Роджер А. Никол л

Средства, воздействующие на центральную нервную систему (ЦНС), были среди первых, открытых первобытными людьми, и до сих пор являются наиболее широко применяемой группой препаратов. Кроме использования в терапии, препараты, влияющие на ЦНС, применяются в безрецептурных формах для поддержания жизненного тонуса. Кофеин, алкоголь и никотин социально допустимы во многих странах и потребляемы во всем мире. Поскольку некоторые из этих препаратов обладают способностью вызывать привыкание и приводят к тяжелым личным, социальным и экономическим проблемам, то общественность считает необходимым контролировать их использование и доступность.

Механизмы действия различных препаратов на ЦНС не всегда были вполне понятны. Причины многих заболеваний (шизофрения, тревожные состояния и т. д.), при которых используются эти препараты, тоже не совсем ясны, поэтому в прошлом фармакология ЦНС была большей частью описательной. Однако за два последних десятилетия произошли значительные изменения в методологии этого раздела фармакологии. В настоящее время имеется возможность изучить влияние препарата на индивидуальные клетки и даже на отдельные ионные каналы в пределах синапсов. Информация, полученная с помощью таких исследований, легла в основу нескольких значительных открытий в области изучения ЦНС.

Во-первых, почти все препараты, обладающие центральными эффектами, действуют на специфические рецепторы, модулирующие синаптическую трансмиссию. Только некоторые средства типа общих анестетиков и алкоголя обладают неспецифическим действием на мембраны, но даже такие эффекты, не опосредованные рецепторами, приводят к значительным изменениям синаптической передачи.

Во-вторых, лекарственные препараты являются одним из самых главных инструментов исследования всех аспектов физиологии ЦНС, от механизмов возникновения судорог до долгосрочной памяти. Для таких исследований одинаково важны как агонисты, которые имитируют действие естественных медиаторов (и во многих случаях имеют большую селективность, чем эндогенные вещества), так и антагонисты.

В-третьих, выяснение механизмов действия препаратов с известной клинической эффективностью привело к возникновению самых значительных гипотез о механизмах развития заболеваний. Например, информация о действиях антипсихотических препаратов на дофаминовые рецепторы послужила основой для понимания патофизиологии шизофрении. Исследования эффектов различных агонистов и антагонистов рецепторов у-аминомасляной кислоты (ГАМК) привели к созданию новых концепций патогенеза ряда заболеваний, например тревожных состояний и эпилепсии.

В этой главе излагаются основы функциональной организации ЦНС и ее синаптических медиаторных систем, необходимые для понимания эффектов препаратов, описанных в последующих главах.

Методы изучения фармакологии ЦНС

Несмотря на то, что и ученые, и общественность всегда интересовались действием лекарственных препаратов на ЦНС, детальное описание механизмов синаптической трансмиссии было невозможным до появления стеклянных микроэлектродов, которые позволили осуществлять регистрацию внутриклеточных процессов. Детальные электрофизиологические исследования действия препаратов как на потенциалзависимые, так и на медиатор-зависимые каналы стали намного доступнее благодаря изобретению метода пэтч-кламп, который позволяет регистрировать токи через отдельные каналы. Для картирования локализации разных медиаторов, связанных с ними ферментных систем и их рецепторов широко используются гистохимические, иммунологические и радиоизотопные методы. Наиболее информативным на сегодняшний день является метод молекулярного клонирования. Он дал возможность определить точную молекулярную структуру рецепторов и связанных с ними каналов.

Ионные каналы

Мембраны нервных клеток содержат два типа каналов, классифицируемых в зависимости от механизмов, которые контролируют их открытие и закрытие. Первый механизм действует в потенциалзависимых каналах, второй - в рецепторзависи-мых (химически активируемых). Потенциалзависимые натриевые каналы, рассмотренные на примере каналов миокардиоцитов в главе 14, являются при мером каналов первого типа и играют в ЦНС важную роль. В нервных клетках эти каналы сконцентрированы в начальном сегменте и аксоне и отвечают за быстрый потенциал действия, который передает сигнал от тела клетки к нервному окончанию. Существует много типов потенциалзависимых кальциевых и калиевых каналов на теле нейрона, дендритах, начальном сегменте, которые действуют значительно медленнее, чем натриевые, и модулируют частоту нейрональных разрядов. Например, некоторые виды калиевых каналов, открывающиеся под действием деполяризации клетки, приводят к замедлению дальнейшей деполяризации и тормозят развитие потенциала действия.

Химически активируемые каналы, которые также называются рецептор- или медиаторзависимы-ми, открываются под действием нейромедиаторов и других химических веществ. Считается, что канал - это интегральная часть рецепторного белка. Такие каналы нечувствительны или только слабо чувствительны к потенциалу мембраны. Рецепторы нейромедиаторов и их ионные каналы концентрируются на постсинаптических мембранах, например никотиновый нервно-мышечный рецептор - на концевой пластинке клеток скелетной мышцы.

Новые данные свидетельствуют о том, что традиционные представления о полной независимости потенциалзависимых и рецепторзависимых каналов требуют пересмотра. В частности, многие рецепторы нейромедиаторов связаны с потенциалзависимыми каналами через систему вторичных посредников.

