Роберт А. О'Рейлли

Кровотечения и тромбозы являются следствием нарушений системы гемостаза. Угнетение гемостаза приводит к спонтанным кровотечениям, а стимуляция - к тромбообразованию. В этой главе обсуждаются препараты, применяемые для остановки кровотечения и для предотвращения и устранения тромбоза.

Механизмы

свертывания крови

Тромбогенез

Гемостаз - это спонтанная остановка кровотечения из поврежденного сосуда. Нормальные эндотелиальные клетки сосудов не являются тромбогенными, и циркулирующие тромбоциты и факторы тромбообразования не адгезируются на них. Немедленный гемостатический ответ поврежденного сосуда -это вазоспазм. В пределах нескольких секунд тромбоциты прилипают к обнажившемуся коллагену поврежденного эндотелия (адгезия тромбоцитов) и друг к другу (агрегация тромбоцитов). Затем тромбоциты теряют свои мембраны и образуют гелеобразную массу в процессе вязкого метаморфоза. Эти массы тромбоцитов быстро прекращают кровотечение, но для обеспечения длительной эффективности они должны закрепляться фибрином. Закрепление фибрином возникает в результате действия местных стимулов к свертыванию крови: обнаженных коллагеновых волокон поврежденных сосудов, мембран и высвобождаемого содержимого тромбоцитов (рис. 33-1). Местное образование тромбина не только высвобождает из тромбоцитов АДФ, который является сильным индуктором их аг регации, но и стимулирует синтез простагландинов из арахидоновой кислоты мембран тромбоцитов. Эти активные вещества, относящиеся к эйкозанои-дам (глава 18), делятся на две группы, которые дают противоположный эффект на тромбогенез. Тром-боксан А2 (ТХА2) синтезируется в тромбоцитах и вызывает тромбогенез и вазоконстрикцию. Проста-циклин (ПГ12) синтезируется в стенке сосудов и подавляет тромбогенез. Серотонин (5-НТ) также высвобождается из тромбоцитов, стимулируя дальнейшую агрегацию и вазоконстрикцию.

Тромбоцит играет центральную роль в нормальном гемостазе и всех тромбоэмболических заболеваниях. Белый тромб образуется в артериях, где имеется высокое давление, путем прилипания циркулирующих тромбоцитов к участкам аномального эндотелия описанным выше путем. Растущий тромб, состоящий из агрегирующихся тромбоцитов, препятствует кровотоку. Этот локальный стаз вызывает образование фибрина, и вокруг осевого белого тромба формируется красный тромб.

Красный тромб может образоваться вокруг белого по описанному механизму или de novo в венах с низким давлением путем прилипания тромбоцитов (как в артериях), но в сочетании с другими механизмами гемостаза. В итоге тромб состоит из сети фибрина с заключенными в ней эритроцитами и имеет удлиненный вид (типа хвоста). Этот “хвост” легко отсоединяется и в качестве эмбола попадает в легочные артерии. Хотя все тромбы являются смешанными, в артериях чаще всего встречаются тромбы с белым ядром, а в венах - с фибриновым хвостом. Артериальные тромбы приводят к серьезным заболеваниям, вызывая местную окклюзионную ишемию, а венозные тромбы могут вызвать эмболизацию отдаленных сосудов.

Рис. 33-1. Образование тромбоцитарного тромба - это быстрый многоэтапный процесс. Тромбоциты прилипают к обнажившемуся коллагену и активируются на месте повреждения эндотелия сосуда Активированные тромбоцита высвобождают аденозиндифосфат (АДФ), серотонин (5-НТ) и тромбоксан А2 (ТХА2), которые активируют другие тромбоциты. Связывание тромбина еще больше активизирует тромбоциты. На рисунке показаны три тромбоцита в процессе вязкого метаморфоза. Повышение уровня внутриклеточного кальция облегчает связывание фибриногена. Эти и другие вещества (не показаны на рисунке) оккупируют специфичные рецепторы на поверхности тромбоцитов 1

Свертывание крови

Кровь коагулируется путем трансформации растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин. Несколько циркулирующих белков взаимодействуют в каскадной серии протеолитических реакций. На каждом этапе тромбообразования фактор-зимоген (например, фактор VII) подвергается ограниченному протеолизу и становится активной протеазой (в данном случае - фактором Vila). Эта протеаза активирует следующий фактор тромбообразования (фактор IX), и так продолжается вплоть до образования нерастворимого фибрина. Растворимый предшественник фибрина фибриноген (фактор I) является субстратом для фермента тромбина (фактор На). Эта протеаза образуется во время коагуляции путем активации ее зимогена протромбина (фактора II). Протромбин связывается кальцием с фосфолипидом поверхности мем браны, на которой активированный фактор X (Ха) в присутствии фактора Va превращает его в циркулирующий тромбин. Некоторые из факторов свертывания крови являются мишенями для фармакотерапии (табл. 33-1).

Детали, каскада коагуляции еще не полностью известны. В соответствии с недавно предложенной теорией свертывания крови система активируется комплексом тканевого фактора TF и фактора VII (рис. 33-2). Этот комплекс подавляется и регулируется тканевым фактором подавления каскада коагуляции (TFPI). Пероральные антикоагулянты подавляют синтез нескольких факторов свертывания в печени. Гепарин ингибирует активность некоторых из этих активированных факторов. Эндогенные антикоагулянты белки С и S по механизму down-регуляции предотвращают усиление свертывания крови путем протеолиза факторов Va, Villa и XIa.

ТАБЛИЦА 33-1. Факторы свертываемости крови и препараты, которые на них действуют'

Компонент Используемый Препараты, или фактор синоним действующие на этот фактор

I

Фибриноген Гепарин (Ма); вар' фарин (синтез)

II

Протромбин

III

Тканевой тромбопластин

IV

Кальций

V

Проакцелерин Гепарин (Vila); вар-фарин (синтез)

VII

Проконвертин

VIII

Антигемофильный глобулин (AHG)

IX

Фактор Кристмаса, Гепарин (!Ха); вар-компонент плаз- фарин(синтез) менного тромбо-пластина(РТС)

X

Фактор Стюарта- Гепарин (Ха); вар-Прауэра фарин(синтез)

XI

Предшественник плазменного тром-бопластина(РТА)

XII

Фактор Хагемана

XIII

Фибринстабилизи-рующий фактор

Белки С и S

Варфарин (синтез)

Плазминоген

Тромболитические ферменты, аминокапроновая кислота

да они выходят за пределы зоны повреждения сосуда. Самые главные белки этой системы - а,-ан-типротеаза, агмакроглобулин, а2-антиплазмин и антитромбин III. Если эта система перегружена, то возникает диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), наблюдающееся после тяжелого поражения тканей, лизиса клеток при злокачественных новообразованиях, акушерских неотложных состояниях, например при отслоении плаценты, а также при бактериальном сепсисе.

