Таким образом, возрастные изменения печени, с одной стороны, приводят к увеличению биодоступности ЛВ и повышению их концентрации в плазме крови. С другой стороны, из-за снижения печеночного клиренса изменяется Т1/2 как для препаратов с быстрым, так и с медленным метаболизмом.

Наряду с общими нарушениями печеночного клиренса лекарственных веществ изменяются реакции биотрансформации типа I (окисление, восстановление, гидролиз) и типа II (глюкуро-нидация, ацетилирование, сульфатирование), осуществляемые микросомальными или немикросомальными ферментами. Обычно реакции типа I у пожилых снижены. С возрастом снижается клиренс и удлиняется период полувыведения хлордиа-зепоксида, диазепама, клоназепама, празепама, т.е. ЛВ, подвергающихся окислительному метаболизму (тип I) до образования активных метаболитов. Наоборот, у оксазепама, лоразепа-ма, темазепама элиминация происходит при помощи реакций конъюгации (тип II), и их клиренс не изменяется с возрастом больных. Это означает, что кумулятивный или длительный седативный эффект при применении последней группы бензодиа-зепинов маловероятен.

Кроме того, важную роль в клиренсе лекарственных веществ могут сыграть определенные патологические состояния и генетическая предрасположенность. Например, имеется тесная взаимосвязь между возрастом и развитием медленно ацетилирующего фенотипа, что при длительном контакте с ариламинами и гидразинами может привести к развитию рака желчного пузыря. Такого рода информация важна для оценки риска возникновения побочных токсических реакций или отсутствия терапевтического эффекта у больных с генетическим нарушением путей биотрансформации, например, при применении энкаинида, прокаинамида, фенитоина.

ПРИМЕР. С возрастом снижается индукция печеночных ферментов из-за курения. Активность микросомальных ферментов печени под влиянием курения увеличивается. Вместе с тем почти во всех исследованиях было показано, что усиление метаболизма антипирина под влиянием курения у пожилых нарушается по-разному. Усиление метаболизма про-пранолола наблюдали только у молодых курильщиков и лиц среднего возраста. Напротив, клиренс теофиллина возрастал и у молодых, и у пожилых курильщиков. Таким образом, снижение дозы метаболизируемо-го ЛВ исключительно по возрастным показаниям может привести к неадекватному терапевтическому эффекту у пожилых курильщиков.

Почечная экскреция лекарственных средств у пожилых.

Самым постоянным возрастным проявлением изменения фармакокинетики является снижение элиминации лекарственных веществ через почки. Страдает как клубочковая фильтрация, так и канальцевая секреция. Скорость клубочковой фильтрации, измеряемой по клиренсу креатини-на, у пожилых лиц он может снижаться на 35—50%. Причиной этого являются возрастные изменения: атрофия почек, преимущественно кортикального слоя, уменьшение количества активных клубочков, изменения клубочков и базальной мембраны канальцев. С возрастом развивается артериолонефросклероз почечных артерий, приводящий к снижению экскреторной функции почек в среднем на 1% в год, начиная с 30-летнего возраста. Таким образом, пожилых людей следует относить к больным с легкой степенью почечной недостаточности. При этом уровень креатинина в сыворотке крови не повышается, так как его продукция снижается пропорционально уменьшению мышечной массы. Отмечено, что параллельно снижению скорости клубочковой фильтрации происходит частичная потеря канальцами секреторной и реабсорбционной способности. Снижение почечной функции приводит к повышению концентрации препаратов, экскретируемых в неизмененном виде, активных или токсических метаболитов. Кроме того, увеличивается Т1/2, создавая опасность кумуляции ЛВ, их передозировки и увеличивая риск побочных эффектов. К числу ЛВ, требующих коррекции доз у лиц пожилого возраста, относятся средства узкого терапевтического действия: сердечные гликозиды, аминогликозидные антибиотики, а также цефалоспорины, противодиабетические, антиаритмичес-кие, урикозурические средства, НПВС.


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!