Габриель Л. Плаа

Человечество живет в окружении химических веществ. Подсчитано, что более чем 60 ООО химических соединений находится в постоянном употреблении и примерно 500 новых веществ ежегодно поступают на коммерческий рынок. Технический прогресс сопровождается загрязнением окружающей среды. Индустриализация и образование крупных урбанистических центров приводят к загрязнению воздуха, воды и почвы. Основные причины этого связаны с производством и потреблением энергии, изготовлением и использованием промышленных химикатов и с интенсификацией сельскохозяйственной деятельности.

Токсикология и ее подразделы

Токсикология изучает вредные воздействия химических и физических агентов на все живые системы. В биомедицинской области токсикология изначально занимается исследованием нежелательных эффектов лекарств или других веществ у человека, а также оценкой безопасности или риска, связанных с их применением.

Профессиональная токсикология

Профессиональная токсикология имеет дело с химическими веществами, встречающимися в промышленности. Работники могут подвергаться действию этих средств во время синтеза, производства или упаковки этих веществ или при их использовании в процессе работы. Сельскохозяйственные рабочие могут подвергнуться вредному воздействию пестицидов во время обработки полей. Основная задача профессиональной токсикологии состоит в идентификации потенциально опасных химических соединений, определении условий для безопасного их применения и предупреждении их поступления в организм в угрожающих здоровью количествах. Разработаны инструкции, устанавливающие безопасные концентрации для многих химических веществ в окружающем рабочее место воздухе. The American Conference of Govermental Industrial Hygienists периодически подготавливает списки рекомендуемых предельно допустимых концентраций (ПДК) почти для 600 таких веществ (Lu, 1991). Три различных категории концентраций в воздухе (выраженные в частях на миллион [ч/млн] или в миллиграммах на метр кубический [ мг/м3 ]) были разработаны, чтобы охватить различные условия вредных воздействий: 1) среднесменная величина ПДК в воздухе рабочей зоны (threshold limit value-time-weighted average, TLV-TWA) - концентрация, рассчитанная для 8-часового рабочего дня или 40-часовой рабочей недели, во время которых работник может подвергаться воздействию без вредных для него последствий; 2) ПДК для коротких интервалов времени (threshold limit value-shortterm exposure limit, TLV-STEL), то есть максимальная концентрация (значение более высокое, чем TLV-TWA), которая не должна превышаться в любое время в течение не более чем 15-минутной экспозиции; 3) максимальная ПДК (threshold limit value-ceiling, TLV-C) - концентрация, которая никогда не должна превышаться. Эти инструкции пересматриваются при поступлении новой информации о химических веществах.

Токсикология окружающей среды

Токсикология окружающей среды имеет дело с потенциально вредными влияниями химических веществ, присутствующих в качестве загрязнителей внешней среды, на биологические объекты. Термин “внешняя среда” включает все окружение индивидуального организма, но особенно воздух, почву и воду. “Загрязнители” - это вещества, которые находятся в окружающей среде, по крайней мере частично как результат деятельности человека, и которые оказывают вредное воздействие на организмы. Хотя человек считается особо важным видом-мишенью, другие наземные и водные виды животных также важны как потенциальные биологические мишени.

Загрязнение воздуха является результатом индустриализации, технологического развития и урбанизации. Люди также могут подвергаться воздействию химикатов, применяемых в сельском хозяйстве в качестве пестицидов или используемых в производстве продуктов питания, в которых они присутствуют в следовых количествах или в виде ингредиентов. The Food and Agriculture Organization и the Word Health Organization (FAO/WHO) Joint Expert Commission on Food Additives внедрили термин допустимое суточное поглощение (acceptable daily intake - ADI) для обозначения “суточного объема поглощения химического вещества, который на основании всех известных на данный момент фактов считают не представляющим ощутимого риска в течение всей жизни” (Lu, 1991). После оценки имеющихся научных данных FAO/WHO периодически публикуют значения ADI (выраженные в миллиграммах на килограмм массы тела на 1 сутки) для многих пестицидов и пищевых добавок, которые могут входить в пищевую цепь человека. Эти инструкции пересматриваются при поступлении новой информации.

Экологическая токсикология

Экотоксикология как научная дисциплина сформировалась относительно недавно и является частью токсикологии окружающей среды. Она занимается токсическими эффектами химических и физических агентов на организмы, особенно на популяции и сообщества в пределах определенной экосистемы. Экотоксикология изучаеттрансформацию химических соединений и их взаимодействия с окружающей средой. Традиционная токсикология изучает токсические эффекты на индивидуальные организмы; экотоксикология имеет дело с влияниями на популяции живых организмов или на экосистемы (Truhaut, 1977). Возможно, что внешнее событие, оказавшее тяжелое воздействие на одиночные организмы, не окажет существенного воздействия на популяции или экосистему. Таким образом, термины “токсикология окружающей среды” и “экотоксикология” не являются взаимозаменяемыми.

