Эрнест Явиц

Ингибиторы синтеза клеточной стенки

Ванкомицин

Ванкомицин - антибиотик, выделенный из Streptomyces, активный в отношении грамположи-тельных бактерий, особенно стафилококков.

Химическое строение

Ванкомицин является гликопептидом с мол. м. 1500. Он растворим в воде и весьма стабилен.

Антибактериальная активность

Ванкомицин проявляет бактерицидную активность в отношении грамположительных бактерий в концентрациях 0.5-3 мкг/мл. Большинство патогенных стафилококков, в том числе продуцирующие Р-лактамазу и устойчивые к нафциллину и ме-тициллину, погибает при концентрации этого препарата 10 мкг/мл или даже менее. Устойчивые мутанты в чувствительных популяциях встречаются очень редко, резистентность возбудителей в клинике развивается медленно. У возбудителей не наблюдается перекрестной устойчивости к данному препарату и другим известным антибиотикам.

Механизм действия заключается в торможении синтеза мукопептидов в клеточной стенке. Ванкомицин нарушает утилизацию дисахарид(-пентапеп-тид)-Р-фосфолипида (рис. 42-3). Очевидно, препарат прочно связывается с карбоксильным окончанием D-ALa-D-ALa цепочки строящегося пептидо-гликана и нарушает дальнейшее удлинение и обра зование поперечных сшивок. Прочность пептидо-гликана при этом снижается, и создаются условия для лизиса клетки. Соответственно нарушаются функции клеточной мембраны.

Ванкомицин может проявлять синергизм с ами-ногликозидами в отношении некоторых энтерококков и других грамположительных бактерий.

Фармакокинетика

(табл.50-1)

Ванкомицин не всасывается в кишечнике, перорально его назначают только для лечения вызванного антибиотикотерапией энтероколита. Системное действие достигается при внутривенном применении: после введения 0.5 г ванкомици-на в крови создается концентрация 10-20 мкг/мл, которая сохраняется в течение 1-2 часов. Препарат широко распределяется в организме. Экскреция осуществляется главным образом через почки с мочой. При почечной недостаточности может иметь место выраженная кумуляция. У больных со значительным снижением функции почек период полувыведения препарата составляет 6-10 дней. Ванкомицин может кумулировать и при печеночной недостаточности. Препарат не удаляется гемодиализом.

Клиническое применение

Главными показаниями для парентерального введения ванкомицина являются сепсис или эндокардит, вызванные устойчивыми к другим препаратам стафилококками. При таких состояниях ванкомицин вводится в дозе 0.5 г внутривенно в течение 20 минут каждые 6-8 часов (20-40 мг/кг в сут-

ТАБЛИЦА 50-1. Фармакокинетические характеристики некоторых противомикробных препаратов, применяемых по специальным показаниям

Препарат

Время Биодоступность полувыведения, при пероральном ч приеме

Связывание с белками плазмы

Основные пути выведения

Ингибиторы клеточной стенки

Ванкомицин

5-6

0

< 10%

Почки, печень

Бацитрацин

-

0

-

Почки

Новобиоцин

<6

Высокая

> 90 %

Печень и желчь

Ингибиторы синтеза белка: Макролиды

Эритромицин

1.4

18-45%

72%

Желчь

Азитромицин

40-60

40%

50%

Желчь

Кларитромицин

5-7

50%

-

Желчь

Прочие ингибиторы синтеза белка

Клиндамицин

2.7

Высокая

90%

Желчь

(активный метаболит)

Ингибиторы синтеза ДНК: Фторхинолоны

Ципрофлоксацин

3-4.5

50-80 %

15%

Почки

Эноксацин

3-6

90%

40%

Почки

Ломефлоксацин

8

95%

10%

Почки

Норфлоксацин

3.5-5

30-40 %

35%

Почки

Офлоксацин

5-7

> 90 %

8%

Почки

Препараты с другими механизмами действия

Метронидазол

6-11

80%

10%

Метаболизм в печени

ки для детей). Иногда при энтерококковом эндокардите его назначают вместе с аминогликозидами.

Ванкомицин не всегда проникает в центральную нервную систему, тем не менее для лечения менингита и предотвращения развития инфекции применяется внутривенное введение этого препарата. Может быть необходимо дополнительное непосредственное введение лекарства в центральную нервную систему. Пероральное назначение ванкомици-на в дозах 0.125-0.5 г каждые 6 часов используется для лечения энтероколита, возникшего после применения антибиотиков, особенно если он вызван Clostridium difficile.

Побочные эффекты

Побочные реакции отмечаются редко. Ванкоми-цин раздражает ткани, поэтому в месте введения отмечается жжение, возможно развитие флебита и лихорадочного состояния. Иногда отмечается умеренное ототоксическое и нефротоксическое дей ствие. Быстрое внутривенное введение препарата может вызывать диффузное покраснение кожи (“синдром красного человека”). Это явление, вероятно, связано с выбросом гистамина и может предотвращаться антигистаминными средствами и замедлением скорости введения препарата.

