Ахиллес Дж. Паппано, Август М. Ватанабе

Стимуляторы ацетилхолинового рецептора и ингибиторы холинэстеразы вместе составляют большую группу препаратов, имитирующих эффект ацетилхолина (холиномиметические препараты) (рис. 7-1). В зависимости от типа рецептора (мускариновый или никотиновый) холиномиметики делят по спектру действия. Важным критерием фармакологической классификации является механизм действия. Некоторые препараты прямо активируют холинорецептор, другие действуют опосредованно, ингибируя гидролиз эндогенного ацетилхолина.

Спектр действия холиномиметических средств

В своих первых исследованиях парасимпатической нервной системы сэр Генри Дэйл обнаружил, что алкалоид мускарин имитирует эффекты активации парасимпатического нерва, т. е. вызывает парасимпатомиметическое действие. При аппликации мускарина действие проявляется на уровне рецепторов автономных эффекторных тканей (гладкие мышцы, сердце, экзокринные железы), а не в ганглиях. Поэтому эффекты самого ацетилхолина и других холиномиметических средств на нейроэффекторные соединения рассматривают как парасимпатомиметические эффекты, вызываемые посредством активации мускариновых рецепторов.

Далее было обнаружено, что алкалоид никотин стимулирует автономные ганглии и нервно-мышечные соединения скелетных мышц, но в малых кон центрациях может оказывать незначительный эффект и на автономные эффекторные клетки. Рецепторы ганглиев и скелетных мышц были поэтому названы никотиновыми. Установление того факта, что ацетилхолин является единой физиологической трансмиттерной субстанцией как для мускариновых, так и для никотиновых рецепторов, послужило основанием для разделения холинорецепторов на два упомянутых подтипа.

На основании особенностей трансмембранных сигнальных механизмов холинорецепторы относятся или к связанным с G-белками (мускариновые), или к семействам ионных каналов (никотиновые). Мускариновые рецепторы содержат семь трансмембранных сегментов, в которых третья цитоплазматическая петля соединяется с G-белком, функционирующим как внутримембранный передатчик (рис. 2-12). В целом эти рецепторы регулируют синтез внутриклеточных вторичных мессенджеров. Избирательность агонистов определяется подтипами мускаринового рецептора и G-белком, присутствующим в данной клетке (табл. 7-1). Мускариновые рецепторы в основном расположены на плазматических мембранах клеток органов, иннервируемых парасимпатическими нервами, они встречаются также в некоторых тканях, не иннервируемых этими нервами, например на эндотелиальных клетках (табл. 7-1) и в тканях, иннервированых холинергическими постганглионарными симпатическими нервами.

Никотиновые рецепторы являются частью трансмембранного полипептида, чьи субъединицы формируют катионселективные ионные каналы (рис. 2-10). Эти рецепторы расположены на плазматических мембранах парасимпатических и симпатических постганглионарных клеток в автономных ганглиях и также на мембранах соматических мышц, иннервированных моторными волокнами (рис. 6-1).

Вследствие многочисленности точек приложения ацетилхолина и разнонаправленности его действия неселективные стимуляторы холинорецепторов в достаточных дозах могут вызывать весьма распространенные и отчетливые нарушения функций систем и органов. Однако желаемые эффекты могут быть достигнуты без или с минимальным побочным действием, поскольку имеются препараты с определенной степенью селективности. Эта селективность действия базируется на нескольких факторах. Некоторые препараты избирательно стимулируют мускариновые рецепторы, в то время

ТАБЛИЦА 7-1. Подтипы и характеристики холинорецепторов

Тип Другие названия рецептора

Расположение

Структурные особенности

Пострецепторный механизм

м,

М

Нервы

7 трансмембранных сегментов, ИТФ, ДАГ-каскад

связанных с G-белком

м2

М, Сердечные М2

Сердце, нервы,

7 трансмембранных сегментов, Угнетение продук-

гладкие мышцы

связанных с G-белком

ции цАМФ, актива-

ция К*-каналов

м3

м, железистые М2

Железы, гладкие

7 трансмембранных сегментов, ИТФ, ДАГ-каскад

мышцы, эндотелий

связанных с G-белком

мі

?ЦНС

7 трансмембранных сегментов, Угнетение продук-

связанных с G-белком

ции цАМФ

мі

?ЦНС

7 трансмембранных сегментов, ИТФ, ДАГ-каскад

Мышечного типа,

связанных с G-белком

Нм

концевая плас-

Нервно-мышечные

Пентамер (a2?5y)z

Деполяризация

тинка

соединения ске-

Na\ Ю-каналов

Нейронального

летных мышц

Нн

типа, ганглионар-

Постганглионарные

а- и ?- субъединицы только как Деполяризация

ный рецептор

клеточные тела,

a2?2 или a3?3

Na*, К*-каналов

дендриты

’ Гены были клонированы, но функционально рецепторы не были неоспоримо идентифицированы.

2 Структура в электрическом органе Torpedo и мышцах плода. В зрелых мышцах субъединица у замещена на субъединицу е. В разных тканях млекопитающих идентифицированы несколько различных а- и р-субъединиц (Lindstrom, 1990).

как другие избирательно активируют никотиновые рецепторы. Отдельные вещества стимулируют предпочтительно никотиновые рецепторы ганглиев и оказывают меньшее действие на никотиновые рецепторы нервно-мышечных соединений. Селективность в отношении органов может быть достигнута и применением соответствующих путей введения (“фармакокинетическая селективность”). Например, мускариновые стимуляторы могут вводиться местно в полость конъюнктивы для воздействия на зрительные функции, минимизируя системные эффекты.

Типы действия холиномиметических препаратов

Холиномиметики могут быть прямого или непрямого действия (рис. 7-1). Препараты прямого действия непосредственно связываются с мускариновыми или никотиновыми рецепторами и активируют их. Препараты непрямого действия проявляют основной эффект, ингибируя ацетилхолинэстеразу, которая гидролизует ацетилхолин до холина и уксусной кислоты (рис. 6-3). При инактивации ацетилхолинэстеразы концентрация эндогенного ацетилхолина в синаптических щелях и нейроэф-фекторных соединениях увеличивается, и излишек медиатора в свою очередь стимулирует холинорецепторы, вызывая усиленный ответ. Препараты непрямого действия по эффекту являются усилителями эндогенного ацетилхолина и действуют, главным образом, в местах его физиологического выделения.

Некоторые ингибиторы холинэстеразы даже в низких концентрациях ингибируют также бутирил-холинэстеразу (псевдохолинэстеразу), большинство угнетает этот фермент только в высоких концентрациях. Однако бутирилхолинэстераза не так важна для физиологического завершения действия синаптического ацетилхолина, поэтому ее инактивация играет малую роль в эффектах холиномиме-тиков непрямого действия. Некоторые ингибиторы холинэстеразы имеют и слабое прямое действие. Это особенно свойственно четвертичным карбаматам, например неостигмину, который в дополнение к угнетению холинэстеразы активирует нервно-мышечный никотиновый холинорецептор.

