермально

1 0-25 мг каждые 24 ч

8-10 ч

с медленным высвобождением

(один пластырь в день)

Изосорбида динитрат, сублингвально

2.5-10 мг каждые 2 ч

1.5-2 ч

Изосорбида динитрат, внутрь

10-60 мг каждые 4-6 ч

4-6 ч

Изосорбида динитрат, для разжевывания

5-10 мг каждые 2-4 ч

2-3 ч

Изосорбида мононитрат

20 мг каждые 12ч

6-10 ч

Пентаэритритола тетранитрат

40 мг каждые 6-8 ч

6-8 ч

Эритритила тетранитрат

10-40 мг каждые 6-8 ч

6-8 ч

Химическое строение некоторых блокаторов кальциевых каналов но рассматривать как сходные, если нет специальных оговорок

Рис. 12-5. Химическое строение некоторых блокаторов кальциевых каналов но рассматривать как сходные, если нет специальных оговорок.

Фармакокинетика

Блокаторы кальциевых каналов активны при приеме внутрь. Они характеризуются выраженным эффектом первого прохождения, значительным связыванием с белками плазмы и активной метабо-лизацией (табл. 12-4).

Фармакодинамика

А. Механизм действия. В настоящее время признается существование трех типов потенциалзависимых кальциевых каналов в дополнение к рецеп-торуправляемым (например, через а,-рецепторы). Потенциалзависимые кальциевые каналы разделяют на L-,T- и №типы в зависимости от проводимости, длительности открытия и распределения в тка нях. В некоторых тканях может существовать и четвертый - P-тип. Кальциевые каналы L-типа преобладают в сердце и гладких мышцах и содержат несколько лекарственных рецепторов. Было показано, что нифедипин и другие дигидропиридины имеют одно место связывания, тогда как верапамил и дилтиазем связываются со сходным, но не идентичным рецептором в другой области. Оккупация лекарством рецепторов верапамила или дилтиазе-ма оказывает влияние и на связывание дигидропи-ридинов. Эти рецепторные области стереоселективны, так как для энантиомеров верапамила, дилтиа-зема и оптически активных производных нифеди-пина характерны значительные отличия по аффинитету и фармакологической активности.

Блокирующее действие этих веществ напоминает эффект блокады натриевых каналов местными анестетиками: вещества действуют с внутренней стороны мембраны и связываются более эф-

ТАБЛИЦА 12-4. Фармакокинетика некоторых блокаторов кальциевых каналоа

Препарат

Биодоступ ность при приеме внутрь (%)

Начало действия (путь введения)

Период Распределение и превращение полувыведения из плазмы (часы)

Дигидропиридины

Амлодипин

65-90

Нет данных

30-50

> 90 % связывается с белками плазмы крови; активно метаболизируется

Фелодипин

15-20

2-5 ч (внутрь)

11-16

> 99 % связывается с белками плазмы крови; активно метаболизируется

Исрадипин

15-25

2 ч (внутрь)

8

95 % связывается с белками плазмы крови; активно метаболизируется

Никардипин

35

20 мин (внутрь)

2-4

95 % связывается с белками плазмы крови; активно метаболизируется в печени

Нифедипин

45-70

<1 мин (в/в); 5-20 мин (под язык или внутрь)

4

Около 90 % связывается с белками плазмы крови; метаболизируется до молочной кислоты лактата; 80 % вещества и метаболитов выводятся с мочой

Нимодипин

13

Нет данных

1-2

Активно метаболизируется

Низолдипин

<10

Нет данных

2-6

Активно метаболизируется

Нитрендипин

10-30

4 ч (внутрь)

5-12

98 % связывается с белками плазмы крови; активно метаболизируется

Смешанная группа

Бепридил

60

60 мин (внутрь)

24-40

> 99 % связывается с белками плазмы крови; активно метаболизируется

Дилтиазем

40-65

< 3 мин (в/в),

> 30 мин (внутрь)

3-4

70-80 % связывается с белками плазмы крови; активно деацетилирует-ся; вещество и метаболиты выводятся с калом

Вервпамил

20-35

<1.5 мин (в/в), 30 мин (внутрь)

