Роджер Дж. Портер, Брайен С. Мелдрум

Приблизительно I % населения CUIА страдает эпилепсией, вторым по частоте неврологическим заболеванием после инсульта. Хотя стандартная терапия предотвращает развитие судорог у 80 % больных, 500 ООО человек в США страдают от неконтролируемой эпилепсии. Эпилепсия - это гетерогенный симптомокомплекс, хроническое заболевание, характеризующееся периодическим возникновением судорог. Судороги - это состояние временной дисфункции мозга, вызванное аномальными нейрональными разрядами. Причинами судорог может быть большое количество заболеваний, имеющих неврологические проявления, от инфекций до новообразований и травм. В возникновении некоторых видов судорог большую роль играет наследственность.

Противосудорожные препараты, рассмотренные в этой главе, используются также для лечения больных с фебрильными судорогами или с судорогами, являющимися проявлениями другого острого заболевания, например менингита, хотя для таких пациентов термин “эпилепсия” не употребляется, если судорожный синдром не приобретает характер хронического течения. Судороги иногда бывают вызваны токсическими агентами или метаболическими нарушениями, в таких случаях лечение должно быть направлено на устранение соответствующих причин, например на коррекцию гипокальциемии. Однако в большинстве случаев при эпилепсии выбор препарата зависит от эмпирической классификации судорог.

История

До появления противосудорожных средств эпилепсию лечили с помощью трепанации черепа, постановки банок и использования трав и животных экстрактов. В 1857 г. сэр Чарльз Локок для лечения эпилепсии успешно использовал бромид калия. В

1912 г. был впервые применен фенобарбитал, а в течение последующих 25 лет исследованы антикон-вульсантные свойства 35 его аналогов. В 1938 г. на модели судорожных припадков кошек было открыто противосудорожное действие фенитоина.

Между 1935 и 1960 гг. произошли огромные изменения как в используемых экспериментальных моделях, так и в исследованиях новых противосудорожных препаратов. За этот период появилось и поступило в продажу 13 новых противосудорожных препаратов. После введения определенных требований к качеству лекарственных средств в 1962 г. развитие новых противосудорожных препаратов значительно замедлилось, и за следующие три десятилетия были внедрены только несколько препаратов. Однако в девяностые годы появились новые лекарственные средства.

Современная разработка препаратов для лечения эпилепсии

В течение длительного времени считалось, что можно найти один препарат для лечения всех форм эпилепсии. Сейчас это кажется маловероятным, так как существует много видов судорог, которые развиваются по разным механизмам. Препарат, помогающий при одном типе судорог, может ухудшить ситуацию при другом типе. Фармакология и особенности клинического использования противоэпилептических средств значительно различаются. Эти препараты делятся на два фармакологических класса применительно к классификации судорог (табл. 23-1), несмотря на то, что в эксперименте судороги можно вызвать многими способами. Клинические особенности некоторых видов генерализованных судорог, особенно абсанса, коррелируют

' Авторы благодарят Гарольда Боксенбаума за его помощь в освещении вопросов фармакокинетики в этой главе.

ТАБЛИЦА 23-1. Классификация судорог

Парциальные судороги

Простые парциальные судороги Сложные парциальные судороги

Вторично генерализованные парциальные судороги Генерализованные судороги

Генерализованные тоникоклонические судороги (grand mal)

Абсанс (petit mal)

Тонические судороги Атонические судороги

Клонические и миоклонические судороги Инфантильные спазмы1

' Инфантильные спазмы - это скорее эпилептический синдром, а не специфический вид судорог; препараты, применяемые при инфантильных спазмах, будут рассмотрены отдельно.

с течением экспериментальных судорог, вызываемых у животных подкожным введением пентилен-тетразола. Парциальные судороги у человека имеют сходство с судорогами, вызванными в эксперименте с использованием максимального электрошока (тест MES). Обычно противосудорожные препараты, эффективные против судорог при электрошоке, изменяют ионный транспорт через возбудимые мембраны. Например, фенитоин эффективен при парциальных и связанных с максимальным электрошоком судорогах, но не влияет на генерализованные (за исключением тоникоклонических) или вызванные инъекцией пентилентетразола судороги. Фенитоин влияет на импульсацию нейронов, изменяя трансмембранный транспорт ионов натрия. С другой стороны, этосукцимид итриметадион, которые эффективны при некоторых генерализованных или моделируемых инъекцией пентилентетра-зола судорогах, снижают вход Ca2+ в клетки через низкопороговые кальциевые каналы Т-типа. Эти два класса противосудорожных препаратов имеют разные механизмы действия, несмотря на структурное сходство многих препаратов обеих групп.

Новые противосудорожные препараты изучают не только на упомянутых экспериментальных моделях, но также используют иные, более рациональные подходы. Известны три основных механизма действия противосудорожных средств: I) облегчение ГАМК-зависимой (ингибиторной) передачи, 2) подавление возбуждающей (обычно глутаматер-гической) передачи и 3) модификация ионных токов.

I. Базисная фармакология п роти восудорожн ых препаратов

Химия

Вплоть до 1990 г. в клинике применялись 16 основных противосудорожных препаратов, 13 из них по химическому строению относятся к одной из пяти сходных групп: барбитураты, гидантоины, ок-сазолидиндионы, сукцинимиды и ацетилмочевина. Общей структурой у этих групп является гетероциклическое кольцо со множеством замещений (рис. 23-1). Для препаратов такого строения замещающие группы определяют фармакологический класс: либо анти-MES, либо антипентилентетразол. Малейшие изменения в структуре могут значительно изменить механизм действия и клинические свойства лекарственного средства. Остальные препараты (карбамазепин, вальпроевая кислота и бен-зодиазепины) схожи по структуре с такими новыми препаратами 1990-х гг., как вигабатрин, окскар-базепин, ламотриджин, габапентин и фелбамат.

Фармакокинетика

Противосудорожные препараты, даже отличающиеся структурно и химически, имеют много сходных фармакокинетических свойств. Хотя многие из этих препаратов плохо растворимы, их абсорбция обычно достаточно хорошая: 80-100 % дозы попадает в кровоток. Биодоступность фенитоина зависит от конкретной формы препарата, определяющей скорость и степень его абсорбции.

За исключением фенитоина, бензодиазепинов и вальпроевой кислоты, противосудорожные препа-

Рис. 23-1. Гетероциклическое кольцо в структуре противосудорожных препаратов. “X” может быть различным: -И- у дериватов гидантоина; -С-И- у барбитуратов; -О- у оксазолидиндионов; -С- у сукцинимидов; -ИН2 (И соединяется с С2) у ацетилмочевины. R1, R2 и R3 варьируют в разных подгруппах раты лишь незначительно связываются с белками плазмы. Только фенитоин и вальпроевая кислота могут вытеснять другие препараты, в том числе и противосудорожные средства, из комплексов с белками плазмы. Используемые же концентрации бен-зодиазепина слишком низки для того, чтобы повлиять на связывание других препаратов.

У противосудорожных препаратов низкие показатели экстракции (глава 3). Повышение процента содержания свободного препарата в тканях не влияет на концентрацию свободного препарата, но снижает общую концентрацию. Это заставляет лечащего врача увеличить дозу, что в свою очередь повысит концентрацию свободного препарата и вызовет токсические эффекты. Вальпроат натрия уникален тем, что фракция связанного препарата зависит как от его концентрации, так и от содержания свободных жирных кислот в плазме.

Противосудорожные средства выводятся преимущественно печенью. Препараты типа примидо-на и бензодиазепинов превращаются в активные метаболиты, которые также выделяются печенью. Однако способность печени метаболизировать противосудорожные препараты достаточно низка и, кроме как для фенитоина, не зависит от их концентрации. Эти лекарства преимущественно распределяются в жидких средах организма. Плазматический клиренс сравнительно низкий, поэтому многие противосудорожные препараты считаются препаратами среднего и длительного действия. Для большинства из них период полувыведения составляет 12 часов. Фенобарбитал и карбамазепин вызывают значительную индукцию активности микросомаль-ных ферментов печени.

Препараты, используемые при парциальных и генерализованных тоникоклонических судорогах

Основные препараты, применяемые для купирования парциальных и генерализованных тоникоклонических судорог,- это фенитоин (и его аналоги), карбамазепин и барбитураты. Однако появление окскарбазепина, вигабатрина и ламотриджина меняет стандарты клинической практики в тех странах, где эти препараты доступны.

Фенитоин

Фенитоин - это самый старый противосудорожный препарат, не обладающий седативным эффектом. Он появился в 1938 г. после систематической оценки влияния препаратов типа фенобарбитала на судороги электрического генеза у лабораторных животных. В течение десятилетий этот препарат был известен под названием дифенилгидантоин (БРИ).

Химические свойства

Фенитоин - это дифенилзамещенный гиданто-ин, обладающий значительно меньшим седативным действием, чем препараты с алкильной группой в положении 5.

Механизм действия

Фенитоин оказывает значительные эффекты на несколько физиологических систем. Он влияет на ток ионов натрия, калия и кальция, на мембранные потенциалы и на концентрации аминокислот и нейромедиаторов норадреналина, ацетилхолина и ГАМК. Фенитоин блокирует посттетаническую потенциацию в препаратах спинного мозга, но роль этого эффекта в подавлении судорог еще не определена.

Исследования клеточной культуры нейронов показали, что фенитоин блокирует продолжительные высокочастотные разряды потенциалов действия (рис. 23-2). В терапевтических концентрациях препарат связывается с инактивированными натриевыми каналами, продлевая это состояние, и изменяет таким образом трансмембранный ток ионов натрия (Macdonald, 1989) (глава 14). Этот эффект наблюдается также при лечебных концентрациях карбамазепина и вальпроата и, возможно, обусловливает их противосудорожное действие на моделях электрошока и при парциальных судорогах.

Эффекты трех противосудорожных препаратов на продолжительную высокочастотную импульсацию культуры нейронов

Рис. 23-2. Эффекты трех противосудорожных препаратов на продолжительную высокочастотную импульсацию культуры нейронов. Внутриклеточная регистрация проведена во время импульсов деполяризующего тока продолжительностью 0.75 с (стрелками показаны включения и выключения). В отсутствие препарата серии высокочастотных повторных потенциалов действия заполнили всю длину импульса. Фенитоин, карбамазепин и вальпроевая кислота значительно снизили количество возникающих потенциалов действия. (Macdonald R. L., Meldrum В. S. Principles of .antiepileptic drug action. In: Antiepileptic drugs, 3rd ed. Levy R.H. et al. (eds) Raven Press, 1989.)