Синапс и синаптический потенциал

Хорошо известно, что нейроны ЦНС взаимодействуют прежде всего через химические синапсы. (Имеется несколько примеров потенциалзависимых связей между нейронами, играющих роль в синхронизации нейрональных разрядов. Однако маловероятно, что они являются основной точкой приложения действия лекарственных препаратов.) Процесс высвобождения медиатора из пресинаптического окончания был подробно изучен на примере нервно-мышечного синапса позвоночных и гигантского синапса кальмара. Потенциал действия пресинаптических волокон передается на синаптические окончания и активирует потенциалзависи мые кальциевые каналы на их мембране (рис. 6-3). Кальциевые каналы, отвечающие за высвобождение медиатора, обычно резистентны к действию блокаторов кальциевых каналов, обсуждаемых в главе 12 (верапамил и другие препараты), но чувствительны к некоторым токсинам морских животных и ионам металлов. Ионы кальция проникают внутрь пресинаптического окончания и инициируют слияние пресинаптических пузырьков с пресинаптической мембраной. Медиатор высвобождается из пузырьков в синаптическую щель и диффундирует к рецепторам постсинаптической мембраны. Связывание медиатора с его рецептором вызывает кратковременное изменение мембранной проводимости (проницаемости для ионов) постсинаптической клетки. Промежуток времени между распространением пресинаптического потенциала действия и началом постсинаптического ответа приблизительно равен 0.5 мс. В основном эта задержка определяется временем высвобождения медиатора, связанного с открытием кальциевых каналов.

В начале 1950-х гг. Экклз с соавторами впервые провели внутриклеточную регистрацию потенциалов спинальных мотонейронов. Когда микроэлектрод попадает в клетку, регистрируется внезапное изменение потенциала, который обычно равен около -70мВ (рис. 20-1). Это потенциал покоя мембраны нейрона. На мотонейрон оказывают влияние два типа путей - возбуждающие и тормозные. Когда стимулируется возбуждающий путь, регистрируется небольшая деполяризация, или возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП). Воз-

Возбуждающие синаптические потенциалы и образование спайка

Рис. 20-1. Возбуждающие синаптические потенциалы и образование спайка. На рисунке показан потенциал покоя (-70мВ) постсинаптической клетки. Стимуляция возбуждающих путей (Б) вызывает временную деполяризацию. Повышение силы стимула (второе Е) увеличивает степень деполяризации и позволяет достигнуть порога возникновения пика деполяризации никновение этого потенциала связано с тем, что возбуждающий медиатор вызывает значительное повышение проницаемости для ионов натрия и калия. Длительность этих потенциалов невелика, обычно менее 20 мс. Изменение интенсивности стимула и, следовательно, числа активированных пресинаптических волокон приводит к разной степени деполяризации. Это означает, что вклад отдельного волокна в ВПСП незначителен. Когда активируется достаточное количество возбуждающих волокон, ВПСП деполяризует постсинаптическую клетку до порогового значения, что вызывает возникновение потенциала действия по типу “все или ничего”.

При стимуляции тормозных путей происходит гиперполяризация постсинаптической мембраны, вызывающая возникновение тормозного постсинаптического потенциала (ТПСП) (рис. 20-2). Для значимого изменения потенциала мембраны необходима одновременная активация нескольких тормозных синапсов. Гиперполяризация в этом случае связана с повышением проницаемости для ионов хлора, проникающих в клетку во время ТПСП. Если в момент ТПСП будет вызван надпороговый ВПСП (рис. 20-2), он не приведет к возникновению потенциала действия, поскольку ТПСП смещает потенциал мембраны в обратную сторону от порога возникновения потенциала действия. Другой тип торможения называется пресинаптическим торможением. В ЦНС он встречается только в чувствительных волокнах, идущих в ствол мозга и спинной

Взаимодействие возбуждающих и тормозных синапсов

Рис. 20-2. Взаимодействие возбуждающих и тормозных синапсов. Слева: надпороговый стимул воздействует на возбуждающие пути (Б). Справа: такой же стимул действует сразу после стимуляции тормозных путей (I), предотвращающей достижение порога возникновения потенциала действия под влиянием стимуляции возбуждающих путей мозг. Возбуждающие синаптические терминали этих чувствительных волокон образуют аксоаксо-нальные синапсы (рис. 20-4Б). При активации эти синапсы уменьшают количество медиатора, выделяемого из синапсов чувствительных волокон. Синаптическое торможение при отсутствии анестезии длится десятки миллисекунд.

Места действия лекарственных препаратов

Эффекты почти всех препаратов, влияющих на ЦНС, связаны с воздействием на тот или иной этап химической синаптической трансмиссии; рис. 20-3 иллюстрирует некоторые из них. Эти медиаторза-висимые взаимоотношения можно разделить на пре- и постсинаптические.