I. Базисная фармакология стимуляторов холинорецепторов прямого действия

Холиномиметики прямого действия по химическому строению разделяются на холиновые эфиры (включая ацетилхолин) и алкалоиды (такие как мускарин и никотин). Немногие из этих препаратов обладают высокой селективностью к мускариновым или к никотиновым рецепторам. Многие влияют на оба типа рецепторов, таким типичным веществом является ацетилхолин.

Химия и фармакокинетика

А. Структура. Четыре хорошо исследованных эфира холина представлены на рис. 7-2. Они имеют постоянный заряд и относительно нерастворимы в липидах, так как содержат четвертичную аммониевую группу. Установлено, что многие естественные и синтетические холиномиметики не являются холиновыми эфирами, некоторые из них показаны на рис. 7-3. Мускариновый рецептор стереоселективен: (5)-бетанехол почти в 1000 раз сильнее, чем (Д)-бетанехол.

Б. Всасывание, распределение и метаболизм.

Холиновые эфиры слабо абсорбируются и из-за гидрофильности плохо проникают в центральную нервную систему. Хотя все они расщепляются в желудочно-кишечном тракте (поэтому не активны при введении внутрь), их чувствительность к гидролизу холинэстеразой в организме заметно различается. Ацетилхолин гидролизуется очень быстро (глава 6), поэтому чтобы достичь достаточного для получения заметных эффектов уровня, внутривенно должны быть введены большие количества препарата. При внутривенном введении даже большая доза вызывает короткий эффект, обычно от .5 до 20 секунд, в то время как внутримышечные и подкожные инъекции приводят только к местным эффектам. Метахолин по меньшей мере в три раза более стоек к гидролизу и вызывает системные эффекты даже при подкожном введении. Эфиры карбамино-вой кислоты карбахол и бетанехол чрезвычайно устойчивы к гидролизу холинэстеразой и имеют соответственно значительно большую продолжи-

Молекулярные структуры четырех холиновых эфиров и карбаминовой кислотні

Рис. 7-2. Молекулярные структуры четырех холиновых эфиров и карбаминовой кислотні. Ацетилхолин и метахолин являются уксусными эфирами холина и р-метил-холина соответственно. Карбахол и бетанехол - эфиры карбаминовой кислоты тех же спиртов тельность действия. Присутствие Р-метильной группы (метахолин, бетанехол) уменьшает силу воздействия этих препаратов на никотиновый рецептор (табл. 7-2).

Третичные холиномиметические алкалоиды (пилокарпин, никотин, лобелин; рис. 7-3) хорошо всасываются из большинства мест введения. Никотин в жидком виде достаточно хорошо растворим в липидах и может всасываться через кожу. Мускарин, четвертичный амин, менее полно всасывается из желудочно-кишечного тракта, чем третичные амины, но все же токсичен при приеме внутрь, например с определенными грибами. Выделение этих аминов осуществляется главным образом почками. При кислой реакции мочи клиренс третичных аминов ускоряется. Оксотреморин - чрезвычайно сильный синтетический мускариновый агонист, применяемый в исследовательской работе. Он хорошо проникает в центральную нервную систему. Лобелин, препарат растительного происхождения, имеет меньшую силу, но сходный спектр действия с никотином. Диметилфенилпиперазин (ДМФП) является сильным синтетическим никотиновым стимулятором с малым доступом в центральную нервную систему. Он также используется как средство исследований для избирательного возбуждения ганглионарных никотиновых рецепторов.

Фармакодинамика

А. Механизм действия. Существуют два основных механизма, с помощью которых активация парасимпатической нервной системы влияет на функцию органов. Первый - ацетилхолин может активировать мускариновые рецепторы эффекторных органов, непосредственно изменяя их функцию. Второй - ацетилхолин может взаимодействовать с мускариновыми рецепторами на нервных окончаниях, угнетая выделение из них трансмиттера. С помощью этого механизма выделение ацетилхолина (вероятно и циркулирующих мускариновых агонистов) опосредованно изменяет функции органов, модулируя эффекты парасимпатической и симпатической нервных систем и, возможно, нехолинергических и неадренергических систем.

ТАБЛИЦА 7-2. Свойства холиновых эфиров

Холиновые эфиры

Чувствительность к холинэстеразе

Мускариноподобное действие

Никотиноподобное действие

Ацетилхолина хлорид

++++

+++

+++

Метахолина хлорид

+

++++

+

Карбахола хлорид

незначительная

++

+++

Бетанехола хлорид

незначительная

++

нет

Структуры некоторых холиномиметических алкалоидов и их синтетических аналогов

Рис. 7-3. Структуры некоторых холиномиметических алкалоидов и их синтетических аналогов

Продолжают исследовать субклеточные механизмы, посредством которых мускариновые стимуляторы изменяют клеточные функции. К настоящему времени клонировано множество типов мускариновых рецепторов (глава 6), а некоторые исследованы по характеристикам связывания. При активации мускариновых рецепторов запускается ряд внутриклеточных механизмов, один или более из которых могут выполнять роль вторичных посредников. Все мускариновые рецепторы сопряжены с G-белками и являются рецепторами с семью сегментами (табл. 7-1), пересекающими, как серпантин, мембрану. Важным результатом связывания мускариновых агонистов является активация ИТФ, Д АГ-каскада. Некоторые данные свидетельствуют об участии диацетилглицерола в открытии кальциевых каналов гладких мышц, ИТФ вызывает выделение ионов кальция из эндоплазматического и саркоплазматического ретикулума. Мускариновые агонисты также увеличивают клеточную концентрацию цАМФ. При активации мускариновых рецепторов возрастает и ток ионов калия через клеточные мембраны. Этот эффект опосредуется прямым связыванием активированного G-белка с ка налом. Наконец, продемонстрировано, что активация мускариновых рецепторов в некоторых тканях (например, в сердце) угнетает активность аде-нилатциклазы, поэтому, мускариновые агонисты могут модулировать повышение уровня цАМФ, вызванное гормонами, например катехоламинами. Такой эффект мускариновых агонистов на образование цАМФ сопровождается ослаблением физиологического ответа органа на стимулирующие гормоны.