Тейкопланин

Тейкопланин является ингибитором построения клеточной стенки. Он предложен как заменитель ванкомицина для больных с непереносимостью этого препарата. Как и ванкомицин, тейкопланин не всасывается в кишечнике, но в отличие от ванкомицина его можно вводить внутримышечно и внутривенно. Тейкопланин имеет длительный период полувыведения (45-70 часов) и, как было показано, лишен характерного для ванкомицина эффекта высвобождения гистамина. Это лекарственное средство в настоящее время находится на стадии клинического изучения.

Бацитрацин представляет собой смесь циклических полипептидов, впервые выделенную из штамма Bacillus subtilis в 1943 г. Препарат активен в отношении грамположительных микроорганизмов. В связи с выраженной токсичностью при системном введении в настоящее время его применение ограничено местным использованием.

Антибактериальная активность

Бацитрацин наиболее активен в отношении грамположительных бактерий, в том числе продуцирующих Р-лактамазу стафилококков. Перекрестной устойчивости бактерий к бацитрацину и другим антимикробным препаратам нет. Бацитрацин угнетает построение клеточной стенки: он нарушает заключительное дефосфорилирование в цикле переносчика изопренилфосфата, который передает мукопептид в строящуюся клеточную стенку (см. рис. 42-3).

Фармакокинетика (табл. 50-1)

Бацитрацин незначительно всасывается из кишечника, с поверхности кожи, ран, плевры или из синовиальной жидкости. Таким образом, локальное введение дает лишь местный эффект без существенной системной токсичности. Из крови бацитрацин удаляется посредством гломерулярной фильтрации.

Клиническое применение

В связи с системной токсичностью бацитрацин в настоящее время применяют только местно. В виде мази с содержанием 500 ЕД/г (часто в комбинации с полимиксином или неомицином) его используют для подавления смешанной бактериальной флоры при поверхностных повреждениях кожи, в ранах или на слизистых оболочках. Растворы бацит-рацина с содержанием 100-200 ЕД/мл в изотоническом растворе натрия хлорида можно назначать для введения в суставы, для аппликации на раны или для введения в плевральную полость - часто в сочетании с системным введением других препаратов.

Бацитрацин обладает существенной нефроток-сичностью при всасывании в кровь, что проявляется протеинурией, гематурией и задержкой азота. Поэтому его системное применение практически не используется. Местное применение редко вызывает аллергические реакции (например, высыпания на коже) или системное токсическое действие.

Новобиоцин

Новобиоцин (другие названия - стрептониви-цин или карделмицин) - это кислый антибиотик, продуцируемый Streptomyces тиеш. Он является бактериостатическим ингибитором синтеза клеточной стенки, активным главным образом в отношении грамположительных бактерий.

До появления резистентных к Р-лактамазе пени-циллинов и цефалоспоринов новобиоцин использовался при тяжелых стафилококковых инфекциях. Для предотвращения быстрого развития устойчивых штаммов возбудителей новобиоцин назначали в комбинации с другими препаратами, при этом часто возникали побочные эффекты. В настоящее время новобиоцин практически не имеет показаний к применению.

Ингибиторы синтеза белков

Эритромицины
(макролиды)

Эритромицины - это группа родственных мак-ролидных соединений, имеющих макроциклическое лактонное кольцо (обычно содержащее 14 или 16 атомов), к которому присоединены сахара. Прототип этого ряда, эритромицин, был получен в 1952 г. из Streptomyces erythreus. Группа включает карбомицин, олеандомицин, спирамицин, азитро-мицин, кларитромицин и много других препаратов.

Химическое строение

Структурная формула эритромицина включает макролидное кольцо и сахара дезозамин и кла-динозу. Его мол. м. равна 734. Он плохо растворим в воде (0.1 %), но хорошо растворяется в органических растворителях. Растворы достаточно стабильны при 4 "С, однако быстро теряют активность при 20 °С и в кислой среде. Растворимыми формами эритромицинов обычно являются их сложные эфиры и соли.

Антимикробная активность

Эритромицины при концентрациях в плазме 0.02-2 мкг/мл активны в отношении грамположи-тельных микроорганизмов, особенно пневмококков, стрептококков, стафилококков и коринебакте-рий. К этим антибиотикам чувствительны также Mycoplasma, Legionella, Chlamydia trachomatis, Helicobacter и некоторые микобактерии (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum).

Антибактериальное действие эритромицинов на чувствительные к ним микроорганизмы может быть как бактериостатическим, так и бактерицидным. Активность повышается при щелочных значениях pH. Нарушение синтеза белка обусловлено действием на 505-единицу рибосом. Рецептором для эритромицинов является 23S рРНК 505-субъединицы. Этот рецептор расположен рядом с рецептором для хлорамфеникола. В экспериментах было установлено, что каждый из этих препаратов может изменять степень связывания другого с рецептором, однако клиническое значение этого явления не определено. Синтез белков угнетается на уровне торможения реакции транслокации аминоацильного радикала и нарушения образования инициатор-ных комплексов.