Препараты, действующие на синтез, хранение, метаболизм и высвобождение нейромедиаторов, относятся к группе пресинаптических. Подавление синтеза или хранения медиатора снижает синаптическую передачу. Например, р-хлорфенилаланин блокирует синтез серотонина, а резерпин уменьшает количество моноаминов в синапсах, влияя на его внутриклеточное депонирование. Угнетение катаболизма медиатора повышает его концентрацию, и, по некоторым данным, увеличивает количество медиатора, выделяемого при каждом импульсе. Препараты могут влиять и на сам медиатор. Стимулятор амфетамин вызывает высвобождение катехоламинов из адренергических синапсов. Капсаицин высвобождает пептидную субстанцию Р из чувствительных нейронов, а токсин столбняка блокирует высвобождение тормозящих аминокислот-медиаторов. После высвобождения медиатора в синаптическую щель его действие ограничивается либо обратным захватом, либо деградацией. Для большинства нейромедиаторов существуют механизмы захвата в синаптическую терминаль и в окружающую нейроглию. Кокаин, например, блокирует захват катехоламинов в адренергических синапсах, потенцируя их действие. Ацетилхолин инактивируется путем ферментативного гидролиза, поэтому ингибиторы холинэстеразы пролонгируют его действие. Пока не определены механизмы захвата многочисленных пептидов ЦНС, и еще предстоит выяснить, разрушаются ли они путем специфической ферментативной деградации.

В постсинаптической области основной мишенью для препаратов является медиатор. Они могут действовать как агонисты нейромедиаторов (например, опиаты, имитирующие эффект энкефалинов) или блокировать функцию рецептора. Рецепторный антагонизм - это механизм действия многих препаратов, влияющих на ЦНС. Примером является блокада стрихнином рецептора тормозного медиагора глицина. Этот эффект, объясняющий индукцию судорог стрихнином, демонстрирует, как блокада тормозных процессов приводит к возбуждению. Обычно рецепторы связаны с одним из двух механизмов изменения проводимости. В большинстве синапсов ЦНС рецепторы связаны с ионными к- аналами, и активация рецептора приводит к открытию канала на короткое время (от нескольких до десятков миллисекунд). Препараты могут непо-с-редственно действовать на ионные каналы. Например, барбитураты проникают в каналы, связанные си рецепторами многих возбуждающих нейромеди

аторов, и блокируют их. В других случаях рецепторы сопряжены с ферментами и активация последних ведет к метаболическим изменениям в постсинаптической клетке. Такие метаболические изменения могут модифицировать нейрональную функцию, блокируя потенциалзависимые каналы. Эффект может сохраняться долго после окончания взаимодействия медиатора и рецептора, то есть длиться десятки секунд или минуты. Метилксантины - это наиболее хорошо известный пример препаратов, которые изменяют реакцию нейромедиаторов через модуляцию уровня цАМФ. В больших концентрациях метилксантины повышают уровень цАМФ, блокируя его метаболизм, и, следовательно, продлевают его действие на постсинаптическую клетку.

Считается, что общие анестетики и этанол не связываются с какими-либо специфическими рецепторами. Их действие зависит от величины ли-пофильности этих соединений. Они влияют на высвобождение медиатора и на постсинаптическую реактивность посредством взаимодействия с мембранными липидами и белками.

Селективность действия препарата почти полностью обусловлена тем, что разные нейроны используют разные группы медиаторов. Более того, эти различные медиаторы часто бывают сконцентрированы в нейрональных системах, отвечающих за какую-то определенную функцию. Без такой сегрегации было бы невозможно селективно воздействовать на отдельные функции ЦНС, даже если бы один препарат влиял только на одну медиаторную систему. ^ вполне понятно, почему в ЦНС имеется столько медиаторов в составе обособленных нейрональных систем, так как первичная функция любого медиатора - это либо возбуждение, либо торможение. Выполнения этой первичной функции можно было бы достигнуть двумя или даже всего одним медиатором. Наличие такой сегрегации открыло большие возможности ученым в плане анализа функций ЦНС и терапии патологических состояний.

Идентификация центральных нейромедиаторов

Селективность действия препарата основана на том, что разные нейрональные пути используют разные медиаторы, поэтому первичной целью нейрофармакологов стало определение медиаторов в путях ЦНС. Для синапсов ЦНС сложнее, чем для периферических синапсов, доказать, что какое-либо химическое вещество является медиатором. Теоретически для определения медиатора достаточно показать, что стимуляция путей вызывает синтез достаточного количества этого вещества, чтобы спровоцировать постсинаптический ответ. На практике этот эксперимент невозможен по меньшей мере по двум причинам. Во-первых, анатомическая сложность ЦНС не допускает селективной активации определенной группы синаптических терминалей. Во-вторых, имеющиеся методы определение количества высвобождаемого медиатора не совсем точны. Поэтому для определения медиаторов были приняты следующие критерии.

Локализация

Используется несколько подходов для того, чтобы доказать, что предполагаемый медиатор находится в исследуемых путях. В первую очередь - это биохимический анализ локальных концентраций предполагаемых медиаторов, часто комбинируемый с прерыванием этих путей, и микроцитохимические методы. Кроме того, для определения локализации пептидов и ферментов метаболизма небелковых медиаторов весьма информативными являются иммуноцитохимические методы.

