При помощи меченого кислорода было показано, что, во-первых, в реакциях гидроксилирования участвует молекулярный кислород воздуха, во-вторых, один атом кислорода восстанавливается до воды, а другой инкорпорируется в составе гидроксильной группы в молекулу метаболизируемого субстрата.

Процесс микросомального окисления можно представить в виде следующего уравнения:

где ЯН — фармакологический препарат.

Микросомальному преобразованию подвергаются прежде всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают через мембраны в эндоплазматический ретикулум. Система ми-кросомального гидроксилирования состоит по меньшей мере из двух каталитических компонентов: цитохрома Р450 и флаво-протеида. Последний катализирует восстановление этого цитохрома посредством НАДФН и называется НАДФН-цитохром-Р450-редуктазой. Некоторые авторы предполагают, что данный флавопротеид, помимо своей основной функции (переноса электронов в гидроксилирующей системе), может катализировать и некоторые оксигеназные и редуктазные реакции.

Цитохром Р450 представляет собой фосфолипидпротогем-суль-фидпротеиновый комплекс, который в восстановленной форме имеет сродство к оксиду углерода. Свое название этот цитохром получил из-за того, что в восстановленном состоянии он образует довольно прочный комплекс с СО, имеющий максимум поглощения при 450 нм.

Цитохром Р450 (ЕС 1.14.14.1) является неспецифической монооксигеназой. По современным представлениям, роль цитохрома Р450 заключается в связывании с субстратом, что ведет, по-видимому, к изменению электронной структуры как самого цитохрома, так и субстрата. С другой стороны, цитохрому Р450 отводится большая роль в активации молекулярного кислорода.

Механизм гидроксилирования включает пять основных стадий процесса (рис. 3.4). На первой стадии метаболизируемый субстрат связывается с окисленной формой цитохрома Р450. Образующийся цитохром-субстратный комплекс обладает характерным спектром поглощения, причем в зависимости от субстратов обнаруживаются спектральные изменения двух типов. Гексобарбитал, амидопирин, фенобарбитал и другие вызывают спектральные изменения первого типа: максимум поглощения при 395—390, минимум — при 420—425 нм. Анилин, метапирин дают при связывании с цитохромом Р450 второй тип спектральных изменений, похожий на зеркальное изображение первого: с максимумом поглощения при 425—435 и минимумом при 390—400 нм.

Вторая стадия гидроксилирования заключается в восстановлении фермент-субстратного комплекса. Затем идет образование тройного комплекса: восстановленный цитохром Р450-субстрат-кислород. Четвертая стадия включает в себя активирование молекулярного кислорода в этом комплексе путем его восстановления. Завершается этот цикл распадом образовавшегося комплекса на окисленный цитохром Р450, гидроксилированный продукт метаболизма и воду. Ксенобиотики связываются с одним из цито-хромов системы Р446—Р455 (зачастую по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р450).

Цитохром Р450 преимущественно представлен в печени, он является гетерогенным ферментом, его суперсемейства обозначают как CYP (CYtochrome P), помечая буквами и цифрами, например, CYP3A3-5. Для генов, кодирующих цитохром Р450, характерен большой полиморфизм24. Дебризоквин, гипотензивное средство, в настоящее время практически не применяющееся, был первым препаратом, для которого было доказано наличие индивидуальных генетических особенностей метаболизма, протекающего с участием цитохрома Р450: показано, что у 10% лиц белой расы скорость метаболизма препарата снижена. Обнаружено, что такая особенность метаболизма связана с рецессивной мутацией, приводящей к снижению активности дебри-зохинолингидроксилазы (CYP2D6)*. Множество ЛВ метаболи-зируется с участием этого фермента, кроме того, ряд ЛВ может повлиять на этот метаболизм (рис. 3.5, табл. 3.6).


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!