Устойчивость микроорганизмов

В наиболее чувствительных к эритромицину микробных популяциях возможно появление устойчивых к этому антибиотику микроорганизмов (например, у стафилококков). Иногда встречаются эритромицинрезистентные пневмококки и стрептококки.

Устойчивость к эритромицину обычно возникает в связи с метилированием рРНК-рецептора на 505-единице рибосомы под контролем плазмид. Инактивация препарата в механизмы развития резистентности не вовлечена, за исключением бактерий кишечной группы, где встречаются трансмиссивные плазмиды, которые кодируют гидролизующую лактонное кольцо макролидов эстеразу, что ведет к утрате активности препаратов. У возбудителей имеется практически полная перекрестная устойчивость к представителям группы эритромицина. Может возникать частичная перекрестная устойчивость с линкомицинами.

Фармакокинетика (табл. 50-1)

Так как эритромицин-основание разрушается соляной кислотой желудочного сока, препарат должен применяться в виде лекарственной формы с оболочкой, которая растворяется в тонком кишечнике. Стеараты и сложные эфиры достаточно кислотоустойчивы и относительно хорошо всасываются. Лауриловая соль пропионилового эфира эритромицина (эритромицина эстолат) при пероральном введении всасывается в кишечнике лучше других препаратов. После энтерального приема 2 г в день концентрация в сыворотке достигает 2 мкг/мл. Лекарство в значительных количествах выводится с калом. Препарат широко распределяется в организме, за исключением центральной нервной системы и спинномозговой жидкости. Он проникает через плаценту и попадает в плод.

Эритромицины экскретируются в основном с желчью, где их концентрация может быть в 50 раз выше, чем в крови. Часть лекарственного средства, выводящегося с желчью, повторно всасывается в кишечнике. Только 5 % от введенной дозы экскре-тируется с мочой. Некоторые из более новых макролидов (например, азитромицин, кларитромицин) имеют более высокую биодоступность при пероральном введении, чем сложные эфиры эритромицина, а также более длительный период полувыведения, чем эритромицин.

Клиническое применение

Эритромицины являются препаратами выбора при инфекциях, вызываемых коринебактериями (дифтерия, коринебактериальный сепсис, эритраз-ма), при инфекциях дыхательных путей, инфекциях новорожденных, глазных и мочеполовых хлами-дийных инфекциях, а также при пневмониях, вызванных Mycoplasma и Legionella. Выявлена высокая эффективность кларитромицина и азитромици-на при лечении диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, у больных СПИДом. С другой стороны, эритромицины являются наиболее активными заменителями пени-циллинов у больных со стрептококковыми или пневмококковыми инфекциями при гиперчувствительности к пенициллинам. Больным ревматизмом, которые получают пенициллины для профилактики ревматических атак, эритромицин необходимо назначать перед проведением стоматологических процедур для предупреждения развития эндокардита. Хотя эритромицина эстолат лучше всех препаратов этой группы всасывается в кишечнике, по этой же причине он чаще других вызывает побочные реакции. Поэтому в некоторых случаях предпочтение отдается стеарату или сукцинату. Эритромицин может повышать перистальтику желудочно-кишечного тракта у больных с диабетическим желудочным парезом.

А. Дозирование при пероральной введении. Ис пользуются эритромицин-основание, стеарат или эстолат в дозах 0.25-0.5 г каждые 6 часов (для детей 40 мг/кг в сутки) или эритромицина этилсукцинат в дозе 0.4-0.6 г каждые 6 часов. При пероральном приеме эритромицин-основание (1 г) иногда сочетают с пероральным назначением неомицина или канамицина для предоперационной подготовки толстого кишечника. При инфекции, вызванной

М. avium-intracellulare, используют азитромицин или кларитромицин в дозах 250-500 мг перорально два раза в день в комбинации с другим антимикобактериальным препаратом (чтобы избежать быстрого развития устойчивости возбудителя).

Б. Дозирование при внутривенном введении. Взрослым - 0.5 г эритромицина глюцептата или лактобионата каждые 8-12 часов; детям - 40 мг/кг в сутки.

А. Желудочно-кишечные эффекты. При пероральном приеме иногда возникают анорексия, тошнота, рвота и диарея.

