Эрнест Явец

ацетилтрансферазы - бактериального фермента, инактивирующего лекарственное средство. Соответственно резистентность такого плазмидсодержа-щего микроорганизма является достаточно высокой.

Фармакокинетика

После перорального приема кристаллический хлорамфеникол быстро и полностью всасывается. При приеме суточной дозы 2 г перорально концентрация препарата в крови обычно достигает 8 мкг/мл. Хлорамфеникол пальмитат, назначаемый детям в дозах до 50 мг/кг/день перорально, гидролизуется в кишечнике, образуя свободный хлорамфеникол, при этом уровень его в крови редко превышает 10 мкг/мл. При внутривенном или внутримышечном введении хлорамфеникола сукцината в дозах 25-50 мг/кг/день происходит гидролитическое высвобождение хлорамфеникола, создаются несколько более низкие уровни в крови по сравнению с теми, которые достигаются при пероральном приеме. После всасывания хлорамфеникол распределяется практически по всем тканям и жидкостям организма, включая центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость. Концентрация хлорамфеникола в мозговой ткани может быть равна таковой в сыворотке, что делает возможным лечение инфекционных заболеваний центральной нервной системы. В крови хлорамфеникол приблизительно на 30 % связан с белками плазмы. Препарат легко проникает через мембраны клетки. Основная часть лекарственного средства инактивируется в организме путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (преимущественно в печени) либо путем восстановления с образованием неактивных ариловых аминов. Экскреция активного хлорамфенико-ла (приблизительно 10 % от общей принятой дозы) и неактивных продуктов метаболизма (приблизительно 90 % от общего количества) осуществляется почками. По-видимому, активное вещество выделяется главным образом посредством гломерулярной фильтрации, а неактивные метаболиты - канальцевой секрецией. Только незначительные количества активного лекарственного вещества экс-кретируются с желчью или калом. Дозы хлорамфе-никола при системном введении не требуют корректировки при почечной недостаточности, но должны быть значительно снижены при печеночной недостаточности.

Клиническое применение

В связи с потенциальной токсичностью и возможностью использования других эффективных препаратов (например, цефалоспоринов) хлорамфеникол является препаратом выбора только при нижеперечисленных инфекционных заболеваниях:

1) симптоматическая сальмонеллезная инфекция, например тифоподобная лихорадка; многие виды Salmonella в настоящее время устойчивы, поэтому часто используется комбинация триметоприм-суль-фаметоксазол; 2) тяжелые инфекционные заболевания, вызываемые Н. influenzae, например менингит, эпиглотит или пневмония; 3) менингококковые или пневмококковые инфекционные поражения центральной нервной системы у больных, гиперчувствительных к р-лактамным антибиотикам; 4) ана- , эробные или смешанные инфекции центральной нервной системы, например абсцесс мозга; 5) редко как альтернатива тетрациклину при тяжелых риккетсиозных инфекциях.

Хлорамфеникол иногда применяется местно для лечения глазных инфекций в связи с широким антибактериальным спектром и проникновением в ткани глаза и внутриглазную жидкость. Однако он не эффективен при хламидийных инфекциях.

A. Сальмонеллез. При сальмонеллезных инфекциях (например, тиф или паратифоидная лихорадка) взрослым назначают хлорамфеникол в дозе 23 г ежедневно перорально в течение 14-21 дня, а детям по 30-50 мг/кг/день перорально в течение 14-21 дня. При длительном лечении уменьшается частота рецидивов. К такому лечению следует прибегать при тяжелых риккетсиозных инфекционных заболеваниях (например, сыпной тиф или лихорадка Скалистых гор).

Б. Haemophilus. При менингитах или ларинго-трахеитах, вызываемых Н. influenzae (у маленьких детей), или пневмонии (у престарелых), хлорамфе-никол применяют в дозах 50-100 мг/кг/день перорально или внутривенно в течение 8-14 дней в зависимости от клинического эффекта и изменений в спинномозговой жидкости, В связи с появлением хлорамфениколустойчивых штаммов Haemophilus в настоящее время препаратами выбора могут быть цефтриаксон или цефотаксим.