Токсикологические термины и определения
Токсичность, опасность и риск

Токсичность - это способность химического средства вызывать повреждение. Это качественный термин. Разовьются или нет эти повреждения зависит от количества абсорбированного химического вещества (тяжести воздействия дозы). С другой стороны, опасность - это вероятность того, что повреждение произойдет в данной ситуации или условиях, в первую очередь рассматриваются условия применения и попадания под воздействие. Для оценки опасности необходимо знать как присущую веществу токсичность (качественный аспект), так и количество вещества, воздействию которого может подвергнуться биологический объект (количественный аспект). Люди могут безопасно использовать потенциально токсичные вещества при соблюдении условий, необходимых для минимизации непосредственного контакта с ними. Присутствие потенциально токсичных веществ на рабочем месте или в окружающей среде необязательно означает, что существует опасная ситуация.

Риск определяется как ожидаемая частота встречаемости нежелательных эффектов, возникающих после действия химического или физического агента. Оценка риска осуществляется с помо щью данных доза-эффект и экстраполяции наблюдаемой зависимости на ожидаемые реакции от реально воздействовавших доз. Качество и стабильность биологических данных, используемых для такой оценки, являются основным лимитирующим фактором. Был разработан ряд математических моделей, и они часто применяются для расчета риска, например, канцерогенности (ЕсоЫсЬоп, 1992); они также могут применяться для оценки риска, связанного с другими видами токсического действия.

Пути вредного воздействия

Способ поступления химических веществ в организм различен при неодинаковых ситуациях воздействия. В промышленных условиях основной путь попадания химического вещества в организм - ингаляционный. Трансдермальный путь также является важным, а вероятность энтерального пути минимальна. Следовательно, меры предупреждения интоксикаций, в основном, направлены на уменьшение поглощения веществ при дыхании или при местном контакте. Атмосферные загрязнители попадают в организм при дыхании, в то время как воздействие соединений, находящихся в воде и почве, происходит энтеральным путем.

Продолжительность вредного воздействия

Токсические реакции могут различаться качественно в зависимости от продолжительности вредного воздействия. Разовое воздействие или многократное токсическое воздействие в течение 1 или 2 дней представляет собой острое токсическое воздействие. Многократные воздействия в течение продолжительного времени являются хроническим токсическим воздействием. В профессиональных условиях труда человек может подвергаться как острому (например, случайный выброс), так и хроническому (постоянная работа с химическими веществами) вредному воздействию, хотя с большей вероятностью люди могут подвергаться хроническим вредным воздействиям химических веществ из окружающей среды (например, загрязнения грунтовых вод). Принимаются во внимание возможные последствия контакта с малыми концентрациями химикатов в течение длительного периода времени; этот тип хронического воздействия называется низкоуровневое продолжительное воздействие. Токсический эффект после острого воздействия может наступить сразу, а может выявляться через различные промежутки времени; последний феномен называется поздняя (отсроченная) токсичность. При хроническом воздействии токсический эффект может не проявляться в течение нескольких месяцев (и даже лет). Вредный эффект, являющийся результатом острого или хронического воздействия химического вещества, может быть обратимым и необратимым. Относительная обратимость токсического эффекта зависит в том числе и от способности пораженного органа к восстановлению.

Присутствие смесей

Обычно люди контактируют одновременно или последовательно с несколькими (или многими) химическими веществами. Это осложняет оценку потенциально опасных ситуаций, встречающихся на рабочем месте или в окружающей среде. Результирующий биологический эффект комбинированного воздействия нескольких средств может быть охарактеризован, как добавочный (аддитивный), сверхдобавочный (синергетический) или субдобавочный (антагонистический). Существует и другой тип взаимодействия - потенциация (особая форма синергизма). В случае потенциации одно из двух веществ не дает токсического эффекта само по себе (или эффект минимален), но при одновременном воздействии двух средств эффект активного вещества усиливается. Все эти типы воздействия наблюдаются и у человека. При отсутствии противоположных данных обычно считается, что токсические эффекты химических веществ в смеси являются аддитивными.

Данные о влиянии внешней среды

Известны определенные химические и физические характеристики, важные для оценки потенциальной опасности токсических веществ, присутствующих в окружающей среде. Кроме информации относительно воздействия на различные организмы, для предвидения эффекта загрязнения внешней среды необходимы первичные знания о следующих свойствах веществ: способность к распаду; их распространяемость (распределение) в воздухе, воде и почве; происходит или нет биоаккумуляция; и их перемещение и бионакопление в процессе перемещения по пищевым цепям. Химические вещества, которые плохо распадаются (абиотическим или биометаболическим путем), сохраняются в окружающей среде и, таким образом, могут накапливаться. Липофильные вещества имеют тенденцию биоаккумулировать в жировой ткани организма. Когда токсичное вещество внедряется в пищевую цепь, может происходить его биоконцентрация, когда один биологический вид питается другим и концентрирует в себе химическое вещество. Загрязнители, которые наиболее широко распространены в окружающей среде, плохо распадаются, относительно подвижны в воздухе, воде и почве, биоаккумулируют, а также обладают способностью к биоконцентрации. Были сделаны попытки оценить у человека потенциал биоаккумуляции органических химикатов, обнаруживаемых в окружающей среде (Geyer, 1986).

В экотоксикологии имеется 3 взаимодействующих компонента: токсичное вещество, окружающая среда и организмы (сообщества, популяции и экосистемы). Экотоксикологические исследования имеют целью определение распространения и способов попадания токсичных веществ в неживую окружающую среду, включая распределение и превращения; поступления и превращения токсичных веществ в биосфере; качественных и количественных токсических последствий для экосистемы.

