Бертрам Г. Катцунг

Моторная (эфферентная) часть нервной системы может быть разделена на два больших отдела: вегетативный и соматический. Активность автономной (вегетативной) нервной системы (AHC) не находится под прямым контролем сознания. Она охватывает в основном регуляцию висцеральных функций - сердечного выброса, кровотока в разных органах, пищеварения и прочее, т. е. того, что необходимо для жизнедеятельности. Соматический отдел в большей степени неавтономен и касается функций, контролируемых сознанием, таких как движение, дыхание и поддержание позы. Обе системы имеют важные афферентные (чувствительные) входы, которые обеспечивают ощущения и модифицируют моторный выход по рефлекторным дугам различной протяженности и сложности. Нервная система имеет некоторые общие свойства с эндокринной системой организма - другой регуляторной системой, контролирующей функции организма. Это высокий уровень интеграции в мозгу, способность воздействовать на процессы в отдаленных частях тела и широкое использование отрицательной обратной связи. В обеих системах передача информации осуществляется химическими веществами. В нервной системе химическая передача происходит между нервными клетками и между нервными клет ками и эффекторами. Химическая передача осуществляется посредством выделения малых количеств трансмиттерных субстанций из нервных окончаний в синаптическую щель. Трансмиттер пересекает щель путем диффузии и активирует или ингибирует постсинаптическую клетку, связываясь со специализированной рецепторной молекулой.

Используя препараты, которые имитируют или блокируют действие химических трансмиттеров, мы можем избирательно модифицировать многие вегетативные функции, регулируя деятельность сердечной мышцы, гладких мышц, эндотелия сосудов, желез и пресинаптических нервных окончаний. Препараты, влияющие на вегетативную нервную систему, применяют при многих заболеваниях.

Анатомия автономной (вегетативной) нервной системы

AHC по анатомическим особенностям может быть разделена на две большие части: симпатическую (тораколюмбальную) и парасимпатическую (краниосакральную) нервные системы (рис. 6-1). Оба отдела происходят из ядер центральной нерв-

Схема анатомических и нейромедиаторных признаков вегетативных и соматических моторных нервов

Рис. 6-1. Схема анатомических и нейромедиаторных признаков вегетативных и соматических моторных нервов. Показаны только основные трансмиттерные субстанции. Парасимпатические ганглии не показаны, так как они главным образом расположены или около, или в стенках иннервируемых органов. Обратите внимание, что некоторые симпатические постганглионарные волокна выделяют ацетилхолин или дофамин, а не норадреналин. Мозговое вещество надпочечников (модифицированный симпатический ганглий) получает симпатические преганглионарные волокна и выделяет адреналин и норадреналин в кровь. AX - ацетилхолин; D - дофамин; Ад - адреналин; НА - норадреналин; H - никотиновые рецепторы; M - мускариновые рецепторы ной системы и берут начало в преганглионарных нервных волокнах, которые выходят из мозгового ствола или спинного мозга и заканчиваются в моторных ганглиях. Симпатические преганглионарные волокна выходят из центральной нервной системы с грудными и поясничными спинномозговыми нервами, что объясняет альтернативное название этой системы - “тораколюмбальная”. Парасимпатические преганглионарные волокна выходят из центральной нервной системы с черепномозговыми нервами (прежде всего с третьим, седьмым, девятым и десятым) и с третьим и четвертым сакральными спинальными корешками.

Большинство симпатических преганглионарных волокон заканчивается в ганглиях, расположенных в паравертебральных цепочках, лежащих по обеим сторонам позвоночного столба. Остальные симпатические ганглии являются превертебральными и находятся спереди от позвонков. Из этих ганглиев постганглионарные симпатические волокна направляются к иннервируемым тканям. Большинство парасимпатических преганглионарных нервных волокон заканчивается в клетках ганглиев, распределенных сетью или диффузно в стенках иннервируемых органов. Некоторые же заканчиваются в парасимпатических ганглиях, расположенных снаружи иннервируемых органов; в цилиарном, крылонебном, субмандибулярном, ушном и некоторых брюшных ганглиях. Важно запомнить, что термины “симпатический” и “парасимпатический” являются ана-

Упрощенная диаграмма некоторых цепочек нервной системы кишечника (НСК)

Рис. 6-2. Упрощенная диаграмма некоторых цепочек нервной системы кишечника (НСК). HCK получает ветви и из симпатической, и из парасимпатической систем и посылает афферентные импульсы к симпатическим ганглиям и в центральную нервную систему. В HCK идентифицированы многие трансмиттерные или нейромодуляторные суб-станпии (табл. 6-1). ПМ - слой продольных мышц; MC - мышечное сплетение; KM - слой круговой мышцы; CMC - субмукозное сплетение; AX - ацетилхолин; НА - норадреналин; НП - нейропептиды; SP - субстанция Р; 5-НТ - серотонин томическими и не зависят ни от химического типа медиатора, выделяемого из нервных окончаний, ни от эффекта - возбуждающего или угнетающего.

В дополнение к этим четко определяемым моторным частям вегетативной нервной системы существует большое число афферентных волокон, которые идут с периферии к интегрирующим центрам, включающим нервные сплетения в кишечнике, вегетативные ганглии и центральную нервную систему. Многие чувствительные нейроны, заканчивающиеся в центральной нервной системе, имеют окончания в интегративных центрах гипоталамуса ипрддолтватого мозга ивызывают рефлекторную моторную активность, которая поступает к эффекгорным клеткам по эфферентным волокнам, описанным выше. Появляется все больше свидетельств того, что некоторые из этих чувствительных волокон имеют также важную периферическую моторную функцию (неадренергическая, нехолинергическая системы).

Нервная система кишечника (HCK) - это скопление нейронов, расположенных в стенках органов желудочно-кишечного тракта (рис. 6-2). Она иногда рассматривается как третье подразделение АНС. Нервная система кишечника включает мышечное сплетение (сплетение Ауэрбаха) и субмукозное сплетение (сплетение Мейснера) (Furness, 1987). Эти нейрональные сети получают преганглионар ные волокна из парасимпатической системы и постганглионарные симпатические аксоны, а также чувствительную импульсацию из стенки кишечника. Волокна из клеток этих сплетений идут к гладким мышцам кишечника и контролируют его моторику. Другие моторные волокна направляются к секреторным клеткам. Чувствительные волокна переносят информацию от слизистой оболочки и рецепторов растяжения к моторным нейронам в сплетениях и к постганглионарным нейронам в симпатических ганглиях. Парасимпатические и симпатические волокна, образующие синапсы с нейронами кишечного сплетения, играют, видимо, модулирующую роль, на что указывает наблюдение, что потеря входа импульсации от обоих отделов AHC не уменьшает активности в сплетениях, а также в гладких мышцах и железах, иннервируемых ими.

