Брайен Б. Хоффман

Симпатическая нервная система является важным регулятором активности таких органов как сердце и периферические сосуды, особенно в ответ на стресс (глава 6). Основные эффекты симпатической стимуляции вызываются выделением норадреналина из нервных окончаний, который активирует постсинаптические адренорецепторы. Мозговое вещество надпочечников выделяет при стрессе адреналин, транспортирующийся с кровью к тканям-мишеням. Вещества, имитирующие действие адреналина или норадреналина, так называемые симпатомиметические средства, как и можно ожидать, имеют широкий спектр эффектов. Таким образом, понимание фармакологии этих препаратов является логическим продолжением наших знаний о физиологической роли катехоламинов.

Механизмы и спектр действия симпатомиметических средств

Подобно холиномиметическим средствам сим-патомиметики могут быть сгруппированы по способу действия и по спектру вовлеченных в реализацию эффекта рецепторов. Некоторые из этих веществ (например, норадреналин, адреналин) имеют прямое действие, т. е. непосредственно взаимодействуют с адренорецепторами, активируя их. Другие действуют непрямо, опосредованно: их эффекты зависят от выделения эндогенных катехоламинов. Препараты непрямого действия могут оказывать эффект посредством двух разных механизмов: I) вытесняя запасы катехоламинов из адренергических нервных окончаний (например, амфетамин и тирамин) или 2) подавляя обратный захват уже выделенных катехоламинов (например, кокаин и трициклические антидепрессанты). Оба типа симпатомиметиков, прямые и непрямые, в конечном счете вызывают активацию адренорецепторов, ведущую к проявлению некоторых или всех характерных эффектов катехоламинов. Селективность разных симпатомиметиков в отношении различных типов адренорецепторов будет обсуждаться в этой главе.

I. Базисная фармакология
симпатомиметических
средств

Идентификация адренорецепторов

Понять молекулярные механизмы,действия катехоламинов ученые пытались давно. Крупным концептуальным достижениям в этой области мы обязаны работам Ленгли и Эрлиха, предложившим 75-100 лет назад гипотезу о реализации эффекта веществ посредством их взаимодействия со специфическими “рецептивными” субстанциями. Алк-вист в 1948 г. дал рациональное объяснение большому числу наблюдений, предположив, что катехоламины действуют на два основных типа рецепторов. Он назвал эти рецепторы а и р. Для а-рецеп-торов характерен следующий ряд активности адреномиметических средств: адреналин > норадреналин » изопротеренол. Для Р-рецепторов ряд активности выглядит так: изопротеренол > адреналин > норадреналин. Гипотеза Алквиста была под тверждена разработкой средств, избирательно блокирующих р-, но не а-рецепторы (глава 10).

А. Подтипы Р-рецепторов. Вскоре после выявления различающихся между собой а- и (3-рецепторов было обнаружено, что имеется по меньшей мере два подтипа Р-рецепторов, обозначенных Р1 и р2. Рг и р2-рецепторы определяли по их аффинитету к адреналину и норадреналину: Ргрецепто-ры имели приблизительно равное сродство к обоим катехоламинам, в то время как Р2-рецепторы имели более высокий аффинитет к адреналину, чем к норадреналину. В настоящее время методом мо-лекулярого клонирования продемонстрировано существование третьего подтипа Р-рецепторов (Р3) и установлены некоторые свойства каждого из этих подтипов рецепторов (табл. 9-1).

Б. Подтипы а-рецепторов. Вслед за открытием подтипов р-рецепторов было обнаружено, что имеется также по меньшей мере две подгруппы а-рецепторов: Осх и а2. Подтипы а-рецепторов были исходно идентифицированы с помощью веществ а-антагонистов, селективных для а,-- и а2-рецепто-ров. Например, а-адренорецепторы были идентифицированы в различных тканях посредством измерения связывания с мечеными радиоактивными соединениями-антагонистами, имеющими, как полагали, высокий аффинитет к этим рецепторам (ди-гидроэргокриптин - ка,и а2, празозин - КагН йо-химбин - к а2). Эти радиолиганды были использованы для измерения числа рецепторов в тканях и для определения аффинитета других препаратов (посредством вытеснения меченого лиганда), взаимодействующих с данными рецепторами.

Представление о подтипах внутри группы агрецепторов возникло при анализе результатов фармакологических экспериментов, в которых были получены сложные формы кривых зависимости доза агониста-эффект сокращения гладкой мускулатуры некоторых органов, и из обнаруженных различий аффинитета антагонистов по степени блокирования определенных сократительных реакций. Эти эксперименты продемонстрировали существование двух подтипов агрецепторов, которые могут быть разделены на основании их обратимого связывания с лигандом WB4101 (аРА) или необратимой инактивации хлорэтилклонидином (0, табл. 9-1). Селезенка и печень содержат в основном а-рецепторы; сердце, неокортекс, почки, каудальная артерия, семенной канатик и гиппокамп, видимо, имеют примерно одинаковое число а- и а-рецепторов. Эксперименты с молекулярным клонированием подтвердили существование нескольких подтипов ai-рецепторов и установили некоторые их свойства.

Гипотеза о наличии подтипов а2-рецепторов возникла подобным образом на основе фармакологических экспериментов и опытов с радиолигандным связыванием. Человеческие тромбоциты, вероятно, содержат только рецепторы подтипа а. Такие, используемые в клинике средства, как празозин, хлор-промазин, йохимбин и оксиметазолин имеют различный аффинитет к а- и а-рецепторам. Имеются дополнительные фармакологические данные в пользу существования а2с-рецепторов. С помощью молекулярного клонирования идентифицированы по меньшей мере три типа а2-рецепторов, являющихся продуктами различных генов.

В. Дофаминовые рецепторы. Эндогенный катехоламин дофамин, связываясь со специфическими дофаминовыми рецепторами, вызывает разные биологические эффекты (табл. 9-1). Эти рецепторы отличаются от а- и Р-рецепторов и особенно важны для функционирования головного мозга (главы 20 и 28), внутренних органов и сосудов почек. Как и в случае с а- и Р-адренорецепторами, существуют убедительные свидетельства наличия множественных форм дофаминовых рецепторов. До настоящего времени были известны два фармакологически различных подтипа дофаминовых рецепторов, называемые Dj и D2. В новейших исследованиях с использованием молекулярного клонирования идентифицированы несколько генов для каждого из этих подтипов. Ситуация осложняется присутствием интронов в области, кодирующей 02-подобные рецепторы, что дает возможность вариантного сплайсинга экзонов в этом большом подтипе. К тому же обнаружен полиморфизм длины рестрикции человеческого 02-подобного рецептора (Gingrich, 1993). Обозначения различных подтипов пока не устоялись, и используются альтернативные серии названий: Db D2, D4, D6 или Dm, D2a> D2C, DtB (Re

ceptor Nomenclature, 1994).

Рецепторная избирательность

В табл. 9-2 дана сравнительная характеристика используемых в клинике относительно селективных в отношении а- и P-адренорецепторов симпа-томиметиков и некоторых неселективных средств. Селективность означает, что вещество предпочти-

ТАБЛИЦА 9-1. Типы и подтипы адренорецепторов

_ Рецептор

Агонист

Антагонист

Эффекты

Ген в хромосоме

di-рецептор

Фенилэфрин, мето-

Празозин, коринантин

I ИТФ, ДАГ обычно для всех

ксамин, циразолин

подтипов

«1А

WB4101, празозин

I ИТФ, ДАГ; I вход Са2*

«їв

СЕС (необратимый)

I ИТФ, ДАГ

С5

«1C

WB4101, СЕС

Т ИТФ, ДАГ

С8

«10

WB4101

? I вход Са2+

С20

а2-рецептор

Клонидин, ВНТ920

Раувольсцин, йохимбин і цАМФ обычно для всех

подтипов

«2А

Оксиметазолин

Ф цАМФ; Т К+-каналов;

СЮ

Ф Са2*-каналов

«2В

Празозин

Ф цАМФ; Ф Са2+-каналов

С2

«2С

Празозин

4- цАМФ

С4

Р-рецептор

Изопротеренол

Пропранолол

I цАМФ обычно для всех

подтипов

р,

Добутамин

Бетаксолол

Т цАМФ

р2

Прокатерол, тербу-

Бутоксамин

Т цАМФ

талин

Рз

BRL37344

I цАМФ

Дофаминовый

рецептор

Дофамин

D,

Фенолдопам

Т цАМФ

С5

d2

Бромокриптин

Ф цАМФ; I Ю-каналов;

С11

Т Са2+-каналов

d4

Клозапин

Ф цАМФ

Ds

I цАМФ

С4

Обозначения:

BRL37344 = натрий-4-(2-[2-гидрокси-{3-хлорфенил}этиламино]пропил)феноксиацетат

ВНТ920 = 6-аллил-2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло-[4,5-с/]-азепин

СЕС = хлороэтилклонидин

ДАГ = диацилглицерол

ИТФ = инозитолтрифосфат

WB4101 = Л/-[2-(2,6-диметоксифенокси)этил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-2-метанамин тельно связывается с одной подгруппой рецепторов в концентрациях, слишком малых, чтобы взаимодействовать с другой подгруппой. Например, норадреналин преимущественно активирует P1-рецеп-торы по сравнению с р2-рецепторами. Однако селективность обычно не абсолютна, и при повышении концентрации вещество может также связываться с другими родственными классами рецепторов. В результате “числовая” субклассификация адренорецепторов клинически важна только для средств, имеющих относительно выраженную селективность.

Номенклатура

Номенклатура подтипов адренорецепторов запутана, так как нет общепринятой формальной системы. Разные авторы могут использовать одни и те же названия, говоря о совершенно различных рецепторах. Следовательно, нужно быть внимательным при чтении сообщений о результатах исследований. Ежегодные выпуски номенклатуры рецепторов (1994 Receptor Nomenclature Supplement), публикующиеся в журнале Trendsin Pharmacological Sciences, дают полезные сведения о современной но-

ТАБЛИЦА 9-2. Относительная селективность агонистов адренорецепторов

Группа агонистов Относительный аффинитет к рецепторам

а-агонисты

Фенилэфрин, метоксамин

а,> а2»»> р

Клонидин, метилнорадреналин

а2>а, >»»Р

Смешанные а-, р-агонисты

Норадреналин

а, = а2;Р,» р2

Адреналин

«і = а2; Р, = р2

Р-агонисты

Добутамин

Р,>р2»»а

Изопротеренол

Р,= Р2»»а

Тербуталин, метапротеренол, альбутерол, ритодрин

Р2»Р, »»а

Дофаминовые агонисты

Дофамин

0,= 02»Р»а

менклатуре, но необходимо знать, что названия и описания приведенных там рецепторов могут быстро изменяться.

Точное число подтипов адренорецепторов, находящихся в тканях человека, не определено, для некоторых из них физиологическое или фармакологическое значение до сих пор не выяснено. По-видимому, возможно создание новых лекарств на основании экспрессии определенных подтипов рецепторов в отдельных тканях-мишенях. Например, определив, какие именно подтипы рецепторов (а, или а2) находятся в конкретных кровеносных сосудах, можно создать вещества, селективные в отношении разных сосудистых зон, таких как сосуды внутренних органов или коронарные сосуды.

Молекулярные механизмы симпатомиметического действия

Эффекты катехоламинов опосредуются поверхностными рецепторами клеток. Как отмечалось в главе 2, эти рецепторы связаны посредством G-белков с различными эффекторными белками и регулируют их активность. Каждый G-белок является гетеротримером, состоящим из а-, р- и у-субъеди-ниц. Различные G-белки отличаются а-субъедини-цами; меньшие вариации обнаружены между P- и у-субъединицами. К наиболее важным для функци онирования адренорецептора G-белкам относятся: Gs, стимулирующий аденилатциклазу; Gi, угнетающий этот фермент; Gq, связывающий а-рецептор с фосфолипазой С. Активация катехоламинами рецепторов способствует диссоциации ГДФ из а-субъединицы соответственного G-белка. Затем с G-белком связывается ГТФ, а комплекс распадается на а- и Р-у-субъединицы. Активированная связыванием 1ТФ а-субъединица регулирует активность эффектора, например аденилатциклазы, цГМФ-фосфодиэстеразы, фосфолипазы С, ионных каналов. Инактивируется а-субъединица гидролизом связанного ГТФ с образованием ГДФ и Pi и последующей реассоциацией а-субъединицы с Р-у-субъединицей. Комплекс р-у-субьединиц может иметь дополнительные независимые эффекты, хотя их физиологическое значение пока не выяснено.

Типы рецепторов

А. а-рецепторы. Механизм активации а-рецеп-торов катехоламинами выяснен не так хорошо, как для p-рецепторов. Было обнаружено, что чувствительный к хлороэтилклонидину а,ц-подтип рецепторов стимулирует образование инозитол-1,4,5-трифосфата, в то время как хлороэтилклонидин-резистентный а(Л-подтип может и не активировать фосфолипазу С, но определенно контролирует закрытие мембранных кальциевых каналов.

Наиболее часто наблюдаемым эффектом стимуляции а,-рецепторов является повышение цитозольной концентрации ионов кальция. За исключением некоторых зон головного мозга этот эффект не опосредован изменением активности аденилат-циклазы или концентрации цАМФ в клетках. Механизм, вызывающий это увеличение концентрации Ca2+, полностью не выяснен. В определенных гладкомышечных клетках активация агрецепторов приводит к входу Ca2+ через мембрану, возможно, через открытие рецепторзависимых кальциевых каналов. Активация агрецепторов во многих клетках ведет к разрушению полифосфоинозитидов в ино-зитолтрифосфат и диацилглицерол (рис. 9-1). G-белок, называемый Gq, связывает а,-рецептор с фосфолипазой С. Инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ) способствует выделению депонированного Ca2+ из внутриклеточных запасов, что увеличивает цитоплазматическую концентрацию Ca2+ и вызывает активацию различных кальцийзависимых протеинкиназ. ИТФ последовательно дефосфорилиру-

Рис. 9-1. Активация реакций, опосредованных а,-рецепторами. Стимуляция а,-рецепторов катехоламинами приводит к активации выбелка, а-субъединица этого G-белка активирует эффектор, фосфолипазу С, что приводит к образованию ИТФ (инозитол-1,4,5-трифосфата) и ДАГ (диацилглицерола) из фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (Ф Д И 4,5БФ). ИТФ стимулирует выделение кальция (Са2+) из депо, что приводит к увеличению концентрации Са2+ в цитоплазме. Затем Са2+ может активировать Са2+-зависимые протеинкиназы, которые в свою очередь фосфорилируют свои субстраты. ДАГ активирует протеинкиназу С

ется, что в итоге ведет к образованию свободного инозитола. Однако в результате метаболизма ИТФ могут образовываться и накапливаться некоторые другие фосфорилированные изомеры инозитола. Биологическая значимость этих молекул неясна. Диацилглицерол активирует протеинкиназу, называемую протеинкиназой С. Физиологическое значение протеинкиназы С неясно, однако известно, что в некоторых клетках она способствует клеточному делению. Протеинкиназа С может также регулировать долговременные ответы на активацию агрецепторов.

