Энтони Дж. Тревор, Рональд Д. Миллер

Еще в древние времена предпринимались попытки подавить боль при хирургических процедурах, например введением внутрь этанола и опиатов. В 1846 г. в Бостоне Уильям Мортон впервые продемонстрировал возможность использования диэтилового эфира для анестезии. В течение следующего года Джеймс Симпсон из Шотландии ввел в употребление хлороформ. Через 20 лет после этого были успешно продемонстрированы анестезирующие свойства закиси азота, впервые открытые Дэви еще в 1790-х гг. История современной анестезии началась в 1930-е гг. с внутривенного применения барбитурата тиопентала. Десять лет спустя для миоре-лаксации начали использовать кураре. Первый современный галогенсодержащий углеводород, гало-тан, был введен для ингаляционной анестезии в 1956 г. и скоро стал эталоном для новых ингаляционных анестетиков.

В понятие “общей анестезии” обычно включают аналгезию, амнезию, потерю сознания, подавление сенсорных и автономных рефлексов и во многих случаях - релаксацию скелетных мышц. Степень выраженности этих эффектов зависит от препарата, дозы и клинической ситуации.

Идеальный анестетик должен обеспечивать плавное введение в наркоз и достаточно быстрое выведение из него. Он также должен обладать широким терапевтическим диапазоном и не иметь побочных эффектов. Ни один отдельно применяемый анестетик не обладает всеми этими качествами. В современной анестезии чаще всего комбинируют различные препараты, пользуясь их преимуществами и минимизируя побочные эффекты.

Схема анестезии зависит от характера хирургического вмешательства. Для малых операций применяют обезболивание при сохранении сознания, создаваемое бензодиазепинами в комбинации с местными анестетиками. При более серьезных процедурах применяется сбалансированная анестезия с использованием короткодействующих барбитура тов, закиси азота и внутривенных опиатов. Анестезия, применяемая в “большой” хирургии, включает введение препаратов до операции с целью седативного эффекта и аналгезии, индукцию анестезии тиопенталом или другим быстродействующим внутривенным препаратом и получение глубокой анестезии ингаляционными препаратами или их комбинацией с внутривенными препаратами. Во многих случаях эта схема включает и скелетные миорелак-санты. Для амбулаторной хирургии и для неглубокой анестезии у пациентов с искусственной вентиляцией легких в отделении интенсивной терапии часто используют бензодиазепины и пропофол.

Типы общих анестетиков

Общие анестетики обычно вводятся ингаляци-онно или внутривенно.

Ингаляционные препараты

Химическая структура ингаляционных препаратов показана на рис. 24-1. Закись азота, газ при обычных температуре и давлении, по-прежнему является важным компонентом многих схем анестезии. Анестетики галотан, энфлуран, изофлуран, дес-флуран и метоксифлуран - летучие жидкости. Новый ингаляционный препарат севофлуран пока не одобрен для применения в США. Препараты типа эфира, циклопропана и хлороформа уже не используются в развитых странах вследствие своей потенциальной горючести (эфир, циклопропан) и токсичности (хлороформ).

Внутривенные препараты

Ряд препаратов применяется внутривенно самостоятельно или в комбинациях с другими как компонент сбалансированной анестезии, а также для получения седативного действия у пациентов с дли-

Ингаляционные анестетики тельной искусственной вентиляцией легких

Рис. 24-1. Ингаляционные анестетики тельной искусственной вентиляцией легких. К ним относятся: I) барбитураты (тиопентал, метогекси-тал), 2) бензодиазепины (мидазолам, диазепам),

3) опиоидные аналгетики и нейролептики, 4) смешанная группа (пропофол, этомидат) и 5) кетамин - арилциклогексиламин, который вызывает так называемую диссоциированную аналгезию.

На рис. 24-2 показаны структуры часто применяемых внутривенных анестетиков.

Признаки и стадии анестезии

Со времени введения в практику общих анестетиков были сделаны попытки найти корреляцию между их найти глубиной анестезии. Традиционное описание признаков и стадий анестезии (признаки Гуэделя) в основном составлены из наблюдений эффектов диэтилового эфира, центральное действие которого начинается медленно вследствие его высокой растворимости в крови. Промежуточные стадии и признаки редко наблюдаются при применении современных быстродействующих ингаляционных и внутривенных анестетиков. Более того, в настоящее время при большинстве

Внутривенные анестетики операций комбинируют ингаляционные и внутривенные средства

Рис. 24-2. Внутривенные анестетики операций комбинируют ингаляционные и внутривенные средства. Тем не менее признаки действия диэтилового эфира полезны для оценки эффекта других анестетиков. Многие из этих признаков связаны с действием на дыхание, рефлекторную активность и тонус мышц. Традиционно выделяют четыре стадии анестезии по мере угнетений ЦНС.

I. Стадия аналгезии. Сначала возникает аналгезия. Позднее к ней присоединяется и амнезия!,

II. Стадия возбуждения. Во время этой стадай пациент часто впадает в делириозное возбужденное состояние, при этом явно присутствует амнезия. Дыхание нерегулярное по объему и частоте, возможна рвота, иногда наблюдаются несдержанность и физическое сопротивление. В связи с этим пытаются ограничить длительность и тяжесть этой стадии, что приводит к нормализации дыхания.

III. Стадия хирургической анестезии. Она начинается с восстановления нормального дыхания и длится до полного прекращения спонтанного дыхания. Описано четыре степени этой стадии в зависимости от движений глаз, размеров и реакции зрачка, которые при определенных условиях могут являться признаками увеличения глубины анестезии.

IV. Стадия угнетения продолговатого мозга. Начинается с момента прекращения спонтанного дыхания. Эта стадия характеризуется значительным подавлением дыхательного и сердечно-сосудистого центров продолговатого мозга. Без полной дыхательной и циркуляторной поддержки быстро наступает смерть.

При современной анестезии стадии трудно разграничить. Это связано с быстрым началом действия многих ингаляционных анестетиков по сравнению с эфиром, а также с преимущественным использованием аппаратного дыхания. Кроме того, действие других препаратов, введенных до или во время операции, может влиять на признаки анестезии. Атропин, используемый для уменьшения секреции, расширяет зрачки; препараты типа тубоку-рарина и сукцинилхолина снижают тонус мышц; опиоидные аналгетики подавляют дыхание. Самый надежный признак наступления стадии III (хирургической анестезии) - потеря корнеального рефлекса и равномерное по частоте и глубине дыхание. Адекватность глубины анестезии для конкретных процедур определяют по реакции сердечно-сосудистой и дыхательной систем на стимуляцию.