6

Около 90 % связывается с белками плазмы крови; 70 % выводится почками; 15 % выводится желудочнокишечным трактом

фекгивно с каналами деполяризованной мембраны. Связывание лекарства с рецептором изменяет функцию канала, нарушая регулярность его перехода в открытое состояние после деполяризации. В результате укорочения времени открытия канала значительно снижается трансмембранный кальциевый ток (рис. 12-1), что соответствует в гладкой мышце продолжительному расслаблению (рис. 12-4), а в сердечной - уменьшению сократимости, снижению частоты ритмоводителя синусового узла и скорости проведения в атриовентрикулярном узле*. В гладкой мышце эти препараты уменьшают вход Ca2+ и через рецепторуправлямые каналы, но не столь значительно. Блокада частично устраняется повышением концентрации Ca2+, хотя необходимые для этого уровни иона труднодостижимы. Блокаду можно в некоторой степени снять также применением веществ, которые увеличивают

1 В очень низких дозах и при ряде других обстоятельств некоторые дигидропиридины увеличивают кальциевый ток. Такие специфические дигидропиридины, как Bay К 8644, усиливают кальциевый ток а широком диапазоне доз.

трансмембранный ток ионов кальция, например симпатомиметиками.

Кальциевые каналы ^ и №типов менее чувствительны к действию блокаторов. Следовательно, ткани, в которых преобладают эти типы (например, нейроны и большинство секреторных желез), менее чувствительны к действию препаратов данной группы, чем сердечная и гладкая мускулатура.

Б. Влияние на системы и органы.

1. Гладкая мускулатура. В большинстве гладких мышц посредством регуляции трансмембранного тока Ca2+ поддерживаются нормальный тонус и сократительная реакция. Мышечные клетки расслабляются при введении блокаторов кальциевых каналов (рис. 12-4). Наиболее чувствительны гладкие мышцы сосудов, но сходное расслабление происходит и в гладких мышцах бронхов, желудочно-кишечного тракта, матки. Артериолы проявляют большую чувствительность, чем вены; ортостатическая гипотензия не является частым побочным эффектом. АД может понижаться, особенно после приема нифедипина. Женщины более чувствительны, чем мужчины, к гипотензивному эффекту дил-тиазема. Уменьшение периферического сосудистого сопротивления - один из механизмов, благодаря которому вещества данной группы могут быть эффективны при стенокардии напряжения. У больных с вариантной стенокардией было продемонстрировано снижение тонуса коронарных артерий.

2. Сердечная мышца. Нормальная функция сердечной мышцы в значительной степени зависит от потоков ионов кальция. Генерация импульса в синоатриальном узле и проводимость в атриовентрикулярном узле (так называемый “медленный ответ”, или кальцийзависимый потенциал действия) могут снижаться или подавляться всеми блокаторами кальциевых каналов. Для сопряжения возбуждения и сокращения во всех клетках сердца требуется вход Ca2+, поэтому данные вещества дозозависимо снижают сократимость миокарда и сердечный выброс. Ингибирование механической функции - другой механизм действия антагонистов кальция, уменьшающий потребность миокарда в кислороде у больных со стенокардией.

Дополнительная польза от подавления входа ионов кальция была продемонстрирована на модели экспериментального инфаркта миокарда. Поскольку ишемия вызывает деполяризацию мембраны, ток Ca2+ в клетку увеличивается. Повышение уровня внутриклеточного кальция активирует некоторые АТФ-потребляющие ферменты, что способствует истощению ограниченных клеточных энергетических ресурсов и делает сердце еще более чувствительным к ишемическому поражению. Блокаторы кальциевых каналов защищают сердце от повреждающего влияния Ca2+, снижая вероятность аритмий и ограничивая размеры инфаркта у экспериментальных животных.