а2-рецепторы угнетают активность аденилат-циклазы и вызывают снижение внутриклеточного уровня цАМФ. Несмотря на то, что этот эффект хорошо документирован, нельзя сказать, является ли это действие единственным или основным следствием активации а2-рецепторов. Так, агонисты а2-рецепторов вызывают агрегацию тромбоцитов и снижение содержания цАМФ в тромбоцитах, однако неизвестно, является ли агрегация результатом снижения уровня цАМФ. 0%-угнетение аденилат-циклазы регулируется Офбелком, связанным с ос2-рецептором (рис. 9-2). Как именно активация ведет к ингибированию аденилатциклазы - невы-яснено. Существуют два возможных механизма:

1) свободные Р-у-комплексы комбинируются со свободными а-субъединицами 03, инактивируя их;

2) а-субъединицы 01 прямо ингибируют активность аденилатциклазы. Есть некоторые свидетельства в пользу каждого из этих механизмов. Кроме того, ряд эффектов а2-адренорецепторов не зависит от их способности угнетать аденилатциклазу, а реализуется через активацию калиевых каналов и закрытие кальциевых каналов.

Б. Р-рецепторы. Механизм действия Р-агонис-тов изучен весьма детально. Активация всех трех подтипов рецепторов (Р1, Р2 и Р3) приводит к активации аденилатциклазы и интенсифицирует превращение АТФ в цАМФ (рис. 9-2). Активация аденилатциклазы вызывается стимулирующим 03-белком. цАМФ является основным вторичным мессенджером Р-рецепторной активации. Например, в печени многих видов животных активация Р-рецеп-торов усиливает синтез ц АМФ, что'приводит к каскаду реакций, кульминацией которых является ак-

Рис. 9-2. Активация и угнетение аденилатциклазы агонистами, связывающимися с катехоламиновыми рецепторами. Связывание с Р-адренорецепторами стимулирует аденилатциклазу посредством активации стимулирующего G-белка, Gs, что приводит к высвобождению его а-субъединиц, соединенных с ГТФ. Эта <х«-субъединица прямо активирует аденилатциклазу, в результате чего увеличивается скорость синтеза цАМФ. Лиганды а2-адренорецепторов угнетают аденилатциклазу, вызывая диссоциацию угнетающего G-белка, Gi, на субъединицы: агсубъединицу, соединенную с ГТФ, и Р-у-единицу. Механизм, посредством которого эти субъединицы ингибируют аденилатциклазу, неизвестен. цАМФ связывается с регуляторной субъединицей (В) цАМФ-зависимой протеинкиназы, что приводит к освобождению активной каталитической субъединицы (С), фосфорилирующей специфические белковые субстраты и модифицирующей их активность тивация гликогенфосфорилазы. В сердце активация |3-рецепторов увеличивает вхождение Ca2+ через клеточную мембрану и его секвестрацию внутри клетки. Активация Р-рецепторов содействует также расслаблению гладкой мышцы. Хотя механизм этого эффекта не выяснен, он может включать фосфорилирование киназы легких цепей миозина, превращающее ее в неактивную форму (рис. 12-1).

В. Дофаминовые рецепторы. Рецептор D( обыч но ассоциируется со стимуляцией аденилатцикла-зы (табл. 9-1). Например, вызванное Di-рецептором расслабление гладких мышц, вероятно, происходит вследствие аккумуляции цАМФ в сосудистых зонах, где дофамин является вазодилататором. Было показано, что Б2-рецепторы угнетают активность аденилатциклазы, открывают калиевые каналы и уменьшают ток ионов кальция.

Регуляция рецепторов

Ответы, вызываемые стимуляцией адренорецепторов, не являются неизменными. Количество рецепторов на поверхности клетки и их функциональная активность могут регулироваться катехоламинами, другими гормонами и лекарственными средствами, зависеть от возраста пациента и перенесенных им заболеваний. Эти изменения модифицируют величину физиологического ответа ткани на катехоламины. Один из наиболее хорошо изученных примеров рецепторной регуляции - это де-сенситизация адренорецепторов, которая может наблюдаться после применения катехоламинов и других симпатомиметиков. После воздействия агониста на клетку или ткань в течение определенного периода времени эти структуры часто становятся менее реактивными при дальнейшей стимуляции тем же агентом. Синонимами десенситизации являются такие термины как толерантность, рефрак-терность и тахифилаксия. Этот процесс имеет существенную клиническую значимость, поскольку может лимитировать терапевтический ответ на симпатомиметические средства.

Широко исследуются механизмы десенситизации клеток к Р-адреностимуляции. Полагают, что существует по меньшей мере три различных механизма. В некоторых клетках десенситизация вызывается посредством секвестрации рецепторов (быстрое и преходящее состояние, при котором рецепторы делаются временно неспособными активироваться агонистами). Второй процесс типа down-pe-гуляции (т. е. уменьшение числа рецепторов в клетке) может наблюдаться при действии на рецептор ферментов или при ингибировании их синтеза. Третий механизм, фосфорилирование цитоплазматической части рецептора протеинкиназой А или киназой P-адренорецепторов (Р-АРК), может нару

шать связывание p-адренорецепторов с Gs частично путем облегчения ассоциации фосфорилирован-ного Р-адренорецептора с аррестинподобным белком с мол. м. 48 ООО (рис. 2-13).

Химия и фармакокинетика симпатомиметических средств

Фенилэтиламин может рассматриваться как исходное соединение - родоначальник симпатомиметических средств (рис. 9-3). Это соединение состоит из бензольного кольца с боковой этиламинной цепью. Заместители могут находиться: I) в терминальной аминогруппе, 2) в бензольном кольце, 3) у а- или p-углеродных атомов. Включением OH-групп в третье и четвертое положение бензольного кольца получают вещества, известные как катехоламины.

Модификация фенилэтиламина ведет к изменению аффинитета веществ к а- и p-рецепторам, а также влияет на их внутреннюю способность активировать рецепторы. К тому же химическая структура определяет фармакокинетические свойства этих молекул. Симпатомиметические средства могут активировать одновременно а- и Р-рецепторы, однако относительная активность влияния на а-рецепторы по сравнению с влиянием на Р-рецеп-

Рис. 9-3. Фенилэтиламин и некоторые основные катехоламины. Катехол представлен для сравнения торы может колебаться от почти чистой а-актива-ции (метоксамин) до преимущественно Р-актива-ции (изопротеренол).

А. Замещения в аминогруппе. Увеличение размера алкильных заместителей в аминогруппе приводит к повышению активности в отношении Р-ре-цепторов. Например, введение метальной группы в норадреналин, приводящее к образованию адреналина, усиливает активацию р2-рецепторов. Еще более возрастает Р-активность при введении изопропильной группы (изопротеренол). Для повышения рг-селективности обычно необходимо введение в аминогруппу больших заместителей. Чем больше заместитель в аминогруппе, тем меньше влияние вещества на а-рецепторы, в частности изопротере-нол очень слабо действует на а-рецепторы.

Б. Замещения в бензольном кольце. Максимальная а- и Р-активность найдена у катехоламинов (веществ, имеющих ОН-группы в третьем и четвертом положениях). Отсутствие одной из этих групп, особенно гидроксила у атома СЗ, без других изменений в кольце может существенно уменьшить биологическую активность вещества. Например, фенилэфрин (рис. 9-4) значительно менее сильное средство, чем адреналин: его а-активность ниже примерно в 100 раз, а Р-активность почти отсутствует за исключением случаев применения в очень высоких концентрациях. Однако катехоламины инактивируются катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ) - ферментом, найденным в кишечнике и печени (глава 6). Поэтому отсутствие одной или обеих ОН-групп у фенольного кольца увеличивает биодоступность и продолжительность действия вещества после перорального введения. Более того, отсутствие в кольце ОН-групп облегчает проник новение молекулы в центральную нервную систему. Например, эфедрин и амфетамин (рис. 9-4) активны при пероральном введении, имеют большую продолжительность действия и оказывают влияние на центральную нервную систему, что не наблюдается у катехоламинов.

В. Замещения у атоКга углерода в а-положении.

Замещения у а-углерода блокируют окисление соединений моноаминооксидазой (МАО) и пролонгируют действие таких средств, особенно некатехоламинов. Примерами а-замещенных соединений являются эфедрин и амфетамин (рис. 9-4). а-ме-тильные соединения называют также фенилизопропиламинами. Наряду с устойчивостью к окислению под действием МАО фенилизопропиламины имеют повышенную способность вытеснять катехоламины из мест депонирования в норадренер-гических нервах. Поэтому частично их активность зависит от наличия нормальных запасов норадреналина. Они являются симпатомиметиками непрямого действия.

Г. Замещения у атома углерода в л-положении.

Агонисты прямого действия обычно имеют Р-гидро-ксильную группу за исключением дофамина. Наряду с активирующим действием на адренорецепторы эта гидроксильная группа может быть важна для депонирования симпатомиметических аминов в синаптических везикулах.

Влияние симпатомиметиков на системы и органы

Характерные особенности клеточных эффектов симпатомиметиков показаны в табл. 6-3 и 9-3. Общее действие определенного препарата на интакт-

Некоторые примеры некатехоламиновых симпатомиметических средств

Рис. 9-4. Некоторые примеры некатехоламиновых симпатомиметических средств

ТАБЛИЦА 9-3. Распределение типов адренорецепторов

Тип

Ткань

Эффекты

а,

Большая часть гладких мышц сосудов (иннервируемых) Дилататор зрачка Пиломоторные гладкие мышцы Печень (крысы)

Сердце

Сокращение

Сокращение (расширение зрачка)

Пилоэрекция

Гликогено^з

Повышение силы сокращения

а2

Постсинаптические адренорецепторы 1ДНС Тромбоциты

Адренергические и холинергические нервные терминали Гладкие мышцы некоторых сосудов Жировые клетки

Множественные

Агрегация

Подавление высвобождения медиаторов

Сокращение

Подавление липолиза

Р,

Сердце

Повышение силы и частоты сокращений

Р2

Гладкие мышцы дыхательных путей, матки и сосудов Скелетные мышцы Печень(человека)

Расслабление гладких мышц Усиление захвата калия Активация гликогенолиза

Рз

Жировые клетки

Активация липолиза

0,

Гладкие мышцы

Расширение почечных сосудов

ог

Нервные окончания

Модулируют высвобождение медиатора

ный организм зависит от его сравнительной аффинности к рецепторам (ос или (3), внутренней активности и от компенсаторных рефлексов, вызванных прямым действием препарата.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

А. Кровеносные сосуды. Адренорецепторы регулируют тонус гладкой мускулатуры сосудов, следовательно, катехоламины важны для контроля периферического сосудистого сопротивления и емкости венозного русла, а-рецепторы опосредуют повышение артериального сопротивления, а р2-ре-цепторы - расслабление гладких мышц. Типы рецепторов в сосудах разной локализации значительно отличаются (табл. 9-4). Сосуды кожи, так же как и сосуды внутренних органов, в основном содержат а-рецепторы и сужаются под действием адреналина и норадреналина. Сосуды скелетных мышц могут сужаться или расширяться в зависимости от активации а- или p-рецепторов. Таким образом, общее действие симпатомиметиков на кровеносные сосуды зависит от сравнительной выраженности влияния препарата на а- и Р-рецепторы и от анатомической принадлежности сосудов, на которые он действует. Кроме того, Di-рецепторы вызывают вазодилатацию сосудов почек, внутренних органов, а также коронарных.и церебральных артерий. Активация D (-рецепторов сосудов почек может играть огромную роль в выделении натрия с мочой под действием препаратов дофамина.

Б. Сердце. Прямые эффекты симпатомиметиков на сердце прежде всего определяются ргрецептора-ми, хотя Pi-рецепторы и в меньшей степени а-ре-цепторы также имеют некоторое значение. Активация Р-рецепторов приводит к повышению тока ионов кальция в клетки сердца. Это вызывает как электрические (рис. 9-5), так и механические последствия. Повышается пейсмекерная активность: нормальная (синоатриальный узел) и аномальная (например, волокна Пуркинье) - положительный хронотропный эффект. Увеличивается скорость проведения по атриовентрикулярному узлу, рефрактерный период уменьшается. Усиливается сократимость сердца (положительный инотропный эффект), ускоряется релаксация. В результате сокращение изолированной сердечной мышцы усиливается, но укорачивается по продолжительности. В интактном сердце внутрижелудочковое давление растет и снижается быстрее, время сердечного выброса уменьшается. Эти прямые эффекты легко продемон-

ТАБЛИЦА 9-4. Реакция сердечно-сосудистой системы на симпатомиметические амины

Показатель

Фенилэфрин

Адреналин

Изоп ротеренол

Сосудистое сопротивление (тонус)

Кожи, слизистых оболочек (а)

ТТ

ТТ

0

Скелетных МЫШЦ (Р2. ос)

Т

* і или Т

U

Почек (а, О,)

Т

> т

і

Внутренних органов (а)

ТТ

і или Т2

і

Общее периферическое сопротивление

ттт

і или Т2

U

Тонус вен

т

т

і

Сердечная деятельность

Сократимость (Р,)

Оили Т

ТТТ

ТТТ

Частота сердечных сокращений (преимущественно РО іі (вагусный рефлекс)

Т или і

ТТТ

Ударный объем

0, І, т

Т

Т

Сердечный выброс

і

Т

ТТ

Артериальное давление

Среднее

ТТ

Т

і

Диастолическое

ТТ

і или Т2

U

Систолическое

ТТ

ТТ

0 или і

Пульсовое

0

ТТ

ТТ

^ - повышение, -I - понижение, 0 - эффект отсутствует. 2 Небольшие дозы снижают, большие дозы повышают.

активности прямые эффекты на частоту сердечных сокращений могут подавляться рефлекторными реакциями на изменения артериального давления.

С. Артериальное давление. Эффекты симпато-миметиков на артериальное давление можно объяснить на основе их действия на сердце, периферическое сосудистое сопротивление и венозный возврат (рис. 6-7 и табл. 9-4). Сравнительно селективные а-агонисты типа фенилэфрина повышают периферическое артериальное сопротивление и снижают емкость венозного русла. Увеличение сопротивления артериол обычно приводит к значительному повышению артериального давления (рис. 9-6). При сохранении нормальных сердечнососудистых рефлексов повышение артериального давления вызывает опосредованное барорецепторами повышение тонуса вагуса с замедлением частоты сердечных сокращений. Однако сердечный выброс может не снижаться в той же степени, что и частота сердечных сокращений, так как этому противодействует повышение венозного возврата. Более того, прямая стимуляция а-адренорецепторов сердца может оказывать небольшое положительное инотропное действие. Таковы эффекты а-агонис-тов у нормотоников, применение же их у пациентов с гипотензией обычно не приводит к быстрым рефлекторным реакциям, так как в этой ситуации стрировать в отсутствие рефлексов, вызванных изменениями артериального давления, то есть на изолированных препаратах миокарда и у пациентов с ганглиоблокадой. При нормальной рефлекторной артериальное давление нормализуется, не поднимаясь выше.

Действие адреналина на трансмембранный потенциал пейсмекерных клеток (водителей ритма) в сердце лягушки

Рис. 9-5. Действие адреналина на трансмембранный потенциал пейсмекерных клеток (водителей ритма) в сердце лягушки. Запись, помеченная стрелками, была сделана после добавления адреналина. Отметьте увеличение крутизны диастолической деполяризации и снижение интервала между потенциалами действия. Это ускорение импульсации пейсмекерных клеток типично для стимуляторов р,-рецепторов. (Из: Brown H., Giles W., Noble S. Membrane currents underlying rhythmic activity in frog sinus venosus. In: The Sinus Node: Structure, Function, and Clinical Relevance. Bonke F. I. M. (ed.), Martinus Nijhoff, 1978.)