Механизм активации никотиновых рецепторов изучен весьма детально, что объясняется преимущественно тремя факторами: I) рецептор присутствует в чрезвычайно высокой концентрации в мембранах электрических органов некоторых рыб;

2) а-бунгаротоксин, компонент определенных змеиных ядов, прочно связывается с рецепторами и легко используется в качестве маркера для исследования; и 3) активация рецепторов вызывает легко измеряемые электрические и ионные изменения в вовлеченных клетках. Никотиновый рецептор в мышечных тканях является пентамером четырех типов гликопротеиновых субъединиц (один мономер встречается дважды) с общей мол. м. около 250 ООО

(рис. 2-10). Никотиновый рецептор в нейронах состоит только из а- и Р-субъединиц (табл. 7-1). Все субъединицы состоят из четырех пересекающих мембрану сегментов. Каждая а-субъединица имеет рецепторную зону, которая при активации никотиновым агонистом индуцирует конформационные изменения в белке (открытие канала), что позволяет ионам натрия и калия быстро перемещаться по градиенту их концентрации. Если молекула агониста связывается с рецепторным местом одной из двух а-субъединиц, возможность открытия канала только незначительно увеличивается. Множественное связывание агониста с обеими рецепторными зонами значительно повышает вероятность открытия. Таким образом, основным эффектом активации никотинового рецептора является деполяризация нервной клетки или нервно-мышечной концевой пластинки, индуцированная рецептором.

При стойкой фиксации агониста на никотиновом рецепторе эффекторный ответ прекращается: импульсация в постганглионарном нейроне угасает (ганглионарный эффект), и клетки скелетных мышц расслабляются (эффект нервно-мышечной концевой пластинки). Постоянное присутствие никотиновых агонистов предотвращает электрическое восстановление постсинаптической мембраны. Таким образом, индуцируется состояние “деполяризационной блокады”, которое не устраняется другими агонистами. Этот эффект может быть использован для получения мышечного паралича.

Б. Влияние на системы и органы. Большинство прямых эффектов стимуляторов мускариновых холинорецепторов на системы и органы легко предсказать исходя из проявлений стимуляции парасимпатических нервов (табл. 6-3) и распределения мускариновых рецепторов в организме. Эффекты типичного препарата, такого как ацетилхолин, представлены в табл. 7-3. Эффекты никотиновых агонистов можно также прогнозировать на основе знания физиологии автономных ганглиев и моторной концевой пластинки скелетной мышцы.

I. Глаз. Мускариновые агонисты, введенные в конъюнктивальный мешок, вызывают сокращение гладкой мышцы сфинктера радужки (миоз) и цилиарной мышцы (спазм аккомодации). В результате радужка оттягивается от угла передней камеры и трабекулярная сеть в основании цилиарной мышцы открывается. Оба эффекта облегчают отток водянистой влаги в Шлеммов канал, который дренирует переднюю камеру.

2. Сердечно-сосудистая система. Основными эффектами мускариновых агонистов на сердечнососудистую систему является уменьшение периферического сосудистого сопротивления и изменение частоты сердечных сокращений. Прямые эффекты, приведенные в табл. 7-3, изменяются при участии гомеостатических рефлексов (глава 6, рис. 6-7). Внутривенное введение человеку минимальных эффективных доз ацетилхолина (20-50 мкг/мин) вызывает вазодилатацию, приводящую к уменьшению кровяного давления с рефлекторным увеличением частоты сердечных сокращений. Большие дозы ацетилхолина, помимо гипотензивного эффекта, вызывают брадикардию и снижение проводимости атриовентрикулярного узла.

Прямое действие на сердце мускариновых стимуляторов вызывает следующие эффекты: I) увеличение тока калия (Ik(AX)) в клетках мышцы предсердия, а также в клетках синоатриального и атриовентрикулярного узлов; 2) снижение медленного внутреннего тока ионов кальция в кардиомиоцитах; и 3) уменьшение тока, вызванного гиперполяризацией (Гф который лежит в основе диастолической деполяризации. Все эти эффекты участвуют в наблюдаемом замедлении частоты пейсмекера. Эффекты (I) и (2) вызывают гиперполяризацию и уменьшают сократимость предсердных клеток. Прямое замедление синоатриальной частоты и атриовентрикулярного проведения, вызываемое мускариновыми агонистами, часто протекает на фоне противодействия рефлекторной симпатической активации в ответ на снижение кровяного давления. Взаимоуравновешивание парасимпатических и симпатических эффектов является сложным процессом вследствие ранее описанной мускариновой модуляции симпатических влияний, которое выражается в виде угнетения выделения норадреналина и ослабления постсинаптических клеточных эффектов. Таким образом, итоговый эффект на частоту сердечных сокращений зависит от местных концентраций агониста в сердце и сосудах, а также от уровня рефлекторной реактивности.

Парасимпатическая иннервация в желудочках представлена хуже, чем в предсердиях, поэтому активация мускариновых рецепторов приводит к меньшему физиологическому эффекту в желудочках, чем в предсердиях. Однако во время симпатической стимуляции действие мускариновых агонистов на функцию желудочков четко выявляется в связи с мускариновой модуляцией симпатических

ТАБЛИЦА 7-3. Эффекты стимуляторов холинорецепторов прямого действия. Указаны только прямые эффекты;

могут быть важны гомеостатические ответы на это прямое действие

Орган

Реакция

Глаз

Круговая мышца зрачка (сфинктер)

Сокращение (миоз)

Цилиарная мышца

Сокращение (для близкого видения)

Сердце

Синоатриальный узел

Снижение частоты (отрицательный хронотропный эффект)

Предсердия

Снижение силы сокращений (отрицательный инотропный эффект). Уменьшение рефрактерного периода

Атриовентрикулярный узел

Снижение скорости проведения (отрицательный дромотропный эффект)

Желудочки

Увеличение рефрактерного периода. Небольшое снижение силы сокращений

Кровеносные сосуды

Артерии

Дилатация (посредством РФПЭ)

Сокращение (в высоких дозах - прямой эффект)

Вены

Дилатация (посредством РФПЭ)

Сокращение (в высоких дозах - прямой эффект)

Легкие

Бронхиальные мышцы

Сокращение (бронхоконстрикция)

Бронхиальные железы

Стимуляция

Желудочно-кишечный тракт

Моторика

Повышение

Сфинктеры

Расслабление

Секреция

Стимуляция

Мочевой пузырь

Детрузор

Сокращение

Сфинктер

Расслабление

Железы

Потовые, слюнные,

Секреция

слезные, носоглоточные

эффектов (“акцентуированный антагонизм”; Levy and Schwartz, 1993).