Центральный процесс фибринолиза - это превращение неактивного плазминогена в протеолитический фермент плазмин. Поврежденные клетки высвобождают активаторы плазминогена. Плазмин изменяет вид тромба и ограничивает распространение тромбоза протеолитическим разрушением фибрина.

Для терапии важна регуляция протеолитической системы. Эффективным методом терапш*тром-ботических поражений является усиление фибринолиза. Фибринолитическую систему активируют тканевые активаторы плазминогена (t-PA), урокиназа и стрептокиназа (рис. 33-3). Наоборот, ингибирование фибринолиза защищает тромбы от лизиса и уменьшает кровотечение, обусловленное нарушением гемостаза. В клинике применяют такой ингибитор фибринолиза, как аминокапроновая кислота. Гепарин и пероральные антикоагулянты не влияют на механизм фибринолиза.

I. Базисная фармакология антикоагулянтов

Гепарин
Химические свойства и механизм действия

' На рис. 33-2 и в тексте даны дополнительные детали.

Химические свойства и механизм действия

Регуляция коагуляции и фибринолиза

Гепарин - это гетерогенная смесь сульфатиро-Коагуляция крови и тромбообразоваиие долж-ванных мукополисахаридов. Он связывается с поны происходить на минимальной площади, чтобыверхностью эндотелиальных клеток. Его биологи-обеспечить максимальный местный гемостаз в отческая активность зависит от плазменного ингиби-вет на травму или операцию и избежать диссеми-тора протеаз антитромбина III. Антитромбин ин-нированной коагуляции или нарушения кровото- гибирует протеазы факторов свертывания, образуя ка. Регулируют и ограничивают эти процессы двес ними эквимолярные стабильные комплексы. При основные системы: ингибирование фибрина и фибгсутствии гепарина эти реакции идут медленно, в ринолиз. присутствии гепарина их скорость возрастает в ты-

Плазма содержит ингибиторы протеаз, которьийчу раз. В коммерческом гепарине только одна быстро инактивируют коагуляционные белки, когреть молекул дает этот ускоряющий эффект и, еле-

Модель системы коагуляции крови

Рис. 33-2. Модель системы коагуляции крови. Вместе с тканевым фактором (TF) фактор VII образует активированный комплекс (VIIa-TF), который катализирует превращение фактора IX в активный фактор 1Ха. Эту же реакцию катализирует активированный фактор Х1а. Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) подавляет каталитическое действие комплекса VIIa-TF. Каскад функционирует по пути, показанному на рисунке, и на конечном этапе заканчивается превращением фибриногена в фибрин, который является необходимым компонентом тромба. Два основных антикоагулянта, гепарин и варфарин (пероральный антикоагулянт), ингибируют свертывание крови по-разному. Гепарин действует в крови и напрямую активирует иротивосвертывающую систему, особенно антитромбии III, который инактивирует факторы, помещенные на этой схеме в прямоугольники. Варфарин, действуя в печени, подавляет синтез факторов, заключенных на схеме в кружочки. Белки С и S дают противосвертывающий эффект, разрушая активированные факторы Va, Villa и XIa

довательно, обладает антикоагулянтной активностью. Активные молекулы гепарина прочно связываются с антитромбином и вызывают изменения конформации. При этом обнажаются его активные участки, которые быстро связываются с протеазами - активированными факторами свертывания. Таким образом, гепарин катализирует антитром-бин-протеазную реакцию и при этом не расходуется в ней. Как только образуется антитромбин-про-теазный комплекс, гепарин высвобождается в интактной форме и способен снова связываться с новой молекулой антитромбина.

Антитромбинсвязывающая часть коммерческого гепарина состоит из повторяющихся сульфати-рованных дисахаридных единиц (Б-глюкозамин-Ь-идуроновой кислоты и Б-глюкозамин-О-глюкуроновой кислоты) (рис. 33-4). Фракции гепарина с высокой мол. м. и высокой аффинностью к антитромбину выраженно подавляют коагуляцию крови. Мол. м. этих фракций варьирует в пределах 5000-30 ООО. Фракции с низкой мол. м. подавляют активированный фактор X, но дают меньший эффект по отношению к тромбину и коагуляции в целом, чем фракции высокомолекулярного гепарина. Эноксапарин, представляющий собой одну из многих фракций гепарина с низкой мол. м., одобрен FDA для первичной профилактики тромбоза глубоких вен после восстановительных операций на бедре. Мол. м. эноксапарина находится в пределах 2000-6000. Некоторые из гепаринов с низкой мол. м. по сравнению с обычным гепарином обладают такой же или большей эффективностью; для

между концентрацией гепарина и его влиянием на коагуляцию обычно достаточно низкая. Поэтому активность обычного гепарина (высокомолекулярного) стандартизируется путем биологического исследования. Гепарин натрия (USP) должен содержать по меньшей мере 120 USP единиц в 1 мг. Обычно используют натриевую соль гепарина, но в той же степени эффективна и кальциевая соль. Литиевая соль гепарина применяется in vitro как антикоагулянт для проведения анализов крови. Коммерческий гепарин получают из слизистой оболочки кишечника свиней и из бычьего легкого. Энок-сапарин производят из того же сырья, что и обычный гепарин, но дозы измеряют в миллиграммах.

Токсичность

Главный побочный эффект гепарина - кровотечения. Риск можно снизить путем тщательного отбора пациентов, контролем дозы и измерением парциального тромбопластинового времени (ПТВ). Особенно часто подвержены этому осложнению пожилые женщины и пациенты с почечной недостаточностью. Так как гепарин имеет животное происхождение, он должен аккуратно использоваться у больных, склонных к аллергии. У некоторых больных отмечали повышенное выпадение волос и обратимую алопецию. При длительной гепаринотерапии могут возникнуть остеопороз и спонтанные переломы. Гепарин ускоряет липидемию после приема пищи, влияя на высвобождение липопротеид-липазы из тканей.

У 25 % пациентов гепарин вызывает преходящую тромбоцитопению, а у 5 % - тяжелую тромбоцитопению. Незначительное снижение количества тромбоцитов возникает вследствие вызванной гених характерны меньшая частота кровотечений, более высокая биодоступность при подкожных инъекциях, меньшая необходимость в мониториро-вании и менее частые приемы (достаточно одного или двух раз в день).

Так как коммерческий гепарин состоит из целого семейства молекул с разной мол. м., корреляция парином агрегации, а значительное - из-за образования антител к тромбоцитам. Следствием вызванной гепарином агрегации тромбоцитов может быть парадоксальная тромбоэмболия. При назначении гепарина нужно учитывать следующие моменты: необходимо регулярно исследовать количество тромбоцитов; гепарин может вызвать серьезную тромбоцитопению, приводящую к кровотечениям; образование любого нового тромба может быть связано с использованием гепарина; тромбоэмболические осложнения, которые предположительно вызваны применением гепарина, лечатся прекращением его введения и назначением при необходимости оральных антикоагулянтов.