Действие Р-агонистов на артериальное давление значительно отличается. Стимуляция Р-рецепторов сердца повышает сердечный выброс. Сравнительно избирательные Р-агонисты типа изопротерено-ла понижают и периферическое сосудистое сопротивление, расширяя сосуды определенных участков тела (табл. 9-4). Итоговый эффект - небольшое повышение или отсутствие изменения систолического давления при снижении диастолического (рис. 9-6). Действие препаратов, обладающих и а-, и р-эффектами (например, адреналина и норадреналина), еще будет обсуждаться.

Глаз

Радиальная мышца, расширяющая зрачок, содержит а-рецепторы, их активация веществами типа фенилэфрина вызывает мидриаз (рис. 6-9).

а- и р-стимуляторы оказывают существенное влияние и на внутриглазное давление. В настоящее время есть сведения о том, что а-агонисты повышают отток внутриглазной жидкости, а Р-аго-нисты усиливают ее продукцию. Эти эффекты важно учитывать при лечении глаукомы, р-сти-муляторы незначительно расслабляют цилиарную мышцу, вызывая небольшое снижение аккомодации.

Дыхательные пути

Гладкие мышцы бронхов содержат Рл-рецепто-ры, активация которых вызывает расширение бронхов (глава 19 и табл. 9-3). Кровеносные сосуды слизистой оболочки верхних дыхательных путей содержат айрецепторы; деконгестивное (противоотечное) действие а-стимуляторов имеет клиническое значение (раздел “Клиническая фармакология сим-патомиметиков ”).

Эффекты а-селективных (фенилэфрин), р-селективных (изопротеренол) и неселективных (адреналин] симпатомиметиков у собаки после внутривенной болюсной инъекции

Рис. 9-6. Эффекты а-селективных (фенилэфрин), р-селективных (изопротеренол) и неселективных (адреналин] симпатомиметиков у собаки после внутривенной болюсной инъекции. (АД - артериальное давление, ЧСС - частотг сердечных сокращений.) В условиях анестезии рефлексы снижены, но не полностью

Желудочно-кишечный тракт

Расслабление гладкой мускулатуры ЖКТ может быть вызвано как а-, так и (3-стимуляцией. (3-рецепторы расположены непосредственно на гладкомышечных клетках и вызывают релаксацию путем гиперполяризации и понижения импульсной активности этих клеток, а-стимуляторы, особенно а2-се-лективные агонисты, снижают активность мышцы непрямым путем - через пресинаптическое подавление высвобождения ацетилхолина и, возможно, других стимуляторов в нервной системе кишечника (глава 6). Опосредованный а-рецепторами эффект, вероятно, имеет большее фармакологическое значение, чем действие (З-стимуляторов. Возбуждение а2-рецепторов приводит к снижению тока ионов натрия и воды в просвет кишечника.

Мочеполовая система

Матка содержит а- и р2-рецепторы. Способность р-агонистов расслаблять матку используют при патологии беременности (раздел “Клиническая фармакология симпатомиметиков”). Мышцы дна мочевого пузыря, сфинктер уретры и простата содержат а-рецепторы, которые опосредуют мышечное сокращение и, следовательно, удержание мочи. Специфический подтип а-рецепторов, участвующий в сокращении простаты и дна мочевого пузыря, неизвестен и в настоящее время активно исследуется. Возбуждение Р2-рецепторов стенки мочевого пузыря вызывает его расслабление. Эякуляция зависит от нормального функционирования а-ре-цепторов (и, возможно, пуринергических рецепторов), которые активируют семявыводящий проток, семенные пузырьки и простату. Расслабление эректильной ткани, которое обычно следует за эякуляцией, также опосредуется норадреналином, высвобождаемым из симпатических нервов (и, возможно, нейропептидом У) (deGroat, 1990). а-активация вызывает подобное расслабление эректильной ткани у самок животных.

Экзокринные железы

Слюнные железы содержат адренорецепторы, которые регулируют секрецию амилазы и воды. Однако некоторые симпатомиметики, например клонидин, вызывают ощущение сухости во рту. Механизм этого эффекта не ясен: возможно, он свя зан с центральным действием, хотя не исключаются и периферические влияния.

Апокринные потовые железы, расположенные на ладонях и вяекоторых других областях, реагируют на а-стимуляторы повышением потоотделения. Эти железы не участвуют в терморегуляции, и их функция обычно отражает состояние психологического стресса. (Диффузно расположенные терморегуляторные эккринные потовые железы регулируются холинергическими симпатическими постганглионарными нервными волокнами, которые активируют мускариновые холинорецепторы - глава 6.)

Метаболические эффекты

Симпатомиметики существенно влияют на промежуточный обмен. Активация Р-адренорецепторов в жировых клетках приводит к липолизу. [3-адренорецепторы, которые опосредуют этот эффект, относят к рз-адренорецепторам. Человеческие ли-поциты содержат также а2-рецепторы, которые ингибируют липолиз путем снижения уровня внутриклеточного цАМФ. Симпатомиметики усиливают гликогенолиз в печени, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. В печени человека эффекты катехоламинов, вероятно, в основном опосредуются р-рецепторами, хотя роль а-ре-цепторов полностью отвергать нельзя. В высоких концентрациях катехоламины могут вызывать метаболический ацидоз. Активация р2-рецепторов эндогенным адреналином или симпатомиметиками способствует поступлению ионов калия в клетки с последующим снижением уровня внеклеточного К+. Это может привести к снижению концентрации К+ в плазме во время стресса или защитить от повышения содержания К+ в плазме во время физической нагрузки. Блокада р2-рецепторов оказывает противоположное действие.

Влияние на эндокринную и другие функции

Катехоламины - важные эндогенные регуляторы гормональной секреции некоторых желез. Секреция инсулина усиливается р-рецепторами и подавляется а2-рецепторами. Сходным образом секреция ренина усиливается Р-рецепторами и угнетается а2-рецепторами. Действительно, антагонисты р-рецепторов могут снижать уровень ренина плазмы хотя бы частично при помощи этого механизма. Адренорецепторы также модулируют секрецию паратиреоидного гормона, кальцитонина, тироксина и гастрина, однако физиологическое значение такого контроля неясно. В высоких концентрациях адреналин и сходные вещества вызывают лейкоцитоз.

Влияние на центральную нервную систему

Действие симпатомиметиков на центральную нервную систему варьирует очень значительно в зависимости от способности лекарственного средства проникать через гематоэнцефалический барьер. Катехоламины почти полностью задерживаются на уровне этого барьера, и их эффекты на ЦНС субъективно отмечают только при массивных инфузиях. Они весьма нежелательны и варьируют от “нервозности” до “ощущения неминуемой катастрофы”. В отличие от этих средств некатехоламино-вые вещества непрямого действия, например амфетамины, которые легко проникают в ЦНС через гематоэнцефалический барьер, вызывают количественно более выраженные эффекты. Они варьируют от незначительной психостимуляции с улучшением внимания при монотонной работе, повышения настроения, возникновения бессонницы, эйфории, анорексии и до психотического поведения на самых высоких уровнях стимуляции. Эти эффекты нельзя однозначно объяснить ни а-, ни (З-рецепторными влияниями, они скорее всего вызваны усилением дофаминозависимых процессов в ЦНС.

Специфические симпатомиметики

Катехоламины

Адреналин (эпинефрин) - очень сильный вазоконстриктор и кардиостимулятор. Повышение систолического давления после высвобождения или введения адреналина связано с его положительным хронотропным и инотропным действием на сердце (преимущественно на Р^рецепторы) и с вазоконст-рикцией сосудов различной локализации (а-рецеп-торы). Адреналин также активирует р2-рецепторы некоторых сосудов (например, сосуды скелетных мышц), расширяя их. Вследствие этого общее пе риферическое сопротивление может падать, что объясняет снижение диастолического давления, наблюдаемое после введения адреналина (рис. 9-6).

Норадреналин (ллвартеренол, норэпинефрин) и адреналин обладают сходными эффектами на Рьрецепторы сердца и сходной выраженностью действия на а-рецепторы. Норадреналин почти не действует на р2-рецепторы. Вследствие этого норадреналин повышает периферическое сосудистое сопротивление и как систолическое, так и диастолическое давление. Компенсаторные вагусные рефлексы обычно нейтрализуют положительный хро-нотропный эффект норадреналина, но положительное инотропное действие на сердце сохраняется.

Изопротеренол (изопреналин) - очень сильный агонист р-рецепторов, практически не влияющий на а-рецепторы. Он обладает положительными хро-нотропным и инотропным эффектами. Так как изопротеренол почти исключительно активирует Р-рецепторы, он является сильным сосудорасширяющим средством. Действие препарата приводит к значительному повышению сердечного выброса, связанного со снижением диастолического и среднего артериального давления и с менее выраженным снижением или небольшим повышением систолического давления (табл. 9-4 и рис. 9-6).

Дофамин, непосредственный метаболический предшественник норадреналина, активирует D ^рецепторы разных сосудов, вызывая вазодилатацию. Такое действие на почечные сосуды имеет большое клиническое значение. Вклад активации пресинаптических 02-рецепторов, подавляющей высвобождение норадреналина, в реализацию этого эффекта количественно не оценен. Кроме того, дофамин активирует Р-рецепторы сердца. В низких дозах он обладает сравнительно небольшим влиянием на общее периферическое сопротивление. Однако при применении более высоких доз дофамин активирует сосудистые а-рецепторы, вызывая вазоконстрикцию. Таким образом, высокие концентрации дофамина могут имитировать действие адреналина.

Ибопамин - активный при приеме внутрь эфир масляной кислоты метилдофамина (второе название - эпинин). В крови эфирная связь гидролизуется неспецифическими эстеразами с образованием эпинина, который по фармакологическим свойствам сходен с дофамином. Это средство сейчас проходит клинические испытания, его клиническое значение пока не вполне ясно.

Добутамин - относительно селективный синтетический Pj-катехоламин. Как еще будет обсуждаться, добутамин активирует и агрецепторы.

Другие симпатомиметики

Эти лекарственные средства представляют интерес в связи с их фармакокинетическими свойствами (активность при пероральном приеме, проникновение в ЦНС) или в связи с их относительной селективностью действия на определенные подклассы рецепторов.

Фенилэфрин был уже описан как пример относительно селективного а-агониста (табл. 9-2). Он непосредственно активирует эти рецепторы. He являясь дериватом катехола (рис. 9-4), он не инактивируется KOMT и действует значительно дольше, чем катехоламины. Фенилэфрин является эффективным мидриатиком, обладает противоотечным действием и может применяться для повышения давления (рис. 9-6).

Метоксамин фармакологически сходен с фенил-эфрином, так как действует преимущественно как агонист cti-рецепторов. Он способен вызывать длительное повышение артериального давления вследствие вазоконстрикции, а также брадикардию из-за активации п. vagus. Метоксамин удобен для парентерального введения, но его клиническое применение ограничено гипотензивными состояниями.

Эфедрин встречается во многих растениях. В Китае его используют уже более 2000 лет. На западе был введен приблизительно 70 лет назад как первый активный при приеме внутрь симпатомиметик. Являясь некатехоловым фенилизопропиламином (рис. 9-4), он обладает высокой биодоступностью и большой продолжительностью действия. Как и многие другие фенилизопропиламины, эфедрин в основном выводится с мочой в неизмененном виде. Он является слабым основанием и его выведение можно ускорить подкислением мочи.

Эфедрин прежде всего действует путем высвобождения катехоламинов из депо. Кроме того, он оказывает незначительный прямой эффект на адренорецепторы. Препарат неселективен, и спектр его эффектов похож на таковой у адреналина. При попадании в ЦНС он вызывает некоторую амфетаминоподобную стимуляцию, которая отсутствует у катехоламинов.

Клинически эфедрин используется, когда необходим пролонгированный эффект, особенно при пероральном введении. Применяется в основном для уменьшения отека слйзистой носа (деконгестивное действие) при закапывании препарата в нос и в качестве прессорного агента.

Ксилометазолин и оксиметазолин - это а-аго-нисты прямого действия. Препараты применяют местно с целью деконгестивного действия, так как они вызывают вазоконстрикцию в слизистой носа. В больших дозах оксиметазолин может вызывать гипотензию, предположительно в связи с центральным клонидиноподобным эффектом (глава 11). Как отмечено в табл. 9-1, оксиметазолин обладает значительной аффинностью к а-рецепторам.

Амфетамин является фенилизопропиламином (рис. 9-4) и имеет значение в основном в связи с его употреблением и злоупотреблением в качестве стимулятора ЦНС (глава 31). По фармакокинетическим свойствам он похож на эфедрин, но быстрее проникает в ЦНС. Оказывает более выраженное стимулирующее действие на настроение и уровень бодрствования и подавляет аппетит. Его периферические эффекты в основном связаны с высвобождением катехоламинов. Метамфетамин (№метиламфетамин) очень похож на амфетамин и обладает еще более выраженными центральными эффектами по сравнению с периферическими. Фенметразин(рис. 31-1) - еще одно производное фенилизопропиламина с амфетаминоподобными эффектами. Его применяют для подавления аппетита. Возможны случаи злоупотребления. Метилфенидат и пемолин - препараты, близкие к амфетамину по спектру действия и потенциалу развития злоупотребления. Аналоги амфетамина эффективны у некоторых детей с гиперактивностью и нарушением внимания (“Клиническая фармакология симпатомиметиков”). Фенилпропаноламин обладает слабым по сравнению с амфетамином действием на настроение и присутствует во многих безрецептурных средствах для похудания. Хотя он сравнительно безопасен при приеме в рекомендованных дозах, в больших дозах может вызывать тяжелую гипертензию, повышать риск инсульта и повреждения миокарда. Нет доказательств того, что лечение ожирения этими препаратами приводит к длительному поддержанию сниженного веса.

Рецепторселективные симпатомиметики

а,-селективные препараты не обладают особыми преимуществами перед неселективными препа ратами. а2-селективные агонисты способны парадоксально снижать давление путем воздействия на ЦНС, хотя их местная аппликация может вызывать вазоконстрикцию. Такие препараты (например, клонидин, метилдопа, гуанфацин, гуанабенз) применяются для лечения гипертензии и обсуждаются в главе 11.

Р-селективные агонисты имеют очень важное значение, так как удалось разделить P1- и р2-эффек-ты (табл. 9-2). Хотя это разделение неполное, его достаточно для снижения побочных эффектов в некоторых клинических ситуациях.

К Pi-селективным препаратам относятся добутамин и парциальный агонист преналтерол (рис. 9-7). Так как они менее эффективно активируют сосудорасширяющие р2-рецепторы, они повышают сердечный выброс с менее выраженной рефлекторной тахикардией, чем неселективные Р-аго-нисты типа изопротеренола. Проявление некоторых важных фармакологических эффектов добутамина существенно зависит от применения смеси разных изомеров препарата. В то время как один изомер является избирательным Pt-агонистом, другой стереоизомер действует на а-рецепторы, что уменьшает вазодилатацию и может усиливать положительный инотропный эффект изомера с преимущественно Р|-активностью. Основное ограничение применения этих препаратов (как и других симпатомиметиков прямого действия) - это развитие толерантности при длительном применении.

р2-селективные препараты занимают значительное место в терапии бронхиальной астмы и обсуждаются в главе 19. Другое показание к применению - необходимость расслабления матки при преждевременных родах (ритодрин). Некоторые примеры препаратов, используемых в настоящее время, приведены на рис. 9-7 и 19-6. Существует еще очень много препаратов этой группы, кроме того, новые средства проходят испытания.