B. Другие области применения. При угрожающем жизни сепсисе, происходящем из нижнего отдела кишечника, хлорамфеникол может применяться в дозе 2 r/день, иногда в комбинации с аминогликозидами (например, с амикацином, 15 мг/кг в день). В связи с хорошим проникновением хлорам-феникола во все отделы центральной нервной системы он иногда используется для лечения энцефалитов, абсцесса мозга или менингита. При менингите у взрослых доза хлорамфеникола составляет 50 мг/кг/день в четыре приема. Сепсис, вызванный некоторыми видами Bacteroid.es, и тяжелые формы мелиоидоза также могут успешно лечиться хлорам-фениколом.

Побочные реакции

А. Желудочно-кишечные расстройства. У

взрослых, принимающих хлорамфеникол в дозах 1.5-2.5 г ежедневно, иногда через 2-5 дней после начала лечения возникают тошнота, рвота и понос. У детей эти явления наблюдаются редко. Через 510 дней после начала лечения могут возникать нарушения микробной флоры с развитием кандидо-за слизистых оболочек (особенно рта и влагалища).

Б. Нарушения функций костного мозга. У взрослых, принимающих хлорамфеникол в дозах более 50 мг/кг/день в течение 1-2 недель, что создает уровень в крови более 25-30 мкг/мл, часто нарушается процесс созревания эритроцитов, что ведет к появлению заметно вакуолизированных клеток эритроидного ряда в костном мозге, анемии и ретикулоцитопении. Эти аномалии обычно исчезают после отмены хлорамфеникола. Имеет место нарушение процесса созревания эритроцитов с одновременным повышением сывороточной концентрации железа и снижением уровня фенилаланина в сыворотке. Подобные явления обычно не связаны с развитием апластической анемии, которая возникает достаточно редко.

Апластическая анемия является редким следствием применения хлорамфеникола при любых путях введения и представляет собой вариант ге-нетически-детерминированной идиосинкразии индивидуума. Ее возникновение не зависит от дозы или срока применения, однако такое осложнение отмечается чаще при более длительном использовании препарата. Апластическая анемия может быть необратимой и даже летальной. Точная частота возникновения фатальной апластической анемии как токсической реакции на введение хлорам-феникола не установлена, но при использовании этого лекарственного средства она отмечается в 13 раз чаще, чем спонтанные формы заболевания. Апластическая анемия, вероятно, развивается у одного из 24 000-40 000 пациентов, принимавших хлорамфеникол. Вслед за развитием гипопластической анемии может возникать лейкоз.

В. Побочные эффекты у новорожденных. Новорожденные не имеют сформировавшегося механизма конъюгации с глюкуроновой кислотой, который необходим для процесса деградации и детоксикации хлорамфеникола. Поэтому при введении новорожденным дозы 75 мг/кг/день или большей препарат может накапливаться в организме, что приводит к развитию “серого синдрома” младенцев, характеризующегося рвотой, вялостью, гипотермией, приобретением кожными покровами серого оттенка, шоковым и коллаптоидным состоянием. Для того чтобы избежать возникновения этого токсического явления, хлорамфеникол должен использоваться в дозе не более 50 мг/кг/день для младенцев и не более 30 мг/кг/день для подростков.

Г. Взаимодействие с другими препаратами.

Хлорамфеникол может увеличивать период полувыведения и повышать концентрацию в крови фе-нитоина, толбутамида, хлорпропамида и варфари-на. Это обусловлено угнетением хлорамфениколом микросомальных ферментов печени. Хлорамфени-кол может вызывать выпадение в осадок разных препаратов из растворов. Подобно другим бактериостатическим ингибиторам микробного белкового синтеза, хлорамфеникол способен противодействовать бактерицидному действию пенициллинов или аминогликозидов (глава 52).

Медицинское и социальное значение необоснованного применения

В связи с широким спектром действия и отсутствием выраженной токсичности хлорамфеникол необоснованно часто использовался без специальных показаний в период с 1948 по 1951 гг. По приблизительным оценкам более 8 млн людей применяли это лекарственное средство для лечения легких форм разных заболеваний, респираторных (обычно вирусных) инфекций и т. д. Такое необоснованное использование сопровождалось значительным возрастанием числа случаев апластической анемии, что привело к почти полному отказу от применения этого эффективного лекарственного средства.