Высвобождение

Для того чтобы определить, высвобождается ли медиатор из определенной области, иногда можно выполнить локальный сбор внеклеточной жидкости (in vivo). К тому же, in vitro электрически или химически можно стимулировать срезы ткани мозга, измеряя затем количества исследуемых веществ. Для определения связи между высвобождением медиатора и синаптической передачей надо доказать, что это высвобождение кальцийзависимо. Как уже было отмечено ранее, анатомическая сложность часто затрудняет изучение синаптических термина-лей, отвечающих за высвобождение медиатора, а количество медиатора, которое удается собрать в перфузате, является только ничтожной частью истинно высвобождаемого количества.

Синаптическая мимикрия

Наконец, аппликация предполагаемого медиатора должна вызывать реакцию, идентичную действию медиатора, выделяемог(? при стимуляции не рва. Микроионофорез, который позволяет чрезвычайно точно локализовать введение препарата, является очень ценным методом оценки действия предполагаемого медиатора. На практике у этого критерия есть две составляющих: физиологическая и фармакологическая идентичность. Для определения физиологической идентичности действия необходимо доказать, что препарат вызывает такие же изменения ионной проводимости постсинаптической клетки, что и медиатор, выделяемый в синапсе. Для этого необходима внутриклеточная регистрация и определение обратимости потенциала и ионной зависимости клеточных ответов. Однако вследствие того, что разные медиаторы могут вызывать одинаковые изменения ионной проводимости, этих данных недостаточно. Поэтому для дальнейшего подтверждения идентичности эффектов изучаемого вещества и естественного медиатора используется селективный фармакологический антагонизм. Вследствие сложности строения ЦНС специфический фармакологический антагонизм синаптических ответов является важным методом идентификации медиатора.

Клеточная организация мозга

Нейрональные системы в ЦНС можно по многим параметрам разделить на два типа: иерархические системы и неспецифические, или диффузные, нейрональные системы.

Иерархические системы

К этим системам относятся все проводящие пути, контролирующие чувствительность и двигательную активность. Обычно эти пути отчетливо прослеживаются, так как состоят из толстых мие-линизированных волокон, проводимость по которым иногда превышает 50 м/с. Информация обычно имеет фазный характер, и в системах чувствительности она перерабатывается последовательно путем интеграции на уровне каждого релейного ядра на пути к коре. Повреждение на любом уровне связи приводит к нарушению работы всей системы. В каждом ядре и в коре присутствуют два типа клеток: релейные, или проекционные, нейроны и местные вставочные нейроны (рис. 20-4А). Проекционные нейроны, связываясь друг с другом, передают сигналы на большие расстояния. Тела этих клеток сравнительно крупные, их аксоны имеют коллате рали, которые дают множество ответвлений в окружении нейрона. Эти нейроны возбуждающие, их влияния на синапсы очень краткосрочные. Медиатором этих клеток в большинстве случаев является глутамат. Местные вставочные нейроны обычно мельче, чем проекционные, и их аксоны ветвятся только в непосредственной близости от тела нейрона. Большинство этих нейронов - тормозные, и они выделяют либо ГАМК, либо глицин. Они образуют синапсы с телами клеток и дендритами проекционных нейронов или друг с другом. Особый класс местных вставочных нейронов в спинном мозгу образует аксоаксональные синапсы с терминаля-ми чувствительных аксонов (рис. 20-4Б). Два основных вида связей этих нейронов (рис. 20-4А) включают возвратные прямые и обратные связи. Во многих чувствительных путях локальные вставочные нейроны могут не иметь аксона и выделять нейромедиатор из дендритных синапсов постепенно (малыми порциями) без возникновения потенциала действия. Некоторые пути, включающие пресинаптические дендриты местных вставочных нейронов, показаны на рис. 20-4В.

Существует большое разнообразие синаптических связей в иерархических системах, но их нейроны используют только ограниченное количество медиаторов. Следовательно, значительные фармакологические воздействия на эти системы будут иметь существенный эффект на общую возбудимость ЦНС. Например, селективная блокада ГАМК-рецепторов веществами типа пикротоксина приводит к генерализованным судорогам. Таким образом, несмотря на то, что механизм действия пикротоксина достаточно селективен в отношении блокады эффектов ГАМК, общий эффект неспецифичен ввиду широкого распространения системы тормозных ГАМК-синапсов.

Неспецифические, или диффузные, нейрональные системы

Примерами этой категории являются те нейрональные системы, которые содержат один из моноаминов (норадреналин, дофамин или серотонин). К ней относятся также некоторые другие проводящие пути, происходящие из ретикулярной формации, и, возможно, ряд пептидсодержащих структур. Эти системы имеют фундаментальные отличия от иерархических, которые можно проиллюстрировать на примере норадренергических систем.