Важные отличия между существующими антагонистами кальция определяются деталями их взаимодействия с ионными каналами сердца и, как указывалось, относительной выраженностью влияния на сердце и гладкие мышцы. Так, бепридил блокирует натриевые каналы сердца, но менее эффективно, чем кальциевые. Блокада натриевых каналов умеренно выражена при действии верапами-ла и в еще меньшей степени - дилтиазема. Она незначительна после введения нифедипина и других дигидропиридинов. Верапамил и дилтиазем имеют отличную от дигидропиридинов кинетику взаимодействия с рецептором кальциевого канала. В результате они более эффективно купируют тахикардию в Са2+-зависимых клетках, например атриовентрикулярного узла (детально рассматривается в главе 14). С другой стороны, дигидропиридины блокируют кальциевые каналы гладких мышц в концентрациях ниже тех, которые требуются для заметного влияния на сердце; следовательно, они оказывают меньшее депрессивное действие на миокард, чем верапамил и дилтиазем. Бепридил имеет также выраженный блокирующий эффект на калиевые каналы сердца, что ведет к удлинению реполяризации (глава 14) и повышению риска возникновения аритмий.

3. Скелетная мускулатура. Блокаторы кальциевых каналов не угнетают функцию скелетных мышц, потому что эти мышцы используют для сопряжения возбуждения и сокращения внутриклеточный запас Ca2+ и не требуют столь значительного трансмембранного кальциевого тока.

4. Мозговой вазоспазм и инфаркт после субарахноидального кровотечения. Представитель группы дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов нимодипин имеет высокое сродство к мозговым сосудам и уменьшает последствия субарахноидального кровоизлияния, связанного со спазмом сосудов и выходом крови в ткань. Некоторые данные свидетельствуют о том, что блокаторы кальциевых каналов могут также уменьшать пора жение мозга после тромбоэмболического инсульта. Неясно, с чем связан их положительный эффект (если он действительно существует): с расширением сосудов мозга или с уменьшением потребности нейронов в кислороде.

5. Другие эффекты. Антагонисты кальция мало влияют на сопряжение раздражения и секреции в железах и нервных окончаниях из-за рассмотренной уже тканевой специфичности кальциевых каналов. Верапамил уменьшает выделение инсулина у человека, но требуемые для этого дозы выше, чем те, которые используются при лечении стенокардии.

Существует много данных о том, что блокаторы кальциевых каналов могут влиять на агрегацию тромбоцитов и предупреждать или ослаблять развитие атероматозных повреждений у животных. Клинические исследования пока твердо не установили их роль в свертывании крови и в терапии атеросклероза у человека.

Верапамил может блокировать гликопротеид Р170, ответственный за транспорт многих чужеродных, в том числе лекарственных, веществ из раковых (и не только) клеток. Подобным эффектом обладают и другие препараты этой группы. В отличие от блокады кальциевых каналов это действие не стереоспецифично. Показано, что повышенная экспрессия P170 сопровождается формированием резистентности онкологических больных к химиотерапии. In vitro было продемонстрировано, что ве-рапамил частично устраняет резистентность раковых клеток ко многим химиотерапевтическим средствам. Первые клинические наблюдения подтвердили это действие (глава 56).

Токсичность

Наиболее важные токсические эффекты блокаторов кальциевых каналов являются прямым продолжением их терапевтического действия. Чрезмерное подавление входящего кальциевого тока может вызывать серьезное угнетение миокарда: брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и застойную сердечную недостаточность и даже остановку сердца. Однако эти эффекты редко наблюдаются в клинике. Бепридил удлиняет потенциал действия в сердце и может вызывать опасные аритмии по типу torsade de pointes у чувствительных больных. Он противопоказан больным с серьезными аритмиями в анамнезе или с синдромом удлиненного QT. Па циенты, получающие (i-блокаторы, более чувствительны к кардиодепрессивному действию антагонистов кальция. К менее существенным побочным эффектам (обычно не требующим прекращения лечения) относятся покраснение лица, отеки, головокружение, гиперплазия десен, тошнота и запоры (табл. 12-5).