Структура гепарина

Рис. 33-4. Структура гепарина. Приведенный отрезок полимера иллюстрирует структурные особенности гепарина, но последовательность дисахаридных мономеров выбрана произвольно. Кроме представленных здесь мономеров, в молекулу могут быть включены не О-сульфатированные или З-О-сульфатированные глюкозамины. Гепарин обладает свойствами сильной кислоты, так как содержит большое количество анионов сульфата и карбоксильных групп. GlcN - глюкозамин; IdUA - идуроновая кислота; GlcUA - глюкуроновая кислота (Из: Lindahl U. et al. Structure and biosynthesis of heparinlike polysaccharides. Fed. Proc. 1977; 36:19.)

Противопоказания

Гепарин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к нему, при активных кровотечениях, гемофилии, тромбоцитопении, пурпуре, тяжелой гипертензии, внутричерепном кровоизлиянии, инфекционном эндокардите, активном туберкулезе, язвенных поражениях ЖКТ, угрозе прерывания беременности, висцеральной карциноме, тяжелых заболеваниях печени или почек. Гепарин не следует давать пациентам во время или после операции на головном или спинном мозге или глазах, при люмбальной пункции или региональной анестезии. Беременным гепарин следует назначать только по строгим показаниям, несмотря на незначительное прохождение препарата через плаценту.

Пути введения и дозирование

Показания к применению гепарина приведены в разделе, посвященном клинической фармакологии. Обычно при концентрации гепарина в плазме 0.2 ЕД/мл предотвращается развитие легочных эмболов у пациентов с венозным тромбозом. Такая концентрация гепарина продлевает ПТВ в 2-2.5 раза по сравнению с контролем. Степень антикоагуляции следует поддерживать постоянной на протяжении курса непрерывной внутривенной терапии гепарином. При периодическом назначении гепарина ПТВ необходимо измерять непосредственно перед каждым введением гепарина для коррекции дозы, чтобы показатель в 2-2.5 раза превышал контрольные значения.

Постоянное внутривенное введение гепарина проводится инфузионным насосом. После началь ной болюсной инъекции 5000-10 000 ЕД для поддержания ПТВ на необходимом уровне требуегся постоянное введение примерно 900 ЕД/ч, или 1015 ЕД/кг/ч. Пациентам в острой стадии легочной эмболии в связи с повышенным клиренсом гепарина в течение первых нескольких суток требуются большие дозы. При периодическом внутривенном введении гепарина каждые 4 часа необходимо 75100 ЕД/кг. Подкожное введение гепарина для профилактики проводится малыми дозами по 5000 ЕД каждые восемь или двенадцать часов. Гепарин не следует вводить внутримышечно из-за опасности развития гематомы в месте инъекции. Эноксапарин назначают в дозе 30 мг два раза в сутки перед операциями на бедре.

Обратимость действия гепарина

Избыточное антикоагулянтное действие гепарина лечат прекращением введения препарата. При возникновении кровотечения показано введение антагониста типа протамина сульфата. Протамин - это пептид с сильными основными свойствами, который соединяется с гепарином в ионную пару с образованием стабильного комплекса, не обладающего антикоагулянтной активностью. На каждые 100 ЕД гепарина, которые требуется нейтрализовать, вводят 1 мг протамина сульфата внутривенно; скорость введения не должна превышать 50 мг за 10 минут. Не следует вводить избыток протами-на, так как это тоже может вызвать антикоагулянтный эффект.

Гирудин

В течение ряда лет хирурги использовали медицинских пиявок (Нг^о medicinalis) для предотвращения тромбоэмболий мелких сосудов при пластических операциях на кисти. Гирудин - это сильный и специфический ингибитор тромбина, получаемый из пиявок, а в настоящее время и с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Его действие не зависит от антитромбина III, следовательно, он может инактивировать связанный с фибрином тромбин в тромбах. Гирудин не дает значительного эффекта на тромбоциты или время кровотечения. Как и гепарин, его применяют парентерально, мониторируя ПТВ. Гирудин уже прошел доклинические испытания на животных и теперь исследуется в клинических условиях.

Варфарин и кумариновые антикоагулянты
Химические свойства и фармакокинетика

Клиническое применение кумариновых антикоагулянтов началось с открытия антикоагулянтного действия вещества, которое образуется в загрязненном сладком клеверном силосе. Вещество вызывало дефицит протромбина плазмы с последующими геморрагическими осложнениями у скота. Это токсическое соединение оказалось бисгидрок-сикумарином и затем было синтезировано как ди-кумарол. Дикумарол и родственные ему соединения, особенно варфарин (рис. 33-5), не только применяются как антикоагулянты, но и широко используются для уничтожения грызунов. Эти средства часто называют “пероральными антикоагулянтами”, так как в отличие от гепарина их применяют перорально. Самый надежный препарат этой группы - варфарин, другие же родственные ему средства почти не применяются в США.

Варфарин обычно назначают в виде натриевой соли, имеющей биодоступность 100 %. Более 99 % рацемической смеси варфарина связывается с альбумином плазмы, что может быть причиной неболь шого объема распределения (захват альбумином), длительного периода полувыведения из плазмы (36 часов) и незначительной экскреции неизмененной формы с мочой. Варфарин, применяемый в клинике, является рацемической смесью, состоящей из равных количеств двух оптических изомеров. Левовращающий 5-варфарин в 4 раза сильнее правовращающего Я-варфарина. Это полезно знать для понимания стереоселективных взаимодействий варфарина и некоторых других препаратов.

Механизм действия

Кумариновые антикоагулянты блокируют 7-карбоксилирование нескольких глутаминовых остатков протромбина, а также факторов VII, IX и X и эндогенного антикоагулянтного белка С (рис. 33-2). Блокада приводит к образованию неполных молекул, которые являются биологически неактивными в процессе коагуляции. Это карбок-силирование физиологически связано с окислительной дезактивацией витамина К. Антикоагулянты ингибируют восстановление неактивного эпоксида витамина К в его активную гидрохиноновую форму (рис. 33-6). Мутационные изменения основного фермента, катализирующего эту реакцию (специфической редуктазы), могут привести к генети-

Структура некоторых пероральных антикоагулянтов и витамина К

Рис. 33-5. .Структура некоторых пероральных антикоагулянтов и витамина К. Отмеченный звездочкой атом углерода варфарина является асимметричным центром

ления синтеза факторов свертывания. Задержка максимального проявления гииопротромбинеми-ческого эффекта от одного до трех дней после достижения пиковых концентраций в плазме может быть описана моделью, которая основана на соотношении концентрации препарата в плазме и снижения синтеза факторов свертывания. Разные пероральные антикоагулянты отличаются только периодом полувыведения из плазмы.

Рис. 33-6. Цикл витамина К - метаболические превращения витамина, связанные с синтезом витамин К-зави-симых факторов свертывання крови. Витамины К) или К2 активируются восстановлением до гидрохиноновон формы (КН2). Ступенчатая активация до эпоксидной формы витамина К (КО) связана с карбоксилированием протромбина ферментом карбоксилазой. Реактивация эпоксида витамина К - это варфаринзависимый этап.

