Выяснилось, что существует несколько генов, кодирующих К+-каналы сердца, причем эти гены локализованы в разных хромосомах. Несколько аутосомных рецессивных мутаций определяют варианты К+-каналов, часть из которых характеризуется замедленным возбуждением. У лиц с такими каналами может отмечаться синдром удлинения интервала QT. Однако более часто у лиц с мутантными генами, кодирующими К+-ка-налы в интактном состоянии, длительность интервала QT не отличается от нормы. При этом ряд лекарственных веществ (см. табл. 4.1) могут резко увеличивать его11 (см. с. 241).

Относительно недавно установлено, что фармакогенетичес-кие особенности могут определять не только токсические эффекты противораковой терапии, но и резистентность к ней. Первым ключевым ферментом, с изменением активности которого могут быть связаны токсические эффекты применения цитостатических препаратов, является тиопурин S-метилтра-сфераза. Он катализирует S-метилирование 6-меркаптопури-нов с образованием неактивных продуктов. У лиц с низкой активностью фермента развиваются тяжелые апластические анемии, что связано с подавлением гемопоэза.

Другой фермент — дегидропиримидин дегидрогеназа — катализирует начальное превращение пиримидинов (тимиди-на, урацила, 5-фторурацила и др.) в соединения, не обладающие биологической активностью. 5-фторурацил широко используется для лечения рака молочных желез и некоторых других видов опухолей. При сниженной скорости метаболизма отмечается развитие токсических эффектов терапии, при повышенной — резистентность к ней12.

Как следует из приведенных данных, индивидуальная активность ферментных систем может иметь существенное значение для появления побочных эффектов лекарственной терапии. Возникает естественный вопрос: в какой мере можно предвидеть индивидуальные особенности метаболизма лекарственных средств до назначения соответствующей терапии? До начала 1990-х гг. были доступны методы определения вероятности встречаемости мутантных вариантов генов ферментов в различных популяциях. В соответствии с ними вычисляли вероятность развития осложнения при назначении лекарственной терапии, исходя из данных о наследственности13. Также предлагалось использовать провокационные тесты: назначать больному небольшую дозу препарата и при этом определять скорость его элиминации*. Однако такие исследования оказались достаточно дорогими, кроме того, они не учитывали кумулятивных эффектов лекарственных веществ14.

В настоящее время интенсивно разрабатываются методы ДНК-диагностики мутантных форм ферментов. В частности, в США с 1990 г. широко используется диагностика аллельных форм CYP2D615. С середины 1990-х гг. этот метод используется в большинстве европейских стран. К сожалению, он практически не применяется в Российской Федерации. С нашей точки зрения, ограниченное использование методов фармакогенетики связано с инерционностью мышления чиновников от медицины и недостаточной обеспеченностью материально-технической базы большинства лечебных учреждений. По уровню развития прикладной фармакогенетики Россия все еще остается в прошлом веке.


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!