Проводящие пути ЦНС

Рис. 20-4. Проводящие пути ЦНС. На рис. А показаны два релейных нейрона и два типа тормозящих связей - обратная и прямая. Тормозные нейроны выделены черным цветом. На рис. Б показаны связи, отвечающие за пресинаптическое торможение, при котором аксон тормозного нейрона образует синапс на терминали аксона возбуждающего нейрона Рис. В: схема реципрокных пре- и постсинаптических синапсов между одной парой дендритов. В триаде аксон образует синапс с двумя дендритами, дендриты образуют синапс друг с другом. В серийных синапсах дендрит может быть постсинаптическим для одного и пресинаптическим для другого дендрита, таким образом соединяя серии дендритов. Дендриты взаимодействуют также посредством электротонических (щелевых) межклеточных связей (две из них показаны на рисунке). Кроме одного аксона, все структуры, показанные на рис. В,- дендриты. (Schmitt F. О, Dev. Р, Smith В. Н. Electrotonic processing of information by brain cells. Science, 1976; 193; 114, Copyright 1976 by the American Association of the Advancement of Science.)

Тела норадренергических клеток в основном находятся в компактном скоплении клеток, именуемом locus ceruleus, расположенном в сером веществе центральной части каудального отдела моста. Число нейронов в этом скоплении незначительно, приблизительно по 1500 на каждой стороне мозга крысы. Аксоны этих клеток очень тонкие и немие-линизированные. И действительно, их долго не удавалось выявить при помощи классических анатомических методов. Только в середине 1960-х гг., когда для изучения тканей ЦНС применили гистохимический метод формальдегидной флюоресценции, была описана анатомия моноаминсодержащих систем. Так как эти аксоны тонкие и немиелинизиро-ванные, проведение по ним очень медленное (около 0.5 м/с). Аксоны разветвляются несколько раз и

ТАБЛИЦА 20-1. Сводные данные по фармакологии небелковых нейромедиаторов ЦНС

Медиатор

Анатомия

Подтипы рецепторов и предпочтительные агонисты

Антагонисты

Рецепторные механизмы

Ацетилхолин

Тела клеток

Мускариновые

Пирензепин,

Возбуждающие; снижение проница-

на всех уровнях; короткие

(м,): мускарин, McN-A-343

атропин

емости для К*

и длинные связи

Мускариновые (м2): мускарин, бетанехол

Атропин

Тормозящие: повышение проницаемости для К*

Мотонейроны -

Никотиновые;

Дигидро-р-

Возбуждающие: повышение прони-

синапсы клеток Реншоу

никотин

эритроидин

цаемости для катионов

Дофамин

Тела клеток на всех уровнях;

D,: SKF 38393

Фенотиазины,

SCH23390

Тормозящие: повышают (?) уровень цАМФ

короткие, средние и длинные связи

D2: апоморфин

Фенотиазины, бутирофеноны

Тормозящие: повышение проницаемости для К*

ГАМК

Супраспинальные интернейро-

ГАМКа: муецимол

Бикукуллин, пикротоксин

Тормозящие: повышение проницаемости для СР

ны;спинальные интернейроны, участвующие в пресинаптическом торможении

ГАМКВ: баклофен

2-ОН-саклофен, Тормозящие (пресинаптические): CGP 35348 снижение проницаемости для Са2*;

тормозящие (постсинаптические): повышение проницаемости для К*

Глутамат,

Релейные нейро-

N-метил-О-

2-амино-5-

Возбуждающие: повышение прони-

аспартат

ны на всех уровнях

аспартат (NMDA)

AM РА, квисквалат, каинат

ACPD, квисквалат

фосфовалерат,

СРР

CNQX

MCPG

цаемости для катионов, особенно для Са2+

Возбуждающие: повышение проницаемости для катионов, но не для Са2+

Возбуждающие: снижение проницаемости для К*

Глицин

Спинальные и некоторые стволовые интернейроны

Таурин, р-аланин

Стрихнин

Тормозящие: повышение проницаемости для СР

Серотонин

Тела клеток

5-НТ1А: ЛСД, 8-ОН-

Метерголин,

Тормозящие: повышение проницае-

(5-гидрокси-

среднего мозга и

DPAT

спиперон

мости для К*

триптамин)

моста с проекцией на все уровни

5-НТ: ЛСД, DOB

5-НТ3: 2-метил-5-НТ, фенилбигуанид 5-НТ4: BIMU8

Кетансерин

ICS 205930, ондансетрон GR 1138089

Возбуждающие: снижение проницаемости для К*

Возбуждающие: повышение проницаемости для катионов Возбуждающие: снижение проницаемости для К*; через цАМФ

ТАБЛИЦА 20-1. (Продолжение)