Особые симпатомиметики

Кокаин - местный анестетик, обладающий периферическим симпатомиметическим действием, которое связано с подавлением обратного захвата медиатора в норадренергических синапсах (глава 6). Он хорошо проникает в ЦНС и вызывает более короткий, но более сильный амфетаминоподобный эффект. Эти свойства, а также то, что кокаин можно курить, вдыхать через нос или вводить парентерально для получения более быстрого эффекта, привели к широкому распространению злоупотребления препаратом (глава 31).

Тирамин (рис. 6-5) - это промежуточный продукт метаболизма тирозина в организме, который также находится в высоких концентрациях в фер-

Рис. 9-7. Примеры P1- и р2-селективных агонистов

ТАБЛИЦА 9-5. Пищевые продукты, содержащие высокие концентрации тирамина или других симпатомиме-тикоа. Если пациент принимает ингибитор МАО, то 20-50 мг тирамина в пище могут значительно повысить артериальное давление (глава 29). Отметим, что сыр, сосиски, маринованная рыба и дрожжевые продукты содержат количества тирамина, которые могут быть опасными. ^ возможно, что некоторые другие пищевые продукты также содержат потенциально о пас-ные количества тирамина

Пища

Содержание тирамина в средней порции

Пиво

Нет данных

Некоторые бобы

Незначительное (но содержат дофамин)

Сыр зрелый или незрелый

0-130 мг (в сырах чеддер, груер и стилтон особенно высокое содержание)

Куриная печень

0-9 мг

Шоколад

Незначительное (но содержит фенилзтиламин)

Ферментированные колбасные изделия

0-74 мг

(например, салями, пепперони и т. д.)

Копченая или маринованная рыба

0-198 мг

(например, маринованная сельдь)

Улитки

Нет данных

Вино(красное)

0-3 мг

Дрожжи (например, в составе пищевых добавок)

2-68 мг

ментированных пищевых продуктах типа сыра (табл. 9-5). Он быстро метаболизируется МАО и обычно не активен при пероральном приеме из-за быстрого превращения при первом прохождении. При парентеральном введении тирамин оказывает непрямой симпатомиметический эффект, вызванный высвобождением катехоламинов из депо. Таким образом, спектр его действия похож на таковой у норадреналина. У пациентов, принимающих ингибиторы МАО (особенно ингибиторы изомера МАО-А), действие тирамина может значительно усиливаться, приводя к выраженному повышению артериального давления.

II. Клиническая
фармакология
симпатомиметиков

Применение симпатомиметиков в терапии базируется на знании физиологических эффектов катехоламинов в тканях. Выбор определенного симпа-томиметика из всей группы этих соединений зависит от того, какой подкласс рецепторов они активируют (ос, Pi или р2), от желательной продолжительности действия и предпочитаемого пути введения. Симпатомиметики - это очень сильные пре параты, которые действуют на многие органы и системы, особенно на сердце и периферическое кровообращение. Поэтому необходима большая осторожность при парентеральном применении этих препаратов. В большинстве случаев вместо назначения фиксированных доз следует пронаблюдать за фармакологическим ответом на препарат для назначения оптимальной дозы, особенно если его вводят парентерально. Побочные эффекты этих лекарственных средств объяснимы с точки зрения их физиологического действия.

Показания со стороны сердечно-сосудистой системы

А. Состояния, при которых необходимо повысить кровоток или артериальное давление. Гипотензия может возникать вследствие многих причин, например при снижении объема крови, аритмиях, побочных реакциях на антигипертензивные средства и инфекциях. При сохранении нормальной перфузии головного мозга, почек и сердца гипотензия не требует интенсивного лечения. В таких случаях рекомендуется положить больного и обеспечить поддержание достаточного объема циркулирующей крови на время, пока выявляют первичную причину и воздействуют. Использование симпато-миметиков для повышения давления в случаях, не требующих немедленного вмешательства, может иметь нежелательные последствия (раздел “Токсичность симпатомиметиков”). Симпатомиметики следует использовать для купирования гипотензии при неотложных состояниях, когда декомпенсиро-ваны мозговой и коронарный кровотоки. Такие ситуации возникают при массивных кровотечениях, повреждениях спинного мозга, при передозировках антигипертензивных или угнетающих ЦНС лекарственных средств. При этом лечение обычно кратковременно. Оно прекращается с началом внутривенного введения жидкостей или крови. В таких случаях можно применять а-агонисты прямого действия типа норадреналина, фенилэфрина или ме-токсамина.

Шок - это сложный острый сердечно-сосудистый синдром, приводящий к критическому снижению перфузии жизненно важных тканей и большому спектру системных эффектов. Шок обычно проявляется гипотензией, нарушением сознания, оли-гурией и метаболическим ацидозом. При отсутствии лечения состояние больного продолжает ухудшаться, становится рефрактерным к лечению и приводит к гибели. Основные механизмы возникновения шока - гиповолемия, сердечная недостаточность и нарушение сосудистого сопротивления. Основные методы терапии шока - восстановление объема циркулирующей крови и устранение причины его возникновения. Хотя симпатомиметики фактически применяются в терапии всех видов шока, их эффективность не всегда определена. При большинстве видов шока вазоконстрикция, вызываемая активацией симпатической нервной системы, уже значительно выражена к началу лечения. Действительно, меры, направленные на снижение, а не на повышение периферического сосудистого сопротивления могут быть более полезны, если улучшается церебральный, почечный и коронарный кровоток. Решение о применении вазоконстрикторов или вазодилататоров лучше всего принимать, основываясь на информации о причине шока, что может потребовать инвазивного мониторирования.

Кардиогенный шок, обычно вызванный обширным инфарктом миокарда, имеет плохой прогноз. В некоторых случаях используются вспомогательная механическая перфузия и экстренная кардиохирургия. Оптимальное возмещение потери жидкости требует постоянного контроля капиллярного легочного давления. В такой ситуации могут помочь препараты с положительным инотропным эффектом типа дофамина или добутамина. В низких и средних дозах они повышают сердечный выброс и в отличие от норадреналина вызывают незначительную периферическую вазоконстрикцию. Изопротеренол повышает частоту сердечных сокращений и действует сильнее, чем дофамин или добутамин. В главе 13 и в табл. 13-6 рассматривается шок при инфаркте миокарда.

К сожалению, пациент с кардиогенным шоком может не прореагировать на все эти терапевтические меры, и тогда велик соблазн попробовать вазоконстрикторы для поддержания адекватного артериального давления. Хотя коронарный кровоток может при этом улучшиться, положительный эффект нейтрализуется повышением потребность миокарда в кислороде, а также более выраженной вазоконстрикцией сосудов органов брюшной полости. Поэтому цель терапии шока - оптимизировав перфузию тканей, а не артериальное давление.

Б. Состояния, при которых необходимо уменьшить кровоток. Снижение регионарного кровотока необходимо для гемостаза при операциях, при местной анестезии для уменьшения всасывания местных анестетиков и для снижения застоя в слизистых. В каждом из этих случаев желательна активация а-рецепторов, и выбор препарата зависит от требуемого эффекта, длительности действия и пути введения.

Эффективный фармакологический гемостаз часто необходимый в челюстно-лицевой хирургии требует средств, которые можно применять местнс в высоких концентрациях. Для действия на слизистую носа (при носовых кровотечениях) или на десны (при гингивэктомии) обычно местно используют адреналин. В хирургии носоглотки иногда применяется кокаин, так как он сочетает гемостатический эффект с местноанестезирующим. В ряде случаев кокаин смешивают с адреналином для обеспечения максимального гемостаза при местной анестезии.

Сочетание а-агонистов и местных анестетиков значительно продлевает длительность инфильтра-ционной анестезии, что позволяет уменьшить общую дозу местного анестетика и снизить его токсичность. В таких случаях наиболее часто применяется адреналин в концентрации I : 200 ООО, используются также норадреналин, фенилэфрин V другие а-агонисты.

Средства, обладающие деконгестивным (противоотечным) действием на слизистые (деконгестанты), снижают дискомфорт при сенной лихорадке и в меньшей степени - при обычной простуде. К сожалению, за противоотечным эффектом следует компенсаторная гиперемия, и повторное местное применение этих препаратов в высоких дозах цо-жет привести к ишемическим изменениям в слизистых, возможно, вследствие вазоконстрикции питающих артерий. Чаще всего используются такие де-конгестанты как фенилэфрин и фенилпропаноламин в форме назальных спреев и глазных капель. Большая продолжительность действия при значительно меныпйх местных концентрациях и существенном влиянии на сердце и ЦНС характерна для перорального применения такого средства как эфедрин или одного из его изомеров - псевдоэфедрина. Местные деконгестанты длительного действия - это ксилометазолин и оксиметазолин. Все эти средства продаются без рецепта.

С. Кардиологические показания к применени Эпизоды пароксизмальной предсердной тахикардии в прошлом купировали а-агонистами типа фе-нилэфрина или метоксамина. Так как эти препараты вызывают значительную вазоконстрикцию и приводят к повышению давления, рефлекторная активация вагуса может перевести аритмию в синусовый ритм. В таких ситуациях препараты следует назначать в виде медленной внутривенной инфузии; необходимо соблюдать осторожность из-за возможности повышения систолического давления выше 160 мм рт. ст. Этим способом эффективно снимали названные нарушения ритма у гипотензивных пациентов, однако сейчас предпочтение отдают более безопасным альтернативным средствам: верапамилу, аденозину или электроимпульсной терапии (глава 14).

Для временной неотложной терапии полных сердечных блокад и остановки сердца применяют также катехоламины типа изопротеренола и адреналина. Адреналин может быть эффективен при остановке сердца, сердечно-легочной реанимации за счет вызванного им перераспределения кровотока к коронарным и мозговым артериям. Однако более безопасны и эффективны при сердечных блокадах электронные водители ритма. Они должны использоваться в срочном порядке, если есть признаки сердечной блокады высокой степени.

Застойная сердечная недостаточность может быть уменьшена вследствие положительного инотропного действия препаратов типа добутамина и преналтерола. Эти показания обсуждаются в гла ве 13. Развитие толерантности или десенсибилизации является самым значительным ограничением использования катехоламинов при застойной сердечной недостаточности.

Показания со стороны дыхательной системы

Одно из наиболее весомых показаний к применению симпатомиметиков - это терапия бронхиальной астмы (глава 19). По этому показанию применяют неселективные средства (адреналин), [J-селективные средства (изопротеренол) и ^-селективные средства (метапротеренол, тербуталин, альбутерол). Для большинства пациентов ^-селективные средства оказываются наиболее эффективными и менее токсичными, чем неселективные препараты. С активным использованием [3-агонистов >.при астме связывают увеличение смертности, хотя причина этого не ясна.

Анафилактические реакции

Анафилактический шок и другие реакции немедленного типа (тип I), опосредованные IgE, затрагивают как дыхательную, так и сердечно-сосудистую системы. Синдромы бронхоспазма, застоя в слизистых оболочках, сосудистого отека и сердечно-сосудистого коллапса обычно хорошо снимаются подкожным введением 0.3-0.5 мг адреналина (0.3-0.5 мл 1: 1000 раствора адреналина). Адреналин является препаратом выбора вследствие высокой эффективности его действия на a, Pi-, р2-рецеп-торы; стимуляция всех типов адренорецепторов помогает обратить этот патологический процесс. При анафилактических реакциях как препараты второй линии могут применяться глюкокортикоиды и антигистаминные препараты (антагонисты Hj-и Н2-рецепторов), однако препаратом первого выбора является адреналин.

Офтальмологические показания к применению

Фенилэфрин является эффективным мидриати-ческим средством и его часто используют при осмотре сетчатки. Он дает также противоотечный эффект при незначительной аллергической гиперемии конъюктивы. Симпатомиметики в форме глазных капель полезны для определения локализации поражения при синдроме Горнера. (Приложение “Использование базисной фармакологии для решения клинической проблемы”.)

Проявления глаукомы снижаются разными сим-патомиметиками и симпатолитиками (глава 10, раздел “Лечение глаукомы”). Адреналин и (3-блокаторы - наиболее значимые средства. При хроническом применении адреналин (1-2 % раствор, мест-но) снижает внутриглазное давление в основном за счет повышения оттока внутриглазной жидкости. Эффективность адреналина может быть частично связана с десенситизацией к воздействиям на (3-рецепторы. Дипивефрин - это аналог адреналина, который образуется этерификацией адреналина с пиваликовой кислотой. Эфир лучше проникает в переднюю камеру глаза, где путем ферментативного гидролиза снова превращается в адреналин. Ап-раклонидин - селективный а2-агонист, который тоже понижает внутриглазное давление и используется после лазеротерапии.

Показания со стороны мочеполовой системы

Как сказано выше, (л-селективные средства расслабляют беременную матку. Ритодрин, тербута-лиаи подобные препараты используются для предупреждения преждевременных родов. Цель этой терапии - отсрочить роды до максимального созревания плода. Некоторые исследователи показали, что эти препараты могут отсрочить роды на дни и даже недели (Merkatz, 1980). Однако мета-анализ ранее сделанных исследований и недавнего рандомизированного исследования показал, что терапия Р-агонистами не оказывает значительного влияния на перинатальную смертность и даже может привести к повышению материнской заболеваемости (сообщение группы исследователей преждевременных родов Канады, 1992).

Пероральные симпатомиметики иногда применяются для устранения недержания мочи при напряжении (во время кашля или другого усилия).

Использование базисной фармакологии для решения клинической проблемы

Синдром Горнера (Бернара-Горнера) - это состояние (обычно одностороннее), которое возникает вследствие нарушения симпатической иннервации лица. Проявляется он вазодилатацией, птозом, миозом и отсутствием потовыделения на пораженной стороне. Этот синдром может быть следствием либо пре-, либо постганглионарного поражения, например опухоли. Знание его локализации помогает использовать оптимальный метод терапии.

Понимание влияния денервации на метаболизм нейромедиаторов помогает клиницисту использовать определенные препараты для выявления локализации повреждения. В большинстве случаев локальное поражение нерва вызовет дегенерацию дистальной части этого волокна и потерю медиаторов из этого нервного окончания без поражения самого нейрона. Поэтому при преганглионарном нарушении постганглионарный адренергический нейрон остается интактным, в то время как при постганглионарном поражении происходит дегенерация адренергического нервного окончания и потеря всего коли чества медиаторов (катехоламинов). Так как для эффекта симпатомиметиков непрямого действия необходимы запасы (депо) катехоламинов, эти средства можно использовать для тестирования на наличие неизменных адренергических нервных окончаний. Радужка, являясь хорошо видимой структурой, реагирующей на аппликацию симпатомиметиков,- удобный объект наблюдения.

Если уровень поражения при синдроме Горнера постганглионарный, то симпатомиметики непрямого действия (например, кокаин, гидро-ксиамфетамин) не приведут к расширению аномально узкого зрачка, так как в нервных окончаниях в радужке нет катехоламинов. Наоборот, зрачок расширится под действием фенилэфри-на, который напрямую стимулирует а-рецепто-ры на гладкой мышце радужки. Пациент с преганглионарным поражением, с другой стороны, нормально прореагирует на обе группы препаратов, так как в этом случае постганглионарные волокна и их депо катехоламинов остаются в сохранности.

В таких ситуациях можно попробовать эфедрин или псевдоэфедрин.