В высоких концентрациях фенитоин подавляет и высвобождение серотонина и норадреналина, усиливает захват дофамина и снижает активность моноаминоксидазы. Препарат взаимодействует с липидами мембраны, стабилизируя ее. Кроме того, в некоторых нейронах фенитоин вызывает парадоксальное возбуждение. Снижение проницаемости клеточной мембраны для ионов кальция может объяснить способность препарата подавлять некоторые кальцийзависимые секреторные процессы, в том числе высвобождение гормонов и нейромедиаторов. Значение этих биохимических реакций и их связь с эффективностью фенитоина пока не ясны.

Механизмы действия фенитоина скорее всего реализуются на нескольких уровнях. Есть данные о том, что в терапевтических концентрациях основной механизм действия фенитоина - это блокада натриевых каналов и подавление образования повторных потенциалов действия.

Клиническое применение

Фенитоин является одним из наиболее эффективных препаратов при парциальных и генерализованных тоникоклонических судорогах. Он эффективен как при первично, так и при вторично генерализованных судорогах.

Фармакокинетика

Абсорбция фенитоина зависит от формы препарата. Размер частиц и добавки влияют на степень и скорость всасывания.

Из желудочно-кишечного тракта фенитоин натрия абсорбируется практически полностью, хотя время достижения максимальной концентрации варьирует между 3 и 12 часами. Предсказать абсорбцию после внутримышечной инъекции невозможно. Поскольку некоторые формы препарата образуют преципитаты в мышцах, этот путь введения не рекомендуется.

Фенитоин легко связывается с белками плазмы крови. Известно, что при уменьшении количества связанного препарата (при уремии и гипоальбуми-немии) снижается общий уровень препарата в плазме, но корреляция между содержанием свободного фенитоина и клиническими проявлениями не установлена. Концентрация лекарства в спинномозговой жидкости пропорциональна уровню свободного препарата в плазме. Он кумулирует в эндоплазматическом ретикулуме клеток мозга, печени, мышц и жировой клетчатки.

Фенитоин в основном метаболизируется пара-гидроксилированием до 5-(р-гидроксифенил)-5-фенилгидантоина (НРРН), который затем конъюгирует с глюкуроновой кислотой. Метаболиты клинически неактивны и выводятся с мочой. Только малая часть фенитоина выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика выведения фенитоина дозозависима. При очень низких уровнях в крови мета болизм фенитоина пропорционален скорости попадания в печень, то есть эффекту первого прохождения. Однако при повышении содержания препарата в пределах терапевтических уровней постепенно достигается максимальная способность печени метаболизировать фенитоин (рис. 23-3). Дальнейшие повышения дозы, даже небольшие, могут вызвать значительные изменения концентрации лекарства. В таких случаях период полувыведения препарата значительно повышается, его уровень в плазме начинает нарастать, и у пациента быстро появляются признаки интоксикации.

Период полувыведения фенитоина варьирует от 12 до 36 часов со средним значением 24 часа у большинства пациентов с низким и средним терапевтическими уровнями фенитоина. Более длительные периоды полувыведения характерны для более высоких концентраций. При низком содержании препарата в крови требуется 5-7 дней для достижения стационарного уровня после каждого изменения дозы, при высоком - 4-6 недель до того как уровень стабилизируется.

Нелинейная зависимость концентрации фенитоина в плазме от дозы

Рис. 23-3. Нелинейная зависимость концентрации фенитоина в плазме от дозы. Пять разных пациентов (обозначенные соответствующими символами) получали постепенно повышающиеся дозы фенитоина перорально; стабильная концентрация в сыворотке измерялась при каждой дозе. Кривые имеют нелинейный характер, так как с повышением дозы эффект первого прохождения пропорционально снижается. Отметьте также значительную вариабельность уровней в сыворотке крови при приеме у различных пациентов одинаковых доз. (Йз: Jusko W. J. Bioavailability and disposition kinetics of phenytoin in man. In: Quantitative Analytic Studies in Epilepsy. Kellaway P., Peterson I. (eds) Raven Press, 1977.)

Терапевтические концентрации и дозы

Терапевтические концентрации фенитоина в плазме для большинства пациентов составляют 1020 мкг/мл. Нагрузочную дозу можно давать перорально или внутрийенйо,. последний метод - это метод выбора лечения эпилептического статуса. Пероральную терапию у взрослых начинают с дозы 300 мг/день вне зависимости от массы тела. У некоторых больных это позволяет достичь уровня в плазме около 10 мкг/мл,.что является минимальной терапевтической концентрацией для большинства пациентов. Если судороги продолжаются, необходимо повысить дозу для достижения более высокого, уровня в пределах терапевтических границ. Вследствие своей дозозависимой кинетики фенито-ин может вызывать токсические эффекты при минимальном увеличении дозы. Разовое увеличение дозы не должно превышать 25-30 мг у взрослых, после чего требуется время перед дальнейшим повышением дозы для стабилизации уровней в плазме. Частая клиническая ошибка - это увеличение дозы с 300 мг/день до 400 мг/день: через различные периоды времени после этого возникает интоксикация. У детей начальная доза 5 мг/кг/день должна быть в последующем откорректирована в соответствии с уровнями препарата в плазме.

В США производятся два типа перорального фенитоина натрия, различающиеся по скорости растворения. Один абсорбируется быстро, другой - медленнее. Только последний можно использовать для однократного применения. Менять тип назначаемого препарата следует очень осторожно. У некоторых пациентов, длительно получавших фени-тоин, возникали низкие уровни препарата в плазме либо из-за плохого всасывания, либо из-за быстрой метаболизации. Самая частая причина низкого уровня - это нарушение режима приема препарата.

Лекарственные взаимодействия и влияние на данные лабораторных исследований

Взаимодействия препаратов с фенитоином прежде всего определяются его связыванием с белками плазмы и особенностями метаболизма. Так как фенитоин образует комплекс с белками плазмы, другие препараты типа фенилбутазона и сульфаниламидов могут вытеснять его из мест связывания. Теоретически такое вытеснение должно вы зывать временное увеличение уровня свободного препарата. Снижение связывания с белками (например, при гипоальбуминемии) приводит к уменьшению общей концентрации, а не концентрации свободного препарата. При попытке поддерживать постоянную общую концентрацию в терапевтических пределах повышением дозы препарата может возникнуть интоксикация. Связывание с белками снижается при заболеваниях почек. Препарат обладает аффинностью к тироксинсвязывающему белку, что нарушает достоверность некоторых тестов функции щитовидной железы. Самым надежным методом исследования функции щитовидной железы у пациентов, получающих фенитоин, является измерение тиреотропного гормона.

Было показано, что фенитоин индуцирует активность микросомальных ферментов печени, которые отвечают за метаболизм ряда препаратов. Аутостимуляция своего собственного метаболизма, однако, незначительна. Другие препараты, а именно фенобарбитал и карбамазепин, активируя систему микросомального окисления, снижают стабильные концентрации фенитоина. С другой стороны, изониазид ингибирует метаболизм фенитои-на, приводя к повышению стабильных концентраций при совместном приеме этих препаратов.

Токсичность

Дозозависимые побочные эффекты фенитоина, к сожалению, похожи на побочные эффекты других препаратов этой группы, что затрудняет дифференциальный диагноз осложнений у пациентов, принимающих несколько препаратов. Рано возникает нистагм, как и потеря плавности движений глаз, но ни один из этих эффектов не является показанием к снижению дозы. Диплопия и атаксия - это самые частые побочные эффекты, требующие изменения дозы; седативный эффект обычно возникает только при значительных дозировках. У большинства пациентов в той или иной степени наблюдаются гиперплазия десен и избыточное оволосение. Последнее проявление особенно неприятно для женщин. Длительное применение препарата вызывает у некоторых больных огрубение черт лица и умеренную периферическую нейропатию, которая обычно проявляется снижением глубоких рефлексов в нижних конечностях. Продолжительное использование фенитоина может также нарушать метаболизм витамина D, приводя к остеома ляции. Встречаются также низкий уровень фолиевой кислоты и мегалобластная анемия, но их клиническое значение неясно. Идиосинкразии в отношении фенитоина относительно редки. Более часто встречающаяся типичная кожная сыпь говорит о гиперчувствительности к препарату, который следует в этих случаях отменить. При приеме фенито-ина возможна лихорадка, в редких случаях возникают тяжелые эксфолиативные поражения кожи. Лекарственную лимфоаденопатию бывает трудно отличить от злокачественной лимфомы; некоторые исследователи предположили существование причинно-следственной связи между использованием фенитоина и развитием болезни Ходжкина. Но эти данные далеко не окончательны. Гематологические осложнения крайне редки, хотя имеются сообщения о возникновении агранулоцитоза в сочетании с лихорадкой и сыпью.

Мефенитоин, этотоин и фенацемид

Синтезировано много аналогов фенитоина, но только три из них разрешены к ограниченному применению в США. Мефенитоин имеет метильную группу в положении 3 гетероциклического кольца, а одна из фенильных групп в положении 5 замещена этильной группой (рис. 23-1). Этотоин имеет этильную группу в положении 3 гетероциклического кольца и только одну фенильную группу в положении 5. Третий аналог, фенацемид, похож на фенитоин, но в его структуре есть только одно фенильное кольцо в положении 5, а гетероциклическое кольцо разомкнуто с образованием прямой цепи фенилацетилмочевины.

Мефенитоин и этотоин, как и фенитоин, наиболее эффективны при генерализованных тонико-клонических и парциальных судорогах. Однако эти препараты еще не прошли клинических испытаний. Для мефенитоина частота возникновения тяжелых реакций типа агранулоцитоза и дерматита выше, чем для фенитоина. Этотоин можно рекомендовать пациентам с гиперчувствительностыо к фенитои-ну. Побочные эффекты и токсичность этотоина менее выражены, чем у фенитоина, но этот препарат и менее эффективен, поэтому требуются более высокие дозы.

Оба препарата, мефенитоин и этотоин, в границах терапевтических доз способны, как и фенитоин, достигать предельной скорости метаболизма. При изменении дозы любого из этих препаратов важен внимательный контроль за пациентом. Me-фенитоин метаболизируется до 5,5-этил-фенил-ги-дантоина путем деметилирования. Деметилированный метаболит нирванол является основным носителем противосудорожной активности мефенитои-на. И мефенитоин, и нирванол далее гидроксили-руются и конъюгируются с последующей экскрецией. Терапевтические уровни мефенитоина в среднем составляют 5-16 мкг/мл, содержание в плазме выше 20 мкг/мл считается токсическим. Терапевтические уровни нирванола в плазме равны 2540 мкг/мл, для этотоина они не установлены.