R в молекуле витамина К является 20-углеродной фитильной боковой цепыо витамина К, и 30-65-углеродной полипренильной боковой цепыо витамина К2

ческой резистентности к варфарину у человека и, особенно, у крыс.

Действие варфарина начинается отсроченно - через 8-12 часов после приема. Его антикоагулянтный эффект является следствием изменения баланса между частичным подавлением синтеза активного витамина К и неизмененной деградацией четырех витамин К-зависимых факторов свертывания. Возникающее подавление коагуляции зависит от скорости их деградации в кровотоке (рис. 33-7). Периоды полувыведения факторов VII, IX, X и II равны, соответственно, 6, 24, 40 и 60 часов. Более высокие начальные дозы варфарина (почти до 0.75 мг/кг) ускоряют начало антикоагулянтного действия. В еще более высоких дозах исчезает зависимость времени начала действия от дозы. Единственный эффект, который при этом достигается,- более длительное повышение концентрации препарата в плазме выше уровня, требуемого для подав-

Токсичность

Варфарин легко проникает через плаценту и может вызывать геморрагические нарушения у плода. Более того, варфарин может действовать на белки плода, имеющие у-карбоксиглутаматные остатки; этот препарат может приводить к серьезным аномалиям развития плода, обусловленным нарушениями развития костей. Следовательно, варфарин противопоказан при беременности. Иногда во время первых недель терапии при снижении активности белка С возникает некроз кожи. В редких случаях эта же причина приводит к развитию инфарктов груди, жировых тканей, кишечника и конечностей. Патологические повреждения при геморрагическом инфаркте связаны с тромбозом вен. Это позволяет предположить, что причиной инфаркта является вызванное варфарином снижение синтеза белка С.

Введение и дозирование

Лечение варфарином следует начинать с малых доз 2-5 мг, а не с принятых в прошлом больших нагрузочных доз. Начальная коррекция протромбинового времени занимает примерно одну неделю, что обычно достигается при переходе на поддерживающую дозу 5-7 мг/день. Протромбиновое время следует повышать до уровня, который составляет 25 % от нормальной активности; на этом уровне обычно проводится поддерживающая терапия. Когда активность падает ниже 20%, дозу варфарина надо сократить до увеличения активности выше 20 %.

Недавно было предложено выражать в единицах международного нормализованного отношения (International Normalized Ratio - INR) терапевтический диапазон для пероральных антикоагулянтов. INR - это соотношение протромбинового времени у больного и в контроле, полученном при использовании чувствительного тромбопластина мозга человека (а не менее чувствительного тромбо-

Активность четырех витамин К-зависимых факторов свертывания и протромбиновое время, выраженное в единицах INR, как функция времени после начала введения варфарина

Рис. 33-7. Активность четырех витамин К-зависимых факторов свертывания и протромбиновое время, выраженное в единицах INR, как функция времени после начала введения варфарина. Истинный протромбин (фактор II) обладает периодом полувыведения 60 часов, поэтому для достижения терапевтических концентраций требуется несколько дней лечения пластина мозга кролика, применяемого в Северной Америке) (Poller, 1992). Рандомизированные проспективные исследования с использованием системы INR обосновали применение меньших, чем обычно, доз антикоагулянтов с меньшей частотой геморрагических осложнений без проигрыша в эффективности при использовании по многим терапевтическим показаниям. Анализ результатов нескольких клинических испытаний позволил дать рекомендации по коррекции доз препарата для достижения INR 2.5-3.5 (Eckman, 1993). (INR, равное 3, соответствует соотношению протромбинового времени 1.6 в лабораториях Северной Америки.)

Лекарственные взаимодействия

Пероральные антикоагулянты часто взаимодействуют с другими препаратами и изменяют свой эффект при разных заболеваниях. Эти взаимодействия можно разделить на фармакокинетические и фармакодинамические (табл. 33-2). Механизмы фармакокинетического взаимодействия включают индукцию ферментов, ингибирование ферментов и снижение связывания ферментов белками плазмы. К фармакодинамическим механизмам относятся синергизм (нарушение гемостаза, снижение синтеза факторов свертывания, например при заболевании печени), конкурентный антагонизм (витамин К) и нарушение механизма физиологического контроля уровня витамина К (наследственная резистентность к пероральным антикоагулянтам).

Самые серьезные взаимодействия с варфари-ном - это те, которые повышают его антикоагулянтное действие и риск кровотечений. Наиболее опасными из них являются фармакокинетические реакции с пиразолонами - фенилбутазоном и сульфин-пиразоном. Эти препараты не только усиливают ги-попротромбинемию, но и подавляют функцию тромбоцитов и могут вызывать образование язв в ЖКТ (глава 35). Механизм их гипопротромбине-мического действия - стереоселективное подавление окислительной метаболической трансформации 5-варфарина и вытеснение связанного с альбумином варфарина с соответствующим ростом его свободной фракции. Метронидазол, миконазол и триметоприм-сульфаметоксазол также стереосе лективно подавляют метаболическую трансформацию 5-варфарина, а амиодарон, дисульфирам и ци-метидин ингибируют метаболизм обоих его изомеров. При приеме аспирина, заболеваниях печени и гипертиреоидизме происходит фармакодинамическое усиление эффектов варфарина: в первом случае путем действия на функцию тромбоцитов, в двух остальных - путем повышения скорости метаболизма факторов свертывания. Цефалоспорины третьего поколения уничтожают бактериальную флору ЖКТ, которая синтезирует витамин К, и, как и варфарин, напрямую подавляют редуктазу эпоксида витамина К. Гепарин продлевает протромбиновое время, ингибируя активность некоторых факторов свертывания.

Барбитураты и рифампин вызывают значительное снижение антикоагулянтного эффекта, индуцируя ферменты печени, которые отвечают за трансформацию рацемического варфарина. Холестир-амин связывает варфарин в кишечнике и снижает его абсорбцию и биодоступность.

Фармакодинамическое ослабление антикоагулянтного эффекта происходит при применении витамина К (повышение синтеза факторов свертывания), диуретиков хлорталидона и спиронолактона (концентрирование факторов свертывания), при наследственной резистентности (мутационное изменение основного фермента цикла реактивации витамина К) и гипотиреоидизме (снижение скорости метаболизма факторов свертывания).

Этанол, фенотиазины, бензодиазепины, ацетаминофен, наркотики, индометацин и большинство антибиотиков не оказывают значительного влияния на эффективность антикоагулянтной терапии.

Устранение эффекта

Избыточный антикоагулянтный эффект и кровотечения вследствие приема варфарина можно устранить при прекращении приема препарата и введении больших доз витамина К, (фитонадиона) и свежезамороженной плазмы или концентратов фактора IX (например, Конин или Проплскс), которые также содержат большое количество протромбинового комплекса. Исчезновение эффекта коррелирует не с концентрацией варфарина в плазме, а с восстановлением нормальной активности факторов свертывания. Незначительный избыток антикоагулянтного действия корректируется просто прекращением приема препарата. При серьезных кровотечениях требуются большие дозы витамина К| внутривенно инфузиями по 50 мг, концентратов фактора IX, а иногда даже трансфузии цельной крови.

