Обезболивающее действие кодеина связано с деметилированием его в морфин. О-деметилированию в микросомах печени подвергаются также папаверин, колхицин, мескалин и др.

При сравнительном изучении токсических свойств наркотиков и их норметаболитов найдено, что деалкилирова-ние приводит к увеличению токсичности последних, главным образом в отношении конвульсативной активности. Например, норкодеин оказался в шесть раз токсичнее кодеина и в два раза токсичнее морфина при одинаковых условиях введения.

Дезаминирование характеризуется отщеплением аминогрупп от молекул фармакологических препаратов. Роль этого процесса в организме трудно переоценить, так как дезаминирование приводит к полной потере биологической активности многих фармакологических препаратов:

Окислительному дезаминированию в микросомах печени подвергаются также серотонин, гистамин, адреналин, норад-реналин и др.

Дегидрогенация. Наиболее важным ферментом, осуществляющим до 75% реакций дегидрогенации в печени, является алко-гольдегидрогеназа. Примерно 25% реакций дегидрогенации осуществляется специальными микросомальными ферментами31.

Алкогольдегидрогеназа представлена преимущественно в печени, ее активность существенно возрастает в постнаталь-ный период развития. Показано, что для этого фермента существует очень узкий рН-оптимум32, поэтому при развитии ацидозов или алкалозов его активность резко снижается.

Алкогольдегидрогеназа осуществляет гидролиз спиртов. Показано наличие субстратной индукции фермента, т.е. при длительной стимуляции субстратом (хроническом алкоголизме) наблюдается активация ферментативной активности33.

Другие реакции. Очень важное значение имеют реакции редукции кольца пиридина. Эти реакции осуществляют ферменты редуктазы. Они являются ключевыми в метаболизме стероидных соединений, никотина, холестерина.

Фермент нитроредуктаза осуществляет инактивацию ряда нитросоединений, в частности, нитрофуранов.

Гидролиз эфиров осуществляется эстеразами. Активность большинства эстераз возрастает в постнатальный период развития.

Фаза II биотрансформации

Во вторую фазу биотрансформации происходит биосинтез молекулы, которая способна выводиться из организма. Биосинтетические реакции включают в себя: образование комплекса продуктов I фазы биотрансформации с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетатом, глицином, гликозилирование и др. реакции.

Основные химические реакции второй фазы биотрансформации ЛВ

Глюкуронидация. Наиболее активно в печени протекают биосинтетические реакции, связанные с образованием комплекса с глюкуроновой кислотой. Существует по меньшей мере 4 типа реакций, которые приводят к образованию подобных комплексов34.

1. Образование эфирной связи с —ОН-группой. Примерами ксенобиотиков, которые вступают в эту реакцию, являются аминофенол, нитрофенол, фенолфталеин и др.

2. Образование ^гликозидной связи с аминами или иминами.

3. Образование S-гликозидной связи с —SH-группой.

4. Образование эфирной связи с карбоксильной группой, например, образование конъюгированного билирубина.

Биосинтетические реакции образования комплексов с глюкуро-новой кислотой протекают с участием класса разнообразных ферментов — глюкуронилтрансфераз. Показано наличие субстратной индукции глюкоронилтрансфераз35 и увеличение их активности под влиянием глюкокортикоидов36. В целом же процессы глюкуронидации протекают достаточно длительно во времени и могут лимитировать скорость инактивации ксенобиотика37.


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!