Линейный аналог фенитоина фенацемид - это токсичный препарат “резерва”, применяемый при рефрактерных парциальных судорогах. Он активен против судорог, вызванных как максимальным электрошоком, так и пентилентетразолом. Механизм его действия неизвестен. Препарат хорошо всасывается и полностью метаболизируется, при этом зависимость эффекта от концентрации пока не установлена. При приеме фенацемида возникают серьезные, а иногда и летальные побочные реакции. К дозозависимым нежелательным эффектам относятся поведенческие изменения типа психозов и депрессивных реакций. Лекарственные осложнения в виде гепатита, нефрита, апластической анемии и т. д. встречаются более часто, чем при приеме других противосудорожных препаратов.

Карбамазепин

Карбамазепин похож на имипрамин и другие антидепрессанты и является трициклическим соединением, эффективным при биполярной депрессии. Он изначально был рекомендован для лечения невралгии тройничного нерва, но оказался полезным и в терапии эпилепсии.

Химия

Хотя это и не заметно на двухмерном изображении (рис. 23-4), карбамазепин имеет сходство с фе-нитоином. Уреидная группа (-N-CO-NH2), которая присутствует в гетероциклических кольцах других противосудорожных препаратов, есть и в молекуле карбамазепина. Изучение трехмерной структуры показало, что пространственная конформация карба-мазепина похожа на наблюдаемую у фенитоина.

Механизм действия

Механизмы действия карбамазепина и фенито-ина сходны, карбамазепин также наиболее эффективен при судорогах, вызванных электрошоком. Исследования проницаемости мембран показали, что карбамазепин, как и фенитоин, в терапевтических концентрациях блокирует натриевые каналы и высокочастотные нейрональные разряды в культуре нейронов (рис. 23-2). Он действует пресинаптически и затрудняет синаптическую передачу. Эти эффекты, возможно, объясняют противосудорожное действие карбамазепина. Имеются сведения о том, что карбамазепин связывается с аденозино-выми рецепторами, хотя функциональная значимость этих наблюдений пока не известна. Карбама-зепин подавляет также захват и высвобождение норадреналина из синаптосом мозга, однако не влияет на захват ГАМК в срезах мозга и на постсинаптическую блокаду, вызываемую ГАМК, что позволяет предположить, что его действие не зависит от ГАМК-ергической системы.

Клиническое применение

Карбамазепин считается препаратом выбора при парциальных судорогах, многие врачи используют его и в начальной терапии генерализованных тони-коклонических судорог. Он применяется в комбинации с фенитоином у пациентов, состояние которых трудно контролировать. В терапевтических дозах карбамазепин не обладает седативным действием. Он также эффективен у некоторых больных с невралгией тройничного нерва, хотя пожилые пациенты хуже переносят высокие дозы, так как у них возникают атаксия и нестабильность походки.

Фармакокинетика

Скорость абсорбции карбамазепина варьирует у разных пациентов, хотя в конечном итоге препарат всасывается полностью. Максимальная концентрация достигается через 6-8 часов после приема. Замедление всасывания, достигаемое назначением препарата после еды, позволяет пациентам переносить более высокие дозы.

Распределение идет медленно, и его объем приблизительно равен I л/кг. Препарат связывается белками плазмы только на 70 %, при этом не вытесняя другие препараты. Карбамазепин обладает очень низким системным клиренсом, который со15. Заказ 3245

ставляет в начале терапии приблизительно I л/кг/день. Препарат обладает способностью значительно индуцировать активность микросомаль-ных ферментов печени. В нескольких исследованиях у больных эпилепсией или добровольцев, принимавших препарат более одного месяца, клиренс карбамазепина постепенно увеличился в 2 раза по сравнению с начальным. Обычно период полувыведения, составляющий после начальной дозы препарата 36 часов, снижается при постоянном приеме до 20 часов и менее. Таким образом, в течение первой недели лечения может возникнуть необходимость в существенном пересмотре дозирования препарата. Эти изменения могут в дальнейшем модулировать активность микросомальных ферментов печени. Карбамазепин изменяет также клиренс других препаратов.

Карбамазепин полностью метаболизируется у человека, в частности до 10,11 -дигидрокси-дерива-та, который затем вступает в конъюгацию. Дигид-рокси-дериват формируется через стадию образо

Рис. 23-4. Карбамазепин, окскарбазепин и их метаболиты. Карбамазепин окисляется до эпоксипромежуточных соединений, которые затем образуют дигидроксидериваты. Окскарбазепин не образует эпоксидного метаболита, но быстро конвертируется в 10-гидроксикарбазепин, который затем переходит в дигидрокси-дериваты вания стабильного эпоксида (карбамазепин-10,11-эпоксида), обладающего противосудорожной активностью (рис. 23-4). Вклад этого и других метаболитов в клиническую эффективность карбамазе-пина неизвестен.

Терапевтические уровни и доза

Карбамазепин считается препаратом выбора при парциальных судорогах. Он применяется только в энтеральной форме. Этот препарат эффективен у детей в дозе 15-25 мг/кг/день. У взрослых применяют дозы от I до 2 г/день. Более высокие суточные дозы можно делить на несколько приемов. У пациентов, принимающих препарат 3-4 раза в день, его концентрация в плазме перед первым утренним приемом находится в пределах 4-8 мкг/мл. Хотя некоторые больные жалуются на диплопию при уровнях препарата выше 7 мкг/мл, другие хорошо переносят концентрации выше 10 мкг/мл, особенно при монотерапии. Когда содержание лекарства контролируется в разное время суток, то оно часто превышает 8 мкг/мл, однако колебания, связанные с абсорбцией, осложняют наблюдение.

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия карбамазепина с другими препаратами почти полностью связаны со способностью препарата индуцировать активность ферментов. Как сказано ранее, повышение метаболической активности ферментов печени может снизить стабильную концентрацию карбамазепина и повысить скорость метаболизма примидона, фенитоина, это-сукцимида, вальпроевой кислоты и клоназепама. Препараты типа пропоксифена, тролеандомицина и вальпроевой кислоты могут ингибировать клиренс карбамазепина и повышать его стабильные концентрации. Однако другие противосудорожные препараты типа фенитоина, фенобарбитала могут снизить стабильные концентрации карбамазепина путем индукции активности ферментов. О клинически значимых взаимодействиях с другими препаратами на уровне связывания с белками плазмы сообщений не было.

Токсичность

Самые частые дозозависимые побочные эффекты карбамазепина - это диплопия и атаксия. Диплопия часто появляется первой в определенное время дня и длится меньше часа. Перераспределение доз, принимаемых в течение дня, часто снимает эту жалобу. Другие дозозависимые жалобы включают легкое нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта, потерю равновесия, а при значительно больших дозах - сонливость. Иногда возникают гипонатриемия и гипергидратация, которые также нередко дозозависимы.

В настоящее время существует настороженность по поводу случаев возникновения гематологических осложнений при приеме карбамазепина, в том числе апластических анемий и агранулоцитоза с летальным исходом. Большинство из них отмечены у пожилых людей с невралгией тройничного нерва и в течение первых четырех месяцев лечения. Легкая персистирующая лейкопения, наблюдаемая у некоторых пациентов, не является основанием для прекращения лечения, но требует тщательного контроля. Наиболее частой идиосинкразической реакцией на препарат является эритематозная кожная сыпь; другие нарушения типа дисфункции печени встречаются редко.

Окскарбазепин

Окскарбазепин - это новый препарат, по химическому строению похожий на карбамазепин и применяемый по тем же показаниям, но обладающий меньшей токсичностью. Активность препарата почти полностью базируется на свойствах его 10-гид-рокси-метаболита (рис. 23-4), в который окскарбазепин быстро превращается. У этого вещества период полувыведения такой же, как у карбамазепи-на, то есть составляет 8-12 часов. Препарат менее эффективен, чем карбамазепин, как на экспериментальных моделях, так и у больных эпилепсией. Для достижения адекватного контроля судорог дозы окскарбазепина должны быть на 50 % выше, чем дозы карбамазепина. В некоторых исследованиях отмечается меньшая частота реакций гиперчувствительности на окскарбазепин. Кроме того, он в меньшей степени, чем карбамазепин, индуцирует активность ферментов печени, ограничивая тем самым влияние на другие препараты. Побочные эффекты, возникающие при приеме окскарбазепина, похожи на эффекты карбамазепина. Препарат продается в некоторых странах Европы, но не в США.

Фенобарбитал

Фенобарбитал - это самый ранний после бромидов используемый в практике противосудорожный препарат. Хотя долгие годы его считали одним из наиболее безопасных средств, в настоящее время рекомендуется преимущественное применение других препаратов, обладающих меньшим седативным эффектом. Многие считают фенобарбитал препаратом выбора только для грудных детей.

Химия

В качестве противосудорожных препаратов применяют четыре производных барбитуровой кислоты - это фенобарбитал, мефобарбитал, метарбитал и примидон. Первые три настолько похожи, что будут рассмотрены вместе. Метарбитал - это метилированный барбитал, а мефобарбитал - это метилированный фенобарбитал. Оба они деметили-руются in vivo. рКа этих слабых кислот варьирует между 7.3 и 7.9, поэтому даже небольшие изменения в кислотно-основном балансе могут значитель но смещать соотношение ионизированной и неионизированной форм. Это особенно важно для фенобарбитала, используемого наиболее часто, значение рКа которого близко к pH плазмы (7.4).

Изучение трехмерной конформации фенобарбитала и №метилфенобарбитала показало, что она похожа на структуру молекулы фенитоина. Оба соединения содержат фенольное кольцо и эффективны при парциальных судорогах.

Механизм действия

Точный механизм действия фенобарбитала неизвестен, но большое значение имеют подавление передачи возбуждающего сигнала и усиление тормозящего. Недавние исследования показали, что фенобарбитал может селективно подавлять активность аномальных нейронов, прекращая возникновение и распространение импульсов. Как и фени-тоин, фенобарбитал блокирует высокочастотные повторные разряды нейронов, действуя на ток ионов натрия, однако этот эффект проявляется только при высоких концентрациях препарата. В высоких дозах фенобарбитал блокирует также ток ионов кальция через клеточную мембрану (Ъ-и №гипы). Фенобарбитал связывается с аллостерическими регуляторными участками ГАМК-ре-цептора и усиливает ГАМК-зависимый ток путем продления времени открытия хлорных каналов. Этот препарат также блокирует возбуждающие реакции, особенно опосредованные глутаматным АМРА-рецептором (глава 20). И усиление ГАМК-торможения, и снижение глутамат-опосре-дованного возбуждения отмечаются при терапевтических концентрациях фенобарбитала.

Клиническое применение

Фенобарбитал особенно эффективен при лечении парциальных и генерализованных тоникокло-нических судорог, хотя часто его используют при разных типах судорог, особенно при затрудненном их контроле. Мало накоплено сведений о его эффективности при абсансе, атонических атаках и инфантильных спазмах. При этих состояниях препарат может вызвать ухудшение у некоторых больных.