Аналоги и варианты

Другие антагонисты витамина К, кроме варфа-рина, применяются редко, так как они либо менее эффективны, либо более токсичны. Дикумарол всасывается неполностью и часто вызывает неприятные симптомы со стороны ЖКТ. Фенпрокоумон обладает длительным периодом полувыведения -6 дней. Препараты индандионовой группы (фенин-

ТАБЛИЦА 33-2. Фармакокинетические и фармакодинамические влияния лекарств и состояния организма на действие пероральных антикоагулянтов

Повышение протромбинового времени

Снижение протромбинового времени

Фармакокинетическое

Фармакодинамическое

Фармакокинетическое

Фармакодинамическое

Амиодарон

Препараты

Барбитураты

Препараты

Циметидин

Аспирин

Холестирамин

Диуретики

Дисульфирам

(высокие дозы)

Рифампин

Витамин К

Метронидазол!

Цефалоспорины

Факторы организма

Миконазол!

(третье поколение)

Наследственная

Фенил бутазон

Гепарин

резистентность

Сульфинпиразон!

Факторы организма

Гипотиреоидизм

Триметоприм-

Заболевания печени

сульфаметоксазол!

Гипертиреоидизм

' Стереоселективно подавляет окислительный метаболизм S-варфарина в рацемическом варфарине.

дион и дифенадион) имеют потенциально серьезные побочные эффекты в отношении почек и печени и практически не используются в клинике.

II. Базисная фармакология фибринолитиков

Фибринолитические препараты быстро лизируют тромбы, катализируя образование сериновой протеазы плазмина из ее предшественника-зимоге-на - плазминогена (рис. 33-3). Эти препараты при внутривенном введении вызывают общую литическую реакцию. Вследствие этого разрушаются как тромбоэмболические тромбы (собственно мишени), так и защитные гемостатические тромбы. Для снижения неселективных системных эффектов было предложено два подхода. Первый заключается в интраартериальном введении фибринолитика, например в коронарные артерии, что снижает системный эффект, локализуя действие препарата. При втором используются лекарства нового поколения фибринолитиков - активаторы тканевого плазминогена, что вызывает лизис тромбов с менее выраженным системным разрушением фибриногена.

К сожалению, их отличия от препаратов первого поколения (стрептокиназы) незначительны.

Стрептокиназа, анистреплаза, тканевой активатор плазминогена и урокиназа
Фармакология

Стрептокиназа - это белок, синтезируемый стрептококками, который связывается с проактиватором плазминогена. Этот ферментный комплекс катализирует конверсию неактивного плазминогена в активный плазмин. Урокиназа - фермент человека, синтезируемый почками и напрямую превращающий плазминоген в плазмин. Наличие в крови ингибиторов плазмина делает невозможным его применение для лизиса тромбов, а отсутствие ингибиторов урокиназы и стрептоки-наза-проактиваторного комплекса позволяют их использовать с этой целью. Образуемый этими активаторами внутри тромба плазмин защищен от антиплазминов крови, что позволяет ему разрушать тромб изнутри. Анистреплаза (анизоилированный плазминоген-стрептокиназный активатор-ный комплекс, anisoylated plasminogen streptokinase activator complex - APSAC) состоит из очищенного человеческого плазминогена и бактериальной стрептокиназы, ацилированной для защиты активной группы. При введении анистреплазы ацильная группа спонтанно гидролизуется, освобождая активированный стрептокиназа-проакти-ваторный комплекс. Этот препарат дает возможность проводить быстрые внутривенные инъекции, имеет большую селективность в отношении разрушения тромба (то есть в большей степени действует на плазминоген, связанный с тромбами, чем на свободный плазминоген крови) и большую тромболитическую активность.

Плазминоген может активироваться и эндогенно тканевыми активаторами плазминогена (t-PA). Эти активаторы действуют преимущественно на плазминоген, связанный с фибрином, который (теоретически) ограничивает фибринолиз только в местах образования тромбов, что позволяет избежать системных эффектов. Человеческий t-PA производится по технологии рекомбинантной ДНК.

Показания и дозирование

Внутривенное использование фибринолитиков показано в случаях множественной легочной эмболии, которая в то же время недостаточно массивна для хирургического вмешательства. Внутривенные фибринолитики используют и в случаях тромбоза центральных глубоких вен, например при синдроме верхней полой вены и восходящем тромбофлебите подвздошно-бедренных вен. Они также применяются интраартериально, особенно при заболеваниях периферических сосудов.

Тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда требует тщательного отбора пациентов, использования специфических тромболитиков и продуманной вспомогательной терапии. По вопросу безопасности и эффективности t-PA по сравнению с другими тромболитиками существуют значительные разногласия. Были проведены обширные рандомизированные клинические испытания, в которых t-PA сравнивалась со стрептокиназой по показателям рестеноза, функции желудочков и смертности (Cobbe, 1992). В одном из них установлено, что t-PA более эффективен в остром периоде (Topol, 1993), в другом - нет (ISIS-3, 1992).’ Более того, частота геморрагических инсультов при примене нии АРА в 2 раза превышала таковую при использовании стрептокиназы. Таким образом, преимущество какого-либо препарата пока не является очевидным. Однако стрептокиназа в 5-10 раз дешевле, чем другие препараты. Р-Блокаторы и аспирин улучшают результаты тромболитической терапии, а подкожное введение гепарина не дает эффекта.

Стрептокиназа вводится путем внутривенной инфузии в нагрузочной дозе 250 ООО ЕД, а затем в дозе 100 ООО ЕД/ч в течение 24-72 часов. У пациентов с антистрептококковыми антителами могут появиться лихорадка, аллергические реакции и развиться терапевтическая резистентность. Урокиназу вводят в нагрузочной дозе 300 000 ЕД за 10 минут, потом дают поддерживающую дозу 300 000 ЕД/ч в течение 12 часов. Нагрузочная доза альтеплазы (АРА) при внутривенной инфузии составляет 60 мг в течение 1 часа, затем вводят 40 мг со скоростью 20 мг/ч. Анистреплазу дают в виде одной внутривенной инъекции в количестве 30 ЕД за 3-5 минут. Курс фибринолитической терапии стоит дорого: сотни долларов при использовании стрептокиназы, тысячи - при использовании урокиназы, анистреплазы или АРА. По окончании фибринолитической терапии следует вводить гепарин, а затем переходить на варфарин. Эффективность тромболитической терапии в отношении снижения смертности и необходимости в последующей чрескожной коронарной ангиопластике еще не определена. Инт-ракоронарное введение тромболитических препаратов задерживает начало терапии, усложняет клинический анализ и может снизить эффективность.