Механизмы клинических эффектов

Как уже обсуждалось, блокаторы кальциевых каналов понижают силу сокращений миокарда, что в свою очередь уменьшает потребность миокарда в кислороде. Подавление входа Ca2+ в гладкой мускулатуре артерий ведет к снижению тонуса арте-риол и общего сосудистого сопротивления, уменьшению АД и внутрижелудочкового давления. Некоторые из этих веществ (например, верапамил) блокируют также а-адренорецепторы, что может способствовать периферической вазодилатации. В результате всех этих эффектов напряжение стенки левого желудочка уменьшается, что снижает потребность миокарда в кислороде. Урежение сердечных сокращений при назначении верапамила, дил-тиазема или бепридила вызывает дальнейшее снижение потребности миокарда в кислороде. Антагонисты кальция, кроме того, предупреждают местный спазм коронарных артерий, лежащий в основе развития вариантной стенокардии. Применение этих средств оказалось наиболее эффективным способом лечения данной формы стенокардии.

Как указывалось ранее, в клинических условиях различные блокаторы кальциевых каналов отличаются по характеру влияния на сердечнососудистую систему. Синоатриальный и атриовентрикулярный узлы, состоящие в основном из медленно реагирующих клеток, чувствительны к действию верапамила, в меньшей степени - к дилти-азему и значительно меньше реагируют на нифе-дипин. Таким образом, нифедипин и дилтиазем снижают проведение в атриовентрикулярном узле и эффективны при лечении суправентрикулярных тахикардий, развивающихся по механизму “повторного входа” (reentry), и при назначении с целью снижения реакции желудочков на фибрилляцию или трепетание предсердий. Нифедипин же не влияет на атриовентрикулярную проводимость. Неспецифический антагонизм в отношении симпатической системы наиболее выражен при действии дилтиазема и значительно меньше - вера-

ТАБЛИЦА 12-5. Сосудистая селективность и клиническое применение некоторых блокаторов кальциевых каналов

Препараты

Сосудистая избирательность1

Показания2

Обычные дозы

Токсические эффекты

Дигидропиридины

Амлодипин

+ +

Стенокардия, гипертензия

5-10 мг один раз вдень

Головная боль, отек

Фелодипин

5.4

Гипертензия

5-10 мг один раз вдень

Головокружение, головная боль

Исрадипин

7.4

Гипертензия

2.5-10 мг каждые 12ч

Головная боль, утомляемость

Никардипин

17.0

Стенокардия,гипертензия

20-40 мг каждые 8 ч внутрь

Отек, головокружение, головная боль, покраснение лица

Нифедипин

3.1

Стенокардия (гипертензия, мигрень, кардиомиопатия, болезнь Рейно)

3-10 мкг/кг в/в; 20-40 мг каждые 8 ч внутрь

Гипотензия, головокружение, покраснение лица, тошнота, запор, отеки

Нимодипин

+ +

Субарахноидальное кровотечение (мигрень)

60 мг каждые 4 ч внутрь

Головная боль, понос

Низолдипин

+ +

Исследуют при стенокардии, гипертензии

20-40 мг один раз вдень

Вероятно, сходные с нифедипином

Нитрендипин

14.4

Исследуют при стенокардии, гипертензии

20 мг один-два раза вдень

Вероятно, сходные с нифедипином

Смешанная группа

Бепридил

-

Стенокардия

200-400 мг внутрь один раз в день

Аритмии, головокружение, тошнота

Дилтиазем

0.3

Стенокардия,гипертензия (болезнь Рейно)

75-150 мкг/кг в/в; 30-80 мг каждые 6 ч внутрь

Гипотензия, головокружение, покраснение лица, брадикардия

Верапамил

1.3

Стенокардия, гипертензия, аритмии (мигрень, кардиомиопатия)

75-150 мкг/кг в/в; 80-160 мг каждые 8 ч внутрь

Гипотензия, угнетение миокарда, сердечная недостаточность, отеки

' Цифровые данные (Spedding, 1990) показывают соотношение активности применительно к сосудам и сердцу; большее число означает большую сосудистую и меньшую сердечную активность: - = миокардиальная депрессия аыражена сильнее, чем вазодилатация; ++ = значительная степень вазодилатации, превышающая эффект депрессии миокарда.

2 В скобках даны показания, не зарегистрированные официально.