Б. Токсическое действие на печень. Эритромицины, особенно эстолат, могут вызывать острый холестатический гепатит (лихорадка, желтуха, нарушения функции печени), вероятно, аллергического происхождения. Это явление обратимо у большинства пациентов, однако возможны рецидивы гепатита при повторном применении этих препаратов. Другие аллергические реакции проявляются лихорадкой, эозинофилией и кожными высыпаниями. Эритромицины угнетают цитохром Р-450 и в связи с этим усиливают действие пероральных антикоагулянтов и дигоксина. Они также способствуют увеличению концентрации в крови циклоспорина и антигистаминных средств, таких как терфенадин и астемизол. Повышение концентрации этих антигистаминных препаратов может приводить к появлению тяжелых форм сердечных аритмий.

Линкомицин и клиндамицин (линкозамины)

Линкомицин - это антибиотик, вырабатываемый Streptomyces Клиндамицин явля ется хлорзамещенным производным линкоми-цина.

Линкомицин напоминает эритромицин по спектру действия, но имеет лишь немного особых показаний к применению. Клиндамицин является более активным препаратом.

Антибактериальная активность

Многие грамположительные кокки угнетаются линкомицинами в концентрациях 0.5-5 мкг/мл. Энтерококки, Haemophilus, нейссерии и Mycoplasma обычно устойчивы (в отличие от эритромицина). Хотя линкомицины лишь слабо действуют на большинство грамотрицательных бактерий, к ним обычно чувствительны Bacteroides и другие анаэробы. Линкомицины угнетают синтез белков, влияя на формирование комплексов инициации и реакцию транслокации аминоацила. Рецептором для линко-мицинов на 505-субъединице бактериальной рибосомы является 23S рРНК, и этот рецептор, возмож но, идентичен рецептору для эритромицинов. Таким образом, эти два класса антибиотиков могут конкурировать за места связывания. Устойчивость микроорганизмов к л инкомицинам появляется медленно и, вероятно, обусловлена хромосомной мутацией. Участие плазмид в развитии устойчивости достоверно не установлено. Резистентность к лин-комицинам не является редким фактом среди стрептококков, пневмококков и стафилококков. Штаммы С. diffidle постоянно устойчивы.

Фармакокинетика (табл. 50-1)

При пероральном введении клиндамицина в дозах 0.15-0.3 г каждые 6 часов (10-20 мг/кг в сутки для детей) его концентрация в сыворотке составляет 2-3 мкг/мл. После внутривенного введения клиндамицина в дозе 600 мг каждые 8 часов его концентрация в сыворотке равна 5-15 мкг/мл. Препарат хорошо проникает в различные ткани, за исключением центральной нервной системы. Он приблизительно на 90 % связывается с белками плазмы. Экскретируется преимущественно через печень с желчью, а также с мочой.

Клиническое применение

Вероятно, наиболее важным показанием к применению клиндамицина является лечение тяжелой анаэробной инфекции, вызванной Bacteroides и другими анаэробами, которые часто присутствуют при смешанных инфекциях. Клиндамицин (иногда в комбинации с аминогликозидом или метронидазо-лом) используют для лечения проникающих ранений брюшной полости и кишечника, при инфекциях женских половых органов, например при септическом аборте и тазовых абсцессах, для лечения аспирационной пневмонии. Линкомицины неэффективны при менингитах.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, тошнота и высыпания на коже. Иногда возникают нарушения функции печени (с желтухой или без нее) и нейтропения. После применения клиндамицина отмечались тяжелые формы энтероколита и диарея, что существенно ограничивает возможности его использования.

Колит, возникающий после применения клиндамицина и других антибиотиков, вызывается ток-сикогенным С. difficile. Этот микроорганизм редко присутствует в нормальной фекальной флоре, но при применении пероральных антибиотиков возможна его селекция. Он пролиферирует в большом количестве в сигмовидной кишке и вырабатывает некротизирующий токсин, вызывающий псевдомембранозный колит. Это потенциально фатальное осложнение должно быть быстро распознано. Оно требует лечения ванкомицином перорально в дозе 0.5 г 4-6 раз в сутки или метронидазолом. Вариации местной распространенности С. difficile определяют разную частоту встречаемости постантибиотического колита.

Ингибиторы синтеза ДНК

Хинолоны

Важные с точки зрения клинического применения хинолоны являются синтетическими фторированными аналогами налидиксовой кислоты. Они активны в отношении большого количества грам-положительных и грамотрицательных бактерий. Хинолоны блокируют синтез бактериальной ДНК, ингибируя ДНК-гиразу, предотвращая таким образом раскручивание суперспирали ДНК, что требуется для нормальной транскрипции и дупликации (рис. 42-4).

Исторически более ранние хинолоны (налидик-совая кислота, оксолиновая кислота, циноксацин) не создавали системных антибактериальных концентраций и, таким образом, использовались только в качестве мочевых антисептиков. Более новые фторированные производные (норфлоксацин, цип-рофлоксацин и другие; рис. 50-1 и табл. 50-1) оказывают намного более сильное антимикробное действие, создают бактерицидные концентрации в крови и тканях и имеют низкую токсичность.