Показания со стороны ЦНС

Как уже было сказано, симпатомиметики с амфетаминоподобным действием вызывают повышение настроения (эйфорию); этот эффект является причиной активного злоупотребления препаратами этой группы (глава 31). Амфетамины также стимулируют бодрствование, снижают потребность во сне, что проявляется в повышении внимания при монотонной работе, ускорении и десинхронизации волн ЭЭГ. Терапевтическое приложение этого действия - лечение нарколепсии. Подавление аппетита этими препаратами легко продемонстрировать в экспериментах на животных. При терапии ожирения наблюдается выраженный начальный эффект, но нет сведений о том, что применением одних амфетаминов можно добиться длительного сохранения сниженного веса. И, наконец, последнее показание к применению симпатомиметиков, влияющих на ЦНС,- это гиперкинетический синдром с дефицитом внимания у детей, который пока недостаточно изучен, излишне часто диагностируется и характеризуется непостоянством внимания, гиперкинетическим поведением и проблемами в обучении. Некоторые пациенты с этим синдромом хорошо реагируют на низкие дозы амфетаминоподобных препаратов.

Дополнительные показания к применению

Хотя основное показание к применению а2-аго-ниста клонидина - это лечение гипертензии (глава 11), препарат эффективен и при диарее у больных сахарным диабетом с вегетативной нейропатией, возможно, вследствие его способности усиливать абсорбцию соли и воды из кишечника. Кроме того, клонидин эффективен для снижения тяги к наркотикам и алкоголю во время синдрома отмены и может помочь при попытке бросить курить. Кло-нидин применяют и для уменьшения “приливов" при наступлении климактерического периода, а также используют для коррекции гемодинамической нестабильности при общей анестезии.

Токсичность симпатомиметиков

Побочные эффекты агонистов адренорецепторов прежде всего связаны с распространением их эффектов на сердечно-сосудистую систему и ЦНС.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы при применении прессорных агентов - это значительное повышение артериального давления, которое может приводить к кровоизлиянию в мозг или к отеку легких. Усиление работы сердца может вызвать приступ стенокардии и даже инфаркт миокарда. (З-агонисты часто провоцируют синусовую тахикардию и даже серьезные желудочковые аритмии. Симпатомиметики могут привести к повреждению миокарда, особенно после длительной инфузии. Предельная осторожность требуется при лечении пожилых пациентов, больных с гипертензией или стенокардией.

Если побочные эффекты симпатомиметиков требуют принятия срочных мер, необходимо назначение антагонистов специфических адренорецепторов (глава 10). Например, попадание под кожу норадреналина, вводимого внутривенной инфузией, может привести к значительной ишемии; это действие может быть прекращено введением антагонистов а-рецепторов.

ЦНС-токсичность при применении катехоламинов или фенилэфрина встречается редко. Фенилизопропиламины часто вызывают двигательное беспокойство, тремор, бессонницу и тревожность. При приеме очень высоких доз может возникнуть параноидное состояние. Кокаин может вызвать ухудшение при судорожных состояниях, инсультах, аритмиях или инфаркте миокарда. Последние три из названных эффектов являются основой токсичности симпатомиметиков. Лечение обсуждается в главе 31.

Препараты

Адреналин (генерик, Адреналина хлорид, др.) Парентерально: 1: 1000 (1мг/мл), I : 10000 (0.1 мг/мл), 1: 100 000 (0.01 мг/мл) для инъекций

Глазные капли: 0.25, 0.5,1,2%

Интраназально: 0.1 % капли и спрэй Аэрозоль для купирования бронхоспазма:

0.16, 0.2, 0.25 мг/спрэй (Приматен Мист, Бронкаид Мист)

Амфетамин, рацемическая смесь (генерик) Перорально: таблетки по 5, 10 мг

Апраклонидин (Иопидин)

Местно: I % раствор

Декстроамфетамин (генерик, Декседрин) Перорально: таблетки по 5,10 мг;

эликсир 5 мг/5 мл'

Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 5, 10,15 мг

Добутамин (Добутрекс)

Парентерально: 250 мг/20 мл для инъекций

Дофамин (генерик, Интропин)

Парентерально: 40, 80, 160 мг/мл для инъекций; 80,160, 320 мг/100 мл в 5 %

растворе глюкозы на воде для инъекций

Изопротеренол (генерик, Изупрел)

Перорально: подъязычные таблетки по 10,

15 мг

Парентерально: 0.2 мг/мл для инъекций

Ксилометазолин (генерик, Отривин, Нео-

Синефрин длительного действия, Хлорогист LA)

Интраназально: 0.05, 0.1 % капли и аэрозоль

Мефентермин (Виамин сульфат)

Парентерально: 15, 30 мг/мл для инъекций

Метараминол (генерик, Арамин)

Парентерально: 10 мг/мл для инъекций

Метамфетамин (генерик, Дезоксин)

Перорально: таблетки по 5,10 мг Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 5,10,15 мг

Метоксамин (Вазоксил)

Парентерально: 20 мг/мл для инъекций

Метилфенидат (генерик, Риталин^Б.) Перорально: таблетки по 5,10, 20 мг Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 20 мг

Нафазолин (Привин)

Интраназально: 0.05 % капли и спрэй

Норадреналин (Левофед)

Парентерально: I мг/мл для инъекций

Оксиметазолин (генерик, Африн, Нео-Синефрин 12-часовой, др.)

Интраназально: 0,025, 0.05 % спрэй

Псевдоэфедрин (генерик, Судафед, др.)

Перорально: таблетки по 30, 60 мг; сиропы 15, 30 мг/5 мл; капли 7.5 мг/0.8 мл, 30 мг/мл

Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 120 мг

Тетрагидрозолин (генерик, Тизин)

Интраназально: 0.05, 0.1 % капли

Фенметразин (Прелудин)

Перорально: таблетки пролонгированного действия по 75 мг

Фенилэфрин (генерик, Нео-Синефрин)

Парентерально: 10 мг/мл для инъекций Интраназально: 0.125, 0.16, 0.25, 0.2, 0.5, I % капли и спрэй; 0.5 % желе

Фенилпропаноламин (генерик)

Перорально: таблетки по 25, 50 мг Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 75 мг

Эфедрин (генерик, капли в нос Ватронол,

Эфедрон назал)

Перорально: капсулы по 25, 50 мг; сиропы 11,

20 мг/5 мл

Парентерально: 25,50 мг/мл для инъекций Интраназально: 0.5 % капли, 0.6 % желе

Избранная литература

Caron М. G., Lefkowitz R. J. Catecholamine receptors: Structure, function, and regulation. Recent Prog. Horm. Res. 1993; 48: 277.

DeGroat W. C., Steers W. D. Autonomic regulation of the urinary bladder and sexual organs. In: Central Regulation of Autonomic Functions. Loewy A. D., Spyer K. M. (eds) Oxford, 1990.

Gingrich J. A., Caron M. G. Recent advances in the molecular biology of dopamine receptors. Annu. Rev. Neurosci. 1993; 16: 299.

Ruffolo R. R. Jr. et al. Pharmacologic and therapeutic applications of a2-adrenoreceptor subtypes. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993; 32: 243.

Sokoloff P. et al. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics. Nature, 1990; 347:146.

1994 Receptor Nomenclature Supplement. Trends. Pharmacol. Sci. 1994.

Средства, блокирующие адренорецепторы

Брайен Б. Хоффман

Поскольку катехоламины играют важную роль во многих физиологических и патофизиологических процессах, средства, блокирующие адренорецепторы, весьма ценны для клиники. Существенно различаются фармакологические эффекты средств, избирательно влияющих на а- и р-рецеп-торы. Классификация адренорецепторов на а-, ри дофаминовый подтипы, а также последствия их активации обсуждаются в главах 6 и 9. Клиническое значение блокады периферических дофаминовых рецепторов в настоящее время не определено. Напротив, блокада дофаминовых рецепторов центральной нервной системы имеет важное клиническое значение. Средства, влияющие на эти рецепторы, рассматриваются в главах 20 и 28. В данной главе речь идет о средствах, основным эффектом которых является блокада периферических а- или Р-рецепторов, и о предотвращении активации этих рецепторов катехоламинами и родственными агонистами.

В базисной фармакологии средства, блокирующие а-рецепторы, очень удобны для экспериментальных исследований функциональной активности автономной нервной системы; в клинике же эти препараты имеют ограниченное применение. Хотя эти средства эффективно блокируют вазокон-стрикторные эффекты катехоламинов, их использование при гипертензии (за исключением празо-зина и его O1-селективных аналогов, а также лабе-талола) дает незначительный результат. Место антагонистов а-рецепторов в терапии заболеваний периферических сосудов неясно, в то время как Р-адреноблокаторы широко используются при многих заболеваниях.

I. Базисная фармакология средств, блокирующих а-рецепторы

Механизм действия

Антагонисты а-рецепторов бывают обратимыми или необратимыми. Антагонисты обратимого действия MOiyT освобождаться из комплексов с а-ре-цепторами, средства необратимого действия - нет. Фентоламин и толазолин являются примерами антагонистов обратимого действия (рис. 10-1). Пра-зозин и лабеталол, используемые главным образом как антигипертензивные средства, являются обратимыми блокаторами а-адренорецепторов так же, как некоторые производные спорыньи (глава 16). Феноксибензамин образует реактивный метаболит этиленимониум (рис. 10-1), который ковалентно связывается с а-рецептором, вызывая необратимую блокаду. Рис. 10-2 иллюстрирует эффекты препаратов обратимого действия в сравнении с необратимыми антагонистами.

Длительность действия обратимых антагонистов в значительной мере зависит от времени полувыведения препарата и от скорости диссоциации комплекса антагонист-рецептор. Чем короче период полувыведения, тем меньше длится эффект. Эффекты необратимых антагонистов могут продолжаться долгое время после полного выведения препарата из плазмы. В случае применения фенокси-бензамина восстановление реактивности ткани после обширной блокады а-рецепторов зависит от синтеза новых рецепторов, на который может потребоваться несколько дней.

Структура некоторых средств, блокирующих а-рецепторы

Рис. 10-1. Структура некоторых средств, блокирующих а-рецепторы

Фармакологические эффекты

А. Сердечно-сосудистые эффекты. Поскольку артериальный и венозный тонус в большой степени зависят от функционального состояния а-рецеп-торов гладких мышц сосудов, средства, блокирующие а-рецепторы, вызывают снижение периферического сосудистого сопротивления и кровяного давления (рис. 10-3). Они могут предотвращать прессорные эффекты агонистов а-рецепторов, применяемых в обычных дозах; в случае введения агонистов, влияющих и на а- и на (л-рецепторы (например, адреналина), а-блокаторы превращают прессорный ответ в депрессорный (рис. 10-3). Это изменение ответа называют извращением эффекта адреналина, а-блокаторы могут вызывать ортостатическую гипотензию и рефлекторную тахикардию. Тахикардия более выражена при введении препаратов, блокирующих а2-пресинаптические рецепторы в сердце (табл. 10-1), так как увеличение вы-

ТАБЛИЦА10-1. Относительная селективность антагонистов адренорецепторов

Тип антагониста Аффинитет к рецепторам

а-антагонисты

Празозин,теразозин, доксазозин

а,»» аг

Феноксибензамин

а, > а2

Фентоламин

а 1!

а

Раувольсцин, йохимбин, толазолин

а2» аі

Смешанные антагонисты

Лабеталол

Рі= Рг^ а, >

р-антагонисты

Метопрололол, ацебутолол,

р.»>рг

алпренолол,атенолол,бетаксолол, целипролол, эсмолол Пропранолол, картеолол,

«V

СО.

II

с?

пенбутолол, пиндолол, тимолол Бутоксамин

Р2>» Р,

Кривые зависимости доза-эффект норадреналина в присутствии двух различных средств, блокирующих а-адренорецепторы

Рис. 10-2. Кривые зависимости доза-эффект норадреналина в присутствии двух различных средств, блокирующих а-адренорецепторы. Напряжение, вызываемое в изолированных полосках селезенки кошки, богатой а-рецепторами, измерялось в ответ на разные дозы норадреналина. Слева. Обратимый блокатор толазолин в концентрациях 10 и 20 мкмоль/л сдвигает кривую вправо без снижения максимального ответа. Справа. Дибенамин, необратимый блокатор и аналог феноксибензамина, уменьшает максимально достижимую реакцию селезенки на норадреналин в обеих тестируемых концентрациях. (Из: Bickerton R. К. The response of isolated strips of cat spleen to sympathomimetic drugs and their antagonists. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1963; 142: 99.)

деления норадреналина вызывает в свою очередь стимуляцию |3-рецепторов в сердце. Хроническое применение а-антагонистов может вызывать компенсаторное увеличение объема циркулирующей крови.

Б. Другие эффекты. К менее значимым эффектам, сигнализирующим о блокаде а-рецепторов в других тканях, относятся миоз, снижение адренергической стимуляции потоотделения, заложенность носа. Блокада а-рецепторов дна мочевого пузыря приводит к снижению сопротивления при мочеиспускании и ретроградной эякуляции. Отдельные а-адреноблокаторы имеют другие важные фармакологические эффекты, что еще будет рассматриваться в этой главе.

Специфические средства

Производное имидазолина фентоламин - сильный конкурентный антагонист а-рецепторов. Фентоламин вызывает уменьшение периферического сопротивления посредством блокады всех подтипов а-рецепторов и дополнительного неадренергического действия на гладкие мышцы сосудов. Стимуляция сердечной деятельности, вызываемая фентоламином, может быть частично рефлекторной, не зависящей от барорецепторной активности. В данном случае может играть роль блокада а2-рецепто-ров. Фентоламин примерно одинаково активен в отношении O1 - и а2-рецепторов, он угнетает также физиологический ответ на серотонин. Препарат является агонистом мускариновых, ^- и Н2-гиста-миновых рецепторов.

Фентоламин плохо абсорбируется после приема внутрь. Основные нежелательные эффекты препарата связаны с сердечной стимуляцией, которая может вызывать тяжелую тахикардию, аритмии и стенокардию. Активация деятельности желудочно-кишечного тракта может привести к диарее и увеличению продукции кислоты в желудке.

Толазолин сходен с фентоламином. Это менее сильное средство, лучше абсорбирующееся из желудочно-кишечного тракта. Препарат быстро выводится с мочой.

Толазолин имеет очень ограниченное клиническое применение при спастических заболеваниях периферических сосудов и при лечении легочной гипертензии у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. Применяется редко.

Вверху

Рис. 10-3. Вверху .Влияние блокатора а-рецепторов фентоламина на артериальное давление у анестезированной собаки. Извращение эффекта адреналина продемонстрировано записью ответа на введение адреналина до (в середине) и после (внизу) фентоламина. Все препараты вводились внутривенно. (АД - артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений.)

Производные спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) вызывают обратимую блокаду а-рецепторов. Однако большинство клинически значимых эффектов этих средств являются результатом воздействия на другие рецепторы: так, эрготамин при лечении мигрени, вероятно, действует через серото-ниновые рецепторы (глава 16).

Феноксибензамин ковалентно связывается с а-рецепторами, вызывая необратимую длительную блокаду (14-48 часов). Он отчасти селективен для агрецепторов, но в меньшей степени, чем празозин (табл. 10-1). Кроме того, вещество ингибирует обратный захват выделяемого норадреналина пресинаптическими адренергическими нервными окончаниями, блокирует гистаминовые (Н^ ацетилхо-линовые и серотониновые рецепторы. Роль этих вторичных эффектов феноксибензамина у человека не до конца выяснена.