памила. Для нифедипина такой эффект не характерен. Следовательно, выраженная рефлекторная тахикардия в ответ на гипотензивное действие возникает чаще после приема нифедипина и реже - после верапамила. Эти отличия в фармакологических эффектах следует учитывать при выборе блокатора кальциевых каналов для лечения конкретного больного со стенокардией.

Клиническое применение блокаторов кальциевых каналов

Помимо применения при стенокардии блокаторы кальциевых каналов эффективны при гипертензии (глава 11) и суправентрикулярных тахиаритмиях (глава 14). Их использование перспективно и при других заболеваниях, в том числе гипер трофической кардиомиопатии, мигрени, болезни Рейно, постинфарктных состояниях и атеросклерозе (Scriabine, 1987; O’Rourke, 1987; Taira, 1987; Weinstein, 1989).

Утвержденные и еще не зарегистрированные показания к применению препаратов и их дозы обобщены в табл. 12-5. Выбор определенных блокаторов кальциевых каналов должен основываться на знании их фармакологических свойств и потенциальных нежелательных эффектов. Нифеди-пин, не снижающий атриовентрикулярную проводимость, более безопасен для больных с нарушениями атриовентрикулярного проведения. Верапамил и дилтиазем в сочетании с (3-блокаторами могут вызывать атриовентрикулярную блокаду и угнетение функции желудочков. При наличии явной сердечной недостаточности все блокаторы кальциевых каналов могут усугублять ее в результате отрицательного инотропного действия. Контролируемые широкомасштабные исследования выявили более высокую смертность у больных с застойной сердечной недостаточностью, принимавших блокаторы кальциевых каналов; следовательно, они противопоказаны как сосудорасширяющие средства при лечении больных с сердечной недостаточностью. При сравнительно низком АД нифедипин может вызывать его дальнейшее нежелательное понижение. Верапамил и дилтиазем предпочтительнее в подобной ситуации, так как меньше изменяют давление. Больным с предсердной тахикардией, фибрилляцией, трепетанием в анамнезе также следует предпочесть верапамил и дилтиазем, поскольку они имеют антиаритмический эффект. Пациентам, получающим дигиталис, верапамил назначают осторожно, потому что он может повысить уровень ди-гоксина в плазме вследствие фармакокинетического взаимодействия. Повышение уровня дигоксина отмечено при сочетании препаратов наперстянки с дилтиаземом и нифедипином, но значительно реже, чем при комбинировании с верапамилом.

Средства, блокирующие p-адренорецепторы

Р-адреноблокаторы, не являющиеся вазодилата-торами, тем не менее нашли широкое применение в терапии стенокардии. Их действие связано главным образом с влиянием на гемодинамику и снижением ЧСС, АД и силы сердечных сокращений, что огра ничивает потребность миокарда в кислороде в покое и при нагрузке. Уменьшение ЧСС способствует также увеличению длительности диастолической перфузии, что улучшает перфузию миокарда. Считают, что р-адреноблокаторы вызывают и перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного миокарда из-за неодинакового влияния на сопротивление коронарных сосудов ишемизированных и неишемизированных участков. Однако именно снижение ЧСС и АД с последующим уменьшением потребности миокарда в кислороде рассматривают как наиболее важный механизм лечебного эффекта этих средств при стенокардии и механизм повышения толерантности к нагрузке. (3-блокаторы могут быть полезны и при лечении “молчащей” (амбулаторной) ишемии. Поскольку при этом заболевании нет боли, оно обычно диагностируется по типичным признакам ишемии на ЭКГ. Как показано на рис. 12-6, общее “время ишемии” снижается при курсовом введении р-блокаторов. Этот эффект может частично объяснить уменьшение риска повторного инфаркта и смертности у больных, которые получают лечение р-антагонистами после инфаркта миокарда.

Нежелательные эффекты р-блокаторов проявляются возрастанием конечного диастолического объема, сопровождающим понижение ЧСС и увеличение периода изгнания. Повышенная потребность миокарда в кислороде, связанная с увеличением диастолического объема левого желудочка, несколько уменьшает терапевтическую ценность р-блокаторов. Но эти потенциально нежелательные эффекты можно свести до минимума, сочетая р-ан-тагонисты с нитратами.