Специфические химические вещества

Загрязнители воздуха

Насчитывают 5 основных веществ, на которые приходится 98 % всех загрязнителей воздуха

(Amdur, 1991): монооксид углерода (примерно 52 %), оксиды серы (примерно 18 %), углеводороды (примерно 12 %), твердые частицы (примерно 10 %) и оксиды азота (примерно 6 %). Источниками этих химических веществ являются: транспорт, промышленность, производство электроэнергии, отопление и свалки отходов. Значительного про гресса достигло наше понимание химии загрязнения воздуха вследствие урбанизации (Seinfeld, 1989). “Восстановительный тип" загрязнения (сернистым диоксидом и дымом вследствие неполного сгорания угля) вызывает острые токсические эффекты, особенно у пожилых людей и у лиц, предрасположенных к сердечным и респираторным заболеваниям. Группа эффектов, отличающихся от тяжелого раздражения глаз, является менее выраженной в случае “окислительного или фотохимического типа” загрязнения (углеводороды, оксиды азота и фотохимические окислители). Загрязнение окружающего воздуха относится к факторам, вносящим свой вклад в развитие бронхитов, бронхообструктивных заболеваний, эмфиземы легких, бронхиальной астмы и рака легких (Sarnet, 1991).

1. ОКСИД УГЛЕРОДА (МОНООКСИД УГЛЕРОДА)

Оксид углерода (СО) - это газ без цвета, вкуса и запаха, не вызывающий раздражения, являющийся продуктом неполного сгорания. Средняя концентрация СО в атмосфере составляет 0.1 ppm (ч/млн); при интенсивных транспортных потоках она может превысить 100 ч/млн. Значения предельно допустимых концентраций (TLV-TWA и TLV-STEL) представлены в табл. 58-1.

ТАБЛИЦА 58-1. Значения предельно допустимых концентраций (TLV) некоторых обычных загрязнителей воздуха и растворителей.

(Н.О. - не определено)

Вещество TLV (ppm) ч/млн

TWA1 STEL1

Бензол

10

Н.О.

Оксид углерода

25

Н.О.

Тетрахлорид углерода

5

Н.О.

Хлороформ

10

Н.О.

Диоксид азота

3

5

Озон

0.1

Н.О.

Диоксид серы

2

5

Тетрахлорэтилен

50

200

Толуол

50

Н.О.

1,1,1-Трихлорэтан

350

450

Трихлорэтилен

50

200

’Пояснения в тексте.

Механизм действия

СО обратимо соединяется с кислородсвязыва-ющими участками гемоглобина и обладает аффинитетом к гемоглобину в 220 раз большим, чем кислород. Образовавшийся продукт, карбоксигемогло-бин, не может переносить кислород. Более того, присутствие карбоксигемоглобина уменьшает диссоциацию кислорода от оставшегося оксигемогло-бина, что уменьшает транспорт кислорода в ткани. Сильнее всех при этом страдают головной мозг и сердце. У здоровых некурящих взрослых уровень карбоксигемоглобина в крови составляет менее 1 %; этот уровень соответствует эндогенному образованию СО при катаболизме гема. У курящих лиц содержание карбоксигемоглобина достигает 510 % в зависимости от характера курения. У лиц, находящихся в атмосфере, содержащей 0.1 % СО (1000 ч/млн), уровень карбоксигемоглобина может достигнуть 50 %.

Клинические проявления интоксикации

Основными признаками интоксикации СО являются гипоксия и развитие симптомов в такой последовательности: 1) психомоторные наруше ния; 2) головная боль и чувство сдавления в височной области; 3) спутанность сознания и снижение остроты зрения; 4) тахикардия, тахипноэ, обморок и кома; 5) глубокая кома, судороги, шок и остановка дыхания. Индивидуальная вариабельность реакций при конкретной концентрации кар-боксигемоглобина довольно высока. При уровне карбоксигемоглобина ниже 15 % редко возникают симптомы отравления; коллаптоидное состояние и обмороки могут наблюдаться при концентрации примерно 40 %; а при концентрации карбок-сигемоглобина выше 60 % может быть смертельный исход. Продолжительная гипоксия и бессознательное постгипоксическое состояние сопровождаются развитием остаточных необратимых поражений головного мозга и миокарда. Клинические проявления усиливаются при тяжелой работе, значительном подъеме над уровнем моря и при высокой температуре окружающей среды. Считают, что наличие сердечно-сосудистого заболевания увеличивает риск, связанный с действием СО (Folinsbee, 1992).

Хотя интоксикацию СО обычно рассматривают как проявление острой токсичности, существуют свидетельства того, что хроническое воздействие низких концентраций СО может привести к нежелательным эффектам, включая развитие атеросклероза коронарных артерий у курящих. Однако убедительные экспериментальные доказательства отсутствуют (Penny, 1991). Плод человека может оказаться высокочувствительным к воздействию СО.

Лечение

При острой интоксикации в первую очередь нужно вынести больного из зараженной атмосферы и поддерживать функцию дыхания, сопровождая эти мероприятия введением кислорода - специфического антагониста СО. При давлении воздуха 1 атм время полувыведения СО составляет приблизительно 320 мин; при вдыхании 100 % кислорода время полувыведения - приблизительно 80 мин; при проведении оксигенобаротерапии (23 атм) время полувыведения СО уменьшается до 20 мин.