Некоторые врачи предпочитают фенобарбиталу метарбитал либо мефобарбитал (особенно последний) из-за меньшего количества побочных эффектов.

Фармакокинетика

Рассматривается в главе 21.

Терапевтические концентрации и дозы

Терапевтические концентрации фенобарбитала в плазме для большинства пациентов составляют 10-40 мкг/мл. При фебрильных судорогах уровни ниже 15 мкг/мл неэффективны для предотвращения повторного приступа. Значительно труднее определить верхнюю границу терапевтического диапазона, так как многие пациенты переносят длительный прием препарата, при котором концентрация фенобарбитала в плазме превышает 40 мкг/л.

Лекарственные взаимодействия и токсичность

Рассматриваются в главе 21.

Примидон

Примидон, 2-дезоксифенобарбитал (рис. 23-5), появился в начале 1950-х гг. Позже было определено, что примидон метаболизируется до фенобарбитала и фенилэтилмалонамида (РЕМА). Все три соединения являются активными противосудорожными средствами.

Фенилэтилмалонамид (РЕМА)

Рис. 23-5. Примидон и его активные метаболиты

Механизм действия

Хотя примидон превращается в фенобарбитал, по механизму действия он больше похож на фени-тоин.

Клиническое применение

Примидон, как и его производные, эффективен при парциальных и генерализованных тоникокло-нических судорогах и даже несколько более эффективен, чем фенобарбитал. Раньше он считался препаратом выбора при сложных парциальных судорогах, но последние исследования этого вида судорог у взрослых показали, что карбамазепин и фе-нитоин обладают более выраженным действием. Были сделаны попытки определить эффективность основного препарата и его двух метаболитов у новорожденных, у которых из-за незрелости ферментативных систем метаболизм протекает очень медленно. Примидон оказался эффективным у этой группы больных, а также у пожилых пациентов, контроль над возникновением судорог у которых наступал до достижения терапевтических концентраций фенобарбитала в плазме. Наконец, исследования судорог, вызванных максимальным электрошоком у животных, показали, что противосудорожное действие примидона не зависит от его превращения в фенобарбитал и РЕМА, и на этой модели оно менее выражено, чем действие фенобарбитала.

Фармакокинетика

Примидон полностью всасывается, достигая максимальных концентраций в среднем через 3 часа после перорального приема, хотя значения этого показателя варьируют. Примидон имеет в жидкостной среде объем распределения 0.6 л/кг. Он плохо связывается с белками плазмы: около 70 % препарата циркулирует в несвязанном виде.

Примидон метабелизируется путем окисления в фенобарбитал, который очень медленно кумулирует, а также расщеплением гетероциклического кольца с образованием РЕМА (рис. 23-5). И примидон, и фенобарбитал также гидроксилируются в пара-положении фенильного кольца, затем конъюгируются и выделяются.

Клиренс примидона более значителен, чем у других противосудорожных препаратов (2 л/кг/день), и соответствует периоду его полу выведения в 6-8 часов. Клиренс РЕМА в 2 раза меньше клиренса примидона, а клиренс фенобарбитала очень низкий. Появление фенобарбитала по времени совпадает с исчезновением примидона. Поэтому фенобарбитал кумулирует очень медленно, но постепенно достигает терапевтических концентраций у большинства пациентов, получающих терапевтические дозы примидона. Уровни фенобарбитала, образовавшегося из примидона, обычно в 2-3 раза выше, чем уровни самого примидо-на. РЕМА, который скорее всего оказывает наименьший терапевтический эффект, имеет период полувыведения 8-12 часов и поэтому быстрее, чем фенобарбитал, достигает стабильного уровня в плазме.

Терапевтические концентрации и дозы

Эффективность примидона максимальна при концентрации препарата в плазме 8-12 мкг/мл. Сопутствующие уровни его метаболита фенобарбитала при достижении стабильных значений обычно колеблются в пределах 15-30 мкг/мл. Для достижения таких концентраций необходимы дозы 1020 мг/кг/день. Однако очень важно начинать прием примидона с низких доз и постепенно повышать их в течение нескольких дней или недель, чтобы избежать седативного действия и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. При подборе доз важно помнить, что исходный препарат быстро достигает стабильного уровня (30-40 часов), в то время как его метаболитам требуется больше времени: фенобарбиталу - 20 дней и РЕМА - 3-4 дня.

Токсичность

Дозозависимые побочные эффекты примидона сходны с наблюдаемыми у его метаболита фенобарбитала, однако, если исходная доза достаточно высокая, сонливость возникает очень быстро от момента начала лечения. Как для детей, так и для взрослых препарат рекомендуется назначать с медленным повышением дозы.

Вигабатрин

Исследования последних лет, в которых внимание концентрируется на усилении эффектов ГAMK1 направлены на поиск ГАМК-агонистов, ингибиторов ГАМК-трансаминазы и ингибиторов захвата

ГАМК. Вигабатрин (у-винил-ГАМК) - наиболее многообещающий из этих новых препаратов, был недавно выпущен для применения в Европе и Южной Америке. Его открытие и использование показали, что усиление ГАМК-трансмиссии является рациональным и обоснованным подходом к лечению эпилепсии. Препарат пока не применяется в США.

Механизм действия

Вигабатрин - это необратимый ингибитор ГАМК-аминотрансферазы (ГАМК-Т) - фермента, отвечающего за деградацию ГАМК. Он действует, повышая концентрацию ГАМК в синапсах, увеличивая этим тормозные эффекты, а также неизвестным способом подавляя повышенную возбудимость нейронов, лежащую в основе возникновения и распространения эпилептических судорог. Этот препарат эффективен на нескольких моделях судорог.

Клиническое применение

Вигабатрин показан прежде всего при парциальных судорогах и при синдроме Веста. Взрослым вигабатрин начинают назначать с дозы 500 мг 2 раза в день; для полной эффективности может потребоваться свыше 1.5 г в сутки. Типичные признаки токсичности - это сонливость, головокружение и прибавка в весе. Менее частые, но более опасные побочные эффекты - психомоторное возбуждение, нарушение сознания и психоз, поэтому наличие психического заболевания является относительным противопоказанием к применению вигабатрина. Длительная отсрочка появления препарата на мировом рынке была связана с обнаружением у крыс и собак обратимого отека миелиновых оболочек при его введении. Тысячи пациентов принимают этот препарат в настоящее время и признаков подобного отека у них не наблюдается.

Фармакокинетика

Абсорбция вигабатрина идет быстро, максимальные концентрации достигаются через 1-3 часа. Период полувыведения препарата приблизительно равен 6-8 часам, но имеются данные о том, что фармакодинамическое действие вигабатрина более продолжительно и не всегда коррелирует с уровнями в плазме. Препарат подчиняется правилам линейной кинетики, не имеет активных метаболитов, минимально связывается с белками плазмы, выводится преимущественно почками.

Ламотриджин

Ламотриджин был создан на волне представлений о том, что эффективность некоторых противосудорожных препаратов, например фенитоина, связана с их антагонизмом по отношению к фолиевой кислоте. Появились фенилтриазины и, хотя их противофолиевый эффект оказался слабым, некоторые из них эффективно подавляли судороги по механизму, сходному с фенитоином. Конкретный механизм действия ламотриджина неясен, но, как и фенито-ин, он предотвращает быструю повторную импуль-сацию нейронов, продлевая стадию инактивации натриевого канала. Период его полувыведения приблизительно равен 24 часам, большая часть препарата выделяется почками в виде глюкуронида. Период полувыведения сокращается назначением препаратов, индуцирующих активность микросомаль-ных ферментов. Ламотриджин эффективен при парциальных судорогах у взрослых при приеме в дозе 100-300 мг/день и при терапевтической концентрации в плазме около 3 мкг/мл. Он также эффективен при абсансе и миоклонических судорогах у детей. Препарат выпускается в некоторых странах Европы, но не в США.

Фелбамат и габапентин

Это два других новых интересных препарата, выпуск которых во всем мире планируется на следующие несколько лет. Фелбамат был одобрен и внедрен в США, но затем снят с производства в свя зи с высоким риском развития апластической анемии. Он эффективен у некоторых пациентов при парциальных судорогах, имеет период полувыведения 20 часов и выводится печенью. Этот препарат повышает уровни фенитоина и вальпроевой кислоты в плазме, но снижает уровень карбамазе-пина.

Габапентин - это аналог ГАМК, который также эффективен при парциальных судорогах. Его период полувыведения 6 часов, он выводится почками (RogawskL, 1990).

Препараты, применяемые при генерализованных судорогах

Механизм действия

Механизм действия сукцинимидов, возможно, связан с кальциевыми каналами. Этосукцимид также подавляет Na+,K+-ATOa3y, снижает церебральный метаболизм и ингибирует ГАМК-амиНотранс-феразу. Однако ни один из этих эффектов не проявляется в терапевтических концентрациях. Это-сукцимид существенно влияет на токи ионов кальция: он снижает низкопороговые токи (Т-тип). Этот эффект наблюдается в терапевтических концентрациях в таламических нейронах. Считается, что токи ионов кальция Т-типа играют роль водителя ритма в таламических нейронах, генерируя ритмические корковые импульсы абсанса. Подавление этих токов может быть основой эффективности этосукци-мида.

Этосукцимид

Этосукцимид был третьим по счету из сукцин-имидом, созданным в США в 1960 г. Этосукцимид почти не обладает активностью против судорог, вызванных максимальным электрошоком, но эффективен при пентллентетразоловых судорогах и потому предложен как препарат для лечения исключительно petit, mal. Он по-прежнему популярен в связи со своей эффективностью и безопасностью, ему отводится роль препарата первого выбора при абсансе прежде всего из-за гепатотоксичности альтернативного препарата - вальпроевой кислоты.

Химия

Этосукцимид - последний по времени создания препарат из группы веществ, содержащих циклическую уреидную структуру. В США выпускаются три антиэпилептических сукцинимида: этосукцимид, фенсукцимид и метсукцимид. Во всех этих препаратах происходит замещение в положении 2 (сравните с рис. 23-1). Метсукцимид и фенсукцимид имеют фенильные группы, а этосукцимид является 2-этил-2-метилсукцимидом.

Клиническое применение

Этосукцимид особенно эффективен при абсан-се, что можно предсказать и по его действию на различных моделях. Доказательства его эффективности потребовали дополнительных изысканий в определении и диагностике абсанса. Это стало возможным в 1970-е гг., когда обнаружили корреляцию характерных генерализованных волн с частотой 3'1 с на ЭЭГ с нарушением сознания, даже если это нарушение длится всего несколько секунд. Поэтому продолжительная регистрация ЭЭГ обеспечивала необходимый количественный метод определения частоты абсанса и оценки эффективности препаратов. Хотя этосукцимид был выпущен до появления государственного стандарта эффективности, эти методы были использованы при сравнении эффективности вальпроевой кислоты и клоназепа-ма с этосукцимидом.