Химия нейротрансмиттеров вегетативной нервной системы

Традиционная классификация автономных нервов базируется на природе основного трансмиттера (ацетилхолина или норадреналина), выделяемого из их окончаний и варикозных расширений. Большое число волокон периферической автономной нервной системы синтезируют и выделяют ацетилхолин. Это холинергические волокна. Как видно из рис. 6-1, к ним относятся все преганглионарные эфферентные вегетативные волокна и соматические (неавтономные) моторные волокна, идущие к скелетным мышцам. Таким образом, почти все эфферентные волокна, выходящие из центральной нервной системы, холинергические. Кроме того, все парасимпатические постганглионарные и немногие симпатические постганглионарные волокна тоже являются холинергическими. Большинство симпатических постганглионарных волокон выделяют норадреналин. Это норадренергические волокна (часто их называют просто адренергические), т. е. они действуют, выделяя норадреналин. Эти транс-миттерные характеристики представлены схематически на рис. 6-1. Как уже отмечалось, некоторые симпатические волокна выделяют ацетилхолин. Существуют доказательства выделения дофамина некоторыми периферическими симпатическими волокнами. Клетки мозгового вещества надпочечников, которые эмбриологически аналогичны постганглионарным симпатическим нейронам, выделя ют смесь адреналина и норадреналина. Несколькс лет назад было установлено, что большинство ав тономных нервов наряду с главными трансмитте рами выделяют несколько дополнительных медиа торных субстанций, или котрансмиттеров. Четы ре основных этапа нейротрансмиттерной функ ции - синтез, хранение, выделение и прекращение действия - представляют потенциальные мишею для фармакологической терапии. Эти процессы детально обсуждаются далее.

Холинергическая передача

Окончания холинергических нейронов содержа! большое количество маленьких пузырьков (везикул), окруженных мембранами и сконцентрированных около синаптической части клеточной мембраны (рис. 6-3). Меньшее число везикул большегс размера расположено дальше от синаптической мембраны. Везикулы изначально синтезируются в теле нейрона и транспортируются в окончания Там они могут повторно совершать цикл развита* несколько раз. Везикулы содержат ацетилхолик в высокой концентрации и другие молекулы (например, пептиды), которые могут действовать как котрансмиттеры. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме из ацетил-КоА и холина при каталитическом действии фермента холинацетилтрансферазь: (ХАТ). Ацетил-КоА синтезируется в митохондриях, которых много в нервных окончаниях. Холик транспортируется из внеклеточной жидкости Е нервные окончания №+-зависимым мембранным переносчиком (рис. 6-3, переносчик А). Этот переносчик может быть заблокирован группой препаратов, называемых гемихолиниумы. Синтезированный ацетилхолин (AX) транспортируется из цитоплазмы в везикулы антипортером, перемещающим протоны (рис. 6-3, переносчик Б). Этот переносчик может быть блокирован везамиколом (Andersonl 1983). Синтез ацетилхолина - это очень быстрый процесс, способный поддерживать очень высокую скорость выделения медиатора. Запас ацетилхолина пополняется упаковкой “квантов” молекул ацетилхолина (обычно 1000-50 ООО молекул в каждой везикуле).

Выделение трансмиттера зависит от концентрации внеклеточного кальция и происходит, когда потенциал действия достигает окончания и запускает достаточный приток ионов кальция внутрь клетки. Недавно было продемонстрировано, что повышение

Рис. 6-3. Схема холинергического соединения (без соблюдения масштаба). Холин транспортируется в пресинаптическое нервное окончание натрийзависимым мембранным переносчиком (А). Этот транспорт может быть заблокирован препаратами 1руппы гемихолиниума. АХ транспортируется в везикулу на хранение вторым переносчиком (Б), который может быть ингибирован везамиколом. Пептиды, АТФ и протеогликан также могут запасаться в везикуле. Выделение трансмиттера происходит, когда открываются волътажчувствителъные кальциевые каналы в мембране окончания, обеспечивая приток ионов кальция. Возникающее увеличение внутриклеточной концентрации кальция вызывает слияние везикул с поверхностью мембраны и выброс из клетки ацетилхолина и котрансмиттеров в щель соединения. Этот этап блокируется ботулотоксином. Действие АХ прекращает фермент ацетилхолинэстераза. Рецепторы на пресинаптических нервных окончаниях регулируют выделение трансмиттера концентрации Са2+ “дестабилизирует” везикулярный запас ЛК посредством взаимодействия со специальным белком синаптотагмином, ассоциированным с везикулярной мембраной (Brose et а1., 1992). Происходит слияние везикулярной мембраны с мембраной нервного окончания и выброс из клетки (в случае соматических моторных нервов) нескольких сотен квантов ацетилхолина в синаптическую щель. Количество трансмиттера, выделяемого при однократной деполяризации из постганглионарного автономного нервного окончания, вероятно, меньше. В дополнение к ацетилхолину одновременно могут выделяться один или более ко-трансмиттеров (табл. 6-1). Процесс выделения АХ из везикул может быть блокирован ботул иническим токсином, взаимодействующим с другим ассоциированным с везикулами белком, синаптобревином ^сЫауо et а!., 1992).

После выделения из пресинаптических окончаний молекулы АХ могут связываться с ацетилхо-линовым рецептором (холиноцептором) и активировать его. Наконец (и обычно достаточно быстро), весь выделенный АХ распространяется в зоне нахождения молекулы ацетилхолинэстеразы (АХЭ). АХЭ эффективно расщепляет АХ на холин и ацетат, ни один из которых не обладает значительным трансмиттерным эффектом, и тем самым прекращает действие трансмиттера (рис. 6-3). Большинство холинергических синапсов богато АХЭ, поэтому период полувыведения АХ в синапсе очень короткий. АХЭ находится и в других тканях, например в эритроцитах. В плазме крови, печени, глие и многих других тканях найдена другая холинэстераза с меньшей специфичностью для ацетилхолина - бу-тирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза).