Антибактериальная активность

Фторхинолоны при сывороточных концентрациях 1-5 мкг/мл угнетают грамотрицательные палочки: Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Neisseria и другие. Грамположительные организмы и внутриклеточные возбудители (например, Legionella, Chlamydia и некоторые микобактерии) угнетаются

Структура некоторых фгорхинолонов

Рис. 50-1. Структура некоторых фгорхинолонов. (По: Brooks G. F., Butel J. S., Ornston L. N. Jawetz, Melnick & Adelberg’s Medical Microbiology, 19th ed. Appleton & Lange, 1991.)

несколько более высокими концентрациями этих препаратов, а анаэробы еще менее чувствительны. Частота появления устойчивых микроорганизмов при проведении терапии фторхинолонами составляет около 1 на 109, особенно среди стафилококков, Pseudomonas и Serratia. Возникновение устойчивости микроорганизмов связано либо с изменением мишени для этих препаратов - фермента ДНК-ги-разы, либо с изменениями проницаемости стенки микроорганизма.

Фармакокинетика
(табл.50-1)

После перорального приема фторхинолоны хорошо всасываются в кишечнике и широко распределяются в жидкостях и тканях организма, создавая при этом различные концентрации. Период полувыведения из сыворотки находится в пределах от 3 до 7 часов для разных препаратов. После приема внутрь дозы 400-600 мг пиковые сывороточные концентрации составляют 1-3 мкг/мл для ципро-флоксацина, несколько выше для эноксацина и 10 мкг/мл для офлоксацина. Всасывание после перорального введения нарушается двухвалентными катионами, например антацидами. Фторхинолоны экскретируются главным образом почками с помощью канальцевой секреции (этот процесс может угнетаться пробенецидом) и гломерулярной фильт рации. До 20 % от введенной дозы метаболизирует-ся в печени. При почечной недостаточности может иметь место некоторая кумуляция препаратов.

Клиническое применение

Фторхинолоны имеют высокую противомикробную активность, однако показания к их применению окончательно не определены. Большинство этих препаратов эффективно при инфекциях мочевыводящих путей даже при множественной лекарственной устойчивости бактерий, например Pseudomonas. Норфлоксацин в дозе 400 мг или ципрофлоксацин в дозе 500 мг перорально два раза в день эффективны при мочевых инфекциях так же, как и при инфекционной диарее (вызванной, например, Shigella, Salmonelld, токсикогенной E. coli, Helicobacter). Эти препараты используются при инфекциях мягких тканей, костей и суставов, при интрааб-доминальных инфекциях и инфекциях дыхательных путей, а также при заболеваниях, передающихся половым путем (например, при гонококковой и хламидийной инфекциях). Иногда их назначают при микобактериальных заболеваниях. Они могут устранять менингококковое носительство и применяться с профилактической целью у больных с ней-тропенией. Ципрофлоксацин, офлоксацин и новые препараты этого ряда можно вводить как перорально, так и рнутривенно.

Наиболее значимыми побочными эффектами являются тошнота, рвота и диарея. Иногда отмечаются головная боль, головокружение, бессонница, изменения функциональных показателей печени, кожные высыпания. Одновременное введениетеофилли-наи хинолонов может приводить к повышению концентрации теофиллина и возникновению его токсических эффектов, особенно судорожных состояний. Фторхинолоны могут повреждать растущую хрящевую ткань, поэтому их нельзя назначать пациентам моложе 18 лет. Отмечались случаи развития суперинфекции стрептококками и грибами Candida.

Препараты с неизвестными механизмами действия

Метронидазол

Это противопротозойное лекарственное средство из ряда нитроимидазолов (глава 54) оказывает выраженное антибактериальное действие в отношении большинства анаэробов, включая Bacteroi-des и клостридии. Препарат хорошо всасывается после перорального приема (табл. 50-1), широко распределяется в тканях и создает сывороточные концентрации 4-6 мкг/мл после приема пероральной дозы 250 мг. Он легко проникает в цереброспинальную жидкость, создавая в ней концентрации, близкие к сывороточным. Метронидазол метаболи-зируется в печени и может кумулировать при печеночной недостаточности, что требует снижения дозы. Метронидазол можно также вводить внутривенно или ректально в суппозиториях.

Метронидазол используют при анаэробных или смешанных инфекциях в дозе 500 мг 3 раза в день перорально или внутривенно (30 мг/кг в сутки). При вагинитах (Trichomonas, Gardnerella, смешанная инфекция) 250 мг препарата назначают перорально Зраза в день в течение 7-10 дней; в некоторых случаях вагинит излечивается однократным приемом 2 г. При вызванном лечением антибиотиками энтероколите назначают по 500 мг препарата 3 раза в деньэнтерально или внутривенно в качестве альтернативы ванкомицину. В сочетании с пенициллина-ми или цефалоспоринами метронидазол иногда оказывается эффективным при абсцессе мозга. Метро-нидазол используется и для предоперационной подготовки толстого кишечника. Препарат можно применять местно в виде вагинального геля.