Фармакокинетика

Препарат полностью абсорбируется после перорального приема. Максимальные уровни достигаются через 3-7 часов после приема капсул. Исследования на животных показали, что длительное пероральное применение раствора может привести к раздражению слизистой желудка.

Этосукцимид равномерно распределяется по перфузируемым тканям, но не проникает в жировую ткань. Объем распределения приближается к общему объему воды в теле, то есть 0.7 л/кг. Препарат не связывается с белками, поэтому концент рации в спинальной жидкости равны концентрациям в плазме.

Этосукцимид полностью метаболизируется, в основном гидроксилированием. Известны четыре гидроксилированных метаболита этосукцимида. Эти метаболиты затем подвергаются конъюгации и выводятся. Данные о том, что они обладают фармакологической активностью, отсутствуют.

Этосукцимид обладает очень низким общим клиренсом (0.25 л/кг/день), который соответствует периоду полувыведения, приблизительно равному 40 часам, хотя, по некоторым данным, длительность этого периода варьирует от 18 до 72 часов.

Терапевтические концентрации и дозы

Для достижения терапевтических концентраций в 60-100 мкг/мл взрослым требуется прием 7501500 мг/день, хотя это возможно иногда при меньших или только при более высоких дозах. Считается, что некоторым пациентам для появления эффекта препарата необходимы более высокие (до 125 мкг/мл) концентрации. У таких больных проявлений токсичности не наблюдается. Для этосукцимида характерно линейное соотношение дозы и стабильных уровней в плазме. Если бы не побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт, препарат можно было бы назначать для однократного дневного приема. Обычно же его применяют 2 раза в день. ^ принципиально, в какое время дня будет контролироваться концентрация препарата, так как он обладает продолжительным периодом полувыведения. Лекарственных форм для парентерального введения нет.

Лекарственные взаимодействия

Назначение этосукцимида совместно с валь-проевой кислотой приводит к снижению клиренса этосукцимида и повышению его стабильной концентрации в связи с угнетением собственного метаболизма. Других важных взаимодействий сукци-нимидов с другими препаратами не выявлено.

Токсичность

Самый частый дозозависимый побочный эффект этосукцимида - это раздражение желудочно-кишечного тракта, проявляющееся болью, тошнотой и рвотой. Этого можно избежать, начиная прием с маленьких доз и постепенно повышая их до терапевтического уровня. При возникновении этого побочного эффекта временное снижение дозы может обеспечить адаптацию к препарату. Этосукци-мид - весьма эффективный и безопасный препарат при абсансе, появление сравнительно нетяжелых дозозависимых побочных эффектов не должно являться основанием для прекращения его приема. Другие дозозависимые эффекты - это преходящая сонливость или усталость и значительно реже - головные боли. Изменения поведения обычно наблюдаются в сторону его улучшения.

Недозозависимые побочные эффекты этосукци-мида возникают крайне редко. Иногда появляются кожные сыпи. В литературе упоминается по крайней мере один случай синдрома Стивенса-Джонсона. У некоторых пациентов наблюдаются эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения или панцитопения, однако уверенности в том, что их причиной является этосукцимид, нет. Описаны также случаи возникновения системной красной волчанки, но и другие препараты могли сыграть в этом свою роль.

Фенсукцимид и метсукцимид

Фенсукцимид и метсукцимид - это фенилсук-цимиды, которые были созданы и поступили на рынок раньше, чем этосукцимид. Их используют прежде всего при абсансе. Метсукцимид более токсичен, а фенсукцимид - менее эффективен, чем этосукцимид. В отличие от этосукцимида эти препараты эффективны при судорогах, вызванных максимальным электрошоком. Некоторые исследователи использовали метсукцимид при парциальных судорогах. Деметиловый метаболит метсукцимида имеет период полувыведения 25 часов и более, именно он и оказывает основной противосудорож-ньш эффект. Проводились исследования причины низкой эффективности фенсукцимида по сравнению с метсукцимидом. Считается, что это связано с неспособностью деметилового метаболита фен-сукцимида к кумуляции.

Вальпроевая кислота и вальпроат натрия

Противосудорожная активность вальпроата натрия и свободной вальпроевой кислоты была выявлена при использовании вальпроата в качестве ра створителя в процессе поиска других противосудорожных препаратов. Он был выпущен во Франции в 1969 г., но не был разрешен в США до 1978 г. Валь-проевая кислота полностью ионизируется при физиологических значениях pH организма, то есть можно предположить, что именно ион вальпроата является активной частью как вальпроевой кислоты, так и вальпроата натрия.

Химия

Вальпроевая кислота является примером одной из целой серии жирных кислот, обладающих противосудорожной активностью. Эта активность наиболее выражена при наличии пятиатомной углеводородной цепи. Разветвленность и ненасыщенность не оказывают значительного влияния на активность препарата, но могут изменять его липофильность и, соответственно, длительность действия. Амиды и эфиры вальпроевой кислоты также являются активными противосудорожными препаратами.

ферментами, необходимыми для продукции или разрушения ГАМК, то у него скорее всего более выражен эффект ингибирования ГАМК-аминотранс-феразы (ГАМК-Т, отвечает за разрушение ГАМК), чем потенцирования декарбоксилазы глутаминовой кислоты, катализирующей синтез ГАМК. В очень высоких концентрациях вальпроат подавляет ГАМК-Т в мозгу, блокируя превращение ГАМК в сукцинилсемиальдегид, и этим повышает уровень ГАМК. Однако в сравнительно низких дозах, достаточных для подавления пентилентетразоловых судорог, препарат не меняет содержание ГАМК в мозгу. Вальпроат понижает уровень аспартата в мозгу грызунов, но значение этого явления для развития противосудорожного действия неизвестно.

В высоких концентрациях вальпроат повышает проводимость мембраны для ионов калия. Более того, небольшие его концентрации вызывают гиперполяризацию мембраны. Эти данные привели к предположению, что эффект вальпроата связан с прямым действием на калиевые каналы.

Не исключено, что широкий спектр фармакологических эффектов вальпроата связан с несколькими молекулярными механизмами действия. Причины его эффективности при абсансе еще предстоит выяснить.

Механизм действия

Длительность противосудорожного эффекта плохо коррелирует с уровнем исходного препарата в крови или тканях, что спровоцировало появление разных мнений об активных формах и механизме действия вальпроевой кислоты. Вальпроат эффективен при судорогах, вызванных как максимальным электрошоком, так и пентилентетразолом. Как фе-нитоин и карбамазепин, вальпроевая кислота в терапевтических концентрациях блокирует высокочастотную импульсацию в культуре нейронов. Ее действие при парциальных судорогах, возможно, является следствием такого влияния на ток ионов натрия. Однако большое внимание уделяется действию вальпроата на обмен ГАМК. В нескольких исследованиях показано увеличение уровня ГАМК в мозгу после введения вальпроата, хотя механизм этого действия остается неясным. Сомнения относительно роли повышения ГАМК в терапевтическом эффекте препарата связаны с тем, что противосудорожное действие развивается до повышения концентрации ГАМК в мозгу. Если эффект вальпроата связан с

Клиническое применение

Вальпроат весьма эффективен при абсансе. Хотя этосукцимид является препаратом выбора при изолированном абсансе, в тех случаях, когда возникает генерализация судорог в тоникоклонические, предпочтение отдается вальпроату. Причина того, что при изолированном абсансе препаратом выбора является этосукцимид, связана с идиосинкразической гепатотоксичностью вальпроата. Вальпроат уникален по своей эффективности при миокло-нических судорогах, в некоторых случаях его эф-фекгивность поразительна. Этот препарат обладает лечебным действием при генерализованных то-никоклонических судорогах, особенно первичногенерализованных, а также при атонических судорогах. Есть данные об успешном использовании препарата при парциальных судорогах.

Фармакокинетика

Вальпроат хорошо всасывается при пероральном приеме, его биодоступность превышает 80 %. Максимальные концентрации достигаются в пре делах 2 часов. Пища может замедлить абсорбцию, снижая токсические эффекты препарата при приеме после еды.

рКа вальпроевой кислоты равна 4.7, следовательно, препарат почти полностью ионизируется при физиологических значениях pH крови. Препарат на 90 % связывается с белками плазмы, хотя, если концентрация препарата превышает 150 мкг/мл, связанная фракция препарата несколько уменьшается. Так как препарат высоко ионизирован и связывается с белками, его распределение происходит почти полностью во внеклеточной жидкости с объемом, приблизительно равным 0.15 л/кг.

Около 20 % препарата выделяется в виде прямого конъюгата вальпроата. Остальная часть мета-болизируется р- и то-окислением до нескольких соединений, которые затем вступают в реакции конъюгации и выводятся.

Клиренс вальпроата очень низкий, период полувыведения колеблется между 9 и 18 часами. При очень высоких уровнях в крови клиренс вальпроа-та зависит от дозы. Отмечаются изменения в клиренсе и в связывании с белками при приеме высоких доз препарата.

Натриевая соль вальпроата выпускается в Европе в виде таблеток, защищенных алюминиевой фольгой вследствие их высокой гигроскопичности. В Центральной и Южной Америке используется магниевая соль, которая значительно менее гигроскопична. Свободная вальпроевая кислота впервые была выпущена в США в виде капсул, содержащих кукурузное масло, натриевая соль выпускается в виде сиропа, преимущественно для лечения детей. Сейчас в США продаются таблетки в оболочке devalproexstidium, которая растворяется в кишечнике. Это - улучшенный препарат, представляющий собой комбинацию вальпроата натрия и вальпроевой кислоты в отношении 1:1, имеющий такую же биодоступность, как и капсулы, но более медленно растворимый. Его предпочитает большинство пациентов. Максимальные концентрации после приема этих таблеток в оболочке возникают через 3-4 часа.

Терапевтические концентрации и дозы

Некоторым пациентам может быть достаточно 25-30 мг/кг/день, а другим требуется 60 мг/кг или даже больше. Терапевтические концентрации вальпроата колеблются между 50 и 100 мкг/мл. При сомнениях в эффективности этого препарата его не следует отменять до тех пор, пока уровень утром до приема лекарства не достигнет 80 мкг/мл. Некоторым пациентам необходимы уровни 100 мкг/мл и выше, при этом у них не возникает токсических эффектов.