Тетрациклины

Тетрациклины - большая группа препаратов с общей основной структурой и механизмом действия. Хлортетрациклин, выделенный из Strepto-myces aureofaciens, был внедрен в 1948 г. Окситет-рациклин, полученный из Streptomyces пшовш, - в 1950 г. Тетрациклин, полученный методом каталитической дегалогенизации хлортетрациклина, стал доступен с 1953 г. Демеклоциклин получен деметилированием хлортетрациклина. Разработанные в последние годы тетрациклины отличаются хорошим всасыванием и более длительной циркуляцией в крови.

Химическое строение

Все тетрациклины имеют основную структуру, представленную ниже.

Свободные тетрациклины являются амфотерными кристаллическими веществами с низкой растворимостью. Большей растворимостью обладают их гидрохлориды. Растворы гидрохлоридов тетрациклина имеют кислую реакцию и, за исключением хлортетрациклина, достаточно стабильны. Тет-рациклины прочно связываются с двухвалентными ионамй Металлов, образование этих хелатов существенно влияет на всасывание и активность молекулы. Тетрациклины обладают яркой желтой флюоресценцией в ультрафиолетовом свете с длиной волны 360 нм.

Антимикробная активность

Тетрациклины являются прототипом антимикробных препаратов широкого спектра действия. Они оказывают бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамот-рицательных бактерий, включая некоторых анаэробов, риккетсий, хламидий, микоплазм и L-форм, а также некоторых простейших, например амеб. Равные концентрации тетрациклинов в жидкостях организма или тканях имеют приблизительно одинаковую антимикробную активность. Миноциклин более липофилен, чем другие родственные вещества. Различия в антимикробной активности у отдельных препаратов не очень велики и не имеют существенного значения для выбора препарата. Различия в клинической эффективности обусловлены в значительной степени особенностями всасывания, распределения и выведения конкретных препаратов. Однако чувствительность различных штаммов определенных видов микроорганизмов к препаратам этого ряда неодинакова. Большое значение могут иметь лабораторные тесты на клинических изолятах.

Тетрациклины проникают в микроорганизмы путем пассивной диффузии и частично за счет процесса активного транспорта, требующего энергетического обеспечения. Восприимчивые клетки концентрируют лекарственное средство, в результате чего внутриклеточная концентрация препарата становится намного выше, чем внеклеточная. Внутри клетки тетрациклины обратимо связываются с рецепторами ЗОБ-субъединицы бактериальной рибосомы, блокируя связывание аминоацил-тРНК с акцепторным участком рибосомально-мат-ричного комплекса (рис. 42-5). Это предотвращает включение новых аминокислот в строящуюся Пептидную цепь и нарушает синтез белка. Избирательность действия в отношении синтеза белка микроорганизмами объясняется низкой способностью клеток млекопитающих концентрировать тетрациклины.

Резистентность

Микробные популяции, содержащие главным образом восприимчивые организмы, также включают небольшие количества организмов, устойчивых к тетрациклинам. Такие микроорганизмы не имеют механизмов активного транспорта тетрацикли на через мембрану клетки и не способны концентрировать тетрациклин в клетках. С другой стороны, устойчивые бактерии могут иметь недостаток пассивной диффузии тетрациклинов. Степень устойчивости вариабельна. Среди грамотрицатель-ных видов бактерий (особенно Pseudomonas, Proteus и кишечной группы) селекция высокоустойчивых типов уже произошла, и тетрациклины поэтому потеряли многие полезные свойства. Устойчивость к тетрациклинам обычно передается плазмидами. При широком использовании этих препаратов наблюдается увеличение устойчивости даже среди тех видов возбудителей, которые были исходно высокочувствительными к тетрациклинам (например, пневмококки, Bacteroides).

Обусловленная плазмидами устойчивость может передаваться трансдукцией или конъюгацией. Гены, которые определяют устойчивость к тетра-циклинам, тесно связаны с генами, отвечающими за резистентность к другим препаратам, например к аминогликозидам, сульфаниламидам и хлорамфе-николу. Поэтому плазмиды обычно передают устойчивость сразу к нескольким типам антибиотиков, а не к одним тетрациклинам.

Фармакокинетика

Тетрациклины неравномерно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Часть перорально применяемой дозы тетрациклина остается в просвете кишечника, изменяя кишечную флору, и экскре-тируется с калом. В то время как только 30 % дозы хлортетрациклина и 60-80 % дозы тетрациклина, окситетрациклина и демеклоциклина всасывается в кишечнике, кишечная абсорбция доксициклина и миноциклина составляет 90-100 %. Всасывание происходит главным образом в верхних отделах тонкого кишечника и лучше при отсутствии пищи. Всасывание нарушается при образовании хелатов с двухвалентными катионами (Са2+, Mg2+, Fe2+) или с А13+, особенно с содержащимися в молоке и анта-цидных препаратах, а также при щелочном pH. Содержащие буферные системы растворы тетрациклина специально разработаны для парентерального (обычно внутривенного) введения людям, не способным принимать препараты перорально. Парентеральная дозировка препаратов близка к энтеральным дозам.

В крови 40-80 % всосавшегося количества тет-рациклинов связано с белками. При использова нии пероральной дозы 500 мг каждые 6 часов тетрациклина гидрохлорида и окситетрациклина эти препараты создают пиковую концентрацию в крови 4-6 мкг/мл. Для доксициклина и миноциклина пиковые уровни несколько ниже (2-4 мкг/мл). Тетрациклины, введенные внутривенно, создают несколько более высокие уровни в течение непродолжительного времени. Препараты распределены достаточно широко в тканях и жидкостях организма, однако в цереброспинальной жидкости их концентрации низки. Миноциклин создает очень высокие концентрации в секрете слезных желез и, особенно, в слюне, что позволяет ликвидировать менингококковое носительство. Тетрациклины проникают через плаценту в плод, а также экскре-тируются с молоком. В результате образования хелатных соединений с кальцием тетрациклины связываются с растущей костной тканью и тканями зуба.

Всосавшиеся тетрациклины экскретируются главным образом с желчью и мочой. Концентрации в желчи в десять раз выше, чем в сыворотке; часть лекарственных средств, экскретируемых с желчью, повторно всасывается в кишечнике (энтеропеченочная циркуляция), что способствует поддержанию концентрации препаратов в сыворотке. От десяти до пятидесяти процентов количества различных тетрациклинов экскретируется в мочу, главным образом с помощью гломерулярной фильтрации. Почечный клиренс тетрациклинов составляет от 10 до 90 мл/мин. С калом экскретируется 10-40 % препарата.

Доксициклин и миноциклин почти полностью всасываются в кишечнике и экскретируются медленнее, создавая устойчивые концентрации в сыворотке. Доксициклин не экскретируется почками и поэтому существенно не кумулирует при почечной недостаточности.

Клиническое применение

Тетрациклины исторически являются первыми антибиотиками широкого спектра действия. Они эффективны в отношении разнообразных микроорганизмов и поэтому часто используются для лечения без бактериологического подтверждения диагноза.

Тетрациклины - препараты выбора при инфекциях, вызываемых МусорОта рпеитотае, хламидиями, риккетсиями и некоторым спирохетами.

Они эффективны при смешанных бактериальных инфекциях дыхательных путей, например при синусите и бронхите, и могут использоваться при различных инфекциях, вызываемых грамположитель-ными и грамотрицательными микроорганизмами, включая представителей семейства Vibrio, если микроорганизм не является устойчивым. При холере тетрациклины быстро останавливают распространение вибрионов, однако при эпидемиях этого заболевания отмечено появление случаев резистентности к тетрациклинам.

Тетрациклины эффективны при большинстве хламидийных инфекций, включая инфекции, передающиеся половым путем. Другие области использования включают лечение угрей, инфекций мочевыводящих путей, обострений бронхита, болезни Лайма, рецидивирующей лихорадки и лептоспиро-за. Доксициклин эффективен для профилактики лептоспироза.

При бруцеллезе, туляремии и чуме тетрацикли-ны можно назначать в комбинации с аминоглико-зидами. Тетрациклины иногда используются для лечения протозойных инфекций, вызываемых, например, Entamoeba histolytica или Plasmodium falciparum.

Хотя миноциклин в дозе 200 мг перорально ежедневно в течение 5 дней может устранять ме-нингококковое носительство, предпочтение отдается рифампину. Демеклоциклин тормозит действие АДГ в почечном канальце и может использоваться для лечения при повышении секреции АДГ или подобных пептидов некоторыми опухолями (см. главу 15).

А. Пероральная дозировка. Минимальная эффективная пероральная доза для быстро экскре-тирующихся тетрациклинов, таких как тетрациклина гидрохлорид, составляет 0.25 г 4 раза в день для взрослых и 20 мг/кг/день для детей. При тяжелых системных инфекционных заболеваниях необходимо использовать дозу в два-три раза большую, по крайней мере в течение 3-5 дней. При передающихся половым путем хламидийных инфекциях рекомендуется лечение в течение 1014 дней.

Минимальная эффективная суточная доза де-меклоциклина или метациклина составляет 600 мг, для доксициклина - 100 мг и для миноциклина - 200 мг. Тетрациклины образуют хелатные соединения с металлами и поэтому не должны применяться вместе с молоком, антацидами или железа суль фатом. Чтобы избежать депонирования в растущих костях или зубах, тетрациклины обычно не назначаются беременным или детям в возрасте до 8 лет.

Тетрациклина гидрохлорид в дозе 250-500 мг в сутки обычно используется в течение многих месяцев для лечения угревой сыпи у подростков или взрослых. Эта низкая доза подавляет липазную активность пропионибактерий (глава 63).

Б. Парентеральная дозировка. Некоторые тет-рациклины используются для внутривенного введения в дозах 0.1-0.5 г каждые 6-12 часов (1015 мг/кг в день детям). Внутримышечное введение обычно не применяется из-за болезненности инъекции и возможных местных воспалительных реакций. Имеется очень немного показаний для парентерального введения тетрациклинов (например, лечение пациента с риккетсиозом при бессознательном состоянии).

Побочные эффекты

Аллергические реакции (лихорадка лекарственного происхождения, высыпания на коже) на тет-рациклины возникают редко. Большинство побочных эффектов обусловлено прямым токсическим действием и изменениями микробной флоры.

А. Желудочно-кишечные побочные эффекты. Тошнота, рвота и понос являются наиболее частыми причинами, по которым необходимо прекратить применение тетрациклинов. В течение первых нескольких дней приема препарата эти явления, по-видимому, вызваны прямым местным раздражающим действием лекарства на кишечник.

После нескольких дней перорального применения тетрациклины могут изменять нормальную микрофлору. В то время как некоторые бактерии кишечной группы подавляются, Pseudomonas, Proteus, стафилококки, резистентные бактерии кишечной группы, клостридии и грибы рода Candida усиленно размножаются. Это может приводить к функциональным расстройствам кишечника, анальному пруриту, кандидозу влагалища или слизистой оболочки полости рта или даже к развитию энтероколита с шоковым состоянием и летальным исходом.

Возникновение тошноты, анорексии и поноса можно предотвратить или устранить приемом препаратов вместе с пищей или карбоксиметилцеллю-лозой, снижением дозировки препарата или прекращением его приема. Псевдомембранозный энтеро колит, обусловленный размножением Clostridium difficile или стафилококков, должен быть быстро диагностирован. В этом случае необходимо проводить пероральное лечение ванкомицином (глава 50).

Б. Костная ткань и ткани зуба. Тетрациклины легко связываются с кальцием, депонированным в недавно сформировавшейся костной ткани или в зубах маленьких детей. При назначении препарата во время беременности он может депонироваться в фетальных зубах, приводя к флюоресценции, изменению цвета и дисплазии эмали. Депонирование препарата в костях может приводить к нарушению роста скелета или его деформациям. Если препарат назначается детям в возрасте до 8 лет в течение длительного времени, также возможно развитие подобных изменений.

В. Токсическое действие на печень. Тетрацик-лины способны нарушать функцию печени, особенно при беременности, у пациентов с печеночной недостаточностью, а также при высокой дозировке и внутривенном введении. Имеются сообщения о развитии некроза печени при использовании внутривенной суточной дозы 4 г или больше.

Г. Токсическое действие на почки. Почечный канальцевый ацидоз и другое повреждающее действие на почки, приводящее к задержке азота, были отмечены при введении препаратов тетрациклина с истекшим сроком годности. При назначении тет-рациклинов одновременно с мочегонными средствами может также возникать задержка азота. Тетрациклины, кроме доксициклина, могут кумулировать до токсического уровня у больных с нарушениями функции почек и ухудшать их состояние.