В организме, в целом, мускариновые агонисты вызывают заметную вазодилатацию. В ранних же исследованиях на препаратах изолированных гладких мышц сосудов часто демонстрировали сократительный ответ на эти вещества. В настоящее время известно (Furchgott et al., 1984), что вызванная ацетилхолином вазодилатация требует присутствия интактного эндотелия. Под действием мускариновых агонистов из эндотелиальных клеток выделяется расслабляющая субстанция (расслабляющий фактор, продуцируемый эндотелием, или РФПЭ), вызывающая релаксацию гладких мышц. Изолированные сосуды с сохраненным эндотелием стойко воспроизводят вазодилататорный ответ, наблюдаемый в интактном организме. РФПЭ активирует гуанилатциклазу и увеличивает содержание цГМФ в гладких мышцах, что приводит к релаксации (рис. 12-2).

Сердечно-сосудистые эффекты всех холиновых эфиров сходны с эффектами ацетилхолина, главное различие состоит лишь в силе и продолжительности их действия. Из-за резистентности метахолина, карбахола и бетанехола к действию ацетилхолинэстеразы меньшие их дозы, введенные внутривенно, достаточны для получения эффектов, сходных с действием ацетилхолина, и продолжительность этих эффектов у синтетических холиновых эфиров больше. Сердечно-сосудистые эффекты большинства естественных холиномиметических алкалоидов и их синтетических аналогов, в основном, сходны с действием ацетилхолина.

Пилокарпин - интересное исключение из ряда холиновых эфиров. Введенный внутривенно (в эксперименте) он может вызывать гипертензию после короткого начального гипотензивного ответа. Долговременный гипертензивный ответ может быть следствием ганглионарной стимуляции, вызванной активацией М|-рецепторов на постганглионарной клеточной мембране, что закрывает К+-ка-налы и вызывают медленные возбуждающие (деполяризующие) постсинаптические потенциалы. Этот эффект, подобно гипотензивному эффекту, может быть блокирован антимускариновым препаратом атропином.

3. Дыхательная система. Гладкие мышцы бронхиального дерева сокращаются мускариновыми стимуляторами. К тому же стимулируется секреция желез трахеобронхиальной слизистой. Эта комбинация эффектов может вызывать нежелательные симптомы, особенно у пациентов с астмой.

4. Желудочно-кишечный тракт. Введение мускариновых агонистов, как и стимуляция парасимпатической нервной системы, вызывает повышение секреторной и моторной активности кишечника. Сильно стимулируются слюнные и желудочные железы, менее выражен эффект на поджелудочную железу и малые кишечные железы. Перистальтическая активность повышается во всем кишечнике, и большинство сфинктеров расслабляется. Показано, что стимуляция сокращения в этой системе органов обусловлена деполяризацией клеточной мембраны гладких мышц и увеличенным входом ионов кальция в клетки.

5. Мочеполовая система. Мускариновые агонисты стимулируют мышцу детрузор и расслабляют сфинктер мочевого пузыря, тем самым способствуя отхождению мочи. Матка человека не проявляет заметной чувствительности к мускариновым агонистам.

6. Смешанные секреторные железы. Мускариновые агонисты стимулируют секреторную активность потовых, слезных и носоглоточных желез.

7. Центральная нервная система. Центральная нервная система содержит и мускариновые, и никотиновые рецепторы, причем головной мозг относительно богаче мускариночувствительными зонами, а в спинном мозгу преобладают никотиночувствительные. Физиологическая роль этих рецепторов обсуждается в главе 20. Несмотря на меньшее пропорциональное соотношение в головном мозгу никотиновых рецепторов к мускариновым, никотин и лобелин (рис. 7-3) оказывают выраженное влияние на ствол и кору мозга. Наиболее известный из этих эффектов - умеренное возбуждающее действие никотина, абсорбированного из вдыхаемого табачного дыма. В больших концентрациях никотин вызывает тремор, рвоту и стимуляцию дыхательного центра. В еще более высоких дозах никотин вызывает конвульсии, которые могут закончиться смертельной комой. Летальные эффекты, обусловленные воздействием на центральную нервную систему и факт, что никотин легко всасывается, явились основанием использования его в качестве инсектицида. Синтетический никотиновый стимулятор диметилфенилпиперазин (ДМФП) (рис. 7-3) относительно свободен от этих центральных эффектов, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер.

8. Периферическая нервная система. Автономные ганглии являются важными местами синаптического действия никотина. Все никотиновые препараты, показанные на рис. 7-3, способны вызвать заметную активацию никотиновых рецепторов, проявляющуюся разрядами потенциалов действия в постганглионарных нейронах. Сам никотин отчасти имеет более высокое сродство к нейрональным рецепторам, чем к мышечным рецепторам скелетной мускулатуры. Он оказывает одинаковое действие и на парасимпатические, и на симпатические ганглии. Начальный ответ тем самым часто похож на множественную активацию парасимпатической и симпатической нервных систем. В отношении сердечно-сосудистой системы эффекты никотина, главным образом, симпатомиметические. При парентеральном введении никотина наблюдается злокачественная гипертензия; симпатическая тахикардия может сменяться вызываемой п. vagus брадикардией. В желудочно-кишечном и мочеполовом трактах эффекты, в основном, парасимпатомиметические: обычно наблюдаются тошнота, рвота, диарея и мочеиспускание. Длительное воздействие может привести к деполяризационной блокаде.

Второй класс никотиночувствительных образований состоит из хеморецепторов на окончаниях чувствительных нервов - особенно в коронарных артериях и в каротидных и аортальном телах. Активация этих окончаний вызывает комплекс рефлексов продолговатого мозга, включающих нарушения дыхания и вагусную активацию.

9. Нервно-мышечные соединения. Никотиновые рецепторы на нервно-мышечных концевых пластинках сходны, но не идентичны рецепторам в автономных ганглиях (табл. 7-1). Оба типа отвечают на ацетилхолин и никотин. Однако, как обсуждается в главе 8, рецепторы отличаются по своим структурным требованиям к никотиновым блокирующим препаратам. Когда агонист никотина апплицируют непосредственно на концевые пластинки (ионофоретически или путем внутриартериального введения), возникает немедленная деполяризация, вызывающая увеличение проницаемости для ионов натрия и калия. Зависящий от синхронизации деполяризации концевых пластинок по всей мышце сократительный ответ будет изменяться от дезорганизованных подергиваний отдельных мышечных волокон к сильному сокращению всей мышцы. Деполяризующие никотиноподобные вещества, не подверженные быстрому гидролизу (как и сам никотин), вызывают быстрое развитие деполяризационной блокады. Блокада передачи продолжается, даже когда мембрана реполяризована (главы 8 и 26). В случае скелетных мышц этот блок проявляется как вялый паралич.