Его фармакологическое действие главным образом связано с блокадой а-рецепторов. Наиболее важное значение имеет угнетение феноксибензами-ном вазоконстрикции, вызываемой катехоламинами. Хотя у лежащего пациента препарат вызывает относительно небольшое снижение кровяного давления, при высоком симпатическом тонусе, например при переходе пациента в вертикальное положение или при уменьшении объема циркулирующей крови, артериальное давление падает существенно. Из-за рефлекторных эффектов и в связи с частичной блокадой пресинаптических а2-рецепторов в симпатических нервах сердца может увеличиваться сердечный выброс.

Феноксибензамин всасывается после применения внутрь, хотя его биодоступность при этом низка. Препарат обычно назначают перорально, начиная с малых доз (15-20 мг/день) и прогрессивно повышая их до достижения желаемого эффекта. Как правило, для адекватной блокады а-ре-цепторов достаточно менее 100 мг препарата в день.

Нежелательные эффекты феноксибензамина связаны с его блокирующим действием на а-рецеп-торы; наиболее важны ортостатическая гипотензия и тахикардия. Наблюдаются также заложенность носовых ходов и подавление эякуляции. Так как феноксибензамин проникает в центральную нервную систему, он может вызывать менее специфические эффекты, в том числе слабость, заторможенность и тошноту. Поскольку феноксибензамин является алкилирующим веществом, он может иметь и другие побочные эффекты, которые пока не охарактеризованы. Препарат провоцирует развитие опухолей у животных, однако данных о клинических наблюдениях пока нет.

Празозин эффективен в терапии гипертензии (глава 11). Исходно он рассматривался как прямой вазодилататор, но в настоящее время известно, что основное фармакологическое действие празозина осуществляется за счет чрезвычайно сильного а-рецепторного антагонизма. Он высоко селективен по отношению к агрецепторам и имеет относительно низкий аффинитет к а2-рецепторам. Это может частично объяснить отсутствие тахикардии при введении празозина в отличие от фентолами-на и феноксибензамина. Празозин приводит к расслаблению и артериальных и венозных гладких мышц.

Празозин активно метаболизируется у человека: при пероральном применении вследствие разрушения в печени доступны только 50 % препарата. Период полувыведения лекарства составляет приблизительно 3 часа.

Теразозин - еще один обратимый aj-селективный антагонист, эффективный при гипертензии (глава 11). Его назначают также пациентам с нарушениями мочеиспускания из-за гипертрофии простаты. Теразозин имеет высокую биодоступность, хотя активно метаболизируется в печени. Только малая часть неизмененного вещества выводится с мочой. Период полувыведения теразозина - около 9-12 часов.

Доксазозин - третий селективный антагонист <Х|-рецепторов, используемый при гипертензии. Он имеет среднюю биодоступность и активно метабо-лизируется с выведением очень малой части неизмененного вещества с мочой или калом. Метаболиты доксазозина активны, хотя их вклад в основное действие препарата, вероятно, невелик. Период полувыведения доксазозина приблизительно равен 22 часам.

Другие антагонисты а-адренорецепторов

Индорамин - это еще один tx,-селективный антагонист, эффективный как антигипертензивное средство. Урапидил - более новый ш.-антагонист (это его основной эффект), являющийся к тому же слабым 02- и 5-НТ-агонистом и слабым Рганта-гонистом. Он применяется в Европе как антигипертензивное средство. Лабеталол проявляет свойства селективного aг антагониста, а также Р-блокатора. Такие нейролептические средства как хлорпрома-зин и галоперидол являются сильными антагонистами а- и дофаминовых рецепторов. Несмотря на то, что они не применяются в клинике для блокады a-рецепторов, этот эффект нейролептиков может приводить к нежелательным осложнениям (например, гипотензии).

Йохимбин - а2-селективное средство, не имеющее определенного клинического значения. Теоретически он может применяться при недостаточности автономной нервной системы, способствуя выделению медиатора путем блокады пресинаптических а2-рецепторов. Йохимбин улучшает состояние некоторых пациентов с болевой формой диабетической нейропатии. Полагают, что препарат активизирует и сексуальную функцию, однако нет достаточных свидетельств в пользу этого эффекта у человека.

Вызывает недоумение тот факт, что а2-антаго-нисты редко используются в клинической практике. Представляет интерес создание высокоселективных антагонистов для угнетения сокрашения гладких мышц при феномене Рейно, для применения при диабете II типа (а2-рецепторы угнетают секрецию инсулина) и при психических депрессиях (Ruffolo et а1., 1993). Неизвестно, насколько расширение знаний о множестве подтипов а2-рецепторов приведет к появлению клинически значимых избирательно действующих новых средств.

II. Клиническая фармакология средств, блокирующих а-рецепторы

Феохромоцитома

Основным показанием к применению феноксибензамина и фентоламина является лечение больных с феохромоцитомой. Феохромоцитома - это опухоль, обычно расположенная-в мозговом веществе надпочечников, которая выделяет смесь адреналина и норадреналина. У пациентов отмечаются многие симптомы катехоламинового возбуждения, включая гипертензию, тахикардию и аритмии.

Диагноз феохромоцитомы обычно ставится на основании результатов химического определения циркулирующих в крови катехоламинов и выделяющихся с мочой их метаболитов, особенно 3-гид-рокси-4-метоксиминдальной кислоты, метанефри-на и норметанефрина. Иногда в качестве диагностического теста при подозрении на феохромоцито-му проводится инфузия фентоламина, так как пациенты с опухолью часто демонстрируют в ответ на адреноблокирующие средства большее, чем в среднем, падение кровяного давления. Однако измерение уровня катехоламинов в крови и моче и их метаболитов в моче более безопасно и надежно для диагностики. Инъекция болюсной дозы фен-толамина может привести к опасному падению кровяного давления у пациентов с феохромоцитомой. Провокационный тест на феохромоцитому введением гистамина может вызвать значительное повышение кровяного давления, если выполняется неправильно. Во время оперативных манипуляций с феохромоцитомой может наблюдаться выброс катехоламинов из депо; возникающая в результате гипертензия поддается контролю с помощью фен-толамина или нитропруссида. Последний имеет ряд преимуществ, поскольку его эффектами легче управлять, а продолжительность его действия меньше.

Антагонисты а-рецепторов наиболее полезны во время предоперационной подготовки пациентов с феохромоцитомой (рис. 10-4). Феноксибензамин, введенный по такой схеме, предотвращает развитие острых гипертензивных эпизодов во время исследований, предпринимаемых для уточнения локализации опухоли, и уменьшает хронические проявления избыточной секреции катехоламинов (например, сокращение объема плазмы), если они наблюдаются. Кроме того, упрощается ход операции. Пероральные дозы от 10 до 20 мг/сутки можно повышать каждые несколько дней до наступления состояния контроля над гипертензией. Некоторые врачи лечат пациентов с феохромоцитомой фенокси-бензамином в течение одной-трех недель до операции, в то время как другие предпочитают более короткую предоперационную подготовку. Фено-ксибензамин с успехом используют при длительном

Действие феноксибензамина (Дибензилина) на кровяное давление у пациента с феохромоцитомой

Рис. 10-4. Действие феноксибензамина (Дибензилина) на кровяное давление у пациента с феохромоцитомой. Назначение средства было начато с третьей недели, как показано затененным столбиком. Систолическое и диастолическое давление в положении лежа отмечено кружками, в положении стоя - треугольниками и заштрихованной областью. Обратите внимание, что а-блокатор существенно снижает кровяное давление. Уменьшение ортостатической гипотензии по сравнению с наблюдаемой до лечения, возможно, связано с нормализацией объема крови, который иногда заметно снижен у больных с длительно существующей гипертензией при феохромоцитоме. (Из: Engelman E., SjoerdsmaA. Chronic medical therapy for pheochromocytoma. Ann. Intern. Med. 1961; 61: 229.)

лечении неоперабельной или метастатической феохромоцитомы. Хотя опыт применения альтернативных средств невелик, известно, что гипертензия у пациентов с феохромоцитомой чувствительна к действию обратимых 01-селекгивных антагонистов или традиционных антагонистов кальция.

В ряде случаев для прекращения действия катехоламинов на сердце после установления блокады а-рецепторов могут потребоваться р-блокирующие средства. Р-антагонисты не должны применяться до установления эффективной блокады а-рецепторов, так как не встречающая сопротивления блокада Р-рецепторов теоретически может вызвать подъем кровяного давления из-за увеличения вазоконст-рикции.

Феохромоцитому иногда лечат метирозином, а-метиловым производным тирозина (а-метилти-розин). Это средство является конкурентным ингибитором тирозингидроксилазы и при приеме внутрь в дозах 1-4 г/сутки вмешивается в синтез дофамина (рис. 6-5), снижая вследствие этого количества норадреналина и адреналина, секретиру-емых опухолью. Метирозин не имеет «-блокирующих эффектов, но может действовать как синергист феноксибензамина при лечении больных с феохро-моцитомой.

Неотложные гипертензивмые состояния

Средства, блокирующие а-адренорецепторы, редко применяются при гипертонических кризах, хотя использование лабеталола в таких ситуациях расширяется. Теоретически а-антагонисты наиболее эффективны, если повышение кровяного давления отражает чрезмерное увеличение концентрации циркулирующих а-агонистов. Следовательно, при феохромоцитоме, передозировке симпатомиметических препаратов или после отмены клонидина для контроля над кровяным давлением может быть полезен фентоламин. Однако на практике чаще используют другие средства (глава 11), так как для безопасного применения фентоламина в этих условиях необходим значительный опыт.

Хроническая гипертензия

Препараты празозиновой группы а,-селектив-ных антагонистов являются эффективными средствами для лечения системной гипертензии легкой и средней тяжести. Они хорошо переносятся большинством пациентов. Их основной нежелательный эффект - ортостатическая гипотензия, особенно выраженная после первой дозы (глава 11). Неселективные а-агонисты не применяются в терапии обычной гипертензии.

Заболевания периферических сосудов

Хотя средства, блокирующие а-рецепторы, пытаются использовать при окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, нет доказательств достоверности их эффекта в случае, если кровоток в сосудах лимитирован морфологическими изменениями. У пациентов с феноменом Рейно и другими нарушениями, включающими чрезмерный обратимый спазм периферических сосудов, иногда наблюдается улучшение после назначения фентола-мина, толазолина или феноксибензамина, тем не менее для многих больных предпочтительнее применение блокаторов кальциевых каналов.

Чрезмерная местная вазоконстрикция

Фентоламин используют и для прекращения выраженной локальной вазоконстрикции, вызванной случайной подкожной инфильтрацией тканей а-агонистами (например, норадреналином) при внутривенном введении, а-антагонист вводится местно в ишемизированные ткани.

Закупорка мочевыводящих путей

В то время как основным лечением гипертрофии простаты является хирургическая операция, обнаружено, что блокада а-рецепторов феноксибенза-мином показана больным с закупоркой мочевыводящих путей при высоком риске оперативного вмешательства. Механизм действия препарата предположительно включает частичное устранение сокращения гладких мышц увеличенной простаты или дна мочевого пузыря. К тому же феноксибензамин может быть эффективен для снятия гипертонуса шейки мочевого пузыря у пациентов со спинальными повреждениями. Однако не установлена безопасность длительного приема феноксибензамина. Некоторым больным с обструктивными симптомами помогают малые дозы агселективных антагонистов. В отношении безопасности эти средства более предпочтительны, чем феноксибензамин. При закупорке мочевыводящих путей чаще других af-блокаторов применяют теразозин.

Сексуальные дисфункции у мужчин

Комбинация антагониста а-адренорецепторов фентоламина с неспецифическим вазодилататором папаверином, инъецируемая прямо в пенис, может вызвать эрекцию у мужчин с сексуальными расстройствами. Долговременна ли эффективность этой терапии - неизвестно. При длительном применении существует риск фиброзных изменений.

Кроме того, резорбтивное действие лекарств может вызвать ортостатическую гипотензию. Возникающий приапизм может потребовать лечения агонистами а-адренорецепторов, такими как фенилэфрин. В качестве альтернативной терапии при нарушениях эрекции были предложены такие вещества как ПГЕ, и вещества, выделяющие оксид азота.

М. Базисная фармакология средств, блокирующих 0-рецепторы

Препараты этой группы обладают общим свойством препятствовать действию катехоламинов на Р-адренорецепторы. Р-блокирующие средства связываются с Р-рецепторами и конкурентно снижают их оккупацию катехоламинами или другими Р-агонистами. (Несколько соединений этой группы, используемых только для экспериментальных целей, связываются с Р-рецепторами необратимо.) Большинство применяемых в клинике Р-блокато-ров являются чистыми антагонистами: оккупация этими веществами Р-рецепторов не вызывает активирующего эффекта. Однако некоторые из них относятся к парциальным агонистам. Они вызывают частичную активацию рецептора, хотя и меньшую, чем полные агонисты адреналин и изопротеренол. Средства, блокирующие Р-рецепторы, различаются по их относительному аффинитету к Р,- и Р 2-рецепторам (табл. 10-1). Некоторые из этих антагонистов имеют большую аффинность к Рг, чем к Р2-рецеПторам, и эта селективность имеет важное клиническое значение. Р-антагонисты существенно различаются по фармакокинетическим характеристикам и местноанестезирующим (мембраностабилизирующим) эффектам.

По химическому строению средства, блокирующие р-рецепторы (рис. 10-5), похожи на сильный Р-агонист изопротеренол (рис. 9-3).

Фармакокинетические свойства антагонистов [5-рецепторов

А. Всасывание. Большинство веществ этого класса хорошо абсорбируются после приема внутрь, пик концентрации наблюдается через 1-3 часа. Имеются препараты пропранолола и метопролола пролонгированного действия.

Б. Биодоступность. Пропранолол интенсивно метаболизируется в печени (эффект первого прохождения), его биодоступность относительно низка (табл. 10-2). Пропорция вещества, попадающего в системную циркуляцию, увеличивается при повышении дозы, что позволяет предположить насыщаемость печеночных механизмов экстракции. Основным следствием низкой биодоступности про-пранолола является то, что при введении препарата внутрь концентрация вещества в крови оказывается значительно меньшей, чем после внутривенной инъекции той же дозы. Поскольку эффект первого прохождения отличается у разных людей, существует большая индивидуальная вариабельность концентрации пропранолола в плазме, достигаемой после перорального применения. У большинства Р-антагонистов биодоступность ограничена в той или иной степени. Исключение составляют бета-ксолол, пиндолол, пенбутолол и соталол.

В. Распределение и клиренс, р-антагонисты быстро распределяются и имеют большие объемы распределения. Пропранолол и пенбутолол довольно липофильны и легко проходят через гематоэнцефалический барьер (табл. 10-2). Большинство Р-антагонистов имеют период полувыведения в пределах двух-пяти часов. Исключением является эс-молол, который быстро гидролизуется и имеет период полувыведения, приблизительно равный десяти минутам. Пропранолол и метопролол активно метаболизируются в печени и в малом количестве выводятся в неизмененном виде с мочой. Атенолол, целипролол и пиндолол метаболизируются менее полно. Надолол экскретируется в неизмененном виде с мочой и имеет самый длинный период полувыведения из всех применяемых Р-антагонистов (до 24 часов), который еще больше удлиняется при почечной недостаточности. Выведение таких препаратов как пропранолол может замедляться при заболеваниях печени, уменьшающих печеночный кровоток, или при угнетении ферментов печени. Следует заметить, что клинические эффекты этих средств часто более длительное, чем можно ожидать на основании данных о периоде полувыведения.

Фармакодинамика средств, блокирующих р-рецепторы

Большинство эффектов этих средств развивается вследствие оккупации и блокады Р рецепторов. Однако некоторые эффекты могут быть связаны

с другими механизмами, в том числе с парциальной агонистической активностью в отношении (3-рецепторов и местноанестезирующим действием, неодинаково выраженными у разных (3-блокаторов (табл. 10-2).

А. Действие на сердечно-сосудистую систему. P-блокируюш;ие средства при длительном приеме уменьшают кровяное давление у пациентов с гипертензией. Реализация этого эффекта может включать действие на сердце и кровеносные сосуды, ренин-ангиотензиновую систему и, возможно, центральную нервную систему. Препараты, блокирующие

Р-адренорецепторы, имеют большое значение для лечения больных с гипертензией (глава 11). В общепринятых дозах они обычно не вызывают гипотензию у здоровых людей с нормальным кровяным давлением.

Антагонисты Р-рецепторов существенно влияют на сердце (рис. 10-6). Их отрицательные ино-тропный и хронотропный эффекты можно легко предсказать, исходя из роли адренорецепторов в регуляции функций сердца. Результатом блокады адренорецепторов атриовентрикулярного узла является замедление атриовентрикулярной проводимо-

ТАБЛИЦА10-2. Свойства некоторых средств, блокирующих ^-рецепторы

Препарат

Селективность

Парциальная

Местноанес-

Раствори-

Период

Приблизитель-

агонистичес-

тезирующее

мость

полувыве-

ная биодоступ-

кая активность

действие

в липидах

дения

ность

Ацебутолол

р,

есть

есть

низкая

3-4 ч

50

Атенолол

р1

нет

нет

низкая

6-9 ч

40

Бетаксолол

р,

нет

слабое

низкая

14-22ч

90

Бисопролол

р,

нет

нет

низкая

9-12 ч

80

Картеолол

отсутствует

есть

нет

низкая

6 ч

85

Целипролол

Р1

есть1

нет

-

4-5 ч

70

Эсмолол

р1

нет

нет

низкая

10 мин

-

Лабеталол2

отсутствует

есть’

есть

умеренная

30

Метопролол

р,

нет

есть

умеренная

3-4 ч

50

Надолол

отсутствует

нет

нет

низкая

14-24 ч

33

Пенбутолол

отсутствует

есть

нет

высокая

5 ч

>90

Пиндолол

отсутствует

есть

есть

умеренная

3-4 ч

90

Пропранолол

отсутствует

нет

есть

высокая

3.5-6 ч

ЗО3

Соталол

отсутствует

нет

нет

низкая

12ч

90

Тимолол

отсутствует

нет

нет

умеренная

4-5 ч

50

1 В отношении рг-рецепторов.

2 Лабеталол вызывает также а,-селективную блокаду.

3 Биодоступность дозозависима.

сти с увеличением интервала PH. Эти эффекты могут быть полезны для некоторых пациентов, но потенциально опасны для других. В сосудистой системе блокада Р-рецепторов противодействует вазодилатации, вызываемой активацией Рг-рецепто-ров. Это может сначала привести к увеличению периферического сопротивления из-за не встречающих противодействия эффектов, опосредованных а-рецепторами. Антагонисты (3-рецепторов блокируют выделение ренина под действием симпатической нервной системы. Как отмечается в главе И, связь между влиянием (3-блокаторов на освобождение ренина и на кровяное давление пока является предметом дискуссий.

Б. Влияние на систему дыхания. Блокада (V рецепторов в гладких мышцах бронхов может вызвать увеличение сопротивления воздухоносных путей, особенно у пациентов с бронхиальной астмой. Поэтому, если необходима блокада Рсрецеп-торов сердца, но нежелательна блокада Рг-рецепто-ров, такие антагонисты ргрецепторов как метопро-лол или атенолол имеют некоторые преимущества перед неселективными Р-антагонистами. Однако пока не существует достаточно специфичных Р1-селективных антагонистов, чтобы полностью исключить взаимодействие с Ргрецепторами. Следо вательно, нужно избегать назначения этих средств больным астмой.

В. Влияние на глаз. Некоторые р блокаторы уменьшают внутриглазное давление, особенно при глаукоме. Считается, что механизм их действия направлен на снижение продукции водянистой влаги (раздел "Клиническая фармакология средств, блокирующих Р-рецепторы” и дополнение "Лечение глаукомы”).

Г. Метаболические и эндокринные эффекты. Такие Р-антагонисты как пропранолол угнетают стимуляцию липолиза симпатической нервной системой. Влияние на метаболизм углеводов не столь очевидно, хотя гликогенолиз в печени, по крайней мере, частично ингибируется блокадой р-рецепто-ров. Однако основной гормон, повышающий уровень сахара в крови - это глюкагон. Так как неясно, насколько велик вклад р-антагонистов в поддержание гипогликемии, у пациентов с инсулинзависимым диабетом они должны использоваться с осторожностью. Это особенно важно для диабетиков с неадекватным резервом глюкагона или для пациентов с удаленной поджелудочной железой.

Хроническое применение антагонистов Р-адре-норецепторов приводит к повышению концентрации в плазме холестерина ЛПОНП и снижению концентрации холестерина ЛПВП. Эти изменения потенциально неблагоприятны из-за риска кардиоваскулярной патологии. Хотя концентрация ЛПНП обычно не изменяется, часто снижается соотношение холестерин ЛПВП/холестерин ЛПНП, что повышает вероятность поражения коронарных артерий. Эти изменения вызываются и селективными, и неселекгивными (3-блокаторами, хотя реже встречаются при применении препаратов, обладающих внутренней симпатомиметической активностью (парциальных агонистов). Интересно, что использование антагонистов а-адренорецепторов, таких как празозин, не влияет на липопротеидный спектр плазмы либо повышает концентрацию ЛПВП, что является благоприятным признаком. Механизм, посредством которого антагонисты а- и Р-рецепторов вызывают эти изменения, пока не выяснен.

Эффекты адреналина у наркотизированной собаки до и после введения пропранолола

Рис. 10-6. Эффекты адреналина у наркотизированной собаки до и после введения пропранолола. В присутствии p-адреноблокатора адреналин не увеличивает ни силу сокращений (измеренную с помощью калиброванного датчика, закрепленного на стенке желудочка), ни частоту сердцебиений. АД повышается на фоне действия адреналина, так как вазоконстрикторная реакция не блокирована. (Из: Shanks R. G. The pharmacology of beta sympathetic blockade. Am. J. Cardiol. 1966; 18:312.)

Д. Эффекты, не связанные с блокадой р-рецеп-торов. Первый синтезированный (3-блокатор ди-хлоризопротеренол обладал значительной активностью парциального (3-агониста. Предполагается, что сохранение некоторой внутренней симпатомиметической активности желательно для предотвращения таких побочных эффектов, как провокация астмы. Пиндолол и другие парциальные агонисты указаны в табл. 10-2. Однако пока неясно, насколько ценны они для клиники. Эти средства могут быть полезны для пациентов, реагирующих на неселективные Р-антагонисты симптоматической брадикарди ей или приступом астмы. К тому же продолжение исследования парциальных агонистов оправдано их меньшим нежелательным влиянием на липидный состав плазмы.

Местноанестезирующее действие, известное также как “мембраностабилизирующее”, является важным эффектом некоторых Р-блокаторов (табл. 10-2). Этот эффект - результат типичной местноанестезирующей блокады натриевых каналов и может быть обнаружен в нейронах, мышце сердца и мембране скелетных мышц. Однако вряд ли он проявляется при системном введении препаратов, так как концентрации, достигаемые в этом случае, слишком малы для анестезирующего действия. Соталол - неселективный антагонист Р-ре-цепторов, который не имеет местного анестезирующего действия, но обладает заметными антиаритмическими эффектами препаратов III класса - блокаторов калиевых каналов (глава 14).

Специфические препараты (табл.10-2)

Пропранолол - типичное Р-блокирующее средство. Он имеет низкую дозозависимую биодоступность в результате активного метаболизма при первом прохождении печени. Имеются пролонгированные формы пропранолола, увеличивающие продолжительность всасывания вещества до 24 часов и более. Препарат мало влияет на а- и мускариновые рецепторы, однако отличается умеренной блокирующей активностью в отношении центральных се-ротониновых рецепторов. He наблюдается заметного парциального антагонистического влияния лекарства на (3-рецепторы.

Метопролол, атенолол и другие препараты (табл.10-2) являются представителями группы (31-селективных средств. Для больных с бронхокон-стрикторными реакциями на пропранолол применение этих веществ может быть более безопасным. Однако их (Згселекгивность довольно умеренна, поэтому они должны применяться у больных с бронхоспазмом в анамнезе с очень большой осторожностью. Pi-селективные антагонисты более предпочтительны, если терапия Р-блокаторами требуется больным диабетом или с заболеваниями периферических сосудов.

Надолол заслуживает внимания в связи с продолжительным действием. Спектр его эффектов сходен со спектром действия тимолола.

Тимолол - неселективное средство, не обладающее местноанестезирующей активностью. Он эффективно понижает внутриглазное давление.

Пиндолол, ацебутолол, картеолол, целипролол и пенбутолол представляют интерес, поскольку являются парциальными агонистами Р-рецепторов. Они эффективны при основных кардиоваскулярных показаниях для группы Р-блокаторов (гипертензии и стенокардии). Хотя для этих парциальных агонистов менее вероятны брадикардия и нарушения липидного состава плазмы, чем для антагонистов, общая клиническая значимость внутренней симпатомиметической активности остается неопределенной.

Целипролол - это новый похожий на пиндолол Pi-селективный антагонист с умеренной способностью активировать р2-рецепторы. Средство эффективно при гипертензии и стенокардии. Имеются ограниченные свидетельства того, что целипролол обладает нежелательным бронхоконстрикторным эффектом при астме и даже может способствовать бронходилатации (van Zyl et al., 1989). Если отсутствие неблагоприятных эффектов у астматиков будет подтверждено более длительными и широкими клиническими испытаниями, целипролол будет иметь значительные преимущества у этой категории больных (раздел “Клиническая фармакология средств, блокирующих Р-рецепторы, подраздел “Гипертензия”).

Лабеталол - обратимый антагонист адренорецепторов, представляющий собой рацемическую смесь двух пар хиральных изомеров (молекула имеет два центра асимметрии). Изомеры и RS не активны, SR - сильный а-блокатор, а RR - сильный Р-блокатор. Аффинность лабеталола к а-рецепто-рам меньше, чем у фентоламина, однако он а,-се-лекгивен. Его Р-блокирующая активность менее выражена, чем у пропранолола. Гипотензия, вызываемая лабеталолом, сопровождается меньшей тахикардией, чем при введении фентоламина и сходных с ним а-блокаторов.

Эсмолол - РАселективный антагонист ультракороткого действия. Эфирная связь эсмолола быстро разрушается под действием эстераз эритроцитов с образованием метаболитов, имеющих низкий аффинитет к Р-рецепторам. Вследствие этого эсмо-лол имеет короткий период полувыведения, около 10 минут. В результате во время постоянной инфузии быстро достигается устойчивая концентрация лекарства, а при ее прекращении быстро заканчивается действие препарата. Эсмолол потенциально более безопасен, чем длительнодействующие антагонисты, для применения у больных в критическом состоянии, которым требуется лечение антагонистами Р-рецепторов. Эсмолол можно использовать для купирования суправентрикулярных аритмий, периоперативной гипертензии и острой ишемии миокарда.

Бутоксамин селективен в отношении р2-рецеп-торов. Активный поиск таких средств не проводится, так как для них нет очевидных клинических показаний.

IV. Клиническая фармакология средств, блокирующих Р-рецепторы

Г ипертензия

Многие средства, блокирующие Р-адренорецеп-торы, оказались эффективны и хорошо переносимы при гипертензии. Хотя у больных с гипертензией наблюдается хороший эффект при лечении только Р-блокаторами, в большинстве случаев эти препараты комбинируют с диуретиками или вазодила-таторами. Несмотря на короткий период полувыведения многих р-антагонистов, эти средства мож но принимать один или два раза в день, получая при этом адекватный терапевтический эффект. Конкурентный а- и р-антагонист лабеталол также эффективен при гипертензии, хотя его роль окончательно еще не определена. Применение этих средств детально обсуждается в главе И.

В последнее десятилетие значительное внимание уделялось данным о том, что парциальные агонисты (например, пиндолол) повышают безопасность антигипертензивной терапии у больных с заболеваниями дыхательных путей. Теоретически многое говорит в пользу этого, поскольку такие (3-блокаторы являются скорее парциальными агонистами P2-, чем P ^рецепторов. Результатом этого должна быть полезная бронходилатация и даже дополнительное гипотензивное действие из-за расслабляющего гладкие мышцы эффекта активации Р2-рецепторов наряду с уменьшением кровяного давления из-за антагонистического влияния на Pi-рецепторы. К сожалению, в настоящее время не существует достаточных клинических доказательств этой гипотезы. Одно из потенциальных преимуществ Р-блокаторов, являющихся парциальными агонистами, которое пока не опровергнуто,-

относительно слабое влияние на липидный состав плазмы (Fitzgerald, 1993).

Ишемическая болезнь сердца

Блокаторы P-адренорецепторов уменьшают частоту приступов стенокардии и улучшают переносимость физической нагрузки у большинства людей, страдающих ишемической болезнью сердца (глава 12). Эти эффекты связаны с блокадой Р-рецепторов сердца, результатом чего является уменьшение работы сердца и снижение потребности в кислороде. Клиническим улучшением может быть замедление и упорядочивание частоты сердечных сокращений (рис. 10-7). Обширные исследования указывают на то, что долговременное применение тимолола, пропранолола, окспренолола или метопролола у больных, перенесших инфаркт миокарда, удлиняет их жизнь (рис. 10-8). Результаты экспериментов на животных наводят на мысль, что использование антагонистов Р-рецепторов во время острой фазы инфаркта миокарда может ограничить его размеры. Однако это показание является предметом обсуждения.

Частота сердечных сокращений у пациента с ишемической болезнью сердца, измеряемая телеметрически во время просмотра телевизионных передач

Рис. 10-7. Частота сердечных сокращений у пациента с ишемической болезнью сердца, измеряемая телеметрически во время просмотра телевизионных передач. Измерения были начаты через I час после приема плацебо (верхний график) или 40 мг окспренолола (нижний график), неселективного р-антагониста с парциальной агонистической активностью. В условиях данного эксперимента под действием препарата не только снижалась частота сердечных сокращений, но и уменьшались ее изменения в ответ на стимулы. (Из: Taylor S.H. Oxprenolol in clinical practice. Am. J. Cardiol. 1983; 52:34D.)

Влияние терапии p-блокаторами на общую смертность от всех причин за 6 лет среди 1884 пациентов, переживших инфаркт миокарда

Рис. 10-8. Влияние терапии p-блокаторами на общую смертность от всех причин за 6 лет среди 1884 пациентов, переживших инфаркт миокарда. В рандомизированных испытаниях больные получали плацебо (прерывистая линия) или тимолол (сплошная линия) (Из: Pederson Т. R. Six-year follow-up of the Norwegian multicenter study on timolol after acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1985; 313:1055.)