II. Клиническая фармакология средств, применяемых при стенокардии

Принципы лечения стенокардии

В дополнение к влиянию на факторы риска коронарного атеросклероза (курение, гипертензия, гиперлипидемия) терапия стенокардии и других проявлений ишемии миокарда основана на снижении потребности миокарда в кислороде и повышении коронарного кровотока к потенциально ишемизированному миокарду с целью восстановления баланса между снабжением миокарда кислородом и запросом.

Влияние метопролола на частоту сокращений сердца и нормализованное время ишемии (измеренное при мониторной регистрации ЭКГ) у девяти мужчин с тяжелым заболеванием коронарных артерий

Рис. 12-6. Влияние метопролола на частоту сокращений сердца и нормализованное время ишемии (измеренное при мониторной регистрации ЭКГ) у девяти мужчин с тяжелым заболеванием коронарных артерий. Лекарство уменьшает среднюю частоту сердечных сокращений, размах изменений ЧСС в течение суток и общее время, в течение которого на ЭКГ отмечаются признаки ишемии. (Из: Lambert C.R. et al. Influence of beta-adrenergic blockade defined by time series analysis on circadian variation of heart rate and ambulatory myocardial ischemia. Am. J. Cardiol. 1989, 64,835.)

Стенокардия напряжения

Во многих исследованиях было показано, что нитраты, блокаторы кальциевых каналов и р-бло-каторы отдаляют начало проявлений стенокардии и депрессии сегмента ST в тесте на тредмилле у больных со стенокардией напряжения (рис. 12-7). Во время нагрузки существенно понижается двойное произведение. Однако, хотя толерантность к нагрузке возрастает, обычно нет изменений в пороге ангинозных проявлений, т. е. в исходной (до лечения) величине произведения частоты и давления, при которой появляется симптоматика.

Для поддерживающего лечения хронической стабильной стенокардии можно применять длительно действующие нитраты, блокаторы кальциевых каналов или 0"-блокаторы; выбор определяется индивидуальной реакцией больного. Если пациент страдает гипертензиеи, часто адекватна монотерапия блокаторами кальциевых каналов или р-блока-торами. Нормотензивным больным, как правило, подходят длительно действующие нитраты. Сочетание 0"-блокаторов с блокаторами кальциевых каналов (например, пропранолола с нифедипином) или двух различных антагонистов кальция (например, нифедипина и верапамила) может быть более эффективно, чем использование каждого препарата в отдельности. Если реакция на один препарат неадекватна, следует добавить препарат другой группы для повышения эффективности терапии и минимизации нежелательных эффектов (табл. 12-6). Некоторым больным может потребоваться лечение препаратами всех трех групп.

Для больных с постоянной гипертензией, синусовой брадикардией или дисфункцией атриовентрикулярного узла нифедипин или другие более длительно действующие дигидропиридины могут оказаться препаратами выбора.

Нет свидетельств в пользу того, что какой-либо из 0-блокаторов более эффективен при стенокардии напряжения или лучше переносится, чем другие.

Влияние дилтиазема на “двойное произведение” в группе из 20 больных со стенокардией напряжения

Рис. 12-7. Влияние дилтиазема на “двойное произведение” в группе из 20 больных со стенокардией напряжения. В условиях двойного слепого контроля больные выполняли пробу на тредмилле, получая плацебо или одну из трех доз препарата. ЧСС и АД регистрировали через 180 с нагрузки (средняя точка на линиях графика) и во время начала ангинозных симптомов (правая точка). Заметьте, что препарат уменьшает величину двойного произведения во все периоды выполнения теста и увеличивает время появления симптомов. (Из: Lindenberg В. S. et al. Efficacy and safety of incremental doses of diltiazem for the treatment of angina. J. Am. Coll. Cardiol. 1983,2,1129. Использовано с разрешения American College of Cardiology.)

Хирургическая реваскуляризация и ангиопластика являются наиболее действенными методами, восстанавливающими коронарный кровоток и повышающими снабжение миокарда кислородом. Они показаны пациентам, рефрактерным к лекарственной терапии или неспособным адаптироваться к новому стилю жизни.