II. Базисная фармакология холиномиметиков непрямого действия

Действие ацетилхолина, выделяемого из автономных и соматических моторных нервов, завершается ферментативным разрушением его молекулы. Медиатор гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой, белком с мол. м. около 320 ООО, который присутствует в высоких концентрациях в холинергических синапсах. Холиномиметики непрямого действия влияют главным образом на активные зоны этого фермента, хотя некоторые из них оказывают и прямое действие на никотиновые рецепторы. Наиболее частым является применение этих соединений в качестве инсектицидов, лишь не многие имеют терапевтическое значение. Главные различия между веществами этой группы - химические и фармакокинетические, их фармакодинамические свойства почти идентичны.

Химия и фармакокинетика

А. Структура. Обычно ингибиторы холинэстеразы разделяются на три химические группы: I) простые спирты, несущие четвертичную аммониевую группу, например эдрофоний; 2) эфиры карбаминовой кислоты со спиртами, имеющие четвертичную или третичную аммонийную группу (карбаматы, например неостигмин) и 3) органические производные фосфорной кислоты (фосфорорганические соединения, например изофлурофат). Представители первых двух групп показаны на рис. 7-4. Эдрофоний, неостигмин и амбеноний - это синтетические четвертичные аммонийные препараты, применяемые в медицине. Физостигмин (эзе-рин) - встречающийся в природе третичный амин с большей растворимостью в липидах, который тоже используется в медицине. Карбарил - типичный представитель большой группы карбаматов-инсектицидов с очень высокой растворимостью в липидах, что позволяет им быстро абсорбироваться в организме насекомых и достигать их центральной нервной системы.

Некоторые из исследованных 50 ООО фосфорорганических соединений показаны на рис. 7-5. Многие из этих препаратов (исключение - эхотиофат) хорошо растворимые в липидах жидкости. Изофлурофат (диизопропилфторфосфат, ДФФ) - одно из первых хорошо изученных синтезированных фосфорорганических соединений. Он все еще доступен для применения в клинике, но заменяется препаратами, подобными эхотиофату. Производное тиохолина эхотиофат интересно тем, что сохраняет очень длительную продолжительность действия других фосфорорганических веществ и стабильно в водных растворах. Зоман - чрезвычайно сильный “нервный газ”. Тиофосфатные инсектициды пара-тион и малатион, как таковые, неактивны, но они способны превращаться в фосфопроизводные в организме животных и в растениях. Эти препараты более стабильны, чем соединения, подобные изо-флюрофату и зоману, что делает их более подходящими для использования в качестве инсектицидов.

Б. Всасывание, распределение и метаболизм. Всасывание четвертичных карбаматов из конъюнк-

Ингибиторы холинэстеразы

Рис. 7-4. Ингибиторы холинэстеразы. Неостигмин представляет собой пример типичного соединения эфира карба-миновой кислоты [ I ] и фенола с четвертичной аммониевой группой [2]. Природный карбамат физостигмин является третичным амином. Для сравнения ацетилхолин показан в той же ориентации (кислота слева, спирт справа). Эдро-фоний не является эфиром, но связывается с активным центром фермента тивального мешка, с поверхности кожи и легких плохое, потому что постоянный заряд делает их относительно нерастворимыми в липидах. При пероральном применении требуются значительно большие дозы, чем при парентеральном введении. Проникновение в центральную нервную систему незначительно. Напротив, физостигмин хорошо всасывается из любых компартментов и может быть использован местно (глазные капли, мазь) (табл. 7-4). Он проникает в центральную нервную систему и более токсичен, чем четвертичные карбаматы. Однако даже неполярные карбаматы, используемые как инсектициды, плохо проникают через кожу - величина отношения летальных доз при чрезкожном и пероральном введении для этой группы значительно больше, чем для фосфорорганических пестицидов. Карбаматы относительно стабильны в водных растворах, но могут разрушаться неспецифическими эстеразами в организме так же, как холинэстеразой. Однако продолжительность их действия определяется главным образом стабиль ностью комплекса ингибитор-фермент (подраздел “Механизм действия”), а не метаболизмом или выделением.

Фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы (за исключением эхотиофата) хорошо всасываются с поверхности кожи, из кишечника, легких и конъюнктивы и поэтому опасны для человека и высоко эффективны как инсектициды. Они относительно менее стабильны, чем карбаматы, в водных растворах и быстро распадаются в окружающей среде (по сравнению с другим большим классом инсектицидов, галогенированными углеводородами, например ДДТ). Эхотиофат высокополярен и более стабилен, чем большинство фосфорорганических соединений. В водных растворах, применяемых в офтальмологии, он сохраняет активность в течение недель.

Тиофосфатные инсектициды (паратион, малати-он и родственные соединения) хорошо растворимы в липидах и быстро абсорбируются при всех путях введения. Они активируются в организме, превра-

Структуры некоторых фосфорорганических ингибиторов холинэстеразы

Рис. 7-5. Структуры некоторых фосфорорганических ингибиторов холинэстеразы. Прерывистые линии указывают на связь, которая гидролизуется при соединении с ферментом. Затененные эфирные связи в структуре ма-латиона представляют собой участки детоксикации молекулы у млекопитающих и птиц щаясь в кислородные аналоги (рис. 7-5); этот процесс происходит быстро и у насекомых, и у позвоночных. Малатион и некоторые другие фосфорорганические инсектициды в организме птиц и млекопитающих метаболизируются другими путями в неактивные продукты, у насекомых таких метаболических путей нет, поэтому эти препараты можно рассматривать как безопасные для продажи населению. К сожалению, рыбы не способны метаболи-зировать малатион, и множество рыб погибает от

ТАБЛИЦА 7-4. Показания к применению и продолжительность действия ингибиторов холинэстеразы, используемых в терапии

Ингибиторы холинэстеразы

Показания к применению

П риблизительная продолжительность действия

Спирты

Эдрофоний

Миастения, кишечная непроходимость, аритмии

5-15 минут

Карбаматы и родственные соединения

Неостигмин

Миастения, кишечная непроходимость

0,5-2 часа

Пиридостигмин

Миастения

3-6 часов

Физостигмин

Глаукома

0,5-2 часа

Амбеноний

Миастения

4-8 часов

Демекарий

Глаукома

4-6 часов

Фосфорорганические соединения

Эхотиофат

Глаукома

10O часов

обильного использования этого препарата вблизи водоемов. Паратион не детоксифицируется эффективно у позвоночных, поэтому он является значительно более опасным, чем малатион для человека и домашнего скота

Все фосфорорганические соединения, за исключением эхотиофата, распределяются по всему организму, включая центральную нервную систему. Поэтому при отравлении этими веществами обнаруживаются признаки поражения центральной нервной системы.

Фармакодинамика

А. Механизм действия. Основная мишень этих препаратов - ацетилхолинэстераза, но ингибируется и бутирилхолинэстераза. Ацетилхолинэстераза - чрезвычайно активный фермент. Сначала ацетилхолин связывается с активным центром фермента и гидролизуется, образуя свободный холин и аце-тилированпый фермент. Затем гидролизуется ацетилферментная ковалентная связь. Полный процесс длится приблизительно 150 микросекунд.