2. ДИОКСИД СЕРЫ

Диоксид серы (S02) - это бесцветный, вызывающий раздражение слизистых оболочек газ, образующийся, главным образом, при горении серосодержащего ископаемого топлива (угля, нефти). Значения TLV-TWA и TLV-STEL представлены в табл. 58-1.

Механизм действия

При контакте с водой S02 образует сернистую кислоту, которая вызывает сильное раздражение глаз, слизистых оболочек и кожи. Подсчитано, что приблизительно 90 % вдыхаемого S02 всасывается в верхних дыхательных путях, основном месте действия. S02 вызывает спазм бронхов; изменяет тонус гладкихмышци, по-видимому, в эти реакции вовлечены парасимпатические рефлексы (глава 19). Воздействие S02 в концентрации 5 ч/млн в течение 10 минут приводит к затруднению дыхания у большинства людей. Показано, что воздействие в концентрации 5-10 ч /млн вызывает тяжелый бронхоспазм; 10-20 % здорового молодого взрослого населения реагируют даже на меньшие концентрации. Известен феномен адаптации к раздражающим концентрациям S02. Астматики особенно чувствительны к действию S02 (Amdur, 1991; Folinsbee, 1992).

Клинические проявления интоксикации и лечение

Признаки и симптомы интоксикации включают раздражение слизистых оболочек глаз, носа, гортани и рефлекторный бронхоспазм. В случае тяжелого воздействия наблюдается отсроченное развитие отека легких. Кумулятивные эффекты хронического воздействия низких концентраций S02 слабо выражены. Однако хроническое воздействие ухудшает течение хронических сердечно-легочных заболеваний (EПenhom, 1988). Специфического лечения отравлений S02 не существует, оно проводится средствами, применяемыми для лечения воспаления дыхательных путей.

3. ОКСИДЫ АЗОТА

Диоксид азота (N02) - это коричневатый, вызывающий раздражение слизистых оболочек газ, иногда являющийся продуктом горения. Он также выделяется из свежего силоса; воздействие на фермеров N02 при заготовке силоса может привести к развитию так называемого синдрома “легкого фермера”. Значения TLV-TWA и TLV-STEL на 1993 г. представлены в табл. 58-1.

Механизм действия

N02 - это раздражающее вещество, проникающее глубоко в легкие, способное вызвать отек легких. Считают, что альвеолярные клетки I типа являются основными клетками-мишенями, подвергающимися острому воздействию. Концентрация N02 2 5 ч/ млн является раздражающей для некоторых людей; умеренное раздражение слизистых оболочек глаз и носа возникает при 50 ч/млн. Воздействие N0^ концентрации 50 ч/млн в течение 1 часаможет вызвать отек легких и, возможно, подострое или хроническое поражение легких; воздействие в концентрации 100 ч/млн вызывает отек легких и смерть.

Клинические проявления интоксикации и лечение

Признаки и симптомы острого воздействия №2 включают раздражение слизистых оболочек глаз и носа, кашель, продукцию слизистой или пенистой мокроты, одышку и боль в груди. Отек легких может появиться в течение 1-2 часов. У некоторых лиц клинические признаки интоксикации длятся до двух недель. В дальнейшем может развиться вторая стадия заболевания. Для нее характерно утяжеление состояния, включая рецидив отека легких и фиброзную деструкцию терминальных бронхиол (облитерирующий бронхиолит). Хроническое воздействие №2 на лабораторных животных в концентрации 10-25 ч/млн приводит к эмфизематозным изменениям. Таким образом, хроническое действие N02 на человека опасно. Не существует специфического лечения в случае острой интоксикации N0^ применяются терапевтические средства для лечения глубоко проникающего поражения легких и некардиогенного отека легких. Необходимо поддержание нормального газообмена с помощью адекватной оксигенации и альвеолярной вентиляции. Лекарственная терапия включает бронходилататоры, седативные средства и антибиотики; применение кортикостероидов, по некоторым данным, является спорным (EПenhom, 1988).

4. ОЗОН

Озон (03) - голубоватый, раздражающий слизистые оболочки газ, который содержится в обычном атмосферном воздухе, где он является основным поглотителем ультрафиолетовых лучей. В производственных условиях он может встречаться вокруг высоковольтного электрического оборудования и озонпроизводящих приборов, применяемых для очистки воздуха и воды. Озон является сильным оксидантом, обнаруженным в загрязненном городском воздухе. Показатели TLV-TWA и TLV-STEL представлены в табл. 58-1.

Клинические проявления интоксикации и лечение

03 раздражает слизистые оболочки. Умеренное воздействие вызывает раздражение верхних дыхательных путей. Тяжелое воздействие может вызвать глубокое поражение легких, сопровождающееся отеком легких. Некоторые эффекты 03 сходны с действием радиации, это подтверждает предположение о том, что токсичность 03 может быть результатом образования реактивных свободных радикалов. Газ вызывает поверхностное, частое дыхание и уменьшает эластичность легких. Наблюдается также повышенная чувствительность легких к бронхо-констрикторным влияниям. Воздействие концент рации 0.1 ч/млн в течение 10-30 минут вызывает раздражение и сухость гортани; при более высоких концентрациях изменяется острота зрения, появляются загрудинные боли и одышка. Функции легких поражаются при воздействии в концентрациях, превышающих 0.8 ч/млн. У людей наблюдаются гиперчувствительность и воспалениедыхательных путей (Folinsbee, 1992). Морфологические и биохимические изменения в легких являются как результатом прямого поражения, так и вторичной реакцией на исходное поражение (Wright, 1990). Продолжительное воздействие на животных приводит к морфологическим и функциональным легочным изменениям. Хронические бронхиты, бронхиолиты, фиброзы и эмфизематозные изменения наблюдаются у различных видов животных при воздействии концентраций Оэ свыше 1 ч/млн. Не существует специфического лечения острой интоксикации 03. Лечение проводят средствами, применяемыми при глубоко проникающем поражении легких и некардиогенном отеке легких.

