Типичные субстраты гидроксилируются почти исключительно в пара-положении (90%), не более 10% продукта гид-роксилируется в орто-положении. Если же полициклические ароматические углеводороды не содержат в кольце заместитель, то они могут гидроксилироваться в разных положениях. Реактивность кольца в значительной степени влияет на скорость гидроксилирования ароматических субстратов и на положение вводимой ОН-группы. Большинство полицикличес-ких углеводородов имеет две характерные области реактивности: К-область — наиболее реакционное место, по которому происходит связывание с тканями, и Л-область — место вторичной реактивности, по которому обычно происходит гидро-ксилирование.

Окислительное дезалкилирование. Потеря лекарственным веществом в организме алкильных групп называется процессом дезалкилирования. Наиболее часто эти группы отщепляются от атомов кислорода, азота или серы, что называется О-, N и S-дезалкилированием30:

Основным путем метаболизма вторичных и третичных аминов является Ы-деметилирование (частный пример реакций Ы-дезалкилирования) с образованием в качестве конечных продуктов альдегида и соответствующего амина.

О- и Ы-дезалкилирование — процессы, наиболее общие для многих лекарств и ядов, в результате которых фармакологическая активность веществ может либо понижаться, либо повышаться.

Установлено, что практически любой анальгетик подвержен в организме Ы-деметилированию. Наиболее интенсивно эти процессы протекают в печени и особенно в микросомальной фракции, в присутствии НАДФН2 и О2, хотя Ы-деметилирую-щая активность имеется и в других органах и фракциях, но значительно слабее, чем в микросомальной фракции печени. Ы-дезалкилироваться могут метиламфетамин, меперидин, ме-тиланилин, диацетилморфин (героин), метадон, кодеин.

Первоначально кислород "атакует" углерод Ы-алкильной группы (С-окисление) с образованием Ы-оксиалкильного промежуточного продукта, который быстро разрушается с образованием формальдегида и амина. Скорость деметилирования аминов находится в прямой зависимости от их способности растворяться в липидах. Реакция дезалкилирования по своему механизму является, по-видимому, реакцией гидроксили-рования и протекает по схеме:

где X — М, Я или О.

Как видно, промежуточная стадия включает гидроксилиро-вание. Реакция требует восстановленных ко-факторов и кислорода и осуществляется по механизму оксидаз смешанного действия. Кислород, активируемый цитохромом Р450, гидро-ксилирует метильную группу с образованием нестабильного промежуточного метаболита, который распадается на соответствующий норметаболит и формальдегид.

Основные процессы метаболизма связаны с ^деметилирова-нием, однако в микросомах могут идти реакции ^деэтилирова-ния, ^депропилирования, ^дебутилирования, но эти реакции играют незначительную роль в метаболизме ксенобиотиков.

Анальгезирующее и жаропонижающее действие фенацетина зависит от превращения его в ^ацетил-геара-аминофенол, который в настоящее время применяют как самостоятельное лекарственное средство под названием "парацетамол".


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!