III. Базисная фармакология

антитромбоцитарных

средств

Функция тромбоцитов регулируется тремя типами веществ. Первая группа состоит из соединений, образуемых вне тромбоцитов, которые затем взаимодействуют с их мембранными рецепторами (например, катехоламины, коллаген, тромбин и простациклин). Ко второй категории относятся вещества, образуемые в тромбоците, которые тоже взаимодействуют с рецепторами мембраны, например АДФ, простагландин D2, простагландин Е2 и серотонин (рис. 33-1). К третьей категории принадлежат агенты, образуемые внутри тромбоцитов и действующие внутри них, например простагланди-новые эндоперикиси и тромбоксан Аъ цАМФ и цГМФ, а также ион кальция. Из этого списка веществ можно определить две мишени для действия средств, ингибирующих тромбоциты: подавление метаболизма простагландинов (аспирин) и подавление АДФ-стимулируемой агрегации тромбоцитов (тиклопидин).

Аспирин

Простагландин тромбоксан А2 - это продукт превращения арахидоновой кислоты, который заставляет тромбоциты менять форму, высвобождать гранулы и агрегировать (глава 18). Препараты, которые подавляют эти реакции, вмешиваются в процесс агрегации тромбоцитов in vitro и продлевают время кровотечения in vivo. Аспирин является прототипом этого класса средств. Те вещества, которые модулируют концентрацию цАМФ в тромбоцитах, не продлевают время кровотечения. Однако для профилактики тромбозов можно использовать коррекцию диеты. Ненасыщенная жирная эйкозапен-таеновая кислота, содержание которой высоко в пище эскимосов, вызывает образование простаглан-дина 13-антиагреганта, похожего на простациклин.

Аспирин подавляет синтез тромбоксана А2 путем необратимого ацетилирования фермента цик-лоокснгеназы (глава 18). Так как безъядерные тромбоциты не могут синтезировать белки, то в течение их 10-дневной жизни они не будут образовывать новые ферменты. Другие нестероидные противовоспалительные средства (в том числе другие салици-латы) также подавляют циклооксигеназу, но их ингибиторное действие короче, так как они не ацети-лируют фермент, то есть их эффект обратим.

С целью оценки применения аспирина для первичной профилактики смертности от сердечнососудистых заболеваний (то есть для предотвращения первого инфаркта миокарда) были проведены два больших проспективных рандомизированных исследования на здоровых американских и британских врачах в течение 4-5 лет. В американском исследовании установлено значительное снижение частоты несмертельного инфаркта миокарда (и было досрочно завершено вследствие этого результата), а британское исследование не выявило значительных изменений. Более того, оно подтвердило имевшиеся ранее доказательства того, что прием 500 мг в день аспирина повышает частоту развития язвенной бо лезни и желудочно-кишечных кровотечений. Таким образом, соотношение риска и пользы употребления аспирина в качестве профилактического препарата, продающегося без рецепта, не вполне очевидно при наличии гипертензии или язвенной болезни.

FDA одобрила применение 325 мг/день аспирина для первичной профилактики инфаркта миокарда, но требует осторожности при таком приеме аспирина, кроме тех случаев, когда он дополняется прекращением курения, снижением холестерина плазмы крови и снижением артериального давления. Значительное (в 8 раз) уменьшение частоты ожидаемых смертей от сердечно-сосудистых заболеваний для контрольной и экспериментальной групп в плацебо-контролируемом двойном слепом американском исследовании показало высокую значимость здорового образа жизни образованных и заинтересованных в своем здоровье врачей. Метаанализ многих опубликованных исследований по аспирину и другим антитромбоцитарным средствам подтверждает ценность этих мер при вторичной профилактике сосудистых осложнений у пациентов с подобными нарушениями в анамнезе.

Тиклопидин

Тиклопидин подавляет агрегацию тромбоцитов, ингибируя АД Ф-зависимые реакции тромбоцитов. В отличие от аспирина этот препарат не действует на метаболизм простагландинов. В рандомизированных клинических испытаниях тиклопидина установлено, что он эффективен для предотвращения сосудистых осложнений у пациентов с преходящими ишемическими приступами, инсультами и нестабильной стенокардией. Побочные эффекты включают тошноту, диспепсию и диарею почти у 20 % больных, геморрагии у 5 %, лейкопению у 1 % пациентов. Лейкопению диагностируют при регулярных наблюдениях за показателями белой крови в течение первых трех месяцев лечения. Принимают тиклопидин по 250 мг два раза в день. Он особенно полезен пациентам, которые не переносят аспирин. Могут быть эффективными дозы тиклопидина менее 500 мг/день, при этом возникает меньше осложнений.

Р-Адреноблокаторы

Были проведены многочисленные клинические испытания по оценке эффекта (З-адреноблокаторов при вторичной профилактике инфаркта миокарда или других изменений сердечно-сосудистой системы после первого инфаркта. В норвежском многоцентровом исследовании тимолола были использованы надежные исследовательские и статистические методы. Установлено, что назначение тимолола приводит к достоверному снижению общего числа смертей (рис. 10-8), и препарат был одобрен FDA для использования в качестве профилактического средства после инфаркта миокарда. Является ли этот эффект результатом прямого действия на коагуляцию, неизвестно.

IV. Клиническая фармакология препаратов, применяемых для лечения тромбоза

История лекарственной терапии тромбоэмболий полна примеров неосуществленных обещаний вследствие злоупотребления новыми антитромботическими препаратами. Средства появлялись и исчезали до того, как становилась возможной полновесная их оценка, как, например, в случае применения пероральных антикоагулянтов при инфаркте миокарда и при операциях на бедре. Профилактический прием низких доз гепарина в общей хирургии был скомпрометирован его чрезмерным использованием сразу после появления доказательств его эффективности. Антиагреганты широко применяли еще до того, как была доказана их эффективность.

Венозный тромбоз
Антитромботическое лечение

А. Профилактика. Первичная профилактика венозного тромбоза уменьшает частоту возникновения и смертность от эмболии легочных сосудов. С этой целью используют гепарин. Периодическое подкожное введение низких доз гепарина является эффективной профилактической мерой. Эффективны также пероральные антикоагулянты, но риск кровотечения и необходимость лабораторного контроля протромбинового времени ограничивают их использование с целью профилактики (исключение - больные с искусственными клапанами сердпа). Раннее начало активных движений после операции уменьшает венозный застой. Периодическая наружная пневматическая компрессия ног также является эффективным методом послеоперационной профилактики. В настоящее время эноксапа-рин (низкомолекулярный гепарин) одобрен для профилактики только у пациентов при протезировании тазобедренного сустава. Тромбоциты играют меньшую роль при венозном тромбозе, чем при артериальном; эффективность антитромбоцитарных препаратов при венозном тромбозе непостоянна.

Б. Лечение имеющегося заболевания. Имеющийся венозный тромбоз лечат максимальными дозами гепарина и варфарина. Гепарин используют в течение первых 7-10 дней, причем в последние 3-5 из этих дней начинают прием варфарина. Лечение варфарином продолжается после выписки из больницы еще от шести недель (после первого эпизода) до шести месяцев (после повторных эпизодов). Эмболии легочных сосудов лечат таким же образом. Маленькие тромбы в венах голени часто лечат без антикоагулянтов. Риск, стоимость и неудобство ненужного антикоагулянтного лечения значительно превышают таковые при венографии, которая является точным диагностическим тестом. Только одна треть пациентов с подозрением на тромбоз глубоких вен на самом деле страдает этой патологией.