Адренергическая передача

Адренергические нейроны (рис, 6-4) транспортируют молекулы предшественника в нервные окончания, синтезируют трансмиттер и хранят его в окруженных мембраной везикулах. Однако синтез адренергических трансмиттеров более сложен, чем ацетилхолина (рис. 6-5). В мозговом веществе надпочечников и определенных областях мозга норадреналин превращается в адреналин. Некоторые важные процессы в норадренергических нервных окончаниях являются потенциальными мишенями для действия лекарственных препаратов. Так, превращение тирозина в ДОФА является шагом, ли митирующим скорость синтеза норадреналина. Этот процесс ингибируется аналогом тирозина - метирозином (рис. 6-4). Высоко аффинный переносчик катехоламинов, расположенный в стенке депонирующих везикул, угнетают резерпиновые алкалоиды (рис. 6-4, переносчик Б). Результатом является снижение запасов медиатора. Другой переносчик транспортирует норадреналин и сходные молекулы в цитоплазму клетки (рис. 6-4, переносчик I, обычно обозначаемый как захват-1). Он инактивируется кокаином и трициклическими антидепрессантами, в результате чего повышается активность медиатора в синаптической щели.

Выделение везикулярного запаса трансмиттера из норадренергических нервных окончаний сходно с кальцийзависимым процессом, уже описанным для холинергических окончаний. В дополнение к основному трансмиттеру (норадреналин) в синаптическую щель также выделяются АТФ, дофамин-Р-гидроксилаза и некоторые пептидные котранс-миттеры. Симпатомиметики непрямого действия, например тирамин и амфетамин, способны выделять депонированный трансмиттер из норадренер-гических нервных окончаний. Эти препараты слабо действуют на адренорецепторы (некоторые не действуют вообще), однако влияют на норадренер-гические нервные окончания, ингибируя обратный захват нейротрансмиттера. Кроме того, в нервных окончаниях они могут вытеснять норадреналин из депонирующих везикул, угнетать моноаминоксида-зу и оказывать другие эффекты, повышающие активность норадреналина в синапсе. Их действие не требует экзоцитоза везикул и не зависит от ионов кальция.

Норадреналин и адреналин могут быть метабо-лизированы несколькими ферментами (рис. 6-6). Из-за высокой активности моноаминоксидазы митохондрий в нервных окончаниях имеется значительный оборот норадреналина даже в терминалях, находящихся в состоянии покоя. Так как продукты метаболизма экскретируются с мочой, оборот катехоламинов может быть определен при лабораторном анализе всех метаболитов в моче за 24 часа. Однако метаболизм норадреналина, выделяемого норадре-нергическими нервами, не является главным механизмом его инактивации. Окончание норадренерги-ческой передачи является результатом нескольких процессов, в том числе простой диффузии из области рецептора (с окончательным метаболизмом в плазме или печени) и обратным захватом нервным

ТАБЛИЦА 6-1. Некоторые трансмиттерные субстанции, найденные в автономной нервной системе, нервной системе кишечника и в неадренергических, нехолинергических нейронах’

Субстанция Ацетилхолин (AX)

Аденозинтрифосфат (АТФ) ]

Пептид, связанный с кальцитониновым геном (кокал ьцегенин) Холецистокинин (ХЦК)

Дофамин

Энкефалин и родственные опиоидные пептиды Галанин у-аминомасляная кислота (ГАМК)

Гастринрилизинг-пептид

(GRP)

НейропептидУ (NPY)

Оксид азота (NO) Норадреналин (НА)

Серотонин(5-НТ) Субстанция P и родственные "тахикинины”

Вазоактивный кишечный пептид (VIP)

Возможная роль

Основной трансмиттер в ганглиях AHC1 в соматических нервно-мышечных соединениях и в парасимпатических постганглионарных нервных окончаниях. Главный возбуждающий трансмиттер в гладких мышцах и секреторных клетках в НСК. Возможно, основной межнейронный (“ганглионарный") трансмиттер в HCK Может действовать как котрансмиттер в угнетающих нервно-мышечных соединениях НСК. Угнетает выделёние AX и норадреналина из нервных окончаний AHC Обнаружен наряду с субстанцией P в сердечно-сосудистых чувствительных нервных окончаниях. Присутствует в некоторых секретомоторных нейронах HCK и интернейронах. Стимулятор сердечной деятельности Может действовать как котрансмиттер в некоторых возбуждающих нервно-мышечных нейронах HCK

Важный постганглионарный симпатический трансмиттер в кровеносных сосудах почек. Возможно, модуляторный трансмиттер в некоторых ганглиях и HCK Присутствует в некоторых секретомоторных и промежуточных нейронах в НСК Возможно, ингибирует выделение ацетилхолина и тем самым подавляет перистальтику. Может стимулировать секрецию Присутствует в секретомоторных нейронах, может играть роль в механизмах формирования чувства аппетита-насыщения Может вызывать пресинаптические эффекты в возбуждающих нервных окончаниях НСК. Оказывает расслабляющее действие на кишечник. Вероятно, не основной трансмиттер в НСК.

Чрезвычайно сильный возбуждающий трансмиттер для гастриновых клеток. Известен как бомбезин у млекопитающих

Присутствует в некоторых секретомоторных нейронах в НСК и может угнетать секрецию воды и электролитов в кишечнике. Вызывает долговременную вазокон-стрикцию. Является котрансмиттером во многих парасимпатических постганглионарных нейронах и симпатических постганглионарных норадренергических сосудистых нейронах

Котрансмиттер ингибиторных нервно-мышечных соединений HCK Основной трансмиттер большинства симпатических постганглионарных нервных окончаний

Котрансмиттер в возбуждающих межнейронных соединениях в HCK Субстанция P - важный трансмиттер чувствительных нейронов в HCK и в других местах. Тахикинины, вероятно, являются возбуждающими котрансмиттерами ЛХ в нервно-мышечных соединениях НСК. Обнаружены с ПСКГ в сердечно-сосудистых чувствительных нейронах. Субстанция Р - вазодилататор (вероятно, посредством выделения окиси азота)

Возбуждающий секретомоторный трансмиттер в НСК, может быть ингибирующим нервно-мышечным котрансмиттером НСК. Вероятный котрансмиттер во многих холинергических нейронах. Вазодилататор (найден во многих перивас-кулярных нейронах) и сердечный стимулятор

' Из: Furness et. al., 1992; Llewellyn-Smith11989; Lundgren, Svanik and Jivegard, 1989; Kromer, 1990; Wharton and Gulbenkian 1989.