Вазоспастическая стенокардия

У больных с вариантной стенокардией для лечения и предупреждения ишемических приступов значительно более эффективны, чем р-адренобло-каторы, нитраты и блокаторы кальциевых каналов. Примерно у 70 % пациентов, которые получают нитраты вместе с блокаторами кальциевых каналов, приступы стенокардии полностью устраняются, у 20 % отмечается значительное снижение их частоты. Главным механизмом этого терапевтического эффекта является предупреждение спазма коронарных артерий (в случае присутствия или отсутствия атеросклеротического поражения коронарных артерий). Все доступные в настоящее время антагонисты кальция примерно равноэффективны, выбор конкретного средства зависит от индивидуальных особенностей больного. При вариантной стенокардии хирургическая реваскуляризация и ангиопластика не показаны.

Нестабильная стенокардия

У больных с нестабильной стенокардией с повторяющимися ишемическими приступами в состоянии покоя вследствие расщепления атеросклеротических бляшек и агрегации тромбоцитов может возникать рецидивирующая тромботическая окклюзия пораженной коронарной артерии. Добавление в таких случаях нифедипина к Цбло-каторам и нитратам, как правило, снижает частоту приступов в покое, риск инфаркта миокарда и необходимость неотложной хирургической реваскуляризации миокарда. Однако нифедипин сам по себе не более эффективен в отношении снижения частоты приступов стенокардии в покое, чем нит-

ТАБЛ ИЦА12-6. Действие нитратов и их сочетаний с \3-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов при стенокардии. Нежелательные эффекты обозначены курсивом

Показатель

Нитраты

Р-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов

Комбинация нитратов с р-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов

Частота сердечных сокращений

Рефлекторное повышение

Снижение1

Снижение

Артериальное давление

Снижение

Снижение

Снижение

Конечный диастолический объем

Снижение

Повышение

Нет эффекта или снижение

Сократимость

Рефлекторное повышение

Снижение1

Нет эффекта

Время изгнания

Снижение

Повышение

Нет эффекта

1 Нифедипин может вызывать рефлекторное повышение частоты и силы сердечных сокращений.

раты или р-блокаторы (Каг et а1., 1992). Напротив, верапамил эффективнее контролирует нестабильную стенокардию, чем пропранолол. Уменьшает частоту сердечных приступов у таких больных и аспирин. В этих случаях также показано внутривенное введение гепарина или тромболитических средств.

Препараты

Нитраты и нитриты

Амилнитрит (генерик, Аспиролз, Вапорол) Ингаляционно: капсулы по 0.3 мл

Эритритила тетранитрат (Кардилат)

Перорально: таблетки, подъязычные таблетки по 5, 10 мг

Изосорбида динитрат

(генерик, Изордил, Сорбитрат)

Перорально: таблетки по 5, 10, 20,30,40 мг; жевательные таблетки по 5, 10 мг Перорально для пролонгированного действия (генерик, Сорбитрат SA, Изо-Вид): таблетки и капсулы по 40 мг Сублингвально: таблетки по 2.5, 5, 10 мг

Изосорбида мононитрат (Измо)

Перорально: таблетки по 20 мг

Нитроглицерин

Сублингвально: таблетки по 0.15, 0.3,0.4,

0.6 мг; 0.4 мг/на дозу в аэрозоле Перорально для пролонгированного действия (генерик, Нитронг): таблетки по 2.6, 6.5,9 мг; капсулы по 2.5, 6.5,9, 13 мг Защечно (Нитрогард): таблетки по 1,2,3 мг Парентерально (Нитро-Бид IV, Тридил):

0.5, 5 мг/мл для в/в введения

Трансдермальные пластыри (Минитран,

Нитро-Дур, Трансдерм-Нитро):

освобождающие по 2.5,5,7.5,10,15 мг/сут

Местно (генерик, Нитрол):

мазь 20 мг/мл (25 мм мази содержит около 15 мг нитроглицерина)

Пентаэритритола тетранитрат (генерик, Р.Е.Т.М, Перитрат, др.)