Ингаляционные анестетики

Фармакокинетика

Глубина анестезии определяется концентрацией анестетика в ЦНС. Скорость достижения эффективной мозговой концентрации (скорость индукции анестезии) зависит от многих фармакокинетических факторов, влияющих на захват и распределение анестетика. Эти факторы определяют разные скорости поступления анестетиков из легких в кровь и из крови в мозг и другие ткани, а также влияют на скорость восстановления после анестезии.

Захват и распределение

Концентрация индивидуального газа в смеси пропорциональна парциальному давлению, или напряжению. Эти термины взаимозаменяемы и используются при обсуждении процессов переноса газов в организме. Для достижения требуемой мозговой концентрации анестетика необходим его перенос из альвеолярного газа в кровь и затем в мозг. Скорость этого процесса зависит от растворимости анестетика, его концентрации во вдыхаемом воздухе, показателей вентиляции и от концентрационного градиента анестетика (парциального давления) между артериальной и смешанной венозной кровью.

А. Растворимость. Это один из наиболее важных факторов, влияющих на перенос анестетика из воздуха в артериальную кровь. Коэффициент распределения кровь : газ - важный показатель растворимости, который определяет относительную аффинность анестетика к крови по сравнению с дыхательной смесью. Коэффициент может быть низким, например 0.5 для таких плохорастворимых в крови анестетиков, как закись азота или циклопропан. С другой стороны, у препаратов типа метоксифлурана коэффициент распределения достигает 10. Они очень хорошо растворимы в крови (табл. 24-1). Когда плохо растворимый в крови анестетик диффундирует из легких в кровь, требуется всего несколько молекул и, соответственно, немного времени для повышения его парциального давления (рис. 24-3, вверху). Наоборот, в случае хорошо или средне растворимых анестетиков для значительного повышения парциального давления нужно больше молекул и, следовательно, больше времени (рис. 24-3, внизу). Это обратное соотношение между растворимостью анестетика в крови и скоростью повышения его напряжения в артериальной крови иллюстрируется на рис. 24-4.

Коэффициенты распределения кровь : газ у закиси азота, галотана и метоксифлурана соответственно равны 0.47, 2.3 и 12. Закись азота плохо растворима в крови, быстро достигает высокого напряжения в артериальной крови, что в свою очередь приводит к более быстрому установлению равновесных концентраций в мозгу и крови и к ускорению индукции анестезии.

Метоксифлурановая анестезия развивается еще медленнее: даже через 40 минут после начала ингаляции уровень препарата достигает только 20 % от равновесной концентрации.

Б. Концентрация анестетика во вдыхаемом воздухе. Этот показатель имеет прямое влияние как на максимальное напряжение газа в альвеолах,

ТАБЛИЦА 24-1. Свойства ингаляционных анестетиков

Анестетик

Коэффициент распределения кровь:

Коэффициент газ1 распределения мозг: кровь1

Минимальная альвеолярная концентрация2 (%)

Закись азота

0.47

1.1

>100

Десфлуран

0.42

1.3

6-7

Севофлуран

0.69

1.7

2.0

Изофлуран

1.40

2.6

1.40

Энфлуран

1.80

1.4

1.68

Галотан

2.30

2.9

0.75

Метоксифлуран

12.00

2.0

0.16

' Коэффициенты распределения (при 37 0С) по данным литературы.

2 Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) - это концентрация анестетика, при которой у 50' і пациентов нетдви-гательной реакции при воздействии повреждающего стимула.

так и на скорость повышения напряжения анестетика в артериальной крови. Повышение концентрации вдыхаемого препарата ускоряет анестезию за счет увеличения скорости переноса газа в кровь в соответствии с законом Фика (глава I). Этот эффект используется в практике применения ингаляционных анестетиков средней растворимости в крови типа энфлурана, изофлурана и галотана, которые дают сравнительно медленное начало анестезии. Например, для ускорения наркоза использует ся начальная концентрация галотана 3-4 %, затем ее снижают до 1-2 % для поддержания адекватной анестезии.

В. Показатели вентиляции. Скорость повышения напряжения газообразного анестетика в крови напрямую связана со скоростью и глубиной вентиляции и зависит от коэффициента распределения кровь : газ. При повышении легочной вентиляции увеличение артериального напряжения плохо растворимого (обладающего низким коэффициентом)

Зависимость скорости анестезии от растворимости газообразного анестетика

Рис. 24-3. Зависимость скорости анестезии от растворимости газообразного анестетика. На диаграмме растворимость в крови обозначена как относительный размер, соответствующего компартмента (чем больше растворимость, тем больше компартмент). Относительное парциальное давление препаратов в компартментах обозначено степенью их наполнения. Для достижения той же концентрации или парциального давления, что и в альвеолах, более растворимому анестетику (галотан) потребуется больше времени, чем менее растворимому (при равных концентрациях во вдыхаемом воздухе). Так как концентрация в мозгу повышается с той же скоростью, что и в крови, начало анестезии будет более медленное при применении галотана, чем при использовании закиси азота анестетика существенно менее выражено, чем для хорошо или средне растворимых препаратов (рис. 24-5). Например, увеличение вентиляции в 4 раза в первые 10 минут анестезии повышает напряжение галотана в артериальной крови почти в 2 раза, а закиси азота - всего на 15 %. Механическая гипервентиляция повышает скорость индукции анестезии при использовании медленных ингаляционных анестетиков. Угнетение дыхания, вызванное другими фармакологическими препаратами, в том числе опиоидными аналгетиками, замедляет анестезию некоторыми ингаляционными анестетиками, что особенно проявляется при отсутствии искусственной вентиляции.

Напряжение трех газообразных анестетиков в артериальной крови как функция времени после начала ингаляции

Рис. 24-4. Напряжение трех газообразных анестетиков в артериальной крови как функция времени после начала ингаляции. Закись азота относительно нерастворима (коэффициент распределения кровь: газ равен 0.47); мето-ксифлуран гораздо более растворим (коэффициент = 12)

Г. Легочный кровоток. Изменения легочного кровотока влияют на процессы переноса газообразных анестетиков. Повышение кровотока при увеличении сердечного выброса замедляет нарастание напряжения газообразных анестетиков (особенно хорошо и средне растворимых) в артериальной крови. Это связано с тем, что повышенный кровоток подает большее количество крови для контакта с анестетиком, емкость крови увеличивается, и напряжение растет медленно. Снижение легочного кровотока дает обратный эффект, ускоряя повышение напряжения газообразных анестетиков в артериальной

Вентиляция и напряжение газообразного анестетика в артериальной крови

Рис. 24-5. Вентиляция и напряжение газообразного анестетика в артериальной крови. Повышение вентиляции (с 2 до 8 л/мин) оказывает более значительный эффект на уравновешивание концентраций галотана, чем закиси азота крови. У пациента с циркуляторным шоком сочетание сниженного сердечного выброса (и легочного кровотока) и повышенной вентиляции может ускорять индукцию анестезии некоторыми анестетиками. Менее вероятен такой эффект при использовании закиси азота из-за ее низкой растворимости.