Побочные эффекты включают тошноту, диарею, стоматит, а при длительном использовании - поражение периферических нервов. Во время лечения метронидазолом необходимо исключить употребление спиртных напитков, поскольку препарат оказывает дисульфирамподобное действие. В экспериментах на некоторых животных метронидазол давал тератогенный эффект, однако у человека он не обнаружен.

Другие свойства метронидазола обсуждаются в главе 54.

Антисептики мочевыводящих путей

Многие системные антимикробные препараты экскретируются с мочой, где создают высокие концентрации, поэтому в более низких дозах, чем требующиеся для создания системных противомикробных концентраций, они могут давать терапевтический эффект при инфекциях мочевыводящих путей. Иногда короткие курсы лечения или даже однократный прием таких препаратов, как сульфаниламиды, некоторые пенициллины (например, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин), амино-гликозиды или фторхинолоны, могут излечивать острые инфекции мочевыводящих путей.

В противоположность этому мочевые антисептики - это препараты, которые проявляют противомикробное действие в моче, но не оказывают существенного системного противомикробного действия. Их использование ограничено инфекциями мочевыводящих путей. Весьма желательно длительное применение мочевых антисептиков с целью подавления бактериурии при хронических инфекциях мочевых путей, где устранение инфекции невозможно кратковременной системной терапией.

Нитрофурантоин
Антибактериальная активность

Нитрофураны являются бактериостатическими и бактерицидными препаратами в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. P. aeruginosa и многие виды Proteus устойчивы к этим препаратам, но в нитрафурантоинчувствительных популяциях устойчивые мутанты встречаются редко. Клиническая устойчивость к препаратам развивается медленно. Перекрестной устойчивости возбудителей к нитрофуранам и другим антимикробным средствам нет.

Механизм действия нитрофуранов неизвестен. Активность нитрафурантоина резко возрастает при pH 5.5 или ниже.

Фармакокинетика

Нитрофурантоин хорошо всасывается после приема внутрь, однако он метаболизируется и экс-кретируется настолько быстро, что никакое системное антибактериальное действие невозможно. В почках этот препарат экскретируется в мочу как гломерулярной фильтрацией, так и канальцевой секрецией. При использовании средних суточных доз в моче создается концентрация 200 мкг/мл. В условиях почечной недостаточности создающаяся в моче концентрация препарата оказывается недостаточной для проявления антибактериального эффекта, а высокая концентрация в крови может вызвать токсическое действие.

Клиническое применение

Средняя суточная доза для лечения инфекций мочевыводящих путей у взрослых составляет 100 мг перорально 4 раза в день. Препарат принимают во время еды или с молоком. Нитрофурантоин никогда не назначают больным с тяжелой почечной недостаточностью. Перорально нитрофурантоин можно применять в течение нескольких месяцев для лечения хронических инфекций мочевых путей. Желательно поддержание pH мочи ниже 5.5 (подраздел “ Ацидотические вещества”). Применение нитрофу-рантоина в суточной дозе 100 мг один раз в день может предупреждать рецидивы инфекций мочевыводящих путей у женщин.

Другой нитрофуран - фуразолидон - перорально в дозе 400 мг в сутки (5-8 мг/кг в сутки у детей) может устранять диарею при холере и уменьшать выделение холерных вибрионов. Обычно он оказывается неэффективным при шигеллезе.

Побочные эффекты

А. Прямое токсическое действие. Анорексия, тошнота и рвота являются главными и наиболее частыми побочными эффектами нитрофурантоина.

У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы могут возникать невриты и гемолитическая анемия. Нитрофурантоин ослабляет действие налидиксовой кислоты.

Б. Аллергические реакции. Отмечались различные высыпания на коже, легочная инфильтрация и другие проявления реакции гиперчувствительности.

Налидиксовая кислота, оксолиновая кислота и циноксацин

Налидиксовая кислота, первый антибактериальный хинолон, была внедрена в клиническую практику в 1963 г. Это соединение не является фторированным и слишком быстро экскретируется, поэтому лишено системного антибактериального действия. Оксолиновая кислота и циноксацин по химической структуре и свойствам близки к налидиксовой кислоте.

Антибактериальная активность

Налидиксовая кислота угнетает многие грамот-рицательные бактерии in vitro в концентрациях 1-20 мкг/мл. Для проявления действия на грампо-ложительные микроорганизмы необходимы значительно более высокие концентрации. Большинство штаммов E. coli чувствительны к этому препарату, как и некоторые штаммы Enterobacter, Klebsiella и Proteus. Pseudomonas обычно устойчивы.

Как и все хинолоны, налидиксовая кислота нарушает синтез бактериальной ДНК, ингибируя ДНК-гиразу.