Схема норадренергического соединения (без соблюдения масштаба)

Рис. 6-4. Схема норадренергического соединения (без соблюдения масштаба). Тирозин транспортируется в норадре-нергическое окончание или варикозное расширение натрийзависимым мембранным переносчиком (А). Тирозин превращается в дофамин (подробности на рис. 6-5), транспортирующийся в везикулу переносчиком (Б), который может быть ингибирован резерпином. Тот же самый переносчик транспортирует норадреналин (НА) и некоторые другие амины в эти гранулы. Дофамин превращается в НА в везикулах с помощью дофамин-Р-гидроксилазы. Выделение трансмиттера происходит, когда потенциал действия открывает волътажчувствителъные кальциевые каналы и увеличивает концентрацию внутриклеточного кальция. Результатом слияния везикул с поверхностью мембраны является выброс норадреналина, котрансмиттеров и дофамин-Р-гидроксилазы. Выделение может быть блокировано гуа-нетидином и бретилиумом. После выделения норадреналин диффундирует из щели или транспортируется в варикозное расширение цитоплазмы (захват I, блокируется кокаином, трициклическими антидепрессантами) или в постсинаптическую клетку (захват 2). Регуляторные рецепторы находятся на пресинаптическом окончании окончанием (захват I) или перисинаптической глией, или клетками гладких мышц (захват 2) (рис. 6-4).

Биосинтез катехоламинов

Рис. 6-5. Биосинтез катехоламинов. Этап, лимитирующий скорость синтеза (превращение тирозина в ДОФА), может быть ингибирован метирозином (а-метилтирозином). Альтернативные пути, показанные пунктирными стрелками, не имеют физиологического значения у человека. Однако тирамин и октопамин могут накапливаться у пациентов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы. (Из: Greenspan F. S., Baxter J. D. (eds): Basic & Clinical Endocrinology, 4th ed. Appleton & Lange, 1994.)

Котрансмиттеры в холинергических и адренергических нервах

Как уже отмечалось, везикулы холинергических и адренергических нервов, кроме основных трансмиттеров, содержат и другие субстанции. Некото рые из этих субстанций, идентифицированные к настоящему времени, перечислены в табл. 6-1. Многие из них являются к тому же основными трансмиттерами в неадренергических, нехолинергических нервах, описанных в этой же главе. Роль этих субстанций в функционировании нервов, выделяющих ацетилхолин или норадреналин, не совсем понятна. Они могут обеспечивать медленное, долговременное действие, чтобы дополнять или мо-

З-МЕТОКСИ-4-ГИДРОКСИМИНДАЛЬНАЯ КИСЛОТА (VMA)

Рис. 6-6. Метаболизм катехоламинов катехол-орто-метилтрансферазой (KOMT) и моноаминоксидазой (МАО). (Из: Greenspan F. S., Baxter J. D. (eds): Basic & Clinical Endocrinology, 4th ed. Appleton & Lange, 1994.)

дулировать более скоротечные эффекты основных трансмиттеров, а также принимать участие в угнетении по механизму обратной связи того же самого или рядом расположенного нервного окончания.

Автономные рецепторы

Очень многое о химической природе автономных рецепторов было выяснено в последнее десятилетие, это направление является одной из наиболее активно развивающихся областей в фармакологии. Сравнительный анализ зависимости акгивности от структуры серии автономных химических соединений-аналогов привел к обнаружению различных подтипов вегетативных рецепторов, в том числе мускариновых и никотиновых холинорецепторов, а-, Р- и дофаминовых адренорецепторов (табл. 6-2). Прогресс молекулярной биологии обеспечил новый подход, сделав возможным идентификацию и экспрессию генов, которые кодируют родственные рецепторы внутри этих групп (глава 2, дополнение “Как открывают рецепторы?”).

Основные подтипы ацетилхолиновых рецепторов были названы по наименованиям естественных на периферические автономные эффекторные ткани

Название рецептора

Типичная локализация

Результат лигандного связывания

Холинорецепторы

Нейроны ЦНС, симпатические постганглио-

Образование ИТФ и ДАГ, повышение

Мускариновый Мі

нарные нейроны, некоторые пресинаптические зоны

содержания внутриклеточного кальция

Мускариновый Мг

Миокард, гладкие мышцы, некоторые пресинаптические зоны

Открытие калиевых каналов, угнетение аденилатциклазы

Мускариновый М3

Экзокринные железы, сосуды (гладкие мышцы и эндотелий)

Образование ИТФ и ДАГ, повышение содержания внутриклеточного кальция

Никотиновый Нн

Постганглионарные нейроны, некоторые пресинаптические холинергические окончания

Открытие N8*. К* каналов, деполяризация

Никотиновый Нм Адренорецепторы

Нервно-мышечные конечные пластинки скелетных мышц

Открытие №*, К* каналов, деполяризация

а,

Постсинаптические эффекторные клетки, особенно гладких мышц

Образование ИТФ и ДАГ, повышение содержания внутриклеточного кальция

«2

Пресинаптические адренергические нервные окончания, тромбоциты, адипоциты, гладкие мышцы

Угнетение аденилатциклазы, уменьшение цАМФ

Р,

Постсинаптические эффекторные клетки, особенно сердца, адипоциты, мозг, пресинаптические адренергические и холинергические нервные окончания

Активация аденилатциклазы и увеличение цАМФ

Р2

Постсинаптические эффекторные клетки, особенно гладкие мышцы и сердечная мышца

Активация аденилатциклазы и увеличение цАМФ

Зз Постсинаптические эффекторные клетки, особенно адипоциты

Дофаминовые рецепторы

Активация аденилатциклазы и увеличение цАМФ

0, (0А,),05

Мозг; эффекторные ткани, особенно гладкие мышцы почечного сосудистого ложа

Активация аденилатциклазы и увеличение цАМФ

о2(оа2)

Мозг; эффекторные ткани, особенно гладкие мышцы; пресинаптические нервные окончания

Угнетение аденилатциклазы; увеличение калиевой проводимости

1

Мозг

Угнетение аденилатциклазы

04

Мозг, сердечно-сосудистая система.

Угнетение аденилатциклазы

1 Могут быть подтипами 02-рецептора.

