Все клетки - как прокариот, так и эукариот - окружены клеточной плазматической мембраной, которая отделяет их содержимое от окружающей среды и контролирует перемещение веществ между средой и клеткой. Хотя надмолекулярная структура клеточной мембраны установлена не полностью, известно, что она состоит из липидного бислоя, в который включены, как в мозаике, молекулы белков (рис. 3.15).

Мембраны всех живых клеток - от бактерий до клеток животных- состоят из сходных компонентов. Исключение составляют клеточные мембраны бактерий, в которых отсутствуют стерины. Клеточные мембраны грибов и растений содержат зимостерин и эргостерин, а мембраны млекопитающих - холестерин.

Антибиотики, действие которых направлено на клеточную мембрану, можно разделить на две группы.

1. Вещества, нарушающие надмолекулярную структуру клеточной мембраны, что приводит к высвобождению внутриклеточных веществ.

2. Вещества, играющие роль переносчиков специфических ионов (поэтому их называют ионофорами) и вызывающие аномальное накопление ионов внутри клетки.

Рис. 3.15. Классическая «мозаичная» модель структуры мембраны. А - белок, Б - липиды.

Все антибиотики, действующие на клеточную мембрану, вызывают изменение осмотических свойств клетки.

А.. ОБЩИЕ СВОЙСТВА Хотя антибиотики, действующие на клеточную мембрану, различаются по механизмам действия, они имеют следующие общие свойства.

1. Большинство из них обладает низкой избирательностью и подавляет рост как бактериальных клеток, так и клеток высших организмов. Это легко понять, если вспомнить о значительном химическом и структурном сходстве клеточных мембран различных организмов.

2. Из-за отсутствия специфичности они обычно слишком токсичны и предназначаются почти исключительно для местного применения.

Б. АНТИБИОТИКИ, ДЕЙСТВИЕ КОТОРЫХ НАПРАВЛЕНО НА МЕМБРАНУ Антибиотики, нарушающие структуру клеточной мембраны, в основном относятся к двум классам.

1. Вещества липопептидной природы, в молекуле которых имеются липофильный и гидрофильный участки, способные встраиваться между липидами и белками мембранных структур, необратимо изменяя их (полимиксин, колистин, циркудин).

2. Вещества, образующие комплексы со стершиами клеточной мембраны и изменяющие их структуру. Поскольку в мембранах прокариот стерины отсутствуют, они невосприимчивы к этим антибиотикам, которые действуют на дрожжи, грибы и клетки животных. Молекулы антибиотиков этой группы содержат поли-еновые структуры, состоящие из алифатической цепи, замкнутой в кольцо, липофильной области с последовательностью сопряженных двойных связей и гидрофильной области с несколькими гидроксильными группами. Некоторые полнены имеют большее сродство к эргостерину (стерин мембран грибов), чем к холестерину (стерин мембран клеток животных), и, следовательно, обладают определенной избирательностью в отношении грибов и могут использоваться в качестве противогрибковых препаратов. Два наиболее важных представителя этой группы-амфо-терицин В и нистатин.

Большую и разнообразную по структуре группу веществ составляют антибиотики-ионофоры, способные образовывать растворимые в липидах комплексы с катионами, которые затем могут проходить через липофильную клеточную мембрану и изменять тем самым ее проницаемость для специфических катионов. Ионофоры различаются 1) по молекулярным механизмам действия, за счет которых они изменяют трансмембранную проницаемость для катионов; 2) специфичностью в отношении различных катионов.

По механизмам действия эти антибиотики можно разделить на следующие группы.

1. АНТИБИОТИКИ, ОБРАЗУЮЩИЕ СТАЦИОНАРНЫЕ ИОН-ПРОВОДЯЩИЕ КАНАЛЫ Вещества этой группы включаются в структуру клеточной мембраны, образуя каналы, стенки которых имеют липофильную природу снаружи и гидрофильную внутри, что позволяет катионам выходить из клетки. К этой группе относятся линейные пептиды--грамицидины А, В, С - и циклический пептид аламе-тицин. Они не обладают избирательностью в отношении клеток прокариот или эукариот, и их нельзя использовать в качестве системных антибактериальных препаратов. Грамицидины, обладающие низкими значениями МПК в отношении определенных грамположительных бактерий, в некоторых странах применяются местно.

2. ПОДВИЖНЫЕ ИОНОФОРЫ Подвижные ионофоры - вещества, которые могут образовывать комплексы с ионами и способны перемещаться через клеточную мембрану, в результате чего создается аномальное трансмембранное распределение специфических катионов. По химической природе они принадлежат к трем основным классам.

Рис. 3.16. Схема взаимодействия валиномицина с К+.

а. Циклодепсипептиды К этой группе относятся такие антибиотики, как валииоми-цин и энниатины. Валиномицин (рис. 3.16) в растворе имеет, по-видимому, кольцеобразную конформацию, причем карбонилы, участвующие в образовании эфирных связей, формируют жесткую внутреннюю сферу, к размерам которой хорошо подходит ион к+, но не ионы Йа+или 1л+, менее крупные. На этом основана очень высокая специфичность антибиотика в отношении катионов щелочных металлов: вероятность связывания ва-линомицина с К+в 104раз превосходит вероятность связывания его с Ыа+. Энниатины меньше по размеру, чем валиномицин, и могут связывать менее крупные катионы щелочных металлов. Избирательность в отношении К+лишь в 10 раз больше, чем в отношении Иа+.

б. Макротетролиды Молекулы этих антибиотиков состоят из четырех остатков тетрагидрофуранилоксикислот, связанных между собой лактонной связью. Как и циклодепсипептидные ионофоры, они могут хорошо связывать К+ и функционируют как мобильные переносчики этого иона.

в. Сидеромицины Сидеромицины - антибиотики, нарушающие поступление железа в микробную клетку, что приводит к дефициту железа и к подавлению роста. Многие патогенные бактерии получают железо, необходимое для роста, с помощью сложного механизма, включающего несколько стадий.

1. Синтезируется кофактор (сидерофор) транспорта железа.

2. Кофактор высвобождается из клетки во внеклеточную среду организма хозяина.

3. Поскольку константа сродства сидерофора к железу близка по порядку величины к константе сродства трансферрина сыворотки крови, часть железа экстрагируется из белка сыворотки.

4. Комплекс железо-сидерофор (обычно в виде окиси) поступает ,в клетку с помощью специфических переносчиков, локализованных в клеточной мембране.

5. По мере необходимости железо освобождается из хелатного комплекса за счет восстановления Ре3+или за счет ферментативного гидролиза лиганда.

Считают, что как переносчики сидеромицины конкурируют с сидерофорами и, следовательно, подавляют ассимиляцию железа клеткой. Сидеромицины можно рассматривать как «антагонисты», т. е. как конкурентные ингибиторы сидерофоров. Они обладают конкурентными свойствами и в форме, не содержащей железа. Частота возникновения устойчивых к сидеромицияам мутантов ,в данной популяции очень высока (10-3-10-5), что практически исключает использование этих антибиотиков в качестве химиотерапевтических препаратов. Природа биохимических изменений у мутантов неизвестна.

Сидерофоры образуются и, вероятно, используются в качестве кофакторов транспорта железа многими свободноживущими микроорганизмами, включая стрептемицеты, микобактерии и грибы. Установлена химическая структура нескольких сидерофоров (ранее называвшихся сид ер аминами). VII.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!