Медиатор

Анатомия

Подтипы рецепторов и предпочтительные агонисты

Антагонисты

Рецепторные механизмы

Норадре налин

Тела клеток моста и ствола мозга с проекцией на все уровни

01: фенилэфрин 02: клонидин

Р,: изопротеренол, добутамин

Р2: сальбутамол

Празозин

Йохимбин

Атенолол, практолол

Бутоксамин

Возбуждающие: снижение проницаемости для К+

Тормозящие: повышение проницаемости для К+

Возбуждающие: снижение проницаемости для К+; через цАМФ

Тормозящие: могут вовлекать электрогенный натриевый насос

Сокращения: ACPD - транс-1-амино-циклопентил-1,3-дикарбоксилат; AMPA- ОЬа-амино-З-гидрокси-б-метилизоксол4-пропионат; BIMU8 - (эндо-М-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил)-2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-1Р-бензими-дазол-1-карбоксамид гидрохлорид; CGP 35348 - 3-аминопропил(диэтоксиметил)фосфиновая кислота; CNQX - 6-циа-но-7-нитрохиноксалин-2,3-дион; CPP - 3-(2-карбоксипиперазин-4-ил)пропил-1-фосфоновая кислота; DOB - 5-бромо2,5-диметоксиамфетамин; GR113808 - [1 -[2-[(метилсульфонил)амино]этил]-4-пиперидинил]метил-1 -метил-1 Н-ицдол3-карбоксилат; 8-OH-DPAT - 8-гидрокси-2(ди-п-пропиламино)тетралин; MCPG - (±)-а-метил-4-карбоксифенилглицин.

постоянно меняют направление хода. Ветви отростков одного нейрона могут иннервировать несколько функционально отличающихся частей ЦНС. В новой коре (неокортексе) у этих волокон имеется тангенциальная организация, и поэтому они могут моносинаптически воздействовать на большие зоны коры. Иннервация коры и ядер иерархических систем диффузна, норадренергичес-кие волокна составляют только малую часть всех волокон этих областей. Кроме того, на протяжении аксонов имеются так называемые варикозные расширения, содержащие большое количество пузырьков. В некоторых случаях эти расширения не образуют синаптических контактов, что позволяет предположить возможность диффузного выделения норадреналина, как это происходит в гладкой мышце. Это означает, что клеточные мишени данной системы во многом будут определяться местоположением рецепторов, а не источников медиатора. На этом основании легко сделать вывод о том, что мо-ноаминовые системы не являются передатчиками специфической топографической информации. Более вероятно, что изменение их функций приводит к развитию сходных процессов во многих отделах ЦНС. Поэтому считается, что эта система играет роль в таких глобальных функциях как сон, пробуждение, аппетит и эмоциональное состояние.

Центральные нейромедиаторы

Из мозга было выделено несколько видов мелких молекул (табл. 20-1). Исследования с использованием различных подходов показали, что эти вещества могут быть нейромедиаторами. Сводные данные по некоторым из них представлены в этом разделе.

Аминокислоты

Наиболее интересные для фармакологов аминокислоты можно разделить на две группы: нейтральные аминокислоты: глицин и ГАМК, и кислые аминокислоты: глутамат и аспартат.

Все эти соединения присутствуют в ЦНС в высоких концентрациях и являются значимыми факторами возбудимости нейронов.

А. Нейтральные аминокислоты. Нейтральные аминокислоты относятся к тормозным факторам, повышающим мембранную проницаемость для ионов хлора, имитируя таким образом ТПСП. Концентрация глицина особенно высока в сером веществе спинного мозга. Разрушение нейронов этой области приводит к значительному снижению содержания глицина. Кроме того, стрихнин (конвуль-сант, действующий на спинной мозг и используемый в некоторых крысиных ядах) является селективным антагонистом как эффектов глицина, так и ТПСП в спинном мозгу. Принято считать, что гли цин высвобождается из ингибиторных местных вставочных нейронов спинного мозга, участвующих в постсинаптическом торможении.

ГАМК-рецепторы делятся на два типа: ГАМКЛ и ГАМКВ. ГАМКЛ открывают хлорные каналы, их действию антагонизируют пикротоксин и бикукул-лин, которые вызывают генерализованные судороги. ГАМКв-рецепторы, которые могут быть селективно активированы противоспастическим препаратом баклофеном, связаны с калиевыми каналами на постсинаптической мембране. В большинстве областей мозга ТПСП имеет быстрый и медленный компоненты. Убедительные данные свидетельствуют о том, что ГАМК является тормозным медиатором, отвечающим за оба компонента. Быстрые ТПСП блокируются антагонистами ГАМКЛ, а медленные - антагонистами ГАМКВ. Иммуногистохимические исследования показали, что подавляющее большинство местных вставочных нейронов синтезируют ГАМК. Также синтезирует ГАМК особый класс местных вставочных нейронов в заднем роге спинного мозга. Эти нейроны образуют аксоаксо-нальные синапсы с терминалями чувствительных нервов и отвечают за пресинаптическое торможение (рис. 20-4Б).

Б. Кислые аминокислоты. И глутамат, и аспар-тат присутствуют в ЦНС в очень высоких концентрациях. Почти все исследованные нейроны сильно возбуждаются под воздействием этих аминокислот. Это возбуждение вызвано активацией рецепторов, которые можно разделить на два класса: ионотропные и метаботропные. Оба класса рецепторов были детально изучены методом молекулярного клонирования. Как видно из их названия, ионотропные рецепторы напрямую регулируют катионселектив-ные каналы. Они подразделяются на 3 подтипа в зависимости от действия селективных агонистов: каината (К), а-амино-5-метилизоксазол-4-пропио-ната (AMPA) и Ы-метил-О-аспартата (NMDA). AMPA- и К-активируемые каналы проницаемы для ионов калия, натрия и кальция (некоторые подтипы). Они часто группируются вместе и называются HeNMDA-каиалы. NMDA-каналы проницаемы для ионов натрия, калия и кальция.