Лекарственные взаимодействия

Как уже сказано, клиренс вальпроата дозозависим и определяется изменениями эндогенного клиренса и связывания с белками плазмы. В низких дозах вальпроат подавляет свой метаболизм, таким образом снижая эндогенный клиренс. При приеме более высоких доз увеличивается свободная фракция вальпроата, что приводит к неожиданно низким концентрациям препарата. Поэтому в клинике полезно измерять как свободную, так и общую фракции вальпроата. Вальпроат способен вытеснять фенитоин из связей с белками плазмы. Кроме таких взаимодействий, вальпроат подавляет метаболизм некоторых препаратов, в том числе фенобарбитала, фенитоина и карбамазепина, что приводит к повышению их концентраций. Ингибирование метаболизма фенобарбитала вызывает иногда значительное повышение его уровня, что может привести к состоянию ступора или комы.

Токсичность

Наиболее частые дозозависимые побочные эффекты вальпроата - это тошнота, рвота и другие желудочно-кишечные нарушения типа боли в животе или изжоги. Прием этого препарата следует начинать постепенно, чтобы избежать подобных проявлений. Временное снижение дозы обычно облегчает эти симптомы, и затем пациент сможет переносить более высокие дозы. Седативный эффект встречается редко, но при комбинациях с фенобарбиталом может быть очень сильным. При приеме высоких доз часто отмечается легкий тремор. Другие обратимые эффекты, встречающиеся у некоторых больных,- это увеличение веса тела, повышение аппетита и выпадение волос.

Идиосинкразическая токсичность вальпроата проявляется только гепатотоксичностью, но она может быть тяжелой. Известно, что по этой причине в США умерли более 50 человек. Риск особенно велик для детей до 2 лет и для тех, кто принимает несколько препаратов. Начальный уровень активности ACT (аспартатаминотрансферазы) может быть нормальным, но постепенно он существенно возрастает. Большинство смертей произошло в течение 4 месяцев после начала терапии. Рекомендуется тщательный контроль функции печени с самого начала приема препарата, в некоторых случаях гепа-тотоксичность обратима после отмены препарата. Другой идиосинкразический эффект вальпроата - это тромбоцитопения, хотя данные об аномальных кровотечениях отсутствуют. Следует отметить, что вальпроат - это эффективный и популярный противосудорожный препарат, и что только у небольшого числа пациентов возникают серьезные токсические эффекты при его применении.

Исследования вальпроата выявили повышенную частоту встречаемости spina bifida у детей, рожденных женщинами, принимавшими вальпроат во время беременности. Кроме того, отмечено повышение частоты возникновения сердечно-сосудистых, орофациальных аномалий и аномалий пальцев у новорожденных. Хотя число этих наблюдений незначительно, их надо учитывать при выборе противосудорожного препарата во время беременности.

Оксазолидиндионы

Первый оксазолидиндион триметадион был предложен как противосудорожный препарат в 1945 г. и оставался препаратом выбора при абсансе до 1950-х гг. Сейчас использование оксазолидин-дионов (триметадиона, параметадионаидиметади-она)очень ограничено.

Механизм действия

Эти соединения эффективны против пентилен-тетразоловых судорог. Триметадион повышает порог судорожной активности после повторной таламической стимуляции. Он оказывает такой же эффект на таламические кальциевые токи, как и это-сукцимид (снижает токи Т-типа). Таким образом, можно предположить возможность подавления выполнения таламическими нейронами функции водителя ритма.

Фармакокинетика

Триметадион быстро всасывается, достигая максимальных уровней в течение часа после введения. Он распределяется во все перфузируемые ткани, поэтому объем его распределения приблизительно равен общему объему водной среды. Он не связывается с белками плазмы. Триметадион полностью метаболизируется в печени деметилированием до 5,5-диметил-2,4-оксазолидиндиона (диметадиона), который обладает максимальной противосудорожной активностью среди оксалидиндионов. У препарата сравнительно низкий клиренс (1.6 л/кг/день), который соответствует периоду полувыведения 16 часов. Однако деметилированный метаболит выводится из организма очень медленно и кумулирует в большей степени, чем исходный препарат. Клиренс диметадиона равен 0.08 л/кг/день, у этого метаболита крайне длительный период полураспада (240 часов).

Химия

Терапевтические концентрации и дозы

Оксазолидиндионы содержат гетероциклическое оксазолидиновое кольцо (рис. 23-1) и структурно похожи на другие противосудорожные препараты, появившиеся до 1960-х гг. Их структура включает в себя только короткоцепочечные алкильные замещающие группы в гетероциклическом кольце без фенильной группы.

Терапевтические концентрации в плазме для триметадиона пока не установлены, хотя предложено придерживаться уровня триметадиона выше 20 мкг/мл и диметадиона выше 700 мкг/мл. Для достижения этого уровня у взрослых необходима доза 30 мг/кг/день.

Лекарственные взаимодействия

Для оксазолидиндионов известно сравнительно малое количество случаев взаимодействий с другими препаратами, хотя триметадион может конкурентно ингибировать деметилирование других препаратов, например метарбитала.

Токсичность

Самый значительный дозозависимый побочный эффект оксазолидиндионов - это седация. Необычное осложнение - это гемералопия (нарушение зрительной адаптации); она обратима после прекращения приема препарата. Кумуляция диметадиона приводит к легкому метаболическому ацидозу. Три-метадион вызывает кожные проявления идиосинкразии, например сыпь или эксфолиативный дерматит, а также токсические гемопоэтические реакции от незначительных изменений клинического анализа крови до злокачественной панцитопении.

К другим токсическим реакциям относятся обратимый нефротический синдром, который может быть связан с иммунной реактивностью на препарат, и миастенический синдром. Оксазолидиндионы нельзя использовать во время беременности.

Другие препараты, применяемые для лечения эпилепсии

Далее обсуждаются некоторые препараты, которые нельзя классифицировать по действию на определенный тип судорог.

Бензодиазепины

(подробно рассмотрены в главе 21

Шесть представителей группы бензодиазепинов играют важную роль в терапии эпилепсии. Хотя многие бензодиазепины похожи химически, некоторые структурные изменения приводят к различиям в их активности. Они обладают двумя механизмами противоэпилептического действия, в разной степени представленными у этих шести препаратов. Так диазепам несколько эффективнее при судорогах, вызванных электрошоком, а клоназепам - против судорог, вызванных пентилентетразолом (последний эффект коррелирует с действием на аллостерический ГАМК-бензодиазепиновый рецептор). Возможные механизмы действия обсуждаются в главе 21.

Диазепам при внутривенном введении очень эффективно прекращает продолжительную судорожную активность, особенно генерализованный тоникоклонический эпилептический статус. Препа

Ы X X ЫХ \ХХХ\_^ XX <_Х«_ХХХ Ы ХЫ^ Х^7Х ххх XV х сххххх \_/хх X СХХХХХХХ XX

иногда длительно применяется перорально, хотя этот метод не считается очень эффективным из-за быстрого развития толерантности.

Лоразепам - это новый бензодиазепин, который при внутривенном введении в некоторых исследованиях оказался более эффективным и более длительнодействующим в терапии эпилептического статуса, чем диазепам.

Клоназепам - препарат длительного действия, эффективный при абсансе. Это один из самых лучших противосудорожных препаратов. Иногда он эффективен при миоклонических судорогах, его пробовали применять и при инфантильных спазмах. Клоназепам обладает значительным седативным эффектом, особенно в начале терапии, поэтому начинать лечение надо с малых доз. Максимально переносимые дозы - это обычно 0.1-0.2 мг/кг, но может потребоваться много недель для достижения этого уровня у некоторых пациентов. Терапевтические концентрации в плазме, как правило, меньше 0.1 мкг/мл и их не измеряют в большинстве лабораторий.

Клоразепат дикалий - это бензодиазепин, одобренный в США для сочетанной терапии сложных парциальных судорог у взрослых. Сонливость является частым побочным эффектом, но если дозу препарата повышать постепенно, то ее можно довести вплоть до 45 мг/день.

Нитразепам не производится в США, но применяется во многих других странах, особенно при инфантильных спазмах и миоклонических судорогах. Он менее эффективен, чем клоназепам, и неизвестно, имеет ли какие-либо преимущества перед клоназепамом.

Клобазам не используется в США, но, как и нитразепам,' применяется во многих других странах. Это 1,5-бензодиазепин (в отличие от других препаратов, являющихся 1,4-бензодиазепинами), дающий меньший седативный эффект, чем другие бензодиазепины. Точно не известно, имеет ли этот препарат значимые преимущества.

Фармакокинетические свойства бензодиазепинов частично определяют их применение. В целом эти препараты хорошо всасываются, широко распределяются и интенсивно метаболизируются с образованием большого числа активных метаболитов. Скорость распределения бензодиазепинов в организме отличается от скорости распределения других противосудорожных препаратов. Диазепам и лоразепам особенно быстро и широко распределяются в тканях, объем их распределения варьирует между I и 3 л/кг. Действие начинается очень быстро, период полувыведения равен 20-40 часам.

Два основных момента ограничивают применение бензодиазепинов. Первый - это значительный седативный эффект, который нежелателен как при лечении эпилептического статуса, так и при поддерживающей терапии. У детей может возникать парадоксальная гиперреактивность, как при применении барбитуратов. Вторая проблема - это толерантность, в связи с которой через несколько месяцев терапии противосудорожный эффект этих препаратов может уменьшаться. В связи с этими ограничениями противосудорожное действие бензодиазе-пинов не удается использовать в полную силу.

Ацетазоламид

Ацетазоламид - это диуретик, основным действием которого является угнетение карбоангидра-зы (глава 15). Основной механизм противосудорожной активности препарата связан с кумуляцией диоксида углерода в мозгу; кроме того, препарат, возможно, оказывает прямое действие на нейроны. Аце-тазоламид используют при всех видах судорог, но его применение ограничено быстрым развитием толерантности (в течение нескольких недель). Препарат может играть особую роль у женщин, страдающих эпилепсией, обостряющейся во время менструаций, так как периодический прием препарата может предотвратить развитие толерантности и повысить его эффективность. Обычная доза приблизительно равна 10 мг/кг, максимальная - 1000 мг/день.

Эффективность другого ингибитора карбоан-гидразы султиама не была подтверждена клиническими испытаниями в США. Однако он используется в некоторых других странах.

Бромид

Бромид впервые был использован Лококом в 1857 г. Вто время это был первый противосудорожный препарат, обладающий реальной эффективностью. Хотя его применение значительно уменьшилось после появления фенобарбитала в начале XX в., бромид еще иногда назначают, например при судорогах у больных порфирией, которым противопоказаны другие препараты. Период его полувыведения около 12 дней, он назначается взрослым в дозах 3-6 г/день для получения концентрации в плазме 10-20 мэкв/л. Механизм противоэпилептического действия бромида неизвестен. Значительные токсические эффекты, к сожалению, часты. К ним относятся кожная сыпь, седация и поведенческие изменения. В настоящее время в США он не применяется.