алкалоидов, использованных для их идентифика- для описания рецепторов, которые реагируют на ка-ции,- мускарина и никотина. Соответственно эти техоламины, например норадреналин. По аналогии рецепторы называются мускариновыми и никоти- термин холинорецептор обозначает рецепторы новыми. В случае рецепторов, связанных с норад- (и мускариновые, и никотиновые), которые возбуж-ренергическими нервами, не были созданы прила- даются ацетилхолином. В Северной Америке рецеп-гательные из названий агонистов (норадреналина, торы назывались по нервам, которые обычно их фенилэфрина, изопротеренола и т. д.). Поэтому тер- иннервируют - адренергические (или норадренер-мин адренорецептор стал широко использоваться гические) рецепторы и холинергические рецепторы. Адренорецепторы разделяются на а- и Р-адре-норецепторы на основании селективности агонистов и антагонистов. Открытие более селективных блокаторов привело к выделению подклассов внутри этих больших типов. Например, внутри класса а-адренорецепторов Оф- и а2-рецепторы отличаются по селективности и к агонистам, и к антагонистам. Примеры таких селективных веществ приводятся в последующих главах.

Большой прогресс достигнут в выделении и очищении рецепторных белков. Во многих случаях были определены их пептидные последовательности и трехмерная конформация. Независимые исследования, основанные на изучении кДНК, подтвердили множественность рецепторов и расширили число подтипов холино- и адренорецепторов. Например, открыты гены для пяти различных мускариновых рецепторов (Buckley, 1989).

Неадренергические, нехолинергические нейроны

Давно известно, что вегетативные эффекторные ткани содержат нервные волокна, которые не обладают гистохимическими характеристиками ни холинергических, ни адренергических волокон. Обнаружены и моторные, и сенсорные нехолинергические, неадренергические волокна. Основными транс-миттерными субстанциями, найденными в этих нервных окончаниях, являются пептиды, но во многих из них присутствуют и другие субстанции, в частности пурины (табл. 6-1). Современные иммунологические методы позволяют точно идентифицировать и количественно определить пептиды, хранящиеся и выделяющиеся из окончаний нервных волокон. Кроме того, обнаружено, что полученный из чилийского перца нейротоксин капсаицин может вызывать выделение трансмиттера из этих нейронов, а в высоких дозах - разрушение нейрона. В настоящее время накоплено большое количество информации, пока полностью не осмысленной.

HCK в стенке кишечника (рис. 6-2) - наиболее хорошо изученная система, содержащая наряду с холинергическими и адренергическими волокнами нехолинергические, неадренергические нейроны. В тонком кишечнике морских свинок, например, эти нейроны дают положительные иммунофлюоресцентные реакции для одного или нескольких следующих веществ: пептида, связанного с кальцитониновым геном, холецистокинина, динор-фина, энкефалинов, гастринрилизинг-пептида, 5-гидрокситриптамина (серотонина), нейропептида Y, соматостатина, субстанции Р и вазоактивного кишечного пептида. Некоторые нейроны содержат до пяти различных возможных трансмиттеров. Эта система, очевидно, “интерпретирует” моторный выход АНС и обусловливает необходимую синхронизацию импульсов, которая, например, обеспечивает продвижение вперед, а не назад кишечного содержимого и расслабление сфинктеров при сокращении стенок кишечника.

Чувствительные волокна в нехолинергических, неадренергических системах, возможно, лучше называть “сенсорно-эфферентными” волокнами, так как при активации сенсорного входа они способны выделять трансмиттерные пептиды из самих чувствительных окончаний, из местных ветвей аксона и из коллатералей, заканчивающихся в автономных ганглиях. Эти пептиды - сильные агонисты во многих автономных эффекторных тканях. Пока не известно, модифицируют ли распространенные в клинической практике препараты эти сенсорно-эфферентные процессы, однако ведется активный поиск селективных ингибиторов.

Функциональная организация автономной регуляции

Понимание основ взаимодействия автономных компонентов нервной системы друг с другом и с их эффекторными органами существенно для оценки действия препаратов, влияющих на вегетативную нервную систему, особенно из-за их значительного “рефлекторного” действия.

Центральная интеграция

На высшем уровне два отдела вегетативной нервной системы (средний и продолговатый мозг) и эндокринная система интегрированы друг с другом, с сенсорным входом и с информацией от высших центров центральной нервной системы. Эти взаимодействия таковы, что ранее исследователи называли парасимпатическую систему трофотроп-ной (т. е. приводящей к росту), а симпатическую систему - эрготропной (т. е. приводящей к расходу энергии), активируемой для “борьбы или бегства”. Несмотря на то, что такие термины несколько по ясняют механизмы регуляции, они дают лишь простое описание, применимое ко многим эффектам этих систем (табл. 6-3). Например, замедление сердечной деятельности и стимуляция пищеварительной активности - это типичные сохраняющие энергию эффекты парасимпатической системы - “покой” и “переваривание пищи”. Напротив, сердечная стимуляция, повышение концентрации сахара в крови и сужение кожных сосудов - ответы, вызываемые симпатической активацией, приспособленные к “битве” или к “борьбе за выживание”.

На более тонком уровне взаимодействий в мозговом стволе, продолговатом и спинном мозгу важными являются кооперативные взаимоотношения между парасимпатической и симпатической системами. Для некоторых органов чувствительные волокна, ассоциированные с парасимпатической системой, оказывают рефлекторный контроль над моторным выходом в симпатической системе. Так, например, чувствительные барорецепторные волокна каротидного синуса в языкоглоточном нерве оказывают большое влияние на симпатический выход из вазомоторного центра. Этот пример еще будет детально описан. Сходным образом парасимпатические чувствительные волокна в стенках мочевого пузыря выраженно влияют на симпатическую ингибиторную активность в отношении этого органа. В пределах НСК чувствительные волокна из стенок кишечника образуют синапсы и с преганглионарными, и с постганглионарными моторными клетками, которые контролируют гладкие мышцы кишечника и секреторные клетки (рис. 6-2).