Быстрое появление устойчивых микроорганизмов при лечении этим препаратом обусловлено как селекцией резистентных мутантов в микробной популяции, так и суперинфекцией лекарственно-устойчивыми организмами других штаммов или видов. Передача плазмидами резистентности к нали-диксовой кислоте не установлена. Перекрестной устойчивости возбудителей к налидиксовой кислоте и другим антимикробным препаратам нет.

Фармакокинетика

После приема внутрь препараты этой группы хорошо всасываются в кишечнике, быстро метабо-лизируются и экскретируются. Поэтому существенного системного антибактериального действия не отмечается. Приблизительно 20 % препарата, попавшего в кровь, экскретируется с мочой в активной форме, а 80 % - в виде неактивных конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Концентрации активной формы препарата в моче достигают 50-200 мкг/мл.

Клиническое применение

Единственным показанием к применению этих препаратов является инфекция мочевыводящих путей, вызванная колиформными организмами. Доза налидиксовой кислоты для взрослых составляет 1 г перорально 4 раза в день в течение 1-2 недель (для детей - 30-60 мг/кг в сутки). Оксолино-вая кислота назначается в дозе 0.75 г два раза в день, а циноксацин - в дозе 1 г/день.

Побочные реакции

Выводящаяся с мочой налидиксовая кислота может вызывать ложноположительную реакцию на глюкозу, но может способствовать и возникновению истинной гипергликемии и глюкозурии. Иногда отмечаются диспепсические явления, кожные высыпания, фотосенсибилизация, нарушения зрения, различные явления со стороны центральной нервной системы, включая судороги. Токсическое действие на центральную нервную систему более характерно для оксолиновой кислоты.

Метенамина манделат и метенамина гиппурат

Метенамина манделат является солью мандело-вой кислоты и метенамина, свойства этого препарата определяются двумя входящими в его состав мочевыми антисептиками. Метенамина гиппурат - соль гиппуровой кислоты и метенамина. Мандело-вая и гиппуровая кислоты после приема внутрь экс-кретируются в неизмененном виде в мочу, где эти вещества оказывают бактерицидное действие на некоторые грамотрицательные бактерии при условии поддержания pH мочи ниже 5.5. Метенамин хорошо всасывается после перорального введения и выводится с мочой. При кислой реакции мочи (pH ниже 5.5) метенамин высвобождает формальдегид, который также является противомикробным агентом.

Метенамина манделат в дозе 1 г четыре раза в день или метенамина гиппурат в дозе 1 г два раза в день внутрь (для детей - 30 мг/кг в сутки до 50 мг/кг в сутки) используются только в качестве мочевых антисептиков. При необходимости снижения pH мочи ниже 5.5 возможно назначение ацидо-тических веществ (например, аскорбиновой кислоты в дозе 4-12 г/день). Недопустимо одновременное использование сульфаниламидов, поскольку они могут образовывать нерастворимые соединения с выделяющимся из метенамина формальдегидом. У больных, принимающих метенамина манделат, иногда отмечается псевдоповышение концентрации метаболитов катехоламинов.

Действие метенамина манделата или гиппурата не является узконаправленным, оно распространяется на большое количество различных микроорганизмов и складывается из одновременных эффектов формальдегида и кислот. Микроорганизмы типа Proteus, которые способствуют ощелачиванию мочи за счет выделения аммиака, обычно нечувствительны.

Ацидотические вещества

При хронических инфекциях мочевых путей полное уничтожение микроорганизмов часто оказывается невозможным. Поэтому весьма важно как можно более длительное подавление бактерий.

Любое вещество, снижающее pH мочи ниже 5.5, тормозит развитие бактерий в моче. Для получения такого эффекта могут использоваться кетогенные диеты, аммония хлорид, аскорбиновая кислота, манделовая кислота, метионин и гиппуровая кислота (например, содержащаяся в соке клюквы). Во время лечения необходимо часто определять pH мочи и проводить прямое микроскопическое исследование для подтверждения фактического устранения бактериурии. Длительное подавление патогенной флоры (6-18 месяцев) иногда приводит к излечению заболевания, вероятно, в связи с предупреждением восходящей реинфекции почек из нижних отделов мочевыводящих путей.

Циклосерин

Циклосерин является антибиотиком, вырабатываемым Streptomyces orchidaceus.

Это вещество растворимо в воде и нестабильно при кислых значениях pH. Циклосерин подавляет рост многих микроорганизмов, в том числе бактерий кишечной группы, Proteus и микобактерий. Циклосерин нарушает включение D-аланина в пеп-тидогликан клеточной стенки бактерий, ингибируя фермент аланинрацемазу. После приема внутрь циклосерина в дозе 0.25 г каждые 6 часов его концентрация в крови достигает 20-30 мкг/мл, что является достаточным для подавления многих штаммов микобактерий и грамотрицательных бактерий. Препарат широко распределяется в тканях. Основная его часть выводится в активной форме в мочу, где создается достаточно высокая концентрация для подавления многих вызывающих инфекции мочевыводящих путей микроорганизмов. Доза для лечения мочевых инфекций составляет 10-20 мг/кг в сутки. Циклосерин иногда используется для лечения рецидивирующего туберкулеза, вызванного резистентными к другим препаратам микобактериями. Пероральная доза составляет 0.25 г два-четыре раза в день.