II. Клиническая фармакология противоэпилептических препаратов

Классификация судорог

Выбор препарата для лечения эпилепсии зависит от характера судорог. Поэтому необходима классификация судорог, чтобы клиницист мог определить их тип и назначить соответствующую терапию. Ошибки в определении типа судорог приводят к назначению несоответствующих препаратов, отсутствию лечебного эффекта, повышению дозы лекарств и возникновению побочных явлений. Как отмечалось ранее, судороги разделяются на две группы: парциальные и генерализованные. Препараты, применяемые при парциальных судорогах, одинаковы для всех типов судорог внутри этой группы, в то время как препараты, применяемые при генерализованных судорогах, различны для каждого их типа. Упрощенная версия международной классификации эпилептических судорог представлена в табл. 23-1.

Парциальные судороги

Парциальными считаются такие судороги, локальное происхождение которых может быть доказано либо клиническими проявлениями, либо регистрацией ЭЭГ, если приступ начинается в каком-либо участке мозга. Существуют три типа парциальных судорог в зависимости от степени вовлечения мозга в аномальную импульсацию.

Наименее осложненный тип парциальных судорог - это простые парциальные судороги, которые характеризуются минимальным распространением аномальных разрядов, что обусловливает сохранение нормального уровня сознания. Например, у пациента может возникать внезапное клоническое подергивание конечности, длящееся 60-90 секунд, остаточная слабость может длиться 15-30 минут после приступа. Пациент полностью осознает приступ и описывает его в деталях. На ЭЭГ могут выявляться аномальные разряды с четко ограниченной фокальной локализацией.

Сложные парциальные судороги также имеют локализованное начало, но затем нейрональная активность несколько распространяется (обычно в пределах одного полушария мозга) и почти всегда вовлекает лимбическую систему. Большинство (не все) сложных парциальных судорог возникает в височных долях, возможно, вследствие высокой чувствительности этой области мозга к гипоксии или инфекции. Клинически у пациента могут возникать кратковременные предвестники с последующим нарушением сознания, во время которого они могут непрерывно смотреть в одну точку или спотыкаться и даже падать. Однако у большинства наблюдается проявление так называемых моторных автоматизмов, о которых больной впоследствии не помнит. Типичные автоматизмы - это почмокивание губами, глотание, царапанье или даже ходьба. После 30-120 секунд сознание пациента постепенно восстанавливается, но может оставаться чувство усталости в течение нескольких часов после приступа.

Последний тип парциальных судорог - это вторично генерализованные судороги, при которых сразу вслед за парциальными судорогами возникают генерализованные тоникоклонические (grand mat). Этот тип судорог описан в следующем подразделе.

Генерализованные судороги

Генерализованными считаются такие судороги, у которых нет фокального начала. Эта группа достаточно гетерогенна.

Генерализованные тоникоклонические судороги (grand mat) наиболее тяжелые из всех видов судорог, они характеризуются тонической ригидностью всех конечностей с последующим тремором в течение 15-30 секунд. Этот тремор представляет собой прерывание тонуса периодами релаксации. С удлинением периодов релаксации приступы переходят в клоническую фазу с массивными подергиваниями тела. Клонические подергивания замедляются в течение 60-120 секунд, и пациент обычно остается в ступорозном состоянии. Возможен прикус языка или щеки, обычно возникает недержание мочи. Первично генерализованные тоникоклонические судороги начинаются без признаков фокального начала, тогда как вторично генерализованным тоникоклоническим судорогам предшествует другой тип судорог, обычно парциальные судороги. Медикаментозное лечение первично и вторично генерализованных тоникоклонических судорог одинаково и основано на использовании препаратов для лечения парциальных судорог.

Абсанс {petit mat) характеризуется внезапным началом и прекращением. Длится обычно менее 10 секунд и редко дольше 45 секунд. Сознание нарушается, приступы могут также сопровождаться легкими клоническими подергиваниями век или конечностей с изменениями позы, автоматизмами и вегетативными нарушениями. Автоматизмы могут осложнить клиническую дифференцировку со сложными парциальными судорогами у некоторых пациентов. Абсанс (petit mal) начинается в детстве или юности и может возникать до сотен раз в день. ЭЭГ во время судорог демонстрирует характерные волны частотой 2.5-3.5 Гц. При нетипичном течении наблюдаются приступы с изменением позы, которые начинаются очень внезапно. При таком варианте течения дети часто бывают умственно отсталыми. На ЭЭГ могут возникать медленные волны и зубцы. Такие судороги более рефрактерны к терапии.

Миоклонус встречается в большей или меньшей степени при многих типах судорог, включая генерализованные тоникоклонические судороги, парциальные судороги, абсанс и инфантильные спазмы. Лечение судорог с миоклонусом должно быть ориентировано на тип судорог, а не на миоклонус. Однако у некоторых пациентов миоклонус является главным проявлением судорог, а у ряда больных присутствует частый миоклонус и периодические генерализованные тоникоклонические судороги при отсутствии четких признаков неврологических нарушений. Существует много видов миоклонуса, и попытки его классификации предпринимаются по сей день.

Атонические судороги - это такие судороги, при которых пациент внезапно теряет тонус мышц, поддерживающих тело в определенном положении. При этом пациент неожиданно падает на землю и может получить повреждения. Если пациент сидит, то его голова и тело могут внезапно наклониться вперед. Хотя этот вид судорог чаще всего встречается у детей, но не является редкостью и у взрос лых. Многие пациенты с атоническими судорогами вынуждены носить шлемы для предотвращения травм головы.

Инфантильные спазмы - это эпилептический синдром, а не тип судорог. Приступы чаще всего двусторонние (хотя могут быть и фрагментарные), и по практическим соображениям они классифицируются как генерализованные судороги. Такие приступы клинически характеризуются короткими повторяющимися миоклоническими подергиваниями с внезапными сгибаниями и разгибаниями тела и конечностей. Однако инфантильные спазмы достаточно гетерогенны. У 90 % пациентов первый приступ возникает в возрасте до I года. Большинство пациентов страдают умственной отсталостью, предположительно связанной с той же причиной, что и развитие судорожной патологии. У многих пациентов причина неизвестна, но подозревают различные расстройства, в том числе инфекцию, желтуху новорожденных, tuberous sclerosis и гипогликемию. В некоторых случаях имеются характерные изменения ЭЭГ. Препараты для лечения инфантильных спазмов эффективны только у некоторых больных, терапевтическое действие препаратов в отношении умственной отсталости не доказано, даже если приступы прекращаются.

Терапевтическая стратегия

Для противосудорожных препаратов соотношение уровней препарата в плазме и его эффектов особенно значимо. То же самое справедливо для фармакокинетики этих лекарств. Это соотношение дает значительные преимущества для определения терапевтической стратегии лечения эпилепсии. Терапевтический индекс большинства противосудорожных препаратов низкий, токсические эффекты нередки. Таким образом, эффективное лечение судорог требует знаний терапевтических концентраций и фармакокинетических свойств, а также побочных эффектов каждого препарата. Измерения уровней содержания препаратов в плазме очень полезны при их сопоставлении с клиническими наблюдениями и фармакокинетическими данными (табл. 23-2).

ТАБЛИЦА 23-2. Эффективные уровни шести противосудорожных препаратов в плазме1

Препарат Эффективный Уровень Токсический уровень высокой уровень эффективности2

(мкг/мл)

(мкг/мл)

(мкг/мл)

Карбамазепин

4-12

7

>8

Примидон

5-15

10

> 12

Фенитоин

10-20

18

>20

Фенобарбитал

10-40

35

>40

Этосукцимид

50-100

80

> 100

Вальпроат

50-100

80

> 100

1 Из: Porter R. J. Epilepsy: 100 Elementary Principles, 2nd ed. Saunders, 1989.

2 Уровень, к которому при возможности надо стремиться у пациентов с рефрактерными судорогами; такие цифры должны получаться при анвлизе крови утром до первого приема препарата. При монотерапии часто и более высокие уровни не сопровождаются токсическими эффектами.

Лечение эпилепсии

Парциальные и генерализованные тоникоклонические судороги

До недавнего времени выбор препаратов был ограничен фенитоином, карбамазепином или барбитуратами. В последние годы наметилась тенденция ограничивать назначение противосудорожных препаратов с седативным эффектом, в том числе барбитуратов и бензодиазепинов, и назначать их только пациентам, которые не переносят другие лекарства. В 1980-е гг. установилась традиция широко использовать карбамазепин. В настоящее время начало расширяться применение окскарбазепина, а появление вигабатрина и ламотриджина еще в большей степени усложнило выбор препарата.

Генерализованные судороги

Для лечения генерализованных тоникоклони-ческих судорог используют те же препараты, что и против парциальных судорог, кроме того, применяется вальпроат.

При абсансе эффективны три препарата. Два из них не обладают седативным эффектом и поэтому используются чаще: этосукцимид и вальпроат. Кло-назепам также очень эффективен, но проявляет дозозависимые побочные эффекты и вызывает развитие толерантности. Препаратом выбора является этосукцимид; у пациентов, резистентных к нему, применяется вальпроат.

Для терапии специфических миоклонических синдромов обычно используют вальпроат. Он не обладает седативным действием и может быть весьма эффективен. Некоторым пациентам помогает кло-назепам или другие бензодиазепины, хотя могут потребоваться высокие дозы с сопутствующей седа-цией и сонливостью. Крайне специфичен мио-клонический синдром, или “интенционный мио-клонус”, который возникает после тяжелой гипоксии и характеризуется миоклонусом, сопутствующим произвольным движениям. У пациентов с этим необычным нарушением получают хороший лечебный эффект при применении 5-гидрокситрипто-фана.

Атонические судороги часто рефрактерны ко всем известным препаратам, хотя есть сведения, что вальпроат и ламотриджин могут проявлять терапевтическое действие. Бензодиазепины улучшают контроль над судорогами у некоторых таких пациентов, но ухудшают у других. Новый препарат фел-бамат также может оказаться эффективным. Если потеря тонуса мышц тела является следствием судорог другого типа (например, абсанса или сложных парциальных судорог), то все усилия должны быть приложены для их лечения, так как есть основание полагать, что одновременно с судорогами купируется и атонический компонент.

Препараты, используемые при инфантильных спазмах

Терапия инфантильных спазмов, к сожалению, ограничена контролем над развитием судорог и не включает коррекцию других признаков заболевания, например отставания умственного развития. Большинство пациентов получают курс внутримышечного кортикотропина, хотя, по мнению некоторых клиницистов, в той же степени эффективен преднизолон, который можно назначать перорально. К настоящему времени клинические испытания не смогли разрешить эту проблему. В любом слу чае терапию часто приходится прекращать вследствие развития побочных эффектов. При возобновлении судорог можно назначить повторные курсы кортикотропина или кортикостероидов или попробовать другие препараты. К ним относятся бензодиазепины, в том числе клоназепам и нитразепам, приближающиеся по эффективности при этой патологии к кортикостероидам. Вигабатрин также может применяться для коррекции подобного синдрома. Механизм действия кортикостероидов или кортикотропина при лечении инфантильных спазмов пока не известен.