У пациентов с повторными тромбозами и наличием такой же патологии в семейном анамнезе следует подозревать дефицит белков С или S. Таким больным может быть полезен концентрат антитромбина III. Он помогает преодолеть резистентность к гепарину при дефиците антитромбина III.

Беременность

Варфарин хорошо проходит через плаценту. Он может вызывать кровотечения в любом триместре беременности, а также дефекты развития при введении в первом триместре. Поэтому тромбоэмболии у беременных следует лечить гепарином, лучше всего подкожно. При беременности необходимо лабораторное мониторирование антикоагулянтного эффекта.

Фибринолитическая терапия

Раннее лечение фибринолитиками не очень массивной эмболии легочной артерии может повысить выживаемость и сохранить легочную функцию.

Стандартный курс фибринолитической терапии затем дополняется назначением антикоагулянтов: гепарина и варфарина. Из-за возможности кровотечений следует избегать сочетания такого лечения с хирургическим. Эти препараты противопоказаны после недавней операции и пациентам с метастазами рака, инсультом или геморрагическими заболеваниями.

Артериальный тромбоз

У пациентов с артериальными тромбами происходит избыточное потребление тромбоцитов. Таким образом, при транзиторных ишемических приступах, инсультах или нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда показано лечение анти-тромбоцитарными препаратами типа аспирина или тиклопидина. При стенокардии или инфаркте эти средства часто сочетают с Р-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов и фибринолитической терапией.

V. Антигеморрагические средства

Витамин К

Витамин К действует на протромбин и факторы VII, IX и X, участвуя в их пострибосомальной модификации. Тяжелая печеночная недостаточность приводит к снижению синтеза белка и геморрагическому диатезу, который не реагирует на лечение витамином К.

Витамин К - это жирорастворимое вещество, которое в больших количествах содержится в зеленых листьях овощей. Потребность организма в витамине К низкая, так как он синтезируется еще и бактериальной флорой кишечника. Существуют две естественные формы витамина - К, и К2. Витамин К| (рис. 33-5) присутствует в пище и называется фитонадионом. Витамин К2 находят в тканях человека, он синтезируется бактериями кишечника и называется менахиноном.

Витамины К, и К2 всасываются только с солями желчных кислот. Витамин К, выпускается в таблетках по 5 мг и ампулах по 50 мг. Эффект проявляется только через 6 часов, но развивается полностью уже через 24 часа, когда происходит коррек ция снижения активности протромбина из-за избытка варфарина или недостатка витамина К. Внутривенное введение витамина К, должно проводиться медленно, так как быстрое введение может вызвать одышку, боли в груди, спине и даже смерть. Витамин К, в настоящее время вводят всем новорожденным для предотвращения геморрагий при дефиците витамина К, которые особенно часто встречаются у недоношенных новорожденных. Водорастворимую соль витамина К3 (менадион) нельзя применять в клинике. Она особенно неэффективна при лечении передозировки варфарина. Дефицит витамина К часто возникает у госпитальных больных в отделениях интенсивной терапии вследствие плохого питания, особенно парентерального, недавних операций, множественной антибиотикотерапии и уремии.

Фракции плазмы

Дефицит факторов коагуляции может вызвать кровотечение (табл. 33-3). Спонтанное кровотечение возникает, когда уровень фактора становится ниже 5 % от нормы. Дефицит фактора VIII (классическая гемофилия, или гемофилия А) и дефицит фактора IX (болезнь Кристмаса, или гемофилия В) являются наиболее частыми наследуемыми дефектами коагуляции. Для их лечения применяют концентрированные фракции плазмы. Однако боязнь вирусного гепатита и СПИДа привела к снижению популярности такой терапии. Для оптимального использования терапевтических средств необходима постановка специфического диагноза дефицита фактора и определение его активности в плазме. Существует много наследственных и приобретен-

ТАБЛИЦА 33-3. Лечебные средства для коррекции нарушений коагуляции’

Фактор

Патологическое состояние(болезнь)

Концентрация(%)

относительно нормы для гемостаза?

Период полувыведения (дни) инфузируемого фактора

Лечебное средство

I

Афибриногенемия, синдром отсутствия фибрина

40

4

Фибриноген плазмы, криопреципитат

II

Дефицит протромбина

40

3

Концентрат (фактор IX-протромбиновый комплекс)

V

Дефицит фактора V

20

1

Свежезамороженная плазма

VII

Дефицит фактора VII

Неизвестна

U

Концентрат(некоторые препараты фактора IX)

VIII

Гемофилия А (классическая) Болезнь Виллебранда

25-35

30

’k

Неизвестен

Плазма, криопреципитат и другие концентраты фактора УЛЬ

IX

Гемофилия В

(болезнь Кристмаса)

25

1

Плазма, фактор IX-протромбиновый комплекс

X

Дефект фактора Стюарта-Прауэра

25

1‘/2

Плазма, концентрат (некоторые препараты фактора IX)

XI

Дефицит РТА

Неизвестна

3

Свежезамороженная плазма

XII

Дефект фактора Хагемана

Не требуется

Неизвестен

Лечения не требуется

XIII

Дефицит фибринстабилизи-рующего фактора

2

6

Свежезамороженная плазма

AT III

Антитромбин III

80

3

Концентрат (АТ Ш-специфи-

ческий)

¦ Из: Biggs R. (ed.): Human Blood Coagulation, Haemostasis, and Thrombosis, 2nd ed. Blackwell, 1976. г Непосредственно после инфузии в зависимости от степени недостаточности может потребоваться значительно более высокий уровень.

з Для лечения болезни Виллебранда не должны использоваться высокоочищенные препараты фактора VIII без специального подтверждения их эффективности.

ных нарушений функций тромбоцитов. Синтезирован и успешно прошел клинические испытания рекомбинантный фактор VIII, хотя он еще не одобрен для клинического применения. Его высокая стоимость может нейтрализовать пользу от снижения риска заражения вирусным заболеванием.

1. ФАКТОР VIII

Существуют два препарата концентрирован i toro человеческого фактора VIII. Криопреципитат - это фракция белков плазмы, получаемая из цельной крови. Он используется для коррекции дефицита фактора VIII при гемофилии и болезни Виллебранда, а также иногда как источник фибриногена. Для инфузии замороженный криопреципитат размораживают и растворяют в небольшом объеме цитратно-физиологического раствора. Женщины репродуктивного возраста с резус-отрицательной кровью должны получать только резус-отрицательный криопреципитат, чтобы избежать контаминации продуктами с резус-положительными клетками. Лиофиль-ные концентраты фактора VIII готовят из большого объема плазмы. Криопреципитат крови от одного донора, скорее всего, более безопасен. Риск заражения вирусными заболеваниями типа гепатита В, С и СПИДа снижается или полностью снимается пастеризацией и экстракцией плазмы растворителями и детергентами. Ультрафиолетовое облучение концентратов фактора VIII уменьшает вероятность заражения вирусом СПИДа. Ультраочищенный концентрат фактора VIII, приготовленный с помощью моноклональных антител и технологии рекомбинантной ДНК, стоит очень дорого. Коммерческие замороженные и высушенные концентраты не всегда подходят для лечения болезни Виллебранда, так как полимерная структура фактора VIII в белке Вилле-бранда, которая поддерживает адгезию тромбоцитов, может быть утеряна в процессе приготовления.

