Как правило, особенности распределения и выведения препаратов связаны с мутациями генов, кодирующих ферменты, которые метаболизируют эти вещества. При этом или снижается содержание фермента и/или его активность. При повышении активности ферментов или увеличении их содержания возрастает скорость метаболизма и экскреции ЛВ. Соответственно, уменьшение экспрессии ферментов или снижение их активности приводят к замедлению выведения ЛВ из организма и увеличению его концентрации в плазме крови. Гены, ответственные за проявления тех или особенностей, могут быть рецессивными и доминантными:

если ген является доминантным, то фенотипические особенности проявляются как у гомозигот, так и у гетерозигот;

если ген является рецессивным, то эти особенности проявляются только у гомозигот.

При этом большинство генов отличаются полиморфизмом; некоторые особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ определяются не одним, а несколькими генами. В табл. 4.1 приведены примеры индивидуальных особенностей метаболизма и распределения ЛВ в организме человека, которые определяются на генетическом уровне.

Таблица 4.1. Некоторые клинико-биохимические и генетические особенности, определяющие фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ

Биохимическая особенность Клинические проявления Ключевой фермент, рецептор и др. клеточные структуры Частота встречаемости Лекарственные вещества
Медленное гидроксилирование дебризоквинов При замедлении метаболизма возможно развитие токсических эффектов CYP2D6 5—10% европеоиды 3,8% негроиды 1 % арабы 0,9% монголоиды Кодеин, метопролол, декстрометорфан, дебризоквин
Медленное гидроксилирование S-мефенитоина При замедлении метаболизма возможно возрастание седативного эффекта СYP2С 16% монголоиды 3—5% европеоиды Диазепам
Быстрое или медленное ацетилирование изониазида При медленном ацетилировании возможно развитие токсических эффектов ^ацетилтрансфераза 59% жители южных районов Индии 58,6% европеоиды 54,6% негроиды 22% китайцы 12% японцы 10,5% эскимосы Клоназепам, гидралазин, сульфаметазин, сульфасалазин
Медленный гидролиз сукцинилхолина Нарушения дыхания Холинэстераза плазмы крови (псевдохолинэстераза) 1 на 2500 чел. в мире, 10% евреи 7% словаки 2,5% жителей южных районов Индии Сукницилхолин
Нет данных Резистентность к антикоагулянтам Нарушение рецептора или фермента печени, сопровождающееся уменьшением чувствительности к витамину К Нет данных Варфарин
Нет данных Гемолиз в ответ на введение ряда ЛВ Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа Примерно 100 млн чел. в мире, чаще встречается в районе эпидемического распространения малярийного плазмодия Ацетанилид, нитрофунганы, хлорамфениколы и др.
Биохимическая особенность Клинические проявления Ключевой фермент, рецептор и др. клеточные структуры Частота встречаемости Лекарственные вещества
Нет данных Неконтролируемое повышение температуры тела (злокачественная гипертермия), мышечная дрожь Са++-связывающий белок Примерно 1 на 15 000 чел., которым проводится анестезия Большинство анестетиков, особенно мышечные миорелаксанты
Снижение скорости метаболизма перекисей и гидроперекисей Изъязвление десен, альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадение зубов Каталаза Описано более 100 больных в мире Перекись водорода, спирты
Замедление скорости активации К+-каналов Чрезмерное удлинение интервала ОТ К+-каналы сердца Нет данных Цизаприд, дезипрамин, эритромицин, галоперидол, пентамидин, пимозид, рисперидон, тамоксифен, спарфлоксацин, терфенадин
Резистентность тканей к витамину й Снижение минерализации костей Рецепторы к витамину й Нет данных Витамин й
Медленное в-метилирование 6-меркаптопуринов При нарушении метаболизма возможно развитие тяжелых токсических осложнений, в том числе сердечной недостаточности Тиопурин в- метилтрансфераза 1 из 300 чел. в мире имеет чрезвычайно низкую активность фермента или активность фермента отсутствует 50% корейцы, японцы 17% негроиды 14% европеоиды Азатиоприн
Медленный или быстрый метаболизм пиримидинов При снижении скорости метаболизма — развитие токсических осложнений, при повышении — резистентность к терапии Дигидропиримидин дегидрогеназа 3% чел. в мире имеют сниженную активность фермента <1 из 1000 чел. в мире имеют повышенную активность фермента 5-фторурацил

Генетические особенности метаболизма ЛВ цитохромом Р450


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!