Д. Местное токсическое действие на ткани. Внутривенное введение может приводить к возникновению флеботромбоза. Внутримышечного введения желательно избегать, поскольку оно вызывает болезненное местное раздражение.

Е. Фотосенсибилизация. Системное введение тетрациклинов, особенно демеклоциклина, может повышать чувствительность к солнечному или ультрафиолетовому свету, особенно у светлокожих людей.

Ж. Вестибулярные расстройства. Головокружение, тошнота и рвота особенно характерны при использовании миноциклина. После применения миноциклина в дозах 200-400 мг/день такие реакции наблюдались у 35-70 % пациентов.

Медицинское и социальное значение необоснованного применения

Широко распространенное использование тетра-циклинов для лечения нетяжелых заболеваний привело к развитию устойчивости даже у высокочувствительных видов возбудителей, например у пневмококков и стрептококков группы А. Широкомасштабное использование этих препаратов в клиниках стало причиной появления тетрациклинустойчивых организмов в качестве возбудителей суперинфекций. В определенной мере именно с неправильным применением тетрациклинов (в сравнении с другими антибиотиками) связано увеличение частоты грибковой инфекции у госпитализируемых больных с тяжелыми формами различных заболеваний.

Тетрациклины использовались в качестве добавки в корма животных для увеличения скорости роста. Эта практика привела к распространению устойчивых форм бактерий и плазмид, передающих резистентность к тетрациклинам. Такое использование имело следствием возникновение тетрацик-линустойчивых инфекционных заболеваний среди фермеров, владельцев животных, рабочих скотобоен и, возможно, широких слоев населения. По этой причине некоторые страны (например, Великобритания) запрещают использование тетрациклинов в кормах.

С другой стороны, тетрациклины весьма полезны не только для лечения острых форм инфекционных заболеваний, но и для профилактики обострений при хроническом бронхите и бронхоэкта-тической болезни. Их применение значительно снижает число рецидивов у многих людей с хроническими заболеваниями.

Препараты

Хлорамфеникол (генерик, Хлоромицетин)

Перорально: капсулы по 250 мг; 150 мг/5 мл суспензия

Парентерально: порошок для приготовления растворов для инъекций 100 мг/мл

Демеклоциклнн (Декломицин)

Перорально: таблетки по 150,300 мг; капсулы по 150 мг

Доксициклин (генерик, Вибрамицин, др.)

Перорально: таблетки и капсулы по 50,100 мг; порошок для приготовления суспензий 25,50 мг/5 мл; сироп 50 мг/5 мл

Парентерально: "порошок для приготовления инъекционных растворов 100,200 мг во флаконе

Метациклин (Рондомицин)

Перорально: капсулы по 150, 300 мг

Миноциклин (Миноцин)

Перорально: таблетки и капсулы по 50,

100 мг, 50 мг/5 мл суспензия Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов 100 мг во флаконе

Окситетрациклин (генерик, Террамицин) Перорально: капсулы по 250 мг Парентерально: 50, 125 мг/мл для внутримышечного введения; порошок для приготовления растворов для внутривенного введения 250,500 мг во флаконе

Тетрациклин (генерик, Акромицин V, др.) Перорально: капсулы по 100, 250, 500 мг; таблетки по 250 мг; 125 мг/5 мл суспензия Парентерально: порошок для приготовления растворов для внутримышечного введения 100,250 мг во флаконе;

порошок для приготовления растворов для внутривенного введения 250,500 мг во флаконе

Избранная литература

Dajani A. S., Kauffman R. Е. The renaissance of chloramphenicol. Pediatr. Clin. North. Am. 1981; 28: 195.

Hughes W. T. et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. J. Infect. Dis. 1990; 161:381.

Chopra I., Hawkey P. М., Hinton M. Tetracyclines, molecular and clinical aspects. J. Antimicrob. Chemother. 1992; 29: 245.

Sexually transmitted diseases: Treatment guidelines. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1989; 38: S8.

Sigal L. H. Current recommendations for the treatment of Lyme disease. Drugs, 1992; 43: 683.

Speer B. S., Shoemaker М. B., Salyers A. A. Bacterial resistance to tetracycline: Mechanism, transfer, and clinical significance. Clin. Microbiol. Rev. 1992; 5: 387.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!