Растворители

1. ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ АЛИФАТИЧЕСКИЕ УГЛЕВОДОРОДЫ

Эти вещества широко применяются в качестве растворителей, обезжиривающих и чистящих средств. К ним относятся четыреххлористый углерод, хлороформ, трихлорэтилен, тетрахлорэтилен (перхлорэтилен) и 1,1,1-трихлорэтан (метилхлороформ). Значения предельно допустимых концентраций представлены в табл. 58-1.

Механизм действия и клинические эффекты

У лабораторных животных галогенированные углеводороды вызывают угнетение центральной нервной системы, поражение печени и почек. Они также оказывают кардиотоксическое действие. Эти вещества являются депрессантами центральной нервной системы человека, хотя выраженность действия варьирует в значительной степени; хлороформ является наиболее мощным депрессантом и широко применялся в качестве средства для общей анестезии. Хроническое воздействие тетрахлорэтилена может вызвать нарушение памяти и периферические нейропатии. Гепатотоксичность -

обычный токсический эффект, который может развиться у человека после острого или хронического воздействия, а его тяжесть зависит от количества поглощенного вещества. Тетрахлорид углерода - наиболее сильный гепатотропный яд. Нефро-токсические эффекты могут наблюдаться у человека после воздействия тетрахлорида углерода, хлороформа и трихлорэтилена. При изучении последствий воздействия хлороформа, тетрахлорида углерода, трихлорэтилена и тетрахлорэтилена в течение всей жизни у мышей и крыс была обнаружена канцерогенная активность. Последствия продолжительного воздействия на человека низких концентраций указанных веществ изучены еще не полностью.

Лечение

Не существует специфического лечения острой интоксикации галогенированными углеводородами. Способы лечения зависят от поражения тех или иных систем организма (Arena, 1979).

2. АРОМАТИЧЕСКИЕ УГЛЕВОДОРОДЫ

Бензол широко применяется как растворитель и как промежуточное звено в синтезе других химикатов. Значения TLV-TWA и TLV-STEL на 1993 г. представлены в табл. 58-1. Острым токсическим эффектом бензола является угнетение центральной нервной системы. Воздействие в концентрации 7500 ч/млн в течение 30 мин может быть смертельным. Воздействие в концентрациях более 3000 ч/млн сопровождается эйфорией, тошнотой, нарушением координации движений и комой. При более низких концентрациях (250-500 ч/млн) признаками отравления являются сонливость, головная боль и тошнота. Не существует специфического лечения острой интоксикации бензолом.

Хроническое воздействие бензолом может вызвать очень тяжелые токсические поражения. Наиболее значительным действием является коварное и непредсказуемое повреждение костного мозга, следствием которого являются апластическая анемия, лейкопения, панцитопения или тромбоцитопения. Клетки костного мозга на ранней стадии развития наиболее чувствительны к действию бензола. Начальные проявления хронической интоксикации бензолом могут быть неопределенными (головная боль, усталость и потеря аппетита). Эпиде миологические исследования предполагают наличие связи между хроническим воздействием бензола и увеличением случаев лейкоза у рабочих. Эти эффекты еще необходимо воспроизвести на лабораторных животных (Yardley-Jones, 1991).

Толуол (метилбензол) не обладает миелотокси-ческими свойствами бензола и не вызывает лейкоза. Однако он является депрессантом центральной нервной системы. Значения TLV-TWA и ТИУ-STEL представлены в табл. 58-1. Воздействие толуолом в концентрации 800 ч/млн вызывает выраженную слабость и атаксию, а при концентрации 10 ООО ч/млн быстро развивается потеря сознания. Хронические эффекты продолжительного воздействия толуола неясны. Выявленные изменения в поведении человека обычно связаны с воздействием нескольких растворителей, а не одного толуола (ЕНепФот, 1988).

Инсектициды
1. ХЛОРИРОВАННЫЕ УГЛЕВОДОРОДНЫЕ ИНСЕКТИЦИДЫ

Эти средства включают 4 группы веществ: ДДТ (хлорофенотан) и его аналоги, гексахлориды бензола, циклодиены и токсафены (табл. 58-2). Они являются арильными, карбоциклическими или гетероциклическими соединениями, содержащими в качестве заместителей хлор. Соединения широко различаются по характеру биотрансформации и способности к накоплению; токсические свойства и величина накопления в организме не всегда коррелируют. Вещества могут всасываться через кожу, а также попадать в организм при дыхании и энте-рально. Однако существуют выраженные количественные отличия между различными производными: раствор ДДТ плохо проникает через кожу, в то время как диелдрин абсорбируется кожей очень эффективно.