Метаботропные глутаматные рецепторы действуют не на ионные каналы, а на внутриклеточные ферменты. Они селективно активируются транс-1 -амино-циклопентил-1,3-дикарбоксилатом (ACPD). Эти рецепторы, связанные с G-белком, активируют фосфолипазу С и ингибируют аденилатциклазу. Биохимические исследования показали, что при перерезке специфических региональных путей падает концентрация глутамата и снижается его каль-цийзависимое высвобождение. Хотя не ясно, участвуют ли ACPD-рецепторы в синаптической трансмиссии, фармакологические исследования показали, что в ней участвуют и NMDA-, и HeNMDA-рецепторы.

Роль NMDA-рецепторов в последнее время привлекает большое внимание. Эти рецепторы определяют величину синаптической пластичности, которая считается основой некоторых типов обучения и памяти. Они селективно блокируются диссоциативным анестетиком кетамином и галлюциногеном фенциклидином, которые оказывают свои эффекты, входя в открытый канал рецептора и блокируя его. Препараты, которые инактивируют этот рецепторный канал, обладают сильной противоэпилептической активностью на экспериментальных моделях, хотя их еще предстоит исследовать в клинике. Особенно интересны данные о том, что блокада NMDA-рецепторов может уменьшать в эксперименте на животных повреждения нейронов, вызванные аноксией. Этот эффект имеет большое потенциальное клиническое значение.

Ацетилхолин

Ацетилхолин был первым веществом, медиаторные свойства которого в ЦНС были определены фармакологически. В начале пятидесятых годов Экклз показал, что возбуждение клеток Реншоу коллатералями двигательных аксонов блокируется антагонистами никотиновых рецепторов. Более того, клетки Реншоу оказались очень чувствительными к антагонистам никотиновых рецепторов. Эти эксперименты были необычными по двум причинам. Во-первых, эти синапсы оставались единственными, медиатор которых был известен, вплоть до конца шестидесятых годов, когда появились сходные данные в отношении нейтральных аминокислот. Во-вторых, по сей день коллатеральный синапс двигательного аксона остается единственным достоверным примером холинергического никотинового синапса в ЦНС млекопитающих, несмотря на достаточно широкое распространение никотиновых рецепторов, показанное методом гибридизации in situ. Большинство реакций на ацетилхолин в ЦНС опосредованы обширной группой мускариновых рецепторов, связанных с G-белком. В некоторых местах ацетилхолин вызывает медленное торможение нейронов, активируя м2-рецепторы, которые открывают калиевые каналы. Чаще в ответ на распространенное действие ацетилхолина возникает медленное возбуждение, которое опосредуется М^ре-цепторами. Эти мускариновые эффекты медленнее, чем никотиновые и чем действие аминокислот на клетки Реншоу. Более того, мускариновое возбуждение необычно тем, что ацетилхолин вызывает его, снижая проницаемость мембраны для калия, то есть действуя отлично от обычного эффекта медиатора.

Ацетилхолин содержат такие системы, как нейроны неостриатума, медиального ядра перегородки и ретикулярной формации. Появление моноклональных антител, которые связываются с ацетил-холинтрансферазой, значительно улучшило методику гистохимического выявления этого медиатора. Холинергические пути играют большую роль в выполнении когнитивных функций, особенно памяти. Пресенильная деменция типа болезни Альцгеймера связана со значительной потерей холинергических нейронов, но специфичность таких нейрональных изменений не доказана, так как отмечается снижение содержания и других предполагаемых медиаторов, например соматостатина.

Моноамины

Моноамины включают катехоламины (дофамин и норадреналин) и серотонин (5-гидрокситрипта-мин). Так как эти соединения присутствуют в ЦНС в очень малых количествах, то их локализацию можно выявить, используя лишь крайне чувствительные гистохимические методы. К ним относят оценку вызванной формальдегидом флюоресценции моноаминов и иммуногистохимический метод определения локализации отдельных ферментов их биосинтеза. Эта система медиаторов является мишенью для действия многих препаратов. Например, стимуляторы ЦНС кокаин и амфетамин действуют прежде всего на катехоламиновые синапсы. Кокаин блокирует обратный захват дофамина и норадреналина, а амфетамины стимулируют высвобождение этих медиаторов из пресинаптических терми-налей.

А. Дофамин. Основные системы, содержащие дофамин,- это пути, связывающие черную субстанцию с неостриатумом, и пути, связывающие вентральную тегментальную область с лимбическими струкгурами, особенно лимбической корой. Клинический эффект противопаркинсонического препарата леводопы связан с действием на первую из названных областей, а эффект антипсихотических препаратов - с последней. Дофаминсодержащие нейроны в туберобазальном гипоталамусе играют важную роль в регуляции гипоталамо-гипофизар-ной функции. Дофамин обычно оказывает медленное тормозное действие на нейроны. Лучше всего это действие можно продемонстрировать на дофаминсодержащих нейронах черной субстанции, в которых 02-рецептор открывает калиевые каналы.