Циклосерин может оказывать выраженное токсическое действие на центральную нервную систему, что проявляется головными болями, тремором, острыми психотическими реакциями, судорогами. При использовании пероральных доз ниже 0.75 г в сутки таких побочных явлений можно избежать.

Препараты

Бацитрацин (генерик)

Парентерально: порошок для приготовления раствора для инъекций 50 000 ЕД

Циноксацин (Цинобак)

Перорально: капсулы по 250,500 мг

Ципрофлоксацин (Ципро, Ципро I.V.)

Перорально: таблетки по 250,500, 750 мг Парентерально: 2,10 мг/мл

Клиндамицин (Клеоцин)

Перорально: капсулы по 75,150,300 мг;

75 мг/5 мл гранулы для приготовления раствора

Парентерально: 150 мг/мл в 2,4, 6, 60 мл флаконах для инъекций

Эноксацин (Пенетрекс)

Перорально: таблетки по 200, 400 мг

Эритромицин (генерик, Илотицин, Илосон, Е-Мицин, Эритроцин, др.)

Перорально (основание): таблетки, покрытые оболочкой, рассасывающиеся в кишечнике, по 250,333,500 мг;

Перорально (основание) с замедленным йысвобождением: таблетки по 333,500 мг; капсулы по 250 мг

Перорально (эстолат): таблетки по 500 мг; капсулы по 250 мг;

125, 250 мг/5 мл суспензия Перорально (этилсукцинат): таблетки с пленочным покрытием по 200,400 мг;

200,400 мг/5 мл суспензия Перорально (стеарат): таблетки с пленочным покрытием по 250, 500 мг Парентерально: лактобионат - порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (0.5,1 г во флаконе); глуцеп-тат - порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (1 г во флаконе)

Линкомицин (Линкоцин)

Перорально: капсулы по 250, 500 мг Парентерально: 300 мг/мл в 2, 10 мл флаконах для внутримышечного или внутривенного введения

Ломефлоксацин (Максаквин)

Перорально:таблетки по 400 мг

Метенамина гиппурат (Гипрекс, Урекс)

Перорально: таблетки по 0.5 г

Метенамина манделат (генерик, Манделамин) Перорально: таблетки по 0.5,1 г; таблетки в оболочке для рассасывания в кишечнике по 0.25, 0.5, 1 г; 0.25, 0.5 г/5 мл суспензия;

0.5,1 г гранулы (пакеты)

Метронидазол (генерик, Флагил, др.)

Перорально: таблетки по 250, 500 мг Парентерально: 500 мг для инъекций

Налидиксовая кислота (НегГрам)

Перорально: таблетки по 250, 500,1000 мг;

250 мг/5 мл суспензия

Нитрофурантоин (генерик, Фурадантин, др.) Перорально: капсулы и таблетки по 50,

100 мг; 25 мг/5 мл суспензия; 25, 50,100 мг макрокристаллы (Макродантин)

Парентерально: 180 мг порошок для приготовления раствора для внутривенного введения

Норфлоксацин (Нороксин)

Перорально:таблетки по 400 мг

Новобиоцин (Албамицин)

Перорально: капсулы по 250 мг

Офлоксацин (Флоксин)

Перорально: таблетки по 200,300,400 мг Парентерально: 200 мг в 50 мл флаконах для внутривенного введения

Ванкомицин (генерик, Ванкоцин, Ванколед) Перорально: 125, 250 мг порошки;

1,10 г порошок для приготовления раствора Парентерально: 0.5,1, 5,10 г порошок для приготовления раствора для внутривенного введения

Избранная литература

Cunha В. A. Nitrofurantoin - An update. Obstet. Gynecol. Surv. 1989; 44: 399.

Edwards D. I. Nitroimidazole drugs - action and resistance mechanisms. (In two parts) J. Anti-microb. Chemother. 1993; 31: 9, 201.

Martin D. H. et al. A controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamidial urethritis and cervicitis. N. Engl. T. Med. 1992; 327: 921.

Mazzei T. et al. Chemistry and mode of action of macrolides. J. Antimicrob. Chemother. 1993; 31 (Suppl. C): 1.

Peters D. H., Clissold S. P. Clarithromicin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs, 1992; 44:117.

Radanst J. M. et al. Interaction of fluoroquinolones with other drugs: Mechanisms, variability, clinical significance, and management. Clin. Infect. Dis. 1992; 14: 272.

Stamm W. E., Hooten Т. M. Management of urinary tract infections in adults. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 1328.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!