Нейролептики легко проникают через плацентарный барьер и в высоких дозах могут вызывать экст-рапирамидные расстройства у новорожденных.

Предполагают, что возраст оказывает определенное влияние на распределение препаратов в организме. Так, у молодых терапевтическии эффект достигается меньшими дозами, чем у пожилых больных.

У одних нейролептиков определяется слабая зависимость между концентрацией в плазме и суточной дозой (хлорпромазин), для других характерна линейная корреляция между этими показателями (галопе-ридол, клозапин). Независимо от того, о каких препаратах идет речь, их концентрации в плазме разных людей могут существенно различаться при одной и той же дозе. Это зависит от многочисленных факторов, определяющих скорость метаболизма и объем распределения препаратов — возраста, куренР1я, пола, массы тела и пр.

Связь концентрации нейролептиков в крови с их терапевтическим эффектом еще более сложна. Между ними нет прямой зависимости. По-видимому, антипсихотическое действие обусловлено какой-то медленно развивающейся адаптивной реакцией, требующей для своей реализации от нескольких дней до нескольких недель, а не простои дозозависимой блокадой допаминовых рецепторов, которая проявляется в течение нескольких часов после приема уже первой дозы (например, повышение уровня пролактина в крови, развитие экстрапирамидных расстройств, опережающих антипсихотическое действие нейролептиков). Коррелятивная зависимость обнаружена только между максимальным содержанием препаратов в плазме крови и их периферическими эффектами (блокадой периферических адренергических и холи-нергических рецепторов (пульс, размер зрачков, секреция слюны, ортостатическая гипотензия и др.), которые характерны для многих нейролептических средств.

Метаболизм. Нейролептики подвергаются активной бисгрлнсформаиии, которая происходит не только в печени, но и в легких, мозге, почках и кишечнике. Именно кишечным метаболизмом объясняется низкая биодоступность многих нейролептиков. Пресистемный метаболизм в кишечнике усиливается холинолитическим эффектом нейролептиков, что еще больше снижает их биодоступность.

Метаболизм нейролептиков связан со сложными биохимическими процессами, такими как окисление, деметилирование, гидроксилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой и дегалогенизированием, в процессе чего образуются многочисленные активные и неактивные метаболиты. Так, хлорпромазин (аминазин) потенциально может образовывать до 168 метаболитов, 70 из которых были обнаружены у челове ка, но только 10-12 определяются в организме в значительных количествах. Среди его активных метаболитов нор2-хлорпромазин, обладающий седативными свойствами и проникающий в мозг, и 7-гидрокси-хлорпромазин, возможно, являющийся даже более активным антипсихотическим средством, чем сам хлорпромазин.

Тиоридазин (меллерил, сонапакс) также образует много активных и неактивных метаболитов. Есть основания считать, что одному из них — мезооидазину

— принадлежит основная нейролептическая активность.

Все метаболиты галоперидола в отличие от других нейролептиков неактивны, кроме одного, который в процессе своего метаболизма может вновь превращаться в галоперидол. Интересно, что метаболизм галоперидола подчиняется циркадному ритму: он замедляется во время сна и активизируется днем.


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!