Б. Норадреналин (норэпинефрин). Эту систему мы уже рассматривали. Большинство норадре-нергических нейронов локализуются в locus ceruleus или в латеральной тегментальной области ретикулярной формации. Хотя плотность волокон, иннервирующих разные зоны, варьирует, большинство областей ЦНС имеют диффузный норадренерги-ческий компонент. При контакте с нейронами норадреналин может вызвать их гиперполяризацию, повышая проницаемость мембран для ионов калия. Этот эффект опосредуется а2-рецепторами и особенно подробно изучен для locus ceruleus. Во многих участках ЦНС норадреналин усиливает возбуждающие импульсы путем прямых и непрямых механизмов. Непрямые механизмы включают в себя подавление местных вставочных тормозных нейронов. Прямой механизм заключается в блокаде проницаемости для K+, которая снижает частоту нейрональных импульсов. В зависимости от типа нейрона этот эффект опосредуется либо at-, либо Р-ре-цепторами. Облегчение возбуждающей синаптической трансмиссии связано со многими поведенческими процессами, предположительно включающими норадренергические пути (внимание, бодрствование и т. д.).

В. Серотонин (5-гидрокситриптамин). Большая часть серотониновой (5-гидрокситриптаминовой) системы (5-hydroxytryptamine - 5-НТ) исходит из нейронов ядер шва или средней части моста и передней части ствола мозга. 5-НТ содержится в не-миелинизированных волокнах, которые диффузно иннервируют большинство регионов ЦНС, но их плотность варьирует. В основном 5-НТ оказывает сильное тормозное действие. Это действие опосредовано 5-НТщ-рецепторами и связано с гиперполяризацией мембраны, вызванной повышением проницаемости для ионов калия. Установлено, что 5-НТщ-рецепторы и ГАМКтрецепторы действуют на одни и те же калиевые каналы. Эти рецепторы и калиевые каналы связаны через ГТФ-связывающий белок. Некоторые типы клеток медленно возбуждаются под действием 5-НТ вследствие блокады калиевых каналов, опосредованной 5-НТгрецепто-рами. И возбуждение, и торможение могут возникать в одних и тех же нейронах. Предполагают, что 5-НТ-пути играют роль в возникновении галлюцинаций после приема ЛСД, поскольку это вещество может нивелировать периферические эффекты 5-НТ. Однако ЛСД не является антагонистом 5-НТ в ЦНС, и у животных после удаления ядра шва наблюдается типичное поведение, вызванное приемом ЛСД. Другие регуляторные функции 5-НТ-содер-жащих нейронов - это сон, регуляция температуры тела, аппетит и нейроэндокринный контроль.

Пептиды

Выделено значительное количество пептидов ЦНС, которые оказывают большое влияние на поведение животных и на активность отдельных нейронов. Многие из этих пептидов идентифицированы иммуногистохимическими методами. Среди них можно назвать опиоидные пептиды (энкефалины, эндорфины и т. д.), нейротензин, субстанцию Р, со-матостатин, холецистокинин, вазоактивный интестинальный полипептид, нейропептид Y и тирео-тропинрилизинг-гормон. Как и в периферической вегетативной нервной системе, в ЦНС пептиды часто сосуществуют в одном нейроне с традиционными непептидными медиаторами. Хорошим примером подходов, которые использовали для определения роли пептидов в ЦНС, является определение роли субстанции P и ее связей с чувствительными волокнами. Иммуногистохимические исследования показали, что субстанция P находится в некоторых тонких немиелинизированных волокнах первичных чувствительных нейронов спинного мозга и ствола мозга. Стимуляция чувствительных нейронов вызывает высвобождение субстанции P в спинном мозгу. Контакт субстанции P с нейронами спинного мозга возбуждает те из них, которые активируются болевыми стимулами. Как известно, болевые стимулы селективно активируют немиелинизиро-ванные волокна. Считается, что субстанция P играет роль возбуждающего медиатора этих волокон - проводников болевых импульсов. Субстанция P обладает и другими функциями, так как она находится во многих областях ЦНС, не отвечающих за восприятие боли.

Избранная литература

Bloom F. Е. The endorphins: A growing family of pharmacologically pertinent peptides. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1983; 23: 344.

Bowery N. G., Bittiger H., Olpe H-R. GABAn Receptors in Mammalian Function. Wiley, 1990.

Cooper J. R., Bloom F. E., Roth R. H. TheBiochemical BasisofNeuropharmacoloey, 6th ed. Oxford Univ. Press, 1991.

Creese I. Dopamine receptors explained. Trends Neurosci. 1982; 5: 40.

Eccles J. C. The Physiology of Synapses. Academic Press, 1964.

Iversen S. D., Iversen L. L. Behavioral Pharmacology, 2nd ed. Oxford Univ. Press, 1979.

Meltzer H. Y. (ed.) Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, Raven Press, 1987.

Shepherd G. M. Neurobiology, 2nd ed. Oxford Univ. Press, 1988.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!