Генетические особенности наиболее часто связаны с нарушением процессов окисления, S-метилирования и ацетилиро-вания, что приводит к:

замедлению выведения ЛВ из организма и повышению вероятности возникновения токсических осложнений при применении соответствующих веществ;

увеличению скорости метаболизма и в свою очередь к неэффективности применения обычных терапевтических схем. Окислению подвергается большинство липофильных соединений, при этом основным ферментом, метаболизиру-ющим лекарственные вещества и другие ксенобиотики, является цитохром Р450 (см. гл. 3). Для генов кодирующих цитохром Р450, характерен большой полиморфизм (табл. 4.2)2.

Таблица 4.2. Частота встречаемости различных изоформ цитохрома Р4503

Фермент Основные Мутации Изменение

Частота встречаемости аллели, %

аллели функции Евро пеоиды Монго лоиды Негро иды Эфиопы
CYP2A6 CYP2A6*2 Leu160 на His Неактивный фермент 1—3 НО НО
CYP2A6del Делеция гена Фермент не вырабатывается НО НО
CYP2C9 CYP2C9*2 Arg144 на Cys Снижение сродства к Р450 окси-доредуктазе 8—13 НО НО
CYP2C9*3 Il359 на Leu Нарушение субстратной специфич ности 6—9 2—3 НО НО
CYPC19 CYPC19*2 Хромосомная абберация Неактивный фермент 23—32 14—15
CYPC19*3 Дополнительный стоп-кодон Неактивный фермент 6—10 НО 0—2
CYP2D6 CYP2D6*2xN Дупликация или мультидупликация гена Снижение активности фермента 1—5 0—2 10—16
CYP2D6*4 Нарушение сплайсинга Неактивный фермент 12—21 1—4
CYP2D6*5 Делеция гена Фермент не вырабатывается 2—7 1—3
CYP2D6*10 Pro34 на Ser, Ser486 на Thr Нестабильный фермент 1—2 3—9
CYP2D6*17 Thr107 на Ile, Arg296 на Cys, Ser486 на Thr Снижение сродства к субстратам НО 3—9

НО — не определяется.

Частота встречаемости низкой скорости метаболизма ЛВ СУР2Б6 в разных популяциях приведена на рис. 4.1. Множество лекарственных веществ метаболизируется с участием этого фермента, кроме того, ряд препаратов может повлиять на этот метаболизм (см. рис. 3.8 и комментарии к нему). При низкой скорости метаболизма лекарственного вещества основным ферментом может наблюдаться его перекрестная (альтернативная) утилизация другим ферментом (рис. 3.8), что в ряде случаев приводит к появлению токсических или канцерогенных соединений4.

Частота встречаемости разных изоформ СУР2Р6

Рис. 4.1. Частота встречаемости разных изоформ СУР2Р6

Закрашенная область соответствует чрезвычайно низким скоростям метаболизма лекарственных веществ этим ферментом (мутантный фермент)5

В результате изменения скорости и/или направления метаболизма наблюдается изменение клиренса лекарственного вещества, повышается его концентрация в плазме крови, увеличивается время полувыведения, возрастает риск развития токсических осложнений при лекарственной терапии. Если больному одновременно назначается несколько препаратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450, то вероятность развития токсических осложнений лекарственной терапии возрастает в несколько раз. Наиболее опасные осложнения могут возникать при назначении антипсихотических препаратов и ряда антибиотиков (см. гл. 5).

Генетический полиморфизм установлен у большинства ферментов цитохрома Р450. Однако наиболее часто генетический полиморфизм наблюдается у следующих четырех изоферментов: CYP 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, на которые приходится примерно 40% метаболизма ЛВ. В изоформе CYP 3A4, метаболизиру-ющей до 50% ЛВ, мутации встречаются с частотой около 1%.


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!