Сердечные аритмии

(J-антагонисты эффективны при лечении больных с суправентрикулярными и желудочковыми аритмиями (глава 14). В случаях синусовой тахикардии и суправентрикулярной экстрасистолии лечение не должно ограничиваться только их использованием, необходимо уделять внимание основному заболеванию. Повышая рефрактерный период атриовентрикулярного узла, (3-антагонисты замедляют частоту ответа желудочков при мерцании и фибрилляции предсердий. Эти средства могут также устранять желудочковую экстрасисто-лию, особенно если эктопическая активность вызвана катехоламинами. Соталол наряду с (3-блоки-рующим действием имеет дополнительные антиаритмические эффекты (глава 14).

Другие сердечно-сосудистые нарушения

Было обнаружено, что антагонисты (3-рецепторов увеличивают ударный объем у некоторых больных с обструктивной кардиомиопатией. Полагают, что этот положительный эффект является результатом замедления желудочкового выброса и снижения сопротивления току крови. (3-антагонисты полезны при расслаивающей аневризме аорты для снижения скорости нарастания систолического давления. Не давно полученные экспериментальные данные позволяют предположить, что, как это ни парадоксально, (3-блокаторы могут быть эффективны при застойной сердечной недостаточности у тщательно отобранных больных, хотя эта возможность требует более широкого исследования. Однако эти средства обычно противопоказаны больным с застойной сердечной недостаточностью, зависящей от симпатической регуляции поддержания сердечного выброса.

Глаукома

(дополнение "Лечение глаукомы")

Было обнаружено, что при системном введении (3-6локирующих средств по другим показаниям уменьшалось внутриглазное давление у больных глаукомой. Впоследствии установили, что и местное применение снижает внутриглазное давление. Механизм, как полагают, заключается в уменьшении продукции водянистой влаги цилиарным телом, физиологически активируемой цАМФ. Для местного применения в глазной практике предпочтителен тимолол, так как у него нет местноанестезирующей активности и он является чистым антагонистом. При открытоугольной глаукоме эффективность тимолола сравнима с эффективностью адреналина или пилокарпина. Поскольку максимальная ежедневная доза при местном применении (I мг) мала по сравнению с системно вводимой дозой, обычно используемой для лечения гипертензии или стенокардии (10-60 мг), всасывающийся с поверхности глаза тимолол может вызвать серьезное нежелательное влияние на сердце и дыхательные пути только у очень чувствительных пациентов. При местном использовании тимолол может взаимодействовать с принятым внутрь верапамилом.

Бетаксолол, картеолол, левобунолол и метипра-нолол - новые антагонисты [3-рецепторов, одобренные для лечения глаукомы. Бетаксолол имеет потенциальное преимущество, являясь (ЗВселекгив-ным препаратом. В какой мере это потенциальное преимущество может уменьшать системные нежелательные эффекты, пока не определено. Однако у некоторых больных средство вызывает ухудшение легочных симптомов.

Гипертиреоидизм

Чрезмерное влияние катехоламинов является важным аспектом патофизиологии гипертиреои-

Лечение глаукомы

Глаукома является основной причиной слепоты среди пожилого населения и привлекает внимание фармакологов, поскольку ее хроническая форма часто поддается лекарственной терапии. Основное проявление болезни - бессимптомное вначале повышение внутриглазного давления. Без лечения это вызывает повреждение сетчатки и зрительного нерва с ограничением полей зрения и, наконец, слепоту. Внутриглазное давление легко измеряется при офтальмологическом исследовании.

Выделяют два основных типа глаукомы: открытоугольную и закрытоугольную (или узкоугольную). Закрытоугольная форма наблюдается при неглубокой передней камере, в которой ди-латированная радужка может закрывать путь дренажного оттока в углу между роговицей и реснитчатым телом (рис. 6-9). При этой форме ощущается острое и болезненное увеличение внутриглазного давления, которое в неотложном порядке снимают лекарственными средствами или предотвращают хирургическим удалением части радужки (иридэктомия). Открытоугольная форма глаукомы - хроническое заболевание, и лечение его главным образом фармакологическое.

дизма, особенно в отношении сердца (глава 37). Р-антагонисты в этих условиях имеют благотворные эффекты, вероятно, связанные с блокадой адренорецепторов и угнетением периферического превращения тироксина в трийодтиронин. Последнее действие может варьировать у разных Р-блока-торов. Пропранолол особенно эффективен при гипертиреоидном кризе. Его с осторожностью используют в этих условиях для контроля над суправентрикулярной тахикардией, которая часто вызывает застойную сердечную недостаточность.

Неврологические заболевания

По некоторым данным, пропранолол снижает частоту и интенсивность мигренеподобных головных болей. Механизм этого эффекта неизвестен. Так как симпатическая активность может повышать тремор скелетных мышц, неудивительно, что р-ан-тагонисты ослабляют определенные виды тремора

Поскольку внутриглазное давление определяется балансом между образованием жидкости и ее эвакуацией из глазного яблока, существуют две стратегии лечения закрытоугольной глаукомы: уменьшение секреции водянистой влаги и увеличение оттока жидкости. В соответствии с этим для уменьшения внутриглазного давления могут применяться четыре основных группы средств: холиномиметики, а-агонисты, (3-блокаторы и диуретики (табл. 10-3). Из них наиболее популярны (3-блокаторы. Эта популярность - результат удобства (применение один или два раза в день) и относительного отсутствия нежелательных эффектов (исключая осложнения у пациентов с астмой, с искусственным водителем ритма или нарушениями проводимости). Сообщают и о других средствах, уменьшающих внутриглазное давление: <Х|-ан-тагонистах, простагландине Е2 и марихуане. Применение лекарственных средств при острой закрытоугольной глаукоме ограничено холино-миметиками и осмотическими средствами на дооперационном этапе. Начало действия других препаратов развивается слишком медленно для этой ситуации.

(глава 27). Малыми дозами пропранолола, особенно при профилактическом приеме, можно снимать соматические проявления тревоги. Пропранолол эффективен также при алкогольной абстиненции. Установлено, что антагонисты Р-рецепторов уменьшают давление в портальной вене у больных циррозом печени. Есть свидетельства, что пропранолол и надолол понижают вероятность начала кровотечения при варикозном расширении вен пищевода и снижают смертность от кровотечений больных циррозом (Роупа^ et а1., 1991).

Выбор л-блокирующего средства

Пропранолол является стандартным препаратом сравнения для новых р-антагонистов, предлагаемых для системного применения. За многие годы очень широкого использования он зарекомендовал

ТАБЛИЦА 10-3. Средства, применяемые при глаукоме

Препараты

Механизм действия

Способ введения

Холиномиметики

Пилокарпин, карбахол, физостиг-

Сокращение цилиарной мышцы,

Местно: глазные капли или гель, плас-

мин, эхотиофат

открытие трабекулярной сети;

тиковые пленки с медленным высво-

увеличение оттока

вождением вещества

а-агонисты

Неселективные Адреналин, дипивефрин

Увеличение оттока

Местно: глазные капли

а2-селективные

Апраклонидин

Уменьшение секреции жидкости

Местно, после лазерной хирургической

(3-блокаторы

Тимолол, бетаксолол, картеолол,

Снижение секреции жидкости

операции

Местно: глазные капли

левобунолол, метипранолол

цилиарным эпителием

Диуретики

Ацетазоламид

Снижение секреции из-за недо-

Перорально; в клинических испытаниях

статка НС03
_

местнодействующие ингибиторы кар-

Этакриновая кислота

Снижение секреции

боангидразы

Внутриглазная инъекция с длительными

(исследуется)

интервалами, например ежегодно

себя как безопасное и эффективное при многих заболеваниях средство. Некоторые клинически важные сопутствующие эффекты у разных антагонистов Р-рецепторов могут быть опосредованы различными механизмами, поэтому эти препараты нельзя рассматривать как взаимозаменяемые по всем показаниям. Так, при гипертиреоидизме или инфаркте миокарда можно применять лишь определенные Р-блокаторы. Преимущества и недостатки Р-анта-гонистов, являющихся парциальными агонистами, пока недостаточно определены в клинических условиях.

Клиническая токсичность средств, блокирующих 13-рецепторы

Есть сообщения о ряде незначительных токсических эффектов пропранолола. Сыпь, лихорадка и другие проявления лекарственной аллергии редки. Влияние на центральную нервную систему выражается в заторможенности, нарушении сна и депрессии. Редко встречаются психотические реакции. Если у больного развивается депрессия нужно думать о прекращении применения Р-блокаторов, когда это выполнимо клинически. Считается, что ан тагонисты Р-рецепторов с низкой растворимостью в липидах реже вызывают нежелательное действие на центральную нервную систему, чем соединения с высокой липотропностью (табл. 10-2). Для выработки определенных рекомендаций по применению Р-блокаторов необходимо дальнейшее сравнительное изучение нежелательного воздействия разных препаратов на центральную нервную систему. Однако уже сейчас представляется разумным назначение надолола или атенолола пациентам, нетипично реагирующим на другие Р-антагонисты.

Главные побочные эффекты этих средств связаны с известными последствиями Р-блокады. При применении неселективных препаратов блокада Р2-рецепторов часто вызывает ухудшение бронхиальной астмы и других форм обструкции дыхательных путей, но они безопасны в этом отношении для пациентов со здоровой дыхательной системой. Даже незначительная астма может стать очень тяжелой вследствие приема Р-блокаторов. Р^селекгивные средства меньше влияют на дыхательные пути, чем неселективные препараты, но их надо применять осторожно (если вообще применять) у пациентов с повышенной реактивностью дыхательных путей. Рьблокаторы обычно хорошо переносятся больными с заболеваниями периферических сосудов легкой и средней тяжести, но необходима осторож ность, если эти нарушения тяжелые или отмечается синдром вазоспазма.

Блокада (3-рецепторов подавляет сократимость и возбудимость миокарда. У пациентов с нарушениями функции миокарда сердечный выброс может зависеть от симпатической активации. Если этот стимул устраняется (3-блокадой, может наблюдаться декомпенсация. Следует крайне осторожно использовать (3-блокаторы при инфаркте миокарда или компенсированной сердечной недостаточности. Побочный эффект p-блокаторов на сердце нивелируется напрямую действием изопротеренола или с помощью глюкагона (глюкагон оказывает стимулирующее действие на сердце, воздействуя на глюкагоновые рецепторы, которые не блокируются Р-антагонистами), но ни один из этих методов не является полностью безопасным. У чувствительных пациентов даже очень маленькая доза Р-бло-катора (например, 10 мг пропранолола) может вызвать тяжелую сердечную недостаточность. Антагонисты Р-рецепторов способны взаимодействовать с блокатором кальциевых каналов верапамилом. Как побочные эффекты в таких ситуациях были описаны тяжелая гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность и нарушения проводимости. Они могут возникать и у чувствительных пациентов, применяющих местнодействующие (офтальмологические) Р-блокаторы в сочетании с пероральным приемом верапамила.

Может быть опасно внезапное прекращение приема Р-антагонистов после продолжительной терапии. Есть сведения, что у пациентов с ИБС в такой ситуации повышен риск возникновения побочных реакций. Механизм этого эффекта неясен, но может включать “ир-регуляцию” Р-рецепторов. До появления более определенных сведений относительно степени риска считается правильным постепенно снижать, а не резко отменять эти препараты.

Частота возникновения гипогликемических эпизодов у больных диабетом, усугубляющимся под действием Р-блокаторов, неизвестна. Тем не менее если возможна альтернативная терапия, не рекомендуется назначать эти средства больным инсулинзависимым диабетом, страдающим гипогликемическими реакциями. В такой ситуации имеют некоторые преимущества Pi-селективные препараты, так как восстановление после гипогликемии происходит быстрее, чем при применении неселективных блокаторов.

Р-блокада может маскировать клинические признаки развития гипертиреоидизма. Этот эффект становится все более и более важным, так как постоянно увеличивается количество пациентов, принимающих Р-агонисты в течение длительного времени.

Препараты а-блокаторы

Доксазозин (Кардура)

Перорально: таблетки по I, 2,4,8 мг

Феноксибензамин (Дибензилин)

Перорально: капсулы по 10 мг

Фентоламин (Регитин)

Парентерально: 5 мг/мл для инъекций

Празозин (генерик, Минипресс)

Перорально: капсулы по I, 2, 5 мг

Теразозин (Хитрин)

Перорально: таблетки по I, 2, 5,10 мг

Толазолин (Присколин)

Парентерально: 25 мг/мл для инъекций

Р-блокаторы

Ацебутолол (Сектрал)

Перорально: капсулы по 200,400 мг

Атенолол (Тенормин)

Перорально: таблетки по 25, 50, 100 мг Парентерально: 0.5 мг/мл для в/в инъекций

Бетаксолол

Перорально: таблетки по 10, 20 мг (Керлон) Глазные капли: 0.25 % (Бетоптик)

Бисопролол (Зебета)

Перорально: таблетки по 5, 10 мг Картеолол

Перорально: таблетки по 2.5, 5 мг (Картрол) Глазные капли: I % (Окупресс)

Эсмолол (Бревиблок)

Парентерально: 10 мг/мл для в/в инъекций; 250 мг/мл для в/в вливания

Лабеталол (Нормодин, Трандат)

Перорально: таблетки по 100, 200, 300 мг Парентерально: 5 мг/мл для инъекций

Левобунолол (Бетаган Ликвифилм)

Глазные капли: 0.5 %

Метипранолол (Оптипранолол)

Глазные капли: 0.3 %

Метопролол (Лопрессор, Топрол)

Перорально: таблетки по 50,100 мг Перорально для пролонгированного действия: таблетки по 50,100,200 мг Парентерально: I мг/мл для инъекций

Надолол (Коргард)

Перорально: таблетки по 20,40, 80,120,160 мг

Пенбутолол (Леватол)

Перорально: таблетки по 20 мг

Пивдолол (Вискен)

Перорально: таблетки по 5, 10 мг

Пропранолол (генерик, Индерал)

Перорально: таблетки по 10, 20,40,60,80,

90 мг; растворы по 4,8,80 мг/мл Перорально для пролонгированного действия: капсулы по 60,80,120, 160 мг Парентерально: I мг/мл для инъекций

Соталол (Бетапейс)

Перорально: таблетки по 80,160, 240 мг Тимолол

Перорально: таблетки по 5,10,20 мг (Блокадрен) Глазные капли: 0.25,0.5 % (Тимоптик)

Ингибитор синтеза

Метирозин (Демсер)

Перорально: капсулы по 250 мг

Избранная литература

Babamoto К. Hirokawa W. Т. Doxazozin: A new alpha(-adrenergic antagonist. Clin. Pharm. 1992; 11:415.

Benfield P., Clissold S. P., Brogden R. N. Metoprolol. Drugs, 1986; 31: 376.

Beta blockers and lipophilicity. (Editorial) Lancet, 1987; I: 900.

Goldberg M. R., Robertson D. Yohimbine: A pharmacological probe of alpha* adrenoreceptor. Pharmacol. Rev. 1983; 35:143.

Lesar T. S. Comparison of ophthalmic beta-blocking agents. Clin. Pharm. 1987; 6:451.

Limbird L. E. The Alpha-2 Adrenergic Receptors. Humana Press, 1988.

Ruffolo R. R. Jr. et. al. Pharmacologic and therapeutic applications of alpha2-adrenoreceptor subtypes. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993; 32: 243.

Ruffolo R. R. Jr. The Alpha-1 Adrenergic Receptors. Humana Press, 1987.

Taylor S. H. Intrinsic sympathomimetic activity: Clinical fact or fiction? Am. J. Cardiol. 1983; 52: 16D.

Раздел III

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки_

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!