Д. Артериовенозный градиент концентрации. Градиент концентрации анестетика между артериальной и смешанной венозной кровью в основном зависит от его захвата тканями. В зависимости от скорости и объема захвата анестетика тканями в венозной крови, которая возвращается к сердцу, может содержаться значительно меньшее количество анестетика, чем в артериальной. Чем больше разница между этими уровнями, тем большее время требуется для достижения равновесия. Поступление анестетика в ткани регулируется факторами, сходными с теми, которые регулируют поступление анестетика из легких в кровь, а именно коэффициентом распределения кровь: газ, скоростью кровотока в тканях и градиентами концентрации.

Во время индукции анестезии лучше перфузи-руемые ткани больше влияют на артериовенозный градиент концентрации анестетика. К ним относятся мозг, сердце, печень, почки и другие внутренние органы, которые в состоянии покоя в сумме потребляют 75 % сердечного выброса. Если анестетик обладает высокой растворимостью в этих тканях, то его концентрация в венозной крови будет исходно очень низкой, и равновесие с артериальной кровью будет достигаться крайне медленно. В стадии поддержания анестезии может продолжаться перераспределение ингаляционных препаратов между тканями со скоростью, которая зависит от их растворимости и от кровотока. Мышцы и кожа, составляющие 50 % от массы тела, снабжаются кровью в среднем в 5 раз хуже, чем другие ткани, и поэтому медленнее кумулируют анестетики. Хотя большинство газообразных препаратов хорошо растворяется в жировой ткани, ее низкая перфузия замедляет кумуляцию, и за время хирургической анестезии не достигаются равновесные концентрации галотана или, например, энфлурана.

Выведение

Время восстановления после ингаляционного наркоза зависит от скорости выведения анестетика из мозга после снижения его концентрации во вдыхаемом воздухе. Многие процессы, которые происходят во время выведения из анестезии, подобны процессам ее индукции. Факторы, контролирующие скорость восстановления после анестезии (выхода из анестезии), включают легочный кровоток и параметры вентиляции, а также растворимость анестетика в тканях, крови и в газообразной форме в легких. Однако существуют два отличия между выходом из анестезии и ее индукцией. Во-первых, перенос анестетика из легких в кровь можно увеличить повышением его концентрации во вдыхаемом воздухе, а обратный процесс ускорить нельзя, так как концентрацию в легких нельзя снизить ниже нуля. Во-вторых, в начале выхода из анестезии напряжение анестетика в разных тканях различно в зависимости от особенностей препарата и длительности анестезии. При введении в анестезию исходное напряжение анестетика во всех тканях равно нулю.

Ингаляционные анестетики, которые сравнительно нерастворимы в крови и мозгу, выводятся быстрее, чем более растворимые. Например, “вымывание” закиси азота и десфлурана происходит быстро, и это обусловливает быстрый выход из анестезии. Галотан приблизительно в пять раз более растворим в крови и в два раза более растворим в моз гу, чем закись азота, поэтому его выведение идет медленнее, что обусловливает медленный выход из анестезии. На скорость выхода из наркоза может влиять также длительность введения анестетика, особенно при использовании хорошо растворимых анестетиков типа метоксифлурана. Кумуляция препарата в тканях, в том числе в мышцах, коже и жировой ткани, усиливается при длительной ингаляции анестетика. При выходе из анестезии препарат медленно покидает ткани, и его напряжение в артериальной крови также снижается медленно. Таким образом, если анестезия была кратковременной, выход из анестезии будет достаточно быстрым. Выход из длительной анестезии может быть долгим даже при применении не очень хорошо растворимых анестетиков типа галотана.

Ингаляционные анестетики в основном выводятся легкими через выдыхаемый воздух. Однако в этом процессе участвуют также ферменты печени и других тканей. Например, “вымывание” галотана при выходе из анестезии идет быстрее, чем “вымывание” энфлурана, чего нельзя предположить по их растворимости. Это происходит, потому что за время средней по продолжительности операционной анестезии метаболизируются 15-20 % галотана и только 2-3 % энфлурана. Окисление галотана приводит к образованию трифторуксусной кислоты и высвобождению ионов брома и хлора. При низком напряжении кислорода галотан метаболизируется до свободного радикала хлортрифторэтила, который способен реагировать с компонентами мембраны гепатоци-тов. Из всех фтористых анестетиков изофлуран и десфлуран метаболизируются наиболее медленно, в моче определяются только следы трифторуксус-ной кислоты. Медленный метаболизм энфлурана приводит к образованию дифторметоксифторуксус-ной кислоты и иона фтора, не достигающих токсических уровней. Метоксифлуран метаболизирует-ся печенью быстрее, чем любой другой ингаляционный анестетик, и высвобождает ион фтора в не-фротоксических количествах. Закись азота скорее всего не метаболизируется в тканях человека.

Фармакодинамика

Механизм действия

Важный нейрофизиологический эффект всех общих анестетиков - повышение порога импуль-сации клеток (Aloia1 1991). С повышением порога снижается нейрональная активность. Ингаляционные анестетики (так же, как и внутривенные: барбитураты и бензодиазепины) подавляют спонтанную и стимулируемую активность нейронов многих участков мозга. Они действуют на аксональную и особенно на синаптическую передачу. Ионные механизмы повышения порога импульсации различны. Ингаляционные анестетики вызывают гиперполяризацию нейронов через активацию токов которая приводит к снижению способности инициировать потенциалы действия, то есть к повышению порога возбудимости. Электрофизиологические исследования культуры клеток с использованием пэтч-кламп анализа показали, что изофлуран уменьшает длительность периода открытия катионных каналов, активируемых через никотиновый рецептор, что, предположительно, снижает синаптическую трансмиссию в холинергических синапсах. Бензодиазепины и барбитураты, влияя на открытие ГАМКл-рецептор-регулируемых хлорных каналов, вызывают гиперполяризацию мембраны и снижение частоты импульсации (глава 21). Считается также, что пропофол и некоторые ингаляционные препараты обладают способностью усиливать ингибиторные эффекты ГАМК.

Молекулярные механизмы изменения ионных мембранных токов ингаляционными анестетиками не совсем понятны. Это может быть прямое взаимодействие между молекулами анестетика и гидрофобными участками специфических мембранных белковых каналов. Такой механизм был предложен на основании исследования взаимодействия газообразных анестетиков с никотиновыми холинорецепторными каналами. Взаимодействие вызывает стабилизацию каналов в их закрытом состоянии. Другие теории, которые учитывают значительные структурные отличия газообразных анестетиков, предполагают менее специфические взаимодействия этих препаратов с липидным матриксом мембраны, что приводит к вторичным изменениям функций каналов. Такие теории поддерживаются давними наблюдениями тесной корреляции эффективности (“силы”) анестетика и его растворимости в липидах (принцип Мейера-Овертона). Концепция непрямых взаимодействий через мембранные липиды подтверждена исследованиями поведения анестетиков на искусственных липидных мембранах. Эти исследования показали, что при растворении газа в липидах повышается текучесть мембраны, что предполагает снижение упорядоченнос ти структуры ее липидов. Такие эффекты могут приводить к изменениям функции мембранных каналов.