Токсическое действие на человека

Острые токсические эффекты действия хлорированных углеводородных инсектицидов на человека качественно сходные. Эти средства инактивируют натриевый насос в возбудимых мембранах и вызывают быстрые повторные разряды в большинстве нейронов. Ингибируется также транспорт ионов кальция. В результате нарушается реполяри-

ТАБЛ ИЦА 58-2. Хлорированные углеводородные

инсектициды

Химический

Соединения

Класс

ADT

класс

токсичности’

(МДД)

ДДТ и аналоги

Дихлордифе-нилтрихлор-этан (ДДТ)

4

0.005

Метоксихлор

3

0.1

Тетрахлорди фенилэтан

(тдэ)

3

Бензола гексахло риды

Бензола гексахлорид (БГХ; гексахлорциклогексан)

4

Линдан

4

0.01

Циклодиены

Алдрин

5

0.0001

Хлордан

4

0.001

Диелдрин

5

0.0001

Гептахлор

4

0.0005

Токсафены

Токсафен

(камфехлор)

4

' Класс токсичности: вероятная энтеральная летальная доза для человека у веществ 3 класса = 500-5000 мг/кг; 4 класса = 50-500 мг/кг; 5 класса = 5-50 мг/кг (Gosselin, 1984).

2 ADI = допустимое суточное потребление (мг/кг массы тела/ /сутки)(или МДДсут-максимально допустимая доза в сутки).

зация и увеличивается возбудимость нейронов. Главный эффект - стимуляция центральной нервной системы. Первым проявлением отравления ДДТ может быть тремор, переходящий в судороги. Для других соединений судороги часто являются первым признаком интоксикации. Не существует специфического лечения острой интоксикации, лечение обычно симптоматическое. Хроническое введение некоторых из этих средств лабораторным животным вызывало увеличение частоты опухолевого роста; но единая точка зрения относительно потенциальных канцерогенных свойств этих веществ отсутствует (Ames, 1987,1992). Однозначных свидетельств наличия канцерогенных эффектов у человека не получено.

Токсикология окружающей среды

Хлорированные углеводородные инсектициды относятся к “постоянно присутствующим” химикатам. Их распад происходит довольно медленно по сравнению с другими инсектицидами, а факт их бионакопления, особенно в водных экосистемах, хорошо доказан. Миграция инсектицидов в почве зависит от ее состава; присутствие органической материи способствует проникновению этих химикатов в почву, в то время как в песчаных почвах абсорбция происходит плохо. Десорбция из почвы медленная.

Вследствие загрязнения хлорорганическими инсектицидами окружающей среды их применение в Северной Америке и Европе было повсеместно сокращено. Некоторые из них до сих пор применяются в тропических странах.

2. ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ ИНСЕКТИЦИДЫ (ФОИ)

Некоторые из этих средств, перечисленные в табл. 58-3, применяются для борьбы с разнообразными паразитами. Эти пестициды действуют при непосредственном контакте с насекомыми или через растения. В последнем случае вещества проникают в растения и действуют на насекомых, питающихся ими. Некоторые из этих соединений используются в ветеринарии в качестве местных или системных антипаразитарных средств или в случаях, где необходимо продолжительное угнетение холинэстеразы (глава 7). ФОИ всасываются через кожу, а также проникают через дыхательные пути и желудочнокишечный тракт. Биотрансформация быстрая, осо-

ТАБЛИЦА 58-3. Фосфорорганические инсектициды

Соединение

Класс токсичности’

ADh(Mflfl)

Азинфос-метил

5

0.0025

Хлорфенвинфос

-

0.002

Диазинон

4

0.002

Дихлофос

-

0.004

Диметоат

4

0.02

Фенитротион

-

0.005

Лептофос

-

-

Малатион

4

0.02

Паратион

6

0.005

Паратион-метил

5

-

Трихлорфон

4

0.01

1 Класс токсичности: вероятная энтеральная летальная доза для человека: у веществ 4-го класса 50-500 мг/кг, для 5-го класса = 5-50 мг/кг и 6-го класса = < 5 мг/кг (Gosselin, 1984) 2ADI-допустимое суточное потребление (мг/кг массы тела в сутки).

бенно по сравнению с биотрансформацией хлорированных углеводородных инсектицидов.

Токсическое действие на человека

У млекопитающих, так же как и у насекомых, основным эффектом этих средств является угнетение ацетилхолинэстеразы в результате фосфорилирования эстеразного участка. Признаки и симптомы, характеризующие острую интоксикацию, являются следствием ингибирования этого фермента, что приводит к накоплению ацетилхолина. Некоторые вещества обладают также прямой холинергической активностью. Эти эффекты и методы лечения отравлений описаны в главе 7.

Помимо угнетения ацетилхолинэстеразы, некоторые из этих средств способны фосфорилиро-вать другой фермент, присутствующий в нервной ткани. Это так называемая нейротоксическая эстераза (Johnson, 1990; Lotti, 1992). Ингибирование нейротоксической эстеразы приводит к развитию поздних эффектов, характеризующихся полинейропатией, сопровождаемой параличом и дегенерацией аксонов (organophosphorus ester-induced delayed polyneuropathy, OPIDP). Куры оказались наиболее чувствительными к этому эффекту ФОИ. Данный вид используется для изучения патогенеза поражений и идентификации потенциально нейротоксичных фосфорорганических соединений. На человека нейротоксическое действие оказывает триортокрезилфосфат (ТОКФ), неинсектицидное фосфорорганическое соединение, а из инсектицидов - дихлофос, трихлорфон, лептофос, метамидофос, мипафокс и трихлоронат (Lotti, 1992). Полинейропатия обычно начинается с чувства жжения и покалывания, особенно в стопах, через несколько дней развивается мышечная слабость. Сенсорные и моторные нарушения могут затрагивать руки и ноги. Нарушается походка и может появиться атаксия. Специфического лечения поздней (отсроченной) нейротоксичности не существует.