Перорально: таблетки по 10, 20,40,80 мг; капсулы пролонгированного действия по 30,

45,80 мг; таблетки пролонгированного действия по 80 мг

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипин (Норваск)

Перорально: таблетки по 2.5, 5, 10 мг

Бепридил(Васкор)

Перорально: таблетки по 200, 300, 400 мг

Дилтиазем (Кардизем)

Перорально: таблетки по 30, 60,90,120 мг Перорально для пролонгированного действия (Кардизем SR, Дилакор ХЬ): капсулы по 60, 90, 120,180, 240, 300 мг Парентерально: 5 мг/мл для инъекций

Фелодипин (Плендил)

Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 5,10 мг

Исрадипин (Динасерк)

Перорально: капсулы по 2.5, 5 мг

Никардипин (Карден)

Перорально: капсулы по 20, 30 мг Перорально для пролонгированного действия (Карден SR): капсулы по 30, 45, 60 мг

Нифедипин (Адалат, Прокардия)

Перорально: капсулы по 10, 20 мг Перорально для пролонгированного действия (Прокардия ХЬ): таблетки по 30, 60, 90 мг

Нимодипин (Нимотоп)

Перорально: капсулы по 30 мг (применяется при субарахноидальных кровотечениях, а не при стенокардии)

Верапамил (генерик, Калан, Изоптин)

Перорально: таблетки по 40, 80, 120 мг Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 120,180, 240 мг; капсулы по 120,180, 240 мг (одобрен только для применения при гипертензии:

Калан SR, Изоптин SR, Верелан) Парентерально: 5 мг/2 мл для инъекций

Р-блокаторы, применяемые при стенокардии

Атенолол (Тенормин)

Перорально: таблетки по 50, 100 мг

Метопролол (Лопрессор)

Перорально: таблетки по 50,100 мг

Пропранолол (генерик, Индерал)

Перорально: таблетки по 10, 20, 40, 60, 80,

90 мг; растворы по 4 и 8 мг/мл;

концентрированный раствор 80 мг/мл Перорально для пролонгированного действия (Индерал LA): капсулы по 80, 120, 160 мг

Надолол (Коргард)

Перорально: таблетки по 20,40, 80, 120,

160 мг

Избранная литература

Chatterjee К. Ischemic heart disease. In: Internal medicine. Stein J. H. (ed.) Little, Brown, 1990.

Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction: Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (The Danish Verapamil Infaction Trial II- DAVIT II). Am. J. Cardiol. 1990; 66: 779.

Dickson R. B., Gottesmann М. M. Understanding of the molecular basis of drug resistance in cancer reveals new targets for chemotherapy. Trends. Pharmacol. Sci. 1990; 11: 305.

Freedman D. D., Waters D. D. “Second generation” dihydropyridine calcium antagonists. Greater vascular selectivity and some unique applications. Drugs, 1987; 34: 578.

Godfraind T., Miller R., Wibo M. Calcium antagonism and calcium entry blockade. Pharmacol. Rev. 1986; 38: 321.

Harrison D. G., Bates J. N. The nitrovasodilatators. New ideas about old drugs. Circulation, 1993; 87: 1461.

Jackson C. L., Bush R. C., Bowyer D. E. Mechanism of antiatherogenic action of calcium antagonists. Atherosclerosis, 1989; 80: 17.

Kar S., Waikada Y., Nordlander R. The high-risk unstable angina patient. An approach to treatment. Drugs, 1992; 43: 837.

Moncada S., Palmer R. M. J., Higgs E. A. Nitric oxide: Physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol. Rev. 1991; 43: 109.

Multicentre Diltiazem Postinfarction Trial Research Group: The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1988; 319:385.

O’Rourke R. A. (ed.) Calcium-entry blockade: Basic concepts and clinical implications. (Symposium.) Circulation, 1987; 75 (Suppl. 6, Part 2): V-1.

Steering Committee, Transdermal Nitroglycerin Cooperative Study: Acute and chronic antianginal efficacy of continuous twenty-four hour application of transdermal nitroglycerin. Am. J. Cardiol. 1991; 68: 1263.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!