Для определения доз лекарственных веществ и оценки их безопасности обычно используют экспериментальный метод5,6. С его помощью на подопытных животных определяют, какая доза приведет к возникновению того или иного эффекта. В экспериментальной практике определяют эффективную, токсическую и летальную дозы.

Под эффективной понимают дозу, вызывающую определенный фармакологический эффект, например, гипотензивный, противовоспалительный. Токсическая — это доза, приводящая к развитию токсических осложнений. Под летальной понимают дозу, приводящую к гибели подопытных животных. Эти дозы принято обозначать как ED (effective dose), TD (toxic dose) и LD (lethal dose).

Чаще всего определяют EDi, ED50, ED99, TDi, TD50, TD99, LDi, LD50 и LD99, т.е. дозы, вызвавшие эффект (например, гибель) у

1, 50 и 99% исследуемых животных. Так, ED1 характеризует минимальную дозу, способную оказывать фармакологический эффект, ED50 — дозу, вызывающую эффект у половины исследованных животных, ED99 характеризует дозу, вызывающую эффект практически у всех животных.

Следует заметить, что для одного и того же ЛВ эффективная доза может отличаться в зависимости от того, какой эффект является желаемым. Так, для взрослого человека эффективная доза ацетилсалициловой кислоты в качестве антитромби-ческого средства составляет 0,075—0,5 г/сут, в качестве противоревматического средства — 3 г/сут.

Отметим, что LD определяется только на животных. Для человека определены значения ED и для ряда ЛВ — значения TD. Чем больше интервал между ED50 и TD50, тем более безопасным является его применение:

если ED99 < TD1, то в терапевтических дозах препарат токсических эффектов не вызывает;

если ED1<TD1, то даже в минимальной дозе применение данного препарата сопряжено с развитием токсических осложнений;

если ED1>TD1, то препарат токсичен.

Так, относительно безопасным считается применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), диуретиков, сердечных гликозидов и ряда других. Применение противоопухолевых препаратов, нейролептиков и других практически всегда сопряжено с риском развития токсических осложнений (табл. 1.2).

Таблица 1.2. Примеры лекарственных препаратов с широким и узким терапевтическим диапазоном7

Широкий терапевтический диапазон Узкий терапевтический диапазон
Антациды Антиаритмические средства
Большинство антибиотиков Антикоагулянты и др. препараты, влияющие на свертываемость крови
Гепатопротекторы Аминогликозидные антибиотики
Гидрофильные сердечные гликозиды Гормоны и их синтетические аналоги
Дерматологические средства Иммуномодуляторы, иммуносупрессанты
Диуретики Противосудорожные препараты
Местные анестетики Регуляторы аппетита
Большинство нестероидных противовоспалительных средств Средства для наркоза
Обволакивающие препараты Нейролептические препараты
Регуляторы моторики кишечника Стимуляторы дыхания

Слабительные, препараты для лечения диареи

Сурфактанты
Цитостатические препараты

Эксперименты на животных не позволяют выявить все возможные терапевтические и побочные эффекты. Особенно это касается кумулятивных эффектов и эффектов пролонгированного применения препаратов. На животных трудно определить также тератогенное (вызывающее аномалии развития плода) и мутагенное действие. Поэтому после испытания новых лекарственных веществ на животных их исследуют на людях — и лишь затем разрешают для повсеместного применения. ПРИМЕР. Антипирин и фенилбутазон выводятся из организма животных в 10—100 раз быстрее, чем из организма человека. Поэтому их анальге-тический эффект у животных достигается лишь в токсических дозах. Следовательно, в настоящее время данные препараты не могли бы успешно пройти доклинические испытания на животных8.


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!