Токсикология окружающей среды

Фосфорорганические инсектициды не относятся к “постоянно присутствующим” пестицидам. Считают, что они незначительно загрязняют окружающую среду, несмотря на сильное острое токсическое воздействие на организмы.

3. КАРБАМАТНЫЕ ИНСЕКТИЦИДЫ

Эти соединения (табл. 58-4) угнетают ацетилхолинэстеразу за счет карбамолирования эстеразного участка фермента, т. е. они обладают токсическими свойствами, аналогичными фосфорорганическим инсектицидам. Клинические проявления и лечение интоксикации представлены в главе 7. Клинические эффекты карбаматов более короткие по продолжительности, чем эффекты фосфорорганических соединений. Диапазон между дозами, вызывающими минимальную интоксикацию, и летальными дозами больше у карбаматных, чем у фосфорорганических средств. Спонтанная реактивация холинэстеразы происходит быстрее после ее угнетения карбаматами.

Карбаматные инсектициды относятся к “непостоянно существующим” пестицидам окружающей среды и, как полагают, вызывают незначительное ее загрязнение.

4. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ИНСЕКТИЦИДЫ

Инсектициды, получаемые из естественных источников, включают никотин, ротенон и пиретрум. Никотин получают из высушенных листьев N1(0-Ь1апт ОЬасит и Nicotiana гивЬит Он быстро всасывается со слизистых оболочек; свободный алкалоид, но не его соль, быстро абсорбируется кожей. Никотин реагирует с рецептором ацетилхолина на

ТАБЛИЦА 58-4. Карбаматные инсектициды

Соединение

Класс токсичности!

ADI2(Mflfl)

Алдикарб

6

0.005

Аминокарб

5

-

Карбарил

4

0.01

Карбофуран

5

0.01

Диметан

4

-

Диметилан

4

-

Изолан

5

-

Метомил

5

-

Пропоксур

4

0.02

Пирамат

4

-

Пиролан

5

-

Зектран

5

-

' Класс токсичности: вероятная энтеральная летальная доза для человека: для 4-го класса 50-500 мг/кг, 5-го класса = 550 мг/кг и 6-го класса = < 5 мг/кг (Gosselin, 1984). г ADI-допустимое суточное потребление (мг/кг массы тела в сутки).

постсинаптической мембране (симпатических и парасимпатических ганглиев, нервно-мышечных соединений), вызывая деполяризацию мембраны. Токсические дозы вызывают стимуляцию, за которой быстро следует блокада нервной передачи. Эти эффекты описаны в главе 7. Лечение направлено на поддержание жизненных функций и купирование судорог.

Ротенон (рис. 58-1) получают из Г)егпе еШрЬка, Derris шаМассепвщ Ьопс?юсагрш иШ1в и Ьот?юсагрш игиси. Ротенон при приеме внутрь вызывает раздражение желудочно-кишечного тракта. Наблюдаются также конъюнктивиты, дерматиты, фарингиты и риниты при местной аппликации. Лечение симптоматическое.

Пиретрум состоит из 6 эфиров, обладающих инсектицидными свойствами: пиретрин I (рис. 58-1), пиретрин II, цинерин I, цинерин II, ясмолин I и яс-молин II. Синтетические пиретроиды составляют примерно 30 % от всех применяемых в мире инсектицидов (ЕсоЫсФоп, 1991). Пиретрум действует при ингаляционном поступлении или при приеме внутрь; всасывание через кожу незначительное. Эфиры хорошо биотрансформируются. Пиретроидные инсектициды не являются высокотоксичными для млекопитающих. После всасывания в достаточном количестве основным местом их токсического действия является центральная нервная система. Возбуждение, судороги и тетанический паралич могут развиться вследствие блокирования натриевых каналов, аналогичным с механизмом действия ДДТ. Лечение включает назначение противосудорожных средств. Наиболее частые поражения, наблюдаемые у человека, развиваются вследствие аллергических свойств этих веществ - контактные дерматиты. Отмечались кожные парестезии у рабочих, распылявших синтетические пиретроиды. При тяжелом производственном отравлении людей синтетическими пиретроида-ми в Китае наблюдались значительные поражения центральной нервной системы, в том числе судороги (ЕсоЫсФоп, 1991).

Гербициды

1. ХЛОРФЕНОКСИЛЬНЫЕ ГЕРБИЦИДЫ

2,4-Дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4^),

2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота (2,4,5-Т), их соли и сложные эфиры являются основными соединениями, представляющими интерес как гербициды, применяемые для уничтожения сорняков (рис. 58-1). Эти вещества относятся к 4-му или 3-му классу токсичности, с вероятной летальной дозой для человека в диапазоне 50-500 или 5005000 мг/кг соответственно (Gosselin, 1984).