Неосложненное суставное кровотечение лечат замещением фактора VIII до, по меньшей мере, 5 % нормальной концентрации в течение 24 часов. Гематомы мягких тканей требуют минимум 10 % активности в течение семи дней. При гематурии необходим минимум 10 % активности в течение трех дней. Операция или серьезная травма требуют минимум 30 % активности в течение 10 дней после нагрузочной дозы 50 ЕД/кгдля достижения 100 % активности фактора VIII (табл. 33-3). Каждая единица фактора VIII на 1 кг поднимает его активность в плазме на 2 %. Заместительная терапия должна проводиться каждые 12 часов.

Десмопрессин-ацетат (аргинин-вазопрессин)

повышает активность фактора VIII у пациентов с легкой формой гемофилии А или болезнью Виллебранда. Его можно использовать при малых операциях, например при удалении зуба, без заместительного введения фактора. Ослабленный андрогенный препарат даназол, который также повышает активность фактора VIII, успешно применяли в экспериментальном лечении легкой формы гемофилии.

Концентраты фактора VII и криопреципитат не используют для коррекции дефицита витамин К-зависимых факторов.

2. ФАКТОР IX

Замороженные сухие концентраты плазмы, содержащие протромбин, факторы IX, X и разные количества фактора VII (проплекс и конин), производятся для лечения дефицита этих факторов (табл. 33-3). Каждая ЕД/кг фактора IX повышает его активность в плазме на 1.5 %. При этом часто назначается гепарин для подавления факторов коагуляции, активирующихся во время производства. Однако добавление гепарина не предотвращает тромбоэмболии. Тем не менее у больных, получающих высокоочищенные препараты фактора IX, которые были инактивированы на случай присутствия вирусов растворителями и детергентами, возникает меньше тромбозов после операций.

Некоторые препараты концентрата фактора IX содержат активированные факторы свертывания, что является обоснованием их использования у пациентов, имеющих ингибиторы или антитела к факторам VIII и IX. Для этой цели применяют два специальных препарата: аутоплекс (с коррекцией активности фактора VIII) и фейба (с активностью, не подавляемой ингибитором фактора VIII). Эти препараты неодинаково эффективны в остановке кровотечения, а титры ингибитора часто повышаются после их применения.

3. ФИБРИНОГЕН

Фибриноген можно вводить пациентам в виде плазмы, криопреципитата фактора VIII или лио-фильного концентрата фактора VIII. Единица криопреципитата содержит 300 мг фибриногена. Богаты фибриногеном и лиофильные концентраты фактора VIII.

Ингибиторы фибринолиза: аминокапроновая кислота

Аминокапроновая кислота, химически сходная с аминокислотой лизином, является синтетическим ингибитором фибринолиза. Она конкурентно ингибирует активацию плазминогена (рис. 33-3). Кислота быстро всасывается при пероральном приеме и выводится почками. Обычная пероральная доза препарата - 6 г четыре раза в день. При внутривенном введении нагрузочная доза 5 г вводится в течение 30 минут для избегания гипотензивной реакции. Транексамовая кислота является аналогом аминокапроновой кислоты и обладает такими же свойствами. Она вводится перорально в нагрузочной дозе 15 мг/кг, а затем по 30 мг/кг каждые б часов.

Показания к клиническому применению аминокапроновой кислоты - это адъювантная терапия гемофилии, лечение кровотечений вследствие фибринолитической терапии и профилактика повторного кровотечения из аневризм интракраниальных сосудов. Хороший эффект наблюдается и при лечении послеоперационных желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений после удаления предстательной железы, а также при кровотечении из мочевого пузыря при цистите, вызванном лекарственными препаратами или радиацией. Побочные эффекты препарата включают внутрисосудистый тромбоз из-за подавления ингибитора плазминогена, гипотензию, миопатию, дискомфорт в области живота, диарею и заложенность носа.

Препараты

Аминокапроновая кислота (генерик, Амикар) Перорально: таблетки по 500 мг; сироп 250 мг/мл

Парентерально: 250 мг/мл для в/в инъекций

Рекомбинантная альтеплаза [t-PA] (Активаза) Парентерально: лиофнлизированные порошки по 20, 50 мгдля в/в инъекций

Анистреплаза (Эминаза)

Парентерально: лиофилизированный порошок (30 ЕД) для в/в инъекций

Антигемофильный фактор [Фактор VIII, AHF] (Гемофил М, коат-HS, коат-НТ, моноклат) Парентерально: во флаконах

Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Аутоплекс Т, фейба VH иммуно) Парентерально: во флаконах

Антитромбин III (АТнатив)

порошок (500 ME) для в/в инъекций

Дипиридамол (Перзантин)

Перорально: таблетки по 25, 50, 75 мг

Эноксапарин (низкомолекулярный гепарин, ловенокс)

Парентерально: 30 мг/0.3 мл только для п/к инъекций

Комплекс фактора IX, человеческий (Конин-НТ, Профилнин термообработанный, Проплекс Т, Проплекс SX-T)

Парентерально: во флаконах

Гепарин натрия (генерик, Ликвемин)

Парентерально: 1000, 5000, 10 000, 20 000,

40 000 ЕД/мл для инъекций

Гепарин кальция (Кальципарин)

Парентерально: 5000 ЕД/на дозу

Фитонадион [К|] (Мефитон, водный Мефитон, Конакион)

Перорально: таблетки по 5 мг Парентерально: 2,10 мг/мл водного коллоидного раствора или суспензии для инъекций

Протамин (генерик)

Парентерально: 10 мг/мл для инъекций

Стрептокиназа (Кабикиназа, Стрептаза)

Парентерально: 250 000, 600 000, 750 000,

1 500 000 ME порошка во флаконе для инъекций

Тиклопидин(Тиклид)

Перорально: таблетки по 250 мг

Транексамовая кислота (Циклокапрон)

Перорально: таблетки по 500 мг Парентерально: 100 мг/мл для инъекций

Урокнпааа (Аббокиназа)

Парентерально: 250 000 ME во флаконе; порошок развести до 5000 МЕ/мл для инъекций

Варфарин (генерик, Коумадин)

Перорально: таблетки по 2, 2.5, 5, 7.5, 10 мг Парентерально: 50 мг во флаконе + ампула с 2 мл растворителя для инъекций

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!