Индукция ферментов Карбамазепин Увеличение печеночного клиренса
Гепатотоксичность Ацетаминофен Уменьшение печеночного клиренса
Насыщение белков плазмы Преднизолон Увеличение печеночного клиренса
Уменьшение кровотока через печень Пропранолол Уменьшение печеночного клиренса
Ингибирование метаболитами Лидокаин Уменьшение печеночного клиренса

Факторы, определяющие нелинейный характер связи "доза—эффект" ЛВ

Дозозависимая абсорбция сопровождается изменением скорости и полноты всасывания лекарства, в результате чего изменяется также биодоступность.

Растворимость лекарственной формы, зависящая от дозы, свойственна ЛВ с низкой липидорастворимостью; при этом с увеличением доз абсорбция не увеличивается, а уменьшается (например, гризеофульвин, ацикловир). Во всасывании лекарств в ЖКТ, помимо процессов диффузии и фильтрации, участвуют активные транспортные системы. Однако активность этих систем не безгранична и насыщаема. Поэтому при увеличении доз некоторых лекарств, абсорбция которых осуществляется путем активного транспорта, может наблюдаться уменьшение их всасывания. Так, амоксициллин в дозе 375 мг имеет наибольшую биодоступность, увеличение доз ведет к снижению биодоступности и CmaX.

Лишь в простейшем случае верно предположение о наличии линейной связи между назначенной дозой лекарственного вещества и его концентрацией в плазме крови. Между тем для большинства лекарственных препаратов эта связь нелинейна. Основные причины данного феномена следующие:

1. Потенцирование биодоступности препарата при увеличении его дозировки. Подобный феномен наблюдается, например, у ряда макролидных антибиотиков (рис. 7.4). В этом случае повышение дозы препарата в 2 раза (с 200 до 400 мг) приводит к более чем двукратному повышению их максимальной концентрации в плазме крови.

Рис. 7.4. Концентрация кларитромицина в плазме крови после однократного приема 100 (а), 200 (б), 300 (в), 400 (г) мг препарата per os натощак2

2. Снижение биодоступности для плохорастворимых ЛВ (см.рис. 1.23 и комментарии к нему). Увеличение оральной дозы подобных препаратов приводит к уменьшению их растворимости в воде и, следовательно, их всасыванию в кишечнике и системной биодоступности3.

3. Наличие сопутствующих заболеваний (см. также гл. 5). Так, концентрации азиромицина в плазме крови вне и во время пневмонии отличаются (рис. 7.5).

4. Активным действующим веществом является не само ЛВ, а его метаболит. Это положение иллюстрирует рис. 7.6, на котором приведена зависимость концентрации активного метаболита трандолаприла, трандолаприлата, в зависимости от дозы трандолаприла. Следует заметить, что повышение дозы тран-долаприла приводит не только к нелинейному увеличению концентрации трандолаприната в плазме крови, но и к изменению вида фармакокинетической кривой для этого вещества.

Рис. 7.6. Зависимость концентрации трандолаприлата в плазме крови после перорального приема трандолаприла в дозе 0,5 (а), 1 (б), 2 (в) и 4 (г) мг5

Рис. 7.5. Фармакокинетика кларитромицина в плазе крови при однократном введении 500 мг per os натощак вне (а) и во время (б) пневмонии4


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!