В эксперименте общая анестезия обратима при помещении животного в камеру высокого давления. Очень высокое давление (50-100 атм) может вывести его из состояния анестезии. Известно, что высокое давление повышает упорядоченность липидных мембран. Такие эксперименты позволили предположить, что растворение молекул анестетика в липидах мембраны с последующим нарушением упорядоченности вызывает изменения ионных каналов. Однако гипотезы, основанные на изменении вязкости мембран, не могут объяснить, почему небольшие повышения температуры, увеличивающие текучесть мембран в той же степени, что и клинические концентрации анестетиков, на самом деле снижают “силу” действия последних. Кроме того, эти гипотезы не соответствуют клиническим наблюдениям за пожилыми пациентами, у которых обычно снижена потребность в анестетике, несмотря на то, что вязкость мембран повышается с возрастом.

Нейрофармакологические основы анестезии предполагают различную чувствительность разных нейронов и проводящих путей к анестетику. Клетки желатинозной субстанции в дорсальных рогах спинного мозга очень чувствительны к самым низким концентрациям анестетика в ЦНС. Снижение активности этих нейронов прерывает сенсорную трансмиссию по спиноталамическому тракту, в том числе и передачу болевых ощущений (ноцицептив-ную). Это стадия I анестезии - аналгезия. Растормаживающий эффект анестетиков (стаДия II) возникает при более высоких концентрациях анестетика вследствие комплексных нейрональных процессов, в частности подавления множества мелких ингибиторных нейронов, например клеток Гольджи второго типа, а также вследствие парадоксального облегчения процессов, опосредованных возбуждающими медиаторами. Прогрессивное торможение восходящих путей в ретикулярной активирующей системе происходит во время стадии III (хирургической анестезии) совместно с подавлением спинальной рефлекторной активности, которое приводит к расслаблению мышц. Нейроны респираторного и вазомоторного центров продолговатого мозга сравнительно устойчивы к действию общих анестетиков, однако высокие концентрации анестетиков могут вызвать их подавление, что приводит к кардиореспираторному коллапсу (стадия IV).

Характеристики зависимости доза-эффект: минимальная альвеолярная концентрация анестетика

Ингаляционные анестетики поступают в легкие в виде газовой смеси, скорость введения и состав которой легко контролировать. Однако характеристики зависимости доза-эффект газообразных препаратов измерять очень трудно. Во-первых, достижение состояния наркоза зависит от концентрации анестетика в мозгу, а ее в клинике измерить невозможно. Во-вторых, не существует этически правильных методов определения нижних и верхних пределов градуальной кривой зависимости доза-эффект, так как при очень низких концентрациях анестетика больной может испытывать сильную боль, а при высоких возникает значительный риск фатальной сердечно-сосудистой и респираторной депрессии. Несмотря на это, можно определить эффективность анестетика, используя квантовые принципы зависимости доза-еффект.

Во время общей анестезии парциальное давление ингаляционного анестетика в мозгу равно таковому в легких при достижении стабильного состояния. При определенном уровне анестезии в стабильном состоянии измерение альвеолярных концентраций разных препаратов позволит провести сравнение их активности (“силы”). Минимальная альвеолярная концентрация анестетика (МАК) - это концентрация (процент в альвеолярной газовой смеси, или парциальное давление анестетика в процентах от 760 мм рт. ст.), при которой у 50 % пациентов нет реакции на воздействие повреждающего фактора (операционный разрез и др.) Таким образом, МАК представляет собой точку (EDб0) на традиционной квантовой кривой доза-эффект (рис. 2-17). В табл. 24-1 показаны МАК для часто используемых ингаляционных анестетиков. МАК закиси азота более 100 % означает, что она самая слабая в этой группе, так как даже при нормальном барометрическом давлении 760 мм рт. ст. 100 % концентрация закиси азота во вдыхаемой смеси не равна I МАК. Доза в I МАК предотвращает движения в ответ на операционный разрез у 50 % больных, но разным пациентам может быть необходимо от 0.5 до 1.5 МАК. (Заметим, что МАК не дает информации о характере наклона кривой доза-эффект.) В целом, однако, кривая доза-эффект для ингаляционных анестетиков имеет крутой характер: более 95 % пациентов при 1.1 МАК уже не реагируют на повреждающие стимулы. Измерение МАК в контролируемых условиях позволило количественно оценить действие некоторых факторов на анестезию. Например, МАК снижается у пожилых пациентов, но не зависит от пола, роста и веса. Особое значение имеют эффекты других совместно вводимых препаратов, которые могут значительно изменить потребность в анестезии. Так, при комбинировании с опиоидны-ми аналгетиками или седативными и снотворными средствами МАК снижается, следовательно, должна быть снижена и концентрация вдыхаемого анестетика.

С целью определения зависимости доза-эффект для ингаляционных анестетиков у человека был испробован ряд методов, например измерение ЭЭГ. Однако в связи с невозможностью вычленить влияние других параметров, не связанных с анестезией, эти попытки пока не привели к успеху.

Действие ингаляционных анестетиков на органы и системы

А. Действие на сердечно-сосудистую систему.

Галотан, десфлуран, энфлуран и изофлуран снижают среднее артериальное давление прямо пропорционально их альвеолярной концентрации. При применении галотана и энфлурана снижение давления вызвано уменьшением сердечного выброса, так как общее сосудистое сопротивление изменяется незначительно, несмотря на существенные изменения в отдельных сосудистых бассейнах (например, увеличение мозгового кровотока). В отличие от них изофлуран и десфлуран понижают артериальное давление путем значительного снижения общего сосудистого сопротивления; они почти не действуют на сердечный выброс.

Ингаляционные анестетики изменяют частоту сердечных сокращений либо посредством прямого воздействия на деполяризацию синусового узла, либо через изменение активности вегетативной нервной системы. При применении галотана часто наблюдается брадикардия в связи с прямым подавлением частоты сокращений предсердий. Действие метоксифлурана и энфлурана менее выражено, а изофлуран вызывает тахикардию. Большинство этих изменений зарегистрировано у здоровых добровольцев, а не у хирургических больных. Возбужденное состояние пациента перед операцией и стимулирующий эффект операции часто модифициру-

(Ют реакцию со стороны сердечного ритма на ингаляционные анестетики.

Все эти препараты повышают давление в правом предсердии по дозозависимому механизму, который отражает подавление функциональной активности миокарда. Галотан и энфлуран (в меньшей степени изофлуран) вызывают значительное угнетение миокардиальной функции. Ингаляционные анестетики снижают потребление кислорода миокардом, в основном изменяя параметры, определяющие его потребность в кислороде, а именно артериальное давление и силу сокращений миокарда. Хотя и менее выраженный, чем у других, этот эффект присутствует также у закиси азота. Однако закись азота (одна или в комбинациях с другими ингаляционными анестетиками) вызывает симпатическую стимуляцию, которая может маскировать кардиодепрессивное действие ингаляционных анестетиков. Сочетание закиси азота и галотана или эн-флурана, например, вызывает меньше проявлений миокардиальной депрессии, чем некоторые более сильные анестетики, применяемые поодиночке.

Влияние ингаляционных анестетиков на сердечно-сосудистую систему модифицирует ряд факторов. Стимулирующее действие операции, гиперкапния и повышенная длительность анестезии уменьшают подавляющий эффект этих препаратов. Гиперкапния вызывает высвобождение катехоламинов, которые противодействуют понижению артериального давления. Степень снижения артериального давления после 5 часов анестезии меньше, чем после I часа; пропранолол блокирует этот адаптивный эффект. Галотан сенсибилизирует миокард к действию катехоламинов и, возможно, к возникновению желудочковых аритмий у пациентов с заболеваниями сердца, которым назначают симпато-миметик прямого или непрямого действия или у которых высоки уровни циркулирующих эндогенных катехоламинов (например, при феохромоцитоме). Другие современные ингаляционные анестетики реже дают аритмогенный эффект.

Б. Действие на дыхательную систему. Все применяемые в настоящее время ингаляционные анестетики, кроме закиси азота, вызывают снижение дыхательного объема и повышение частоты дыхания. Однако учащение дыхания не компенсирует снижение объема, что приводит к уменьшению вентиляции. Все эти препараты являются респираторными депрессантами, о чем судят по снижению реакции на возрастание уровня углекислого газа. Степень подавления вентиляции отличается у разных препаратов, она наиболее выражена у изофлурана и энфлурана. Ингаляционная анестезия повышает уровень Pco2 в покое (парциальное давление двуокиси углерода в артериальной крови), поднимает порог апноэ (уровень Pco2, ниже которого возникает апноэ из-за утраты возможности стимуляции дыхания углекислым газом) и снижает вентиляторный ответ на гипоксию. Последний эффект особенно важен, так как субанестетические концентрации (регистрируемые при выходе из наркоза) подавляют нормальное компенсаторное увеличение вентиляции, которое возникает при гипоксии. Все проявления респираторной депрессии анестетиков можно преодолеть, используя во время операции вспомогательную вентиляцию с помощью аппарата искусственной вентиляции легких. Более того, этот эффект анестетиков смягчается самой процедурой оперативного вмешательства, а также увеличением длительности анестезии.

Ингаляционные анестетики подавляют и мукоцилиарный транспорт в дыхательных путях. Следовательно, длительная анестезия может привести к накапливанию слизи и впоследствии - к ателектазам и инфекциям дыхательных путей. Однако эти препараты обладают и бронхорасширяющим эффектом, который используют при лечении астматического статуса. Их применение редко осложняется раздражением дыхательных путей, вызывающим кашель или задержку дыхания. Исключение составляет десфлуран, поэтому при его применении могут возникать проблемы индукции наркоза, несмотря на низкий коэффициент распределения кровь : газ. Раздражающие свойства энфлу-рана также могут вызвать задержку дыхания, которая замедляет скорость индукции.

В. Действие на мозг. Ингаляционные анестетики снижают скорость метаболизма в мозгу. Несмотря на это, большинство из них повышает мозговой кровоток за счет понижения периферического сопротивления сосудов мозга. Усиление мозгового кровотока часто клинически невыгодно. Например, у пациентов с повышенным внутричерепным давлением вследствие опухоли мозга или травмы ингаляционная анестезия повысит мозговой кровоток и, следовательно, объем крови, что в свою очередь еще больше увеличит внутричерепное давление.

Из всех ингаляционных анестетиков закись азота меньше других увеличивает мозговой кровоток, хотя при добавлении 60 % закиси азота к галотановой анестезии мозговой кровоток увеличивается больше, чем при использовании только галотана. В низких дозах все галогенизированные препараты вызывают примерно одинаковое повышение мозгового кровотока. В более высоких - энфлуран и изофлуран обладают менее выраженным эффектом, чем галотан. При гипервентиляции пациента перед анестезией (для снижения Рсо2) повышение внутричерепного давления сводится до минимума.

В дозах до 1-1.5 МАК галотан, изофлуран и эн-флуран вызывают сходные эффекты (например, подавление импульсации), обнаруживающиеся на ЭЭГ. При увеличении дозы энфлурана может появиться характерная ЭЭГ-картина зубцов и волн, при которой слуховая стимуляция может вызвать генерализованное подергивание мышц, усиливающееся под действием гипервентиляции. Неблагоприятных клинических последствий такая судорожная активность не имеет. Этот эффект отсутствует у других ингаляционных анестетиков.

Закись азота - слабый анестетик, но она обладает значительной аналгетической и амнезической активностью, что клинически очень важно при использовании этого препарата в комбинациях с другими ингаляционными анестетиками.

Г. Действие на почки. Ингаляционные анестетики в разной степени снижают скорость гломерулярной фильтрации, эффективный почечный кровоток и увеличивают фильтрационную фракцию. Все они повышают периферическое сопротивление сосудов почек. Так как почечный кровоток понижается во время общей анестезии, несмотря на хорошее или даже повышенное перфузионное давление, то скорее всего это связано с нарушением ауторегуляции.

Д. Действие на печень. Все ингаляционные анестетики снижают печеночный кровоток до 15-45 % от уровня до анестезии. Несмотря на временные изменения значений функциональных тестов печени в ходе операции, эти препараты редко повреждают печень. Возможная гепатотоксичность гало-тана обсуждается отдельно.

Е. Действие на гладкую мускулатуру матки. Закись азота практически не действует на гладкую мускулатуру матки. Однако изофлуран, галотан и энфлуран вызывают значительное ее расслабление. Этот фармакологический эффект можно использовать при необходимости расслабления мускулатуры матки для совершения внутриматочных манипуляций и воздействия на плод во время родов.

Наоборот, при выскабливании матки с целью терапевтического аборта эти препараты могут провоцировать маточное кровотечение.

Токсичность

А. Гепатотоксичность (галотан). Послеоперационный гепатит обычно связан с такими факторами как переливание крови, гиповолемический шок и с другими хирургическими стрессами, а не с токсичностью ингаляционных анестетиков. Однако галоидсодержащие препараты типа галотана могут вызывать повреждение печени. Еще в первом десятилетии этого века была выявлена гепатотоксич-ность хлороформа. Галотан начали применять в клинической практике в 1956 г.; к 1963 г. было зарегистрировано несколько случаев послеоперационной желтухи и некроза печени, связанных с использованием галотана. Однако несколько ретроспективных исследований, в которых галотан сравнивали с другими анестетиками, не показали учащения поражений печени при его использовании. В 1966 г. в рамках программы “Национальное исследование галотана в Соединенных Штатах” провели ретроспективный анализ возникновения смертельного массивного некроза печени приблизительно у 850 ООО хирургических пациентов. Результаты не привели к каким-либо заключениям и не доказали, что галотан является гепатотоксином. Частота возникновения массивного некроза при применении галотана составляла 7 на 250 ООО случаев га-лотановой анестезии, или приблизительно I на 35 ООО (не I на 10 ООО, как иногда пишут). Так как галотан является хорошим анестетиком, важно точно определить, является ли он гепатотоксином и ограничивать ли его применение. В отличие от хлороформа и флуроксена, которые могут вызывать жировую инфильтрацию, центрилобулярные некрозы печени и повышение уровней трансаминаз, длительное применение галотана у животных вызывает минимальные признаки повреждения печени. Для выявления возможной гепатотоксичности галотана было использовано несколько экспериментальных моделей. Оказалось, что у крыс, которым сначала давали фенобарбитал, а потом ввели в состояние гипоксии путем снижения кислорода во вдыхаемом воздухе до 7-14 %, галотан дает гепа-тотоксический эффект (так же, как и другие анестетики). Механизм такой гепатотоксичности у животных неясен, но есть предположения, что она мо жет зависеть от продукции реактивных метаболитов (например, свободных радикалов), которые вызывают либо прямое, либо опосредованное иммунной реакцией повреждение гепатоцитов. Хотя эти результаты воспроизводимы и модель хорошо известна, ее клиническое значение непонятно, так как для моделирования повреждения печени необходима гипоксия.

Недавно было выявлено, что у некоторых людей есть дефект мембраны гепатоцитов, что делает их более чувствительными к повреждению галота-ном. Эти люди составляют группу риска возникновения некрозов печени под действием галотана. Сейчас разрабатывается тест для дооперационного определения таких дефектов.

Б. Нефротоксичность (метоксифлуран). В 1966 г. была впервые описана вазопрессин-резис-тентная полиурическая почечная недостаточность у 13 из 41 пациента после метоксифлуранового наркоза при абдоминальных операциях. Впоследствии было показано, что причина почечной недостаточности - неорганический фтор, конечный продукт биотрансформации метоксифлурана.

В. Злокачественная гипертермия. Хотя такие случаи редки, но у генетически предрасположенных пациентов может развиться этот потенциально угрожающий жизни синдром, который включает в себя тахикардию и гипертензию, прогрессирующие до возникновения ацидоза, гиперкалиемии, мышечной ригидности и гипертермии. Начало этого синдрома может быть более острым при применении сукцинилхолина для миорелаксации. Лечение заключается во внутривенном введении дантролена и мероприятиях по снижению температуры тела и восстановлению электролитного и кислотно-основного балансов.

Г. Хроническая токсичность.

1. Мутагенность. В нормальных условиях большинство современных и многие более ранние ингаляционные анестетики не являются мутагенами и, скорее всего, канцерогенами. Однако препараты более старых поколений, содержащие винильную группу (флуроксен и дивиниловый эфир), возможно, мутагенны. Сейчас они уже почти не используются.

2. Канцерогенность. В нескольких эпидемиологических исследованиях обнаружили увеличение частоты возникновения злокачественных опухолей у работников операционных, которые имеют контакт с ингаляционными анестетиками. Однако ни одно исследование не продемонстрировало существование причинно-следственных связей между анестетиками и раком. Такое увеличение частоты могут вызывать многие другие факторы. Тем более, что в большинстве операционных вентиляторы выводят остатки ингаляционных анестетиков в атмосферу.

3. Действие на репродуктивную функцию. Результаты наиболее регулярных исследований, проводимых для определения репродуктивного здоровья женщин, работающих в операционных, показывают, что у них повышена частота невынашиваний плода. В трактовке этих результатов есть несколько проблем, но в целом можно сказать, что полученные данные не очень убедительны.

Связь же акушерских проблем с операциями и анестезией у беременных не подвергается сомнениям. В США каждый год по меньшей мере 50 ООО беременных женщин получают анестезию при операциях по показаниям, не связанным с беременностью. Риск аборта очевидно выше после таких вмешательств. Непонятно, что является причиной невынашивания: сопутствующее заболевание, операция, анестезия или сочетание этих факторов. Другой повод для беспокойства, не нашедший пока подтверждения,- это возможность повышения частоты врожденных аномалий после введения анестетика. Если анестетики и обладают тератогенным действием, то риск, видимо, очень мал.

4. Действие на кровь. Длительное воздействие закиси азота снижает активность метионинсинте-тазы и вызывает мегалобластическую анемию. Это потенциальная профессиональная вредность у работников плохо вентилируемых стоматологических операционных.

Клиническое применение ингаляционных анестетиков

Из всех используемых ингаляционных анестетиков наиболее часто применяются в США закись азота, десфлуран и изофлуран. Галотан нашел широкое применение в педиатрической анестезии. Как было сказано ранее, закись азота - недостаточно сильный препарат, чтобы обеспечить хирургическую анестезию. Поэтому для создания полноценной анестезии ее обычно комбинируют с другими ингаляционными или внутривенными анестетиками. Иногда применяют метоксифлуран (особенно в акушерстве), но не для длительных процедур вслед ствие его нефротоксичности. До 1960 г. чаще других использовали циклопропан и диэтиловый эфир, сейчас их не применяют из-за горючести и взрывоопасности.

Внутривенные анестетики

Барбитураты ультракороткого действия

Хотя существует несколько барбитуратов ультракороткого действия, для индукции анестезии преимущественно используют тиопентал, часто в сочетании с ингаляционными анестетиками. Общая фармакология барбитуратов обсуждается в главе 21.

После внутривенной инъекции тиопентал быстро проходит через гематоэнцефалический барьер и при введении достаточных доз вызывает сон через период времени, который ему требуется для совершения одного круга по организму. Сходными эффектами обладают и другие барбитураты ультракороткого действия, например тиамилал и ме-тогекситал. Для всех них равновесие концентраций в плазме и в мозгу достигается очень быстро (приблизительно за I минуту) в связи с их высокой растворимостью в липидах. Тиопентал быстро диффундирует из мозга и из других хорошо снабжаемых кровью областей и перераспределяется в мышцы, жировую ткань и, в конце концов,- во все ткани (рис. 24-6). Именно из-за такого быстрого выведения препарата из мозга единичная доза тиопентала действует так коротко.

Метаболизм тиопентала идет значительно медленнее, чем его перераспределение, и происходит в основном в печени. После однократной инъекции он метаболизируется со скоростью 12-16 % в час. Менее I % вводимой дозы тиопентала выводится в неизмененном виде через почки.

При введении высоких доз тиопентал вызывает дозозависимое снижение артериального давления, ударного объема и сердечного выброса. Это прежде всего связано с угнетением сократимости миокарда и с повышением емкости венозного русла. Действие на общее периферическое сосудистое сопротивление минимально.

Тиопентал, как и другие барбитураты, вызывает респираторную депрессию, снижая чувствительность дыхательного центра продолговатого мозга к двуокиси углерода.

После введения тиопентала происходит снижение уровня церебрального метаболизма и утилизации кислорода пропорционально степени центрального торможения. Мозговой кровоток также снижается, но в значительно меньшей степени, чем потребление кислорода. Это делает тиопентал более адекватным препаратом, чем ингаляционные анестетики, для применения у больных с отеком мозга, так как он не повышает внутричерепное давление и объем мозгового кровотока.

Тиопентал может уменьшать печеночный кровоток и гломерулярную фильтрацию, но не вызывает поражения печени и почек. Барбитураты могут отягощать течение острой интермиттирующей порфирии (глава 21).

Бензодиазепины

В анестезии применяют некоторые препараты группы седативных и снотворных средств, в том числе диазепам, лоразепам и мидазолам (базисная фармакология бензодиазепинов обсуждается в главе 21). Диазепам и лоразепам не растворимы в воде, для их внутривенного введения необходимы растворители, которые могут вызывать местное раздражение. Мидазолам растворим в воде и поэтому вызывает меньшее раздражение, но он становится жирорастворимым при физиологических значениях pH и быстро проникает через гематоэнцефали-

Перераспределение тиопентала после внутривенного болюсного введения

Рис. 24-6. Перераспределение тиопентала после внутривенного болюсного введения. Заметьте, что ось времени нелинейна ческий барьер. По сравнению с внутривенными барбитуратами бензодиазепины характеризуются более медленным началом действия на ЦНС и вызывают плато центрального торможения, которое не достигает глубины настоящей анестезии. При внутривенном введении бензодиазепины, с одной стороны, продлевают время выхода из анестезии (нежелательный эффект), с другой стороны, вызывают антероградную амнезию (амнезия на события, происходившие после введения препарата), которая полезна в клинике. Так как мидазолам во многих случаях вызывает антероградную амнезию (> 50 %), его часто вводят внутривенно за 1560 минут до общей анестезии. Мидазолам начинает действовать быстрее, обладает более коротким периодом полувыведения (2-4 часа) и более крутым наклоном кривой доза-эффект, чем другие бен-зодиазепины, используемые для анестезии. Бензо-диазепины применяют для премедикации, для поддержания седативного эффекта в ходе операции и как элемент сбалансированной анестезии в сочетании с другими препаратами. Для ускорения восстановления после седативного действия внутривенных бензодиазепинов сейчас используется их антагонист флумазенил, однако его влияние на респираторную депрессию не всегда предсказуемо. Это препарат короткого действия, поэтому может потребоваться неоднократное его введение.

Анестезия опиоидными аналгетиками

Для общей анестезии, особенно в кардиохирургии, или при других крупных операциях, когда циркуляторный резерв минимален, используют большие дозы опиоидных аналгетиков. В таких ситуациях при внутривенном введении морфина (1-3 мг/кг) или очень сильнодействующего препарата фентанила (50-100 мг/кг) наблюдали лишь минимальные признаки ухудшения циркуляции. В последнее время начали использовать производное фентанила - суфентанил. Несмотря на такие высокие дозы (в табл. 30-2 приведены традиционные дозы аналгетиков), у некоторых больных во время операции сохранялось сознание и оставались неприятные воспоминания. Внутривенные опиои-ды могут повышать ригидность грудной стенки, что нарушает вентиляцию, провоцируя послеоперационную респираторную депрессию, которая требует использования вспомогательной вентиляции и антагонистов опиоидов, например налоксона.

Послеоперационные респираторные нарушения можно минимизировать снижением дозы и одновременным введением короткодействующих барбитуратов или бензодиазепинов, обычно вместе с закисью азота. При более коротких операциях внутривенно вводится алфентанил, короткодействующее производное фентанила. Фентанил и дропери-дол (производное бутирофенона) вместе вызывают аналгезию и амнезию и иногда используются с закисью азота при нейролептаналгезии.

Используют также интратекальный и эпидуральный способы введения наркотиков. Этим не достигается обезболивание при операционном разрезе, но обеспечивается полноценная послеоперационная аналгезия.

Пропофол 2,6-Диизопропилфенол (пропофол, дизопро-фол) - это крайне важный внутривенный анестетик. Он вызывает анестезию со скоростью, близкой к скорости внутривенных барбитуратов, а выход из анестезии пропофолом проходит быстрее. В частности, больные раньше начинают ходить после такого наркоза. Более того, пациенты лучше себя чувствуют в ранний послеоперационный период, чем после применения других внутривенных анестетиков. Послеоперационная рвота возникает редко, напротив, считается, что пропофол обладает противорвотным действием. Препарат не вызывает кумулятивных эффектов или отсрочки восстановления сознания после продолжительного введения. Эти полезные свойства привели к частому использованию пропофола как компонента сбалансированной анестезии, а также в качестве анестетика в амбулаторной хирургии. Препарат эффективен и для индукции длительного седативного действия у больных в критическом состоянии. Однако резистентность к его эффектам возникает через несколько дней, то есть по этому последнему показанию пропофол можно применять только в течение ограниченного времени.

После внутривенного введения происходит быстрое распределение препарата (Ц/2а “ 2-8 мин). Время полувыведения (^/2р) равно 1-3 часам. Лекарство быстро метаболизируется печенью посредством конъюгации с образованием глюкуронида и сульфата и удаляется с мочой. Менее I % пропофо ла выводится в неизмененном виде. Общий клиренс пропофола превышает печеночный кровоток, что позволяет предположить, что существуют и другие механизмы выведения этого препарата, кроме превращения ферментами печени. Это свойство используется у пациентов, которые не способны ме-таболизировать другие седативные и снотворные препараты, например мидазолам.

Действие на дыхание сходно с эффектами тиопентала в обычных анестезирующих дозах. Однако пропофол вызывает значительное снижение системного артериального давления во время индукции анестезии, в основном понижая периферическое сосудистое сопротивление. Возможно возникновение апноэ и болевых ощущений в месте инъекции. При применении пропофола были описаны также сокращения мышц, гипотония и (редко) тремор. Реакции гиперчувствительности (гипотензия, сосудистые приливы и бронхоспазм) возникали при введении пропофола в растворителе кремофоре и больше не встречались после замены его ин-тралипидом (внутривенная жировая эмульсия). Важный недостаток длительного использования пропофола - его высокая стоимость, превышающая стоимость как бензодиазепинов, так и барбитуратов.

Этомидат

Этомидат - это карбоксилированный имидазол, используемый для индукции анестезии и в схемах сбалансированной анестезии, не требующих его длительного введения. Главное преимущество этого препарата заключается в минимальной депрессии дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Этомидат вызывает потерю сознания в течение секунд на фоне небольшой гипотензии, отсутствия действия на частоту сердечных сокращений и низкой частоты возникновения апноэ. Препарат не обладает аналитическими свойствами, и может потребоваться премедикация опиоидными аналге-тиками для снижения реакции сердечно-сосудистой системы при интубации и для уменьшения количества спонтанных движений. После введения индукционной дозы восстановление наступает в пределах 3 минут.

Распределение этомидата проходит быстро, по двухфазной кривой концентрации в плазме, показывающей периоды полураспределения продолжительностью 3 и 29 минут. Перераспределение пре парата из мозга в другие области объясняет короткую продолжительность его действия. Этомидат гидролизуется в печени и плазме до неактивных метаболитов. Исследования у человека показали, что почти 90 % препарата в конце концов появляются в моче, из них только 2 % - в неизмененном виде. К сожалению, этомидат вызывает рвоту, боли при инъекциях и миоклонические подергивания, не связанные, однако, с эпилептиформными изменениями ЭЭГ. Этомидат также может подавлять стероидогенез в коре надпочечников. Длительное введение может привести к гипотензии, дисбалансу электролитов и олигурии.

Кетамин

Кетамин (рис. 24-2) вызывает диссоциированную анестезию, которая характеризуется кататонией, амнезией и аналгезией. Механизм его действия включает блокаду мембранных эффектов возбуждающего нейромедиатора глутамата, опосредованных NMDА-рецепторами. Хотя во многих отношениях кетамин является прекрасным анестетиком, после его использования возникали нарушения ориентации, сенсорные и осязательные иллюзии, красочные сны. Введение диазепама в дозе 0.20.3 мг/кг внутривенно за 5 минут до кетамина снижает риск возникновения этого феномена.

Кетамин как липофильный препарат быстро распределяется в хорошо снабжаемые кровью органы, в том числе в мозг, а затем перераспределяется в ткани с пониженной перфузией. Препарат метаболи-зируется в печени, выводится печенью и почками.

Кетамин - не только сильный аналгетик, но и единственный внутривенный анестетик, который вызывает сердечно-сосудистую стимуляцию. Частота сердечных сокращений, артериальное давление и сердечный выброс обычно значительно увеличиваются. Максимум стимуляции возникает на 2-4 минутах после внутривенного введения и затем медленно уменьшается до нормы за следующие 10-20 минут. Эта стимуляция обусловлена возбуждением симпатической нервной системы и, возможно, подавлением обратного захвата норадреналина в симпатических нервных окончаниях. Повышение уровня адреналина и норадреналина в плазме возникает через 2 минуты после внутривенного введения и возвращается к норме 15 минут спустя.

Кетамин значительно повышает мозговой кровоток, потребность в кислороде и внутричерепное дав ление. Следовательно, этот препарат, Каі& большинство ингаляционных анестетиков, потенциально опасен при повышении внутричерепного давления.

У большинства пациентов кетамин слегка снижает частоту дыхания в течение 2-3 минут. Мышечный тонус верхних дыхательных путей сохраняется, их рефлексы высокие (но не всегда). Кетамин почти не вызывает изменений в других органах и системах.

В США кетамин не так часто используется в общей хирургии из-за высокой частоты послеоперационных психических нарушений, связанных с его применением. Его дают пожилым пациентам из группы высокого риска и пациентам в состоянии шока вследствие стимулирующего действия на сердечнососудистую систему. Кетамин используется также в амбулаторной хирургии и у детей при болезненных процедурах (смена повязки при ожоге и др.).

Препараты

В главе 30 приведены лекарственные формы опиоидных препаратов, применяемых для анестезии

Десфлуран (Супран)

Жидкость: 240 мл для ингаляций

Диазепам (генерик, Валиум, др.)

Перорально: таблетки по 2, 5,10 мг; растворы 5 мг/мл, 5 мг/5 мл Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 15 мг Парентерально: 5 мг/мл для инъекций

Энфлуран (Этран)

Жидкость: 125, 250 мл для ингаляций

Этомидат (Амидат)

Парентерально: 2 мг/мл для инъекций

Галотан (генерик, Флуотан)

Жидкость: 125, 250 мл для ингаляций

Изофлуран (Форан)

Жидкость: 100 мл для ингаляций

Кетамин (Кеталар)

Парентерально: 10, 50, 100 мг/мл для инъекций

Лоразепам (генерик, Ативан, Алзапам)

Перорально: таблетки по 0.5,1.2 мг Парентерально: 2.4 мг/мл для инъекций

Метогекситал (Бревитал натрия)

Парентерально: порошки по 0.5, 2.5, 5 г для инъекций

Метоксифлуран (Пентран)

Жидкость: 15,125 мл для ингаляций

Мидазолам (Версед)

Парентерально: 1.5 мг/мл для инъекций во флаконах по I, 2,5,10 мл

Закись азота (газ в голубых баллонах)

Пропофол (Диприван)

Парентерально: 10 мг/мл для инъекций во флаконах по 20 мл

Тиамилал (Суритал)

Парентерально: растворы для инъекций во флаконах по 1,5,10 г

Тиопентал (Пентотал)

Парентерально: 250, 400, 500 мг в готовых шприцах; растворы по 500 мг,

Irc растворителем; наборы по I, 2.5, 5 г Ректально: 400 мг раствора в готовых шприцах

Избранная литература

Aloia R. С., Curtain С. С., Gordon L. М. (eds) Drug and Anesthetic Effects on Membrane Structure and Function. Wiley-Liss, 1991.

Langley M. S., Heel R. C. Propofol: Review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and use as an intravenous anesthetic. Drugs, 1988; 35: 334.

Prys-Roberts C., Hug C. C. Jr. Pharmacokinetics of Anesthesia. Blackwell, 1984.

Roth S. H., Miller K. W. Molecular and Cellular Mechanisms of Anesthetics. Plenum Press, 1986.

Swerdlow B. N., Holley F. O. Intravenous anesthetic agents. Pharmacokinetic-pharmacodynamic

relationships. Clin. Pharmacokinet, 1987; 12:79.

Ysuda N. et al Desflurane, isoflurane and halothane pharmacokinetics in humans. Anesth. Analg. 1990; 70: S444.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!