Некоторые бензодиазепины после всасывания из кишечника попадают в печень и частично экскрети-руются желчью в кишечник, где вновь всасываются, образуя дополнительный круг печеночно-кишечной циркуляции (так, возможно, объясняется вторичное повышение концентрации диазепама в крови через 6

ч после внутривенного его введения).

Связь с белками и распределение. Бензодиазепины и их метаболиты активно связываются с белками плазмы. Степень связывания значительно коррелирует с растворимостью препаратов в жирах и варьирует от 70% для алпрязолама (ксанокс) до 95-99% для диазепама (седуксен, реланиум).

После внутривенного введения или после приема внутрь быстровсасывающихся препаратов наблюдается быстрое проникновение бензодиазепинов в мозговую ткань и другие хорошо иерфузируемые органы. Показано, что концентрация бензодиазепинов в спинномозговой жидкости приблизительно равна концентрации свободного препарата в плазме крови. После этого начинается фаза перераспределения в хуже перфузируемые ткани, а именно в мышцы и жировую ткань. Процесс перераспределения более жирорастворимых соединений происходит быстрее. Скорость перераспределения иногда в большей степени определяет продолжительность психотропных эффектов, чем скорость биотрансформации.

Объем распределения бензодиазепинов довольно высок. При назначении пожилым больным этот показатель у некоторых из них еше больше повышается.

Бензодиазепины проникают через плацентарный барьер и могут секретироваться грудным молоком.

Фармакокинетика большинства бензотиазепинов удовлетворительно описывается двухкамерной моделью. Трехкамерная модель еше более точна, особенно тля препаратов с высокой липофильностью. ■

Метаболизм. Бензодиазепины активно мегабо-лизируются несколькими различными ферментными системами печени. Исключением являются хлоразе-пат, празепам и флюразепам. первичный метаболизм которых происходит в гонкой кишке. Образовавшиеся в кишечнике активные метаболиты этих препаратов подвергаются в печени повторному метаболизму с дальнейшим изменением состава метаболитов.

Метабот и зм бензодиазепинов проходит в три этапа. На первых двух образуются активные метаболиты, а третий связан с инактчвацией. Первый этап протекает довольно быстро, второй занимает около 40-50 ч, а третий продолжается 6-12 ч. В процессе метаболизма у многих препаратов образуются одинако вые промежу точные соединения, некоторые из ксто рых нашли применение как самостоятельные препараты.

Активные метаболиты, как правило, имеют другие фармакокинетические характеристики по сравнению с исходным претгаргпом, в том числе и разную скорость биотрансформации. Поэтому продолжительность терапевтического эффекта определяется Т|/2 активных метаболитов, а не Тц/? исходного препарата. Гач например Т|,2 флюразепама (долман) составляет в плазме 2-3 ч, а его наиболее активного метаболита — М-дезалкилфлюразепама - 50 ч и более. Т( т хлораиазепоксида (элениум) равен в среднем 10 ч, прагзепамз — в среднем 1,3 ч, хлоразепата (транк-. еен) — 30-60 ч, диазепама (седуксен) — 20-50 ч. Все перечисленные препараты имеют общий активный метаболит дезметилдиазепам (нордиазепам). ЕгоТ(/2 равен 96 ч и в равновесном состоянии концентрация дезметилдиазепама может превышать концентрацию первоначально принятого препарата. Этим объясняется часто наблюдаемый эффект последействия при прекращении продол жительного приема некоторых препаратов, например, диазепама (седуксена, релани-ума) (табл.21.4).


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!