Интеграция сердечно-сосудистой функции

Автономные рефлексы особенно важны для понимания сердечно-сосудистых реакций на лекарственные препараты, влияющие на вегетативную нервную систему. Как указано на рис. 6-7, основным контролируемым показателем функции сердечно-сосудистой системы является среднее артериальное давление. Изменения любого фактора, участвующего в регуляции среднего артериального давления (например, периферического сосудистого сопротивления), вызывают сильные гомеостатические вторичные реакции, которые стремятся компенсировать вызванные изменения. Гомеостатические реакции иногда могут быть достаточны для предотвращения любых изменений среднего ар териального давления и для блокирования действия лекарства на частоту сердечных сокращений. Рассмотрим возможности такой регуляции на примере медленной инфузии норадреналина. Это вещество оказывает прямой эффект и на сердечную мышцу, и на мышцы сосудов; оно является сильным вазоконстриктором и, повышая периферическое сосудистое сопротивление, увеличивает среднее артериальное давление. В отсутствие рефлекторного контроля (например, у пациентов с сердечным трансплантатом) норадреналин повышает частоту и силу сердечных сокращений. Однако у пациентов с интактными рефлексами барорецепторный ответ на повышение среднего артериального давления по механизму отрицательной обратной связи вызывает снижение симпатического влияния на сердце и сильное повышение парасимпатического (вагусного) действия на сердечный пейсмекер. В результате итоговый эффект обычной прессорной дозы норадреналина заключается в заметном увеличении периферического сосудистого сопротивления, умеренном повышении среднего артериального давления и стойком замедлении частоты сердечных сокращений. Брадикардия - рефлекторный компенсаторный ответ, вызываемый этим веществом, противоположен прямому действию препарата. Эта реакция полностью предсказуема при анализе механизмов интеграции сердечно-сосудистой деятельности автономной нервной системой.

Пресинаптическая регуляция

Принцип регуляции по механизму отрицательной обратной связи обнаружен и на пресинаптическом уровне автономной функции. Пока еще не понятые столь полно как барорецепторный рефлекс важные пресинаптические механизмы ингибиторного контроля по принципу обратной связи обнаружены в норадренергических волокнах. Наилучшим образом изученные механизмы включают осгрецепторы, расположенные на нервных окончаниях. Эти рецепторы активируются норадреналином и сходными молекулами, активация в свою очередь уменьшает дальнейшее выделение норадреналина из этих нервных окончаний (табл. 6-4). Наоборот, пресинаптические р-рецепторы могут облегчать выделение норадреналина. Пресинаптические рецепторы, отвечающие на трансмиттерные субстанции, выделяемые нервными окончаниями, называются ауторецепторами. Ауторецепторы обычвлияющих на вегетативную нервную систему и некоторые системы органов

Органы

Симпатическая система Действие1 Рецептор2

Парасимпатическая система Действие Рецептор2

Глаз

Радужка

/

Радиальная мышца

Сокращается

«1

-

-

Циркулярная мышца

-

-

Сокращается

М3

Цилиарная мышца

(Расслабляется)

Р

Сокращается

м3

Сердце

Синоатриальный узел

Ускоряется

Рі

Замедляется

М2

Эктопические пейсмекеры

Ускоряется

Р.

_

-

Сократимость

Повышается

Рі

Замедляется

(предсердия)

м2

Гладкие мышцы сосудов

Кожа, сосуды внутренних органов

Сокращаются

а

-

-

Сосуды скелетных мышц

Расслабляются

Р2

-

-

(Сокращаются)

а

-

-

Расслабляются

М4

-

-

Эндотелий

-

-

Выделяется РФПЭ

м|

Бронхиолярные гладкие мышцы

Расслабляются

Р2

Сокращаются

М3

Желудочно-кишечный тракт

Гладкие мышцы

Стенок

Расслабляются

Й25|р2

Сокращаются

М3

Сфинктеров

Сокращаются

<Х1

Расслабляются

М3

Секреция

-

-

Повышается

М3

Мышечное сплетение

Угнетается

а

Активируется

М,

Гладкие мышцы мочеполовой системы

Стенки мочевого пузыря

Расслабляются

р2

Сокращаются

М3

Сфинктер

Матка при беременности

Сокращается

Расслабляется

0С1

р2

Расслабляется

М3

Сокращается

а

Сокращается

М3

Пенис, семенные пузырьки

Эякуляция

а

Эрекция

М

Кожа

Пиломоторные гладкие мышцы

Сокращаются

а

-

-

Потовые железы

Терморегуляторные

Активируются

М

-

-

Апокринные (стресс)

Активируются

а

-

-

Метаболические функции

Печень

Глюконеогенез

а/р26

-

-

Печень

Глюкогенолиз

а/р2

-

-

Жировые клетки

Липолиз

Рз7

-

-

Почки

Выделение ренина

Рі

-

-

Органы

Симпатическая система Парасимпатическая система Действие' Рецептор2 Действие Рецептор2

Вегетативные нервные окончания

Симпатические

Снижается

М

Парасимпатические

Снижается

выделение НА

а

выделение АХ

1 Менее важное действие отмечено скобками.

2 Специфический тип рецепторов: а = альфа, P = бета. M = мускариновый. Подтипы мускариновых рецепторов определены, главным образом, в опытах на тканях животных.

3Эндотелий большинства сосудов выделяет РФПЭ (расслабляющий фактор, производимый эндотелием), который вызывает заметную вазодилатацию в ответ на мускариновую стимуляцию. Однако в отличие от рецепторов в кровеносных сосудах скелетных мышц, иннервируемых симпатическими холинергическими волокнами, эти мускариновые рецепторы не имеют иннервации и реагируют только на мускариновые агонисты, циркулирующие в крови.

4 Кровеносные сосуды скелетных мышц имеют симпатические холинергические дилататорные волокна.

5 Вероятно, путем пресинаптического ингибирования парасимпатической активности.

6 Зависит от вида.

70:2 угнетают, р, и P3 стимулируют.

но бывают ингибиторными, однако некоторые холинергические волокна, особенно соматические моторные волокна, могут иметь возбуждающие ауторецепторы для ацетилхолина.

Регуляция выделения трансмиттера не ограничена влиянием только самого трансмиттера. Нервные окончания также имеют регуляторные рецепторы, отвечающие на многие другие субстанции (гетерорецепторы). Гетерорецепторы могут активироваться субстанциями, выделяемыми из нервных терминалей, которые образуют синапсы с нервным окончанием. Лиганды для этих рецепторов могут поступать к ним из крови или из близлежащих тканей. Некоторые трансмиттеры и рецепторы, идентифицированные в настоящее время, перечислены в табл. 6-4. Пресинаптическая регуляция разнообразными эндогенными химическими соединениями, вероятно, происходит во всех нервных волокнах.

Постсинаптическая регуляция

Посгсинаптическая регуляция может рассматриваться в двух аспектах: модуляция активности на основном рецепторе, которая может уменьшать (увеличивать) число рецепторов или уменьшать их восприимчивость - десенситизировать (глава 2); и модуляция другими временными воздействиями.

Первый механизм хорошо продемонстрирован в нескольких рецепторно-эффекторных системах.

Увеличение и уменьшение числа рецепторов, как известно, встречается в ответ на соответствующее снижение или повышение их активации. Крайние формы увеличения числа рецепторов наблюдаются после денервации некоторых тканей, что проявляется в “денервационной суперчувствительности” ткани к активаторам этого типа рецепторов. Например, в скелетных мышцах никотиновые рецепторы в норме ограничены областью концевых пластинок, расположенных на соматических моторных нервных окончаниях. Хирургическая денервация приводит к заметной пролиферации никотиновых холинорецепторов по всей поверхности волокна, включая зоны, предварительно не связанные с какими-либо соединениями моторных нервов. Родственный феномен гиперчувствительности, вызванный фармакологической денервацией, наблюдается в автономных эффекторных тканях после введения препаратов, истощающих трансмиттерные запасы и предотвращающих на достаточный период времени активацию постсинаптических рецепторов. Например, введение больших доз резерпина, истощающего запас норадреналина в симпатических волокнах, может вызвать повышение чувствительности гладких мышц и эффекторных клеток сердечной мышцы.

Второй механизм включает модуляцию основных трансмиттер-рецепторных взаимоотношений событиями, вызванными теми же самыми или другими трансмиттерами, действующими на различ-

Нервный и гормональный контроль сердечно-сосудистой деятельности

Рис. 6-7. Нервный и гормональный контроль сердечно-сосудистой деятельности. Отметьте, что имеются две петли обратной связи: петля вегетативной нервной системы и гормональная петля. Симпатическая нервная система прямо влияет на четыре основных показателя: периферическое сосудистое сопротивление, частоту сердечных сокращений, силу сокращений и венозный тонус. Существует и прямое модулирующее влияние на продукцию ренина (не показано). Эффекты каждой петли обратной связи служат для компенсации изменений артериального давления. Так, например, снижение кровяного давления вследствие потери крови вызовет увеличение симпатической активности и выделение ренина. Наоборот, повышение давления при введении вазоконстрикторных препаратов приведет к уменьшению симпатической активности и снижению выделения ренина, а также повышению парасимпатической (вагусной) активности ные постсинаптические рецепторы. Ганглионарная передача - типичный пример такой иерархии (рис. 6-8). Постганглионарные клетки активируются (деполяризуются) в результате связывания соответствующего лиганда с никотиновым (н„) ацетил-холиновым рецептором. Возникающий быстрый возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) вызывает при достижении порога распространение потенциала действия. За этим событием часто следует малый и медленно развивающийся, но долговременный гиперполяризующий постпотенциал - медленный тормозный постсинаптический потенциал (ТПСП). Гиперполяризация включает открытие калиевых каналов м2-холинорецеп-торами. За ТПСП следует малый медленный возбуждающий постсинаптический потенциал, очевидно, вызывающий закрытие калиевых каналов, связанных с мсхолинорецепторами. Наконец, поздний очень медленный ВПСП может быть вызван пептидами, выделяющимися из других волокон. Эти медленные потенциалы служат для модуляции реактивности постсинаптических клеток на последующую активность основного возбуждающего пресинаптического нерва, (глава 20).

Фармакологическая модификация функции автономной нервной системы

В передаче нервного импульса участвует много механизмов в разных сегментах автономной нервной системы, поэтому некоторые лекарственные препараты вызывают высокоспецифичные эффекты, в то время как другие являются значительно менее селективными в своем действии. Краткое из-

ТАБЛИЦА 6-4. Ауторецептор, гетерорецептор и модуляторные эффекты в периферических синапсах

Трансмиттер/модулятор

Тип рецептора

Нервные окончания, в которых обнаружены рецепторы

Угнетающие эффекты

Ацетилхолин

/

М2

Адренергические, нервная система кишечника

Норадреналин

а2

Адренергические

Дофамин

02, меньше свидетельств о О,

Адренергические

Серотонин(5-НТ)

5-НТь 5-НТ2, 5-НТз

Холинергические преганглионарные

АТФ и аденозин

Р>

Адренергические, автономные пресинаптичес-

Гистамин

Н3, возможно Н2

кие и холинергические нейроны НСК Н3 тип идентифицирован в адренергических и се-

Энкефалин

А (также ц, х)

ротонинергических нейронах ЦНС Адренергические; холинергические НСК *

НейропептидУ

1ЧРУ

Адренергические, некоторые холинергические

Простагландин Е,,Е2

ЕРз

Адренергические

Возбуждающие эффекты

Адреналин

Р2

Адренергические, соматические моторные холи-

Ацетилхолин

Нм

нергические

Соматические моторные холинергические

Ангиотензин II

АН-1

Адренергические

ложение этапов передачи импульсов из центральной нервной системы в автономные эффекторные клетки представлено в табл. 6-5. Препараты, блокирующие распространение потенциала действия (местные анестетики), не селективны в своем дей ствии, так как они влияют на общий для всех нейронов процесс. С другой стороны, препараты, действующие на биохимические процессы, включенные в синтез и хранение трансмиттера, являются более селективными, так как биохимия адренерги-

Рис. 6-8. Возбуждающие и тормозные постсинаптические потенциалы (ВПСП и ТПСП,) в клетке вегетативного ганглия. В постганглионарном нейроне может происходить изменение мембранного потенциала, продемонстрированное схематически в записи. Ответ начинается с двух ВПСП на активацию никотиновых (н) рецепторов, первый из которых не достигает порога. За потенциалом действия следует ТПСП, возможно, вызываемый активацией м2-ре-цепторов (с вероятным участием активации дофаминовых рецепторов). За ТПСП, в свою очередь, следует медленный м,-зависимый ВПСП, за ним иногда следует еще один более медленный, индуцированный пептидами, возбуждающий постсинаптический потенциал

ТАБЛИЦА 6-5. Этапы автономной передачи, эффект препаратов

Процесс

Препарат

Место Эффект

Распространение

Местные анестетик^, тет-

Аксоны нервов Блокада натриевых каналов;

потенциала дей-

родотоксин1, сакситок-

блокада проводимости

ствия

син2

Синтез

Гемихолиний

Холинергические нервные Блокирует захват холина и за-

трансмиттера

окончания; мембрана медляет синтез

а-Метилтирозин (метиро-

Адренергические нервные Блокирует синтез

ЗИН)

окончания и мозговое вещество надпочечников: цитоплазма

Хранение

Везамикол

Холинергические оконча- Препятствует накоплению

трансмиттера

ния: везикулы

Резерпин

Адренергические оконча- Способствует уменьшению ния; везикулы запасов

Выделение

Многие3

Мембраны рецепторов Модуляция выделения

трансмиттера

нервных окончаний

со-Конотоксин в\/1А

Кальциевые каналы Уменьшает выделение транснервных окончаний миттера

Ботулотоксин

Холинергические везикулы Препятствует выделению

Латротоксин4

Холинергические и адре- Вызывает взрывное выделе-нергические везикулы ние

Тирамин, амфетамин

Адренергические нервные Способствуют выделению окончания трансмиттера

Захват трансмиттера

Кокаин, трициклические

Адренергические нервные Ингибируют захват, увеличи-

после выделения

антидепрессанты

окончания вают эффект трансмиттера на постсинаптический рецептор

6-гидроксидофамин

Адренергические нервные Разрушает нервные оконча-окончания ния

Активация/блокада

Норадреналин

Рецепторы на адренерги- Связывается с а-рецептора-

рецептора

ческих соединениях ми, вызывает сокращение

Фентоламин

Рецепторы на адренерги- Связывается с а-рецептора-ческих соединениях ми, препятствует активации

Изопротеренол

Рецепторы на адренерги- Связывается с р-рецептора-ческихсоединениях ми, активирует аденилат циклазу

Пропранолол

Рецепторы на адренерги- Связывается с р-рецептора-ческих соединениях ми, препятствует активации

Никотин

Рецепторы на никотиновом Связывается с никотиновым холинергическом соеди- рецептором, открывает ион-нении (автономные ганг- ные каналы в постсинапти-лии, нервно-мышечные ческой мембране конечные пластинки)

Процесс

Препарат

Место

Эффект

Тубокурарин

/ Нервно-мышечные концевые

Препятствует активации

пластинки

Бетанехол

Рецепторы, парасимпатичес-

Связывается с мускариновы-

кие эффекторные клетки

ми рецепторами, выделяет

(гладкие мышцы, железы)

трифосфат инозитола и активирует гуанилатциклазу

Атропин

Рецепторы, парасимпатичес-

Связывается с мускариновы-

кие эффекторные клетки

ми рецепторами, препятствует активации

Энзиматическая

Неостигмин

Холинергические синапсы

Ингибирует фермент, продле-

инактивация

(ацетилхолинестераза)

вает и усиливает действие

трансмиттера

Транилципромин

Адренергические нервные

трансмиттера

Ингибирует фермент, увели-

окончания (моноаминоокси-

чивает хранящийся запас

даза)

трансмиттера

' Токсин иглобрюха, калифорнийского тритона.

2ТоксИИ Gonyaulax (микроорганизм красного морского прилива).

3 Норадреналин, дофамин, ацетилхолин, ангиотензин II, различные простагландины и т. д. “Яд паука “черная едова”, каракурта.

Фармакология глаза

Глаз является хорошим примером органа с множеством функций AHC1 контролируемых несколькими различающимися автономными рецепторами. Как показано на рис. 6-9, в передней камере глаза расположено несколько структур, контролируемых АН С. Это три различные мышцы (круговая и радиальная мышцы радужки и цилиарная мышца) и секреторный эпителий цилиарного тела.

Мускариновые холиномиметики вызывают сокращение круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы. Сокращение круговой мышцы радужки вызывает миоз, уменьшение размера зрачка. Миоз обычно наблюдается у пациентов, получавших большие системные или малые местные дозы холиномиметиков, особенно фосфорорганических ингибиторов холинэстеразы. Сокращение реснитчатой мышцы вызывает аккомодацию на точку близкого видения. Заметное сокращение цилиарной мышцы, которое часто встречается при интоксикации ингибиторами холинэстеразы, называется цикло спазмом - спазмом аккомодации. Сокращенная цилиарная мышца также оказывает давление на трабекулярную сеть, открывая ее поры и облегчая отток водянистой влаги в Шлеммов канал. Увеличение оттока уменьшает внутриглазное давление, что очень важно для больных с глаукомой. Все эти эффекты предотвращаются или снимаются препаратами, блокирующими мускариновые рецепторы, например, атропином.

а-адренорецепторы вызывают сокращение радиально ориентированных расслабляющих мышечных волокон в радужке, в результате чего наблюдается мидриаз. Это обычно отмечается при симпатической активации и при аппликации в конъюнктивальный мешок а-агонистов, таких как фенилэфрин. p-адренорецепторы на цилиарном эпителии облегчают секрецию водянистой влаги. Блокирование этих рецепторов (р-блокаторами) уменьшает секреторную акгив-ность и снижает внутриглазное давление, что используется при лечении глаукомы.

Структуры передней камеры глаза

Рис. 6-9. Структуры передней камеры глаза. На этой схеме представлены ткани со значительными автономными функциями и рецепторы, связанные с АНС. Активация p-адренорецепторов, связанных с цилиарным эпителием, вызывает повышение секреции водянистой влаги (стрелка). Кровеносные сосуды глаза (не показаны) также находятся под вегетативным контролем и влияют на дренажную функцию.

ческой передачи значительно отличается от биохимии холинергической передачи. Активация или блокада рецепторов эффекторных клеток предполагают максимум гибкости и селективности эффекта: адренорецепторы легко отличимы от холинорецепторов. Кроме того, некоторые подгруппы рецепторов ммут быть избирательно активированы или блокированы внутри каждого большого типа. Некоторые примеры даны в дополнении “Фармакология глаза”. В следующих четырех главах приведены примеры разнообразия процессов автономного контроля.

Избранная литература

Anderson K-E. Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissues. Pharmacol. Rev. 1993; 45: 253.

Brose N. et al. Synaptotagmin: A calcium sensor on the synaptic vesicle surface. Science, 1992; 256:1021.

Burnstock G., Hoyle C. H. V. AutonomicNeuroeffector Mechanisms. Harwood Academic Publishers, 1992.

Furchgott R. F. Role of endothelium in responses of vascular smooth muscle to drug. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1984; 24:175.

Furness J. B., Costa M. The Enteric Nervous System. Churchill Livingstone, 1987.

Ruffolo R. R. Jr. et al. Drug receptors and control of the cardiovascular system. Recent advances. Prog. Drug Res. 1991; 36:117.

Starke K., Gothert M., Kilbinger H. Modulation of neurotransmitter release by presynaptic autoreceptors. Physiol. Rev. 1989; 69:864 .

1994 receptor nomenclature supplement. Trends Pharmacol. Sci. (Suppl.): 1994.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!