У человека 2,4-D в больших дозах может вызвать кому и генерализованную мышечную гипотонию.

В редких случаях мышечная слабость и выраженная миотония могут длиться в течение нескольких недель. При отравлении 2,4,5-Т кома тоже может наблюдаться, но нарушение мышечных функций маловероятно. У лабораторных животных была выявлена дисфункция печени и почек. Существуют ограниченные данные, что производственное воздействие феноксильными гербицидами сопровождается увеличением риска появления неходжкинской лимфомы; данные о развитии саркомы мягких тканей считаются сомнительными (Morrison, 1992).

Токсикологический профиль этих средств, особенно 2,4,5-Т, был неясным вследствие присутствия химических примесей (диоксинов), образующихся во время процесса производства. Считают, что присутствие 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксина

(TCDD) является причиной тератогенного действия, выявленного у некоторых видов животных, а также контактных дерматитов и хлоракне, наблюдаемых у рабочих, участвующих в производстве 2,4,5-Т. Несмотря на обширные исследования, было очень трудно выявить отдаленные токсические эффекты TCDD у человека (Bertai, 1989).

TCDD, как примесь в гербицидах, вызывает интерес из-за своего возможного канцерогенного дей ствия на человека и, в частности, развития саркомы мягких тканей и злокачественных лимфом. Однако этиологическая роль TCDD в появлении злокачественной меланомы маловероятна, а доказательства развития саркомы мягких тканей считаются неубедительными. Роль TCDD в этиологии других раковых заболеваний еще предстоит изучить (Johnson, 1992,1993).

2. БИПИРИДИЛОВЫЕ ГЕРБИЦИДЫ

Паракват является наиболее важным средством этого класса (рис. 58-1). Его относят к веществам 4-го класса токсичности при вероятном диапазоне летальной дозы для человека 50-500 мг/кг. Был описан ряд летальных интоксикаций у человека (несчастные или суицидные случаи).

У человека первые симптомы после поступления внутрь связаны с раздражением желудочно-кишечного тракта (кровавая рвота и кровавый стул). Затем в течение нескольких дней могут появиться респираторные нарушения (поздняя токсичность) с развитием застойного геморрагического отека легких, сопровождающегося широко распространенной клеточной пролиферацией. Также выявляются признаки поражения печени, почек или миокарда. Интервал между поступлением вещества внутрь и смертью может достигать нескольких недель. Из-за отсроченного токсического действия на легкие важно быстро удалить паракват из пищеварительного тракта. Рекомендуются промывание желудка, применение слабительных средств и адсорбентов для предотвращения дальнейшего всасывания. Если же вещество всосалось, лечение успешно в менее чем 50 % случаев. Кислород при отравлении паракватом необходимо использовать с осторожностью (несмотря на необходимость борьбы с одышкой или цианозом), так как он может усилить поражение легких (Arena, 1979). За пациентами требуется продолжительное наблюдение, потому что пролиферативная фаза, приводящая к массивному фиброзу легких, начинается через 1-2 недели после отравления (EUenhom, 1988).

Загрязнение окружающей среды

Полихлорированные бифенильные соединения (ПХБ) широко применяются в качестве диэлектриков и теплообменных жидкостей, пластификато ров и в огнетушителях. В США их промышленное производство и использование было прекращено в 1977 г. К сожалению, эти вещества долго сохраняются в окружающей среде. Продукты для коммерческого использования были смесями изомеров и гомологов ПХБ, содержащими 12-68 % хлора. Эти соединения высокостабильны и липофильны, слабо метаболизируются и очень устойчивы во внешней среде. Они накапливаются в пищевых цепях. Пища является главным источником поступления ПХБ для человека.

Тяжелое отравление ПХБ произошло в 1968 г. в Японии в результате загрязнения пищевого растительного масла ПХБ-содержащими примесями (болезнь Юшо). При отравлениях у женщин не исключалось действие химикатов на плод и на процесс развития новорожденного (Yen, 1989). Сейчас установлено, что загрязненное пищевое растительное масло содержало не только ПХБ, но также полихлорированные дибензофураны и полихлорированные тетрафенилы. Следовательно, эффекты, которые изначально приписывали действию только ПХБ, как считают, в большей степени могли быть вызваны другими веществами-примесями. У рабочих, профессионально контактирующих с ПХБ, отмечают следующие клинические явления: поражение кожи (хлоракне, фолликулиты, эритема, сухость кожи, сыпь, гиперкератозы, гиперпигментация), нарушения функции печени и повышенный уровень триглицеридов в плазме. У человека изолированные эффекты ПХБ на репродуктивную функцию и развитие, а также возможное канцерогенное действие еще предстоит изучить. Существует большое количество данных, полученных при обследованиях людей, указывающих, что ПХБ представляют небольшую опасность для здоровья человека, за исключением ситуаций, где пища была заражена высокими концентрациями этих соединений.

Избранная литература

Amdur М. О. Air pollutants. In: Casarett and Doull’s Toxicology, 4th ed. Amdur М. O., Doull J., Klaassen C. D. (eds). Pergamon, 1991.

Ames B. N. Pollution, Pesticides, and Cancer. J. AOAC Int. 1992; 75:1.

Ecobichon D. J. The Basis of Toxicity Testing. CRC Press, 1992.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!