Несмотря на 30-летний опыт использования кортикотропина и кортикостероидов при инфантильных спазмах, оптимальные дозы и длительность терапии не установлены. В практике применяют различные дозы, но чаще всего назначают 25-40 ед кортикотропина в день. Только некоторые специалисты рекомендуют до 240 ед в день. У 60 % пациентов, реагирующих на лечение, уменьшение количества судорог наблюдается в сроки от I до 5 недель. Лечение кортикотропином можно продолжать в течение 3 месяцев или дольше, если развитие побочных эффектов не заставляет его прекратить. При терапии кортикостероидами назначают 2 мг/кг преднизолона или декса-метазон в дозе 0.3 мг/кг.

Токсические эффекты кортикотропина являются характерными для избытка кортикостероидов. К ним относятся гипертензия, кушингоидное ожирение, желудочно-кишечные нарушения, изменения кожи, остеопороз и электролитный дисбаланс.

Эпилептический статус

Существует много форм эпилептического статуса. Наиболее часто встречается генерализованный тоникоклонический эпилептический статус - это угрожающее жизни состояние, требующее неотложных мероприятий по поддержанию сердечнососудистых, дыхательных и метаболических констант и немедленной лекарственной терапии. Фармакотерапия всегда включает внутривенное введение противосудорожных препаратов. Диазепам - наиболее эффективный препарат для большинства пациентов. Для прекращения судорог он вводится внутривенно до достижения максимальной дозы 20-30 мг у взрослых. Внутривенно введенный диазепам может угнетать дыхание (реже функцию сер дечно-сосудистой системы), поэтому при его использовании должны быть всегда под рукой средства для проведения реанимационных мероприятий. Эффект диазепама длится недолго, но 30-40минутный перерыв в судорогах позволяет назначить более специфическую терапию. Пациентам, которые в момент осмотра не находятся в состоянии активных судорог, диазепам вводить не обязательно и можно сразу назначить более длительно действующий препарат, например фенитоин. Некоторые врачи предпочитают лоразепам, который эквивалентен диазепаму по эффективности, но действует дольше.

Основным препаратом при лечении эпилептического статуса является фенитоин для внутривенного применения, который достаточно эффективен и не вызывает седации. Его следует давать взрослым в нагрузочной дозе 13-18 мг/кг. Самой частой ошибкой является введение недостаточного количества препарата. Скорость введения не должна превышать 50 мг/мин. Безопаснее всего вводить препарат в виде внутривенной инъекции, но можно и капельно с физраствором. Фенитоин нельзя разводить глюкозой, так как она вызывает его преципитацию. Необходимо тщательное наблюдение за ритмом сердца и давлением, особенно у пожилых людей. По крайней мере частично, кардиотоксичность фенитоина связана с этиленгликолем, в котором он разведен в лекарственной форме.

У пациентов, которые ранее получали лечение по поводу эпилепсии, большая нагрузочная доза фенитоина может вызвать дозозависимые побочные эффекты, например атаксию. Это обычно не является существенным симптомом во время статуса и легко снимается коррекцией уровня препарата в плазме.

Если пациент не реагирует на фенитоин, назначают высокую дозу фенобарбитала: по 100-200 мг внутривенно до общего количества 400-800 мг. Частым осложнением такого лечения является респираторная депрессия, особенно если до этого вводили бензодиазепины. В этом случае не следует колебаться при принятии решения об интубации.

Для лечения генерализованного тоникокло-нического эпилептического статуса рекомендованы и другие препараты типа лидокаина; в крайне резистентных случаях требуется общая анестезия.

\

Специальные вопросы токсикологии п роти восудорожн ых препаратов

Тератогенность

Потенциальная тератогенность противосудорожных препаратов - это важный и неоднозначный вопрос. Он принципиален, потому что тератогенный эффект вследствие хронического употребления препарата миллионами людей во всем мире может иметь огромный резонанс, даже если возникав? у небольшого процента больных. Эта область исследований весьма противоречива, так как и эпилепсия, и противосудорожные препараты гетерогейны и для контроля можно найти только очень небольшую группу людей, не получающих лечение. БоЛее того, пациенты с тяжелой эпилепсией, у которых генетические факторы, а не препараты, приводят к порокам развития плода, часто получают много противосудорожных средств в высоких дозах.

Несмотря на эти ограничения, оказывается, 4tt> дети, рожденные от матерей, получавших противосудорожные препараты во время беременности, имеют повышенный риск (почти в 2 раза) пороков развития. Один из препаратов, а именно фенитоий, считается причиной развития гидантоинового culi-* дрома плода, хотя не все врачи убеждены в его существовании, а схожий синдром ранее связывали с фенобарбиталом и карбамазепином. Использование вальпроата, как уже говорилось ранее, также ассоциируется с развитием аномалий, в частностй spina bifida. Установлено, что беременная женщина, принимающая вальпроат натрия или вальпрое-вую кислоту, имеет 1-2 % риск рождения ребенка со spina bifida (Valproate, 1983).

При лечении беременных женщин с эпилепсией большинство эпилептологов считают необходимый снизить до минимума дозы и количество препаратов. Также важно контролировать состояние матери при возникновении судорог.

Синдром отмены

Отмена противосудорожных препаратов, случайная или намеренная, может привести к повыше нию частоты и тяжести судорог. Необходимо учитывать два фактора: эффект самой отмены и необходимость в подавлении препаратом судорог. В большинстве случаев надлежит принимать во внимание оба эти фактора. Однако важно заметить, что внезапное прекращение приема противосудорожных препаратов обычно не вызывает судорог у людей, не страдающих эпилепсией, если уровни препарата до отмены были в терапевтических пределах.

Синдром отмены имеет особенности для разных препаратов. В целом прекращение приема средств против абсанса проходит легче, чем препаратов против парциальных или генерализованных тонико-клонических судорог. Труднее всего прекратить прием барбитуратов и бензодиазепинов: требуются недели и месяцы с очень медленным снижением дозы до полной отмены, особенно в амбулаторных условиях.

Вследствие гетерогенности эпилепсии полная отмена препаратов - это очень трудное решение. Если у пациента не возникает судорог в течение 3-4 лет, то можно попробовать постепенно отменить препарат.

Передозировка

Противосудорожные препараты - это реальные или потенциальные депрессанты ЦНС, но они редко приводят к летальному исходу. Уровни содержания их в плазме должны подняться очень значительно, чтобы состояние стало угрожающим. Самым опасным следствием передозировки противосудорожных препаратов является респираторная депрессия, которая может быть потенцирована другими препаратами, например алкоголем. Лечение передозировки противосудорожных препаратов симптоматическое, не следует применять стимуляторы. Попытки ускорить выведение противосудорожных препаратов, например ощелачиванием мочи, обычно не дают эффекта. Пытались применить и липидный диализ, но для интерпретации эффективности этого метода пока слишком мало данных.

Препараты

Карбамазепин (генерик, Тегретол)

Перорально: таблетки по 200 мг; таблетки для жевания по 100 мг; суспензия 100 мг/5 мл

Клоназепам (Клонопин)

Перорально: таблетки по 0.5,1.2 мг

Клоразепат дикалий (генерик, Транксен)

Перорально: таблетки и капсулы по 3.75,7.5, 15 мг

Перорально для пролонгированного действия (Транксен-SD): таблетки по 11, 25, 22.5 мг

Диазепам (генерик, Валиум, др.)

Перорально: таблетки по 2, 5,10 мг; растворы 5 мг/мл, 5 мг/5 мл Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 15 мг Парентерально: 5 мг/мл для инъекций

Этосукцимид (Заронтин)

Перорально: капсулы по 250 мг; сироп 250 мг/5 мл

Этотоин (Пеганон)

Перорально: таблетки по 250, 500 мг

Габапентин (Нейронтин)

Перорально: капсулы по 100, 300, 400 мг

Лоразепам (генерик, Ативан)

Перорально: таблетки по 0.5,1.2 мг Парентерально: 2.4 мг/мл для инъекций

Мефенитоин (Мезантоин)

Перорально: таблетки по 100 мг

Мефобарбитал (Мебарал)

Перорально: таблетки по 32, 50, 100 мг

Метарбитал (Гемонил)

Перорально: таблетки по 100 мг

Метсукцимид (Гелонтин Капселз)

Перорально: капсулы по 150,300 мг

Параметадион (Парадион)

Перорально: таблетки по 150,300 мг

Пентобарбитал натрия (генерик, Нембутал) Парентерально: 50 мг/мл для инъекций

Фенацемид (Фенурон)

Перорально: таблетки по 500 мг

Фенобарбитал (генерик, Люминал натрия, др.) Перорально: таблетки по 8, 16, 32, 65,100 мг; капсулы по 16 мг; эликсиры 20 мг/5 мл Парентерально: 30, 60, 65, 130 мг для инъекций

Фенсукцимид (Милонтин Капсэльз)

Перорально: капсулы по 500 мг

Фенитоин (генерик, Дилантин, др.)

Перорально: капсулы по 30,100 мг; таблетки для жевания по 50 мг; суспензии 30, 125 мг/5 мл Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 30, 100 мг Парентерально: 50 мг/мл для в/в инъекций

Примидон (генерик, Мизолин)

Перорально: таблетки по 50, 250 мг; суспензия 250 мг/5 мл

Триметадион (Тридион)

Перорально: таблетки для жевания по 150 мг; капсулы по 300 мг; раствор 40 мг/мл

Вальпроевая кислота (генерик, Депакен, Мипроевая кислота)

Перорально: капсулы по 250 мг; сироп (вальпроат натрия) 250 мг/5 мл Перорально для пролонгированного действия (Депакот): таблетки (дивальпроат натрия) по 125,250, 500 мг

Избранная литература

Bialer М. Comparative pharmacokinetics of the newer antiepileptic drugs. Clin. Pharmacokinet. 1993; 24: 441.

Brodie M. J. Lamotrigine. Lancet, 1992; 339: 1397.

Dam M., Gram L. Comprehensive Epileptology. Raven Press, 1991.

Meldrum B. S. GABAergic mechanisms in the phato-genesis and treatment of epilepsy. Br. J. Pharmacol. 1989; 27:3S.

Porter R. J. Epilepsy: 100 Elementary Principles, 2nd ed., Saunders, 1989.

Porter R. J. New antiepileptic agents: Strategies for drug development. Lancet, 1990; 336:423.

Treiman D. M. Gamma vinyl GABA: Current role in the management of drug-resistant epilepsy. Epilepsia, 1989; 30 (Suppl. I): S31.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!