Все блокаторы холинэстеразы вызывают свой эффект, ингибируя ацетилхолинэстеразу и тем самым повышая концентрацию эндогенного ацетилхолина в районе холинорецептора. Однако молекулярные детали их взаимодействия с ферментом отличаются соответственно в трех химических подгруппах, упомянутых выше.

Первая группа, главным представителем которой является эдрофоний, содержит четвертичные спирты. Эти вещества обратимо связываются с активным центром, предотвращая таким образом контакт с ацетилхолином. Комплекс фермент-ингибитор не образует ковалентные связи и соответственно является короткоживущим (в пределах 2-10 минут). Вторая группа содержит карбаматные эфиры, например неостигмин и физостигмин. Эти препараты подвергаются двухэтапному гидролизу, аналогично описанному для ацетилхолина Однако ковалентная связь карбамоилированного фермента, как полагают, более устойчива ко второму этапу, и он соответственно увеличивается (от 30 минут до 6 часов). Третья группа - фосфорорганические соединения. Эти препараты также подвергаются начальному связыванию и гидролизу ферментом, в результате чего фосфорилируется активный центр. Ковалентная фосфатно-ферментная связь чрезвычайно стабильна и гидролизуется в воде очень мед ленно (сотни часов). После начального этапа связывания-гидролиза фосфорилированный ферментный комплекс может подвергаться процессу, называемому старение. Этот процесс очевидно включает разрушение одной из кислороднофосфатных связей ингибитора, что приводит к дальнейшему укреплению фосфатно-ферментного комплекса Скорость старения различается у отдельных фосфорорганических соединений. Сильные нуклеофилы, подобные пралидоксиму, способны разрушить фосфорно-ферментную связь, если их использовать до начала процесса старения, и они могут использоваться как “реактиваторы холинэстеразы” при отравлениях фосфорорганическими инсектицидами (глава 8). Как только старение произошло, фер-мент-ингибиторный комплекс становится более стабильным и труднее поддающимся расщеплению даже при использовании оксимных соединений.

Из-за заметных различий в продолжительности действия фосфорорганические ингибиторы иногда называют “необратимыми” ингибиторами холинэстеразы, а эдрофоний и карбаматы рассматривают как “обратимые” ингибиторы. Фактически молекулярные механизмы действия не согласуются с таким упрощенным описанием, однако эти термины часто используются.

Б. Действие на системы и органы. Наиболее известно фармакологическое действие ингибиторов холинэстеразы на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, глаз и нервно-мышечные соединения скелетных мышц. Поскольку основное их действие связано с усилением действия эндогенного ацетилхолина их эффекты сходны (но не всегда идентичны) с эффектами холиномимети-ков прямого действия.

1. Центральная нервная система. В низких концентрациях растворимые в липидах ингибиторы холинэстеразы вызывают диффузное повышение активности ЭЭГ и субъективно тревожное состояние. В высоких концентрациях они вызывают генерализованные судороги, за которыми могут следовать кома и остановка дыхания.

2. Сердечно-сосудистая система. Ингибиторы холинэстеразы могут увеличивать активность как парасимпатических, так и симпатических ганглиев, и влиять на ацетилхолиновые рецепторы нейроэф-фекторных клеток (сердечной мышцы и гладких мышц сосудов).

В сердце доминируют эффекты парасимпатической системы. Поэтому введение ингибиторов холинэстеразы, таких как эдрофоний, физостигмин или неостигмин, приводит к эффектам, имитирующим активацию n. vagus. Частота сердечных сокращений уменьшается, атриовентрикулярная проводимость снижается, уменьшается сократимость предсердий и падает сердечный выброс. Понижение сердечного выброса связывают с брадикардией, сниженной сократимостью предсердий и некоторым уменьшением сократимости желудочков. Последний эффект является результатом пресинаптической модуляции симпатической активности (торможение выделения норадреналина), так же, как и угнетение постсинаптических клеточных симпатических эффектов.

Эффекты ингибиторов холинэстеразы на гладкие мышцы сосудов и кровяное давление менее заметны, чем эффекты мускариновых агонистов прямого действия. Дело в том, что опосредованно действующие препараты могут изменять только тонус сосудов, иннервированных холинергическими нервами, а итоговый эффект на сосудистый тонус отражает активацию как парасимпатической, так и симпатической нервных систем. Поскольку немногие сосуды получают холинергическую иннервацию, холиномиметический эффект ингибиторов холинэстеразы на гладкие мышцы эффекторной ткани минимален. Активация симпатических ганглиев вызывает тенденцию к повышению сосудистого сопротивления.

Таким образом, итоговый сердечно-сосудистый эффект невысоких доз ингибиторов холинэстеразы состоит в умеренной брадикардии, уменьшении сердечного выброса и отсутствии изменения или умеренном снижении кровяного давления. Большие (токсические) дозы этих препаратов вызывают выраженные брадикардию и гипотензию.

4. Нервно-мышечные соединения. Ингибиторы холинэстеразы имеют важные терапевтические и токсические эффекты на нервно-мышечные соединения скелетных мышц. Низкие (терапевтические) концентрации незначительно пролонгируют и усиливают действие физиологически выделяемого ацетилхолина. Это проявляется в увеличении силы сокращения, особенно в мышцах, ослабленных кура-реподобными миорелаксантами, или при миастении. В более высоких концентрациях накопление ацетилхолина может вызвать фибрилляции мышечных волокон. Может также наблюдаться антидромная импульсация моторных нейронов, вызывающая подергивания целых моторных единиц. При отчет ливом угнетении ацетилхолинэстеразы мембранная деполяризация становится длительной, в результате может произойти деполяризующая нервно-мышечная блокада.

Некоторые четвертичные карбаматные ингибиторы холинэстеразы, например неостигмин, имеют дополнительный прямой никотиновый агонистический эффект на нервно-мышечное соединение. Это может быть частичным объяснением эффективности этих препаратов при лечении миастении.

III. Клиническая
фармакология
холиномиметиков

Холиномиметики, в основном, применяют для лечения глазных болезней (глаукома), заболеваний желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей (послеоперационная атония, нейрогенный мочевой пузырь), болезней нервно-мышечных соединений (миастения гравис, нервно-мышечный паралич, вызванный аналогами кураре) и сердца (некоторые типы предсердных аритмий). Ингибиторы холинэстеразы иногда применяются при передозировке атропина. Такрин - новый препарат с антихолинэстеразным и другим холиномиметическим действием применяется для лечения болезни Альцгеймера (глава 62).

Клиническое использование

А. Глаз. Глаукома - это заболевание, характеризующееся повышением внутриглазного давления. Существуют два типа приобретенной глаукомы: первичная, которая может быть подразделена на закрытоугольный и открытоугольный типы, и вторичная, например возникшая в результате травмы, воспаления или хирургических процедур. Myc-кариновые стимуляторы и ингибиторы холинэстеразы могут понижать внутриглазное давление, облегчая отток водянистой влаги и, возможно, уменьшая скорость ее секреции (рис. 6-9). Из прямых агонистов для лечения глаукомы используются метахолин, карбахол и пилокарпин. Среди ингибиторов холинэстеразы изучалась возможность применения с этой целью физостигмина, демекария, эхотиофа-та и ДФФ. Наиболее часто применяется пилокарпин.

Острая закрытоугольная глаукома - это неотложное состояние, которое обычно сначала купируется лекарственными средствами, но в последующем часто требует хирургического вмешательства для постоянной коррекции. Начальная терапия состоит в назначении прямых мускариновых агонистов и ингибиторов холинэстеразы (например, пилокарпин плюс физостигмин). Как только внутриглазное давление приходит к норме, опасность потери зрения уменьшается, и пациент может быть подготовлен для корригирующей операции (ирид-эктомии). Открытоугольная глаукома и некоторые случаи вторичной глаукомы являются хроническими заболеваниями, которые не поддаются хирургической коррекции. Терапия поэтому длительная и основывается прежде всего на использовании пара-симпатомиметиков, адреналина, препаратов, блокирующих p-адренорецепторы, и ацетазоламида. Из парасимпатомиметиков в настоящее время наиболее часто применяются пилокарпин (глазные капли или интраконьъюнктивальная пролонгированная форма) и карбахол (капли). Длительнодействующие препараты (демекарий, эхотиофат) используются в тех случаях, когда внутриглазное давление не нормализуется обычными средствами. Другое лечение глаукомы описано в дополнении (“Лечение глаукомы”, глава 10).

Аккомодационная эзотропия (страбизм, вызываемый гиперметропической аккомодационной ошибкой) иногда диагностируется у маленьких детей и лечится холиномиметическими агонистами. Дозирование сходно с таковым при глаукоме, но применяются и более высокие дозы.

Б. Желудочно-кишечный тракт и мочевыводящая система. При заболеваниях, сопровождающихся угнетением активности гладкой мускулатуры без непроходимости, могут использоваться холиноми-метики с прямым или непрямым мускариновым эф-фекгом. К этим нарушениям относятся послеоперационный илеус (атония и паралич желудка или кишечника после хирургического вмешательства) и врожденный мегаколон. Задержка мочи может быть послеоперационной, а также вторичной при повреждениях спинного мозга или при заболеваниях (неврогенный мочевой пузырь). Холиномимети-ки иногда используются для повышения тонуса нижнего пищеводного сфинктера у пациентов с рефлюкс-эзофагитом. Из холиновых эфиров наиболее широко используется при этих нарушениях бетанехол. Для лечения желудочно-кишечных на рушений его обычно применяют перорально в дозе 10-25 мг 3-4 раза в день. Пациентам с задержкой мочи бетанехол может вводиться подкожно в дозе 5 мг с повторением при необходимости через 30 минут. Из ингибиторов холинэстеразы при этих показаниях наиболее часто используется неостигмин. Для лечения паралитического илеуса или атонии мочевого пузыря неостигмин назначается подкожно в дозе 0.5-1 мг. Если пациенты способны принимать препарат перорально, неостигмин применяется в дозе 15 мг. Во всех этих ситуациях перед назначением холиномиметиков врач должен быть уверен в отсутствии механической непроходимости. В противном случае лекарство может усугубить течение заболевания и даже привести к перфорации в результате повышенного давления.

В. Нервно-мышечные соединения. Миастения гравис - это заболевание, поражающее нервно-мышечные соединения скелетных мышц. Аутоиммунные процессы вызывают выработку антител, снижающих число функциональных никотиновых рецепторов на постсинаптической концевой пластинке. Характерные симптомы слабости и усталости, которые уменьшаются в период покоя и усугубляются при физической нагрузке, могут захватывать любые скелетные мышцы, но наиболее часто вовлекают малые мышцы головы, шеи и конечностей. Частыми проявлениями бывают птоз, диплопия, затруднения речи и глотания, и слабость конечностей. Тяжелое заболевание может поражать все мышцы, включая дыхательную мускулатуру. Эта болезнь имеет сходство с нервно-мышечным параличом, вызываемым d-тубокурарином и похожими недеполяризующими нервно-мышечными блокирующими препаратами (глава 26). Пациенты с миастенией чрезвычайно чувствительны к действию курареподобных средств и других препаратов, вмешивающихся в нервно-мышечную передачу, например аминогликозидных антибиотиков.

Ингибиторы холинэстеразы, но не агонисты аце-тилхолиновых рецепторов прямого действия, имеют важное значение для терапии миастении. У некоторых пациентов положительный эффект оказывает иммунодепрессантная терапия, в частности ад-ренокортикостероидами и циклофосфамидом.

Эдрофоний иногда используется для диагностического теста на миастению. После исходного измерения мышечной силы внутривенно вводится 2 мг препарата Если реакции не наблюдается через 45 секунд, может быть добавочно введено 8 мг эндрофония. Некоторые врачи разделяют дозу в 8 мг на две дозы 3 и 5 мг, вводимые с 45-секундными интервалами. Если у пациента миастения гравис, обычно наблюдается увеличение мышечной силы, которое сохраняется около 5 минут.

Эдрофоний также применяется для оценки адекватности лечения длительнодействующими ингибиторами холинэстеразы у пациентов с диагносци-рованной миастенией гравис. Если используется большое количество ингибитора холинэстеразы, у больных может развиться парадоксальная слабость вследствие никотиновой деполяризационной блокады моторных концевых пластинок. Подобные состояния сопровождаются симптомами чрезмерной стимуляции мускариновых рецепторов (абдоминальные спазмы, диарея, повышенная саливация, увеличенная бронхиальная секреция, миоз, брадикардия). Малые дозы эдрофония (1-2 мг внутривенно) при передозировке ингибиторов холинэстеразы не вызовут облегчения или даже усилят слабость. С другой стороны, если состояние пациента улучшается после эдрофония, то доза ингибиторов холинэстеразы может быть увеличена. Дифференциальная диагностика выраженной миастении (миастенический кризис) от последствий лекарственной терапии (холинергический кризис), как правило, необходима для тяжелых больных и должна проводиться в условиях стационара с соответствующей аппаратной и медикаментозной поддержкой (например, аппаратами искусственной вентиляции легких).

Длительное лечение миастении гравис обычно включает применение неостигмина, пиридостигми-на или амбенония. Дозы подбирают до оптимального уровня, основываясь на изменении мышечной силы. Это препараты короткого действия и поэтому требуют частого применения (каждые 2-4 часа для неостигмина и каждые 3-6 часов для пиридо-стигмина и амбенония; табл. 7-4). Имеются лекарственные формы пролонгированного действия, но они могут использоваться только перед сном. Длительнодействующие ингибиторы холинэстеразы, такие как фосфорорганические соединения, не применяются, поскольку доза лекарства при этом заболевании может изменяться быстро, что не позволяет регулировать порядок применения этих средств.

Если при использовании ингибиторов холинэстеразы проявляются мускариновые эффекты, их можно нивелировать введением антимускариновых лекарств, таких как атропин. Однако к подобным эффектам препаратов может развиваться толерантность, так что введение атропина часто и не требуется.

Нередко хирургическую анестезию дополняют нервно-мышечной блокадой с применением недеполяризующих нервно-мышечных релаксантов, таких как кураре, панкурониум и более новых препаратов. После хирургического вмешательства желательно быстро купировать подобный фармакологический паралич. Этого можно легко достигнуть с помощью ингибиторов холинэстеразы: неостигмин и эдрофоний являются препаратами выбора. Для ускорения эффекта их вводят внутривенно или внутримышечно.

Г. Сердце. Короткодействующий ингибитор холинэстеразы эдрофоний в прошлом использовался для лечения суправентрикулярных тахиаритмий, особенно пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии. При потенцировании эффектов эндогенного ацетилхолина, выделяемого из нервных окончаний n. vagus в атриовентрикулярном узле, скорость атриовентрикулярной передачи уменьшается, и аномальная суправентрикулярная тахиаритмия превращается в нормальный синусовый ритм. В настоящее время эдрофоний заменен более новыми препаратами (аденозин и блокаторы кальциевых каналов).

Д. Интоксикация антимускариновыми препаратами. Интоксикация атропином потенциально легальна для детей (глава 8) и может вызвать длительные тяжелые поведенческие нарушения у взрослых. Трициклические антидепрессанты при передозировке (часто с суицидальными намерениями) тоже вызывают выраженную мускариновую блокаду (глава 29). Поскольку блокада мускариновых рецепторов, вызываемая этими агентами, является конкурентной по своей природе, она может быть преодолена увеличением количества эндогенного ацетилхолина в нейроэффекторном соединении. Теоретически для снятия блокады могут быть использованы ингибиторы холинэстеразы. По этому показанию используют физостигмин, так как он проникает в центральную нервную систему и уменьшает как центральные, так и периферические симптомы мускариновой блокады. Однако физо-стигмин сам по себе может быть опасен для центральной нервной системы, и поэтому такая терапия, применяется только у пациентов с опасным повышением температуры тела или с выраженной суправентрикулярной тахикардией.

Токсичность

Токсичность стимуляторов холинорецепторов зависит от степени их всасывания, проникновения в центральную нервную систему и метаболизма.

А. Мускариновые стимуляторы прямого действия. При передозировке пилокарпин и холиновые эфиры вызывают предсказуемые признаки чрезмерного мускаринового возбуждения. К ним относятся тошнота, рвота, диарея, саливация, потливость, кожная вазодилатация и бронхиальная констрик-ция. Все эти эффекты конкурентно блокируются атропином и родственными ему препаратами.

Определенные грибы, особенно из рода Inocybe, содержат мускариновые алкалоиды. Потребление этих грибов в пищу вызывает типичные признаки мускариновой активации длительностью 15-30 минут. Лечат эти состояния атропином, I -2 мг парентерально. (Amanita muscaria, первый источник получения мускарина, содержит очень малую концентрацию этого алкалоида.)

Б. Никотиновые стимуляторы прямого действия. Никотин сам по себе является основной причиной этого типа отравлений. Проявления острой токсичности алкалоида хорошо известны, но значительно менее важны, чем хронический эффект, ассоциированный с курением. Никотин также применяется во многих инсектицидах.

I. Острая токсичность. Летальная доза никотина для человека приблизительно равна 40 мг, или I капле чистой жидкости. Это количество никотина содержится в двух обычных сигаретах. При горении большая часть никотина в сигаретах разрушается или улетучивается с “боковыми потоками” дыма. Попавшие в пищеварительный тракт младенцев или других детей никотиновые инсектициды и табак вызывают рвоту, ограничивающую количество всасывающегося алкалоида

Токсические эффекты больших доз никотина являются как бы расширением эффектов, описанных ранее. Наиболее опасны: I) центральное стимулирующее действие, которое вызывает судороги и может привести к коме и остановке дыхания; 2) деполяризация концевых пластинок скелетных мышц, которая может привести кдеполяризацион-ной блокаде и параличу дыхания; 3) гипертензия и сердечные аритмии.

Лечение острого отравления никотином является главным образом симптоматическим. Мускариновая активация, возникающая вследствие стиму ляции парасимпатических ганглиев, может быть купирована атропином. Для лечения центральной стимуляции обычно применяются противосудорожные препараты, такие как диазепам. Нервномышечная блокада нечувствительна к фармакологическому лечению, и может потребоваться искусственная вентиляция легких.

Никотин метаболизируется и выделяется относительно быстро. Пациенты, пережившие первые четыре часа после острого отравления, обычно полностью выздоравливают, если не было гипоксии и повреждения мозга.

2. Хроническая токсичность никотина. Цена курения табака для здоровья курильщиков и его социальная значимость для всего населения пока осмыслены не полностью. Однако в сообщении главного хирурга США за 1979 г. о распространении здорового образа жизни и предупреждении заболеваний утверждалось, что “курение сигарет - это определенно важнейшая и единственная причина болезней и преждевременной смерти в США, которую можно предотвратить”. Это положение было подтверждено в докладах Департамента здравоохранения США за 1983 и 1985 гг., которые установили, что до 30 % из более чем 500 000 ежегодных смертей от коронарной болезни сердца и 30 % от более чем 400 000 ежегодных смертей от рака в США были связаны с курением. К сожалению, тот факт, что наиболее важные заболевания, связанные с курением, развиваются медленно, уменьшает здоровое побуждение прекратить курение.

Неизвестно, в какой мере сам никотин участвует в продуцировании хорошо описанных нежелательных эффектов хронического использования табака. Полагают, что высока вероятность повышенного риска сосудистых заболеваний и внезапной коронарной смерти, ассоциированной с курением. Вероятно также, что никотин провоцирует учащение рецидивов у курильщиков с пептической язвенной болезнью.

В. Ингибиторы холинэстеразы. Острые токсические эффекты ингибиторов холинэстеразы, так же как и препаратов прямого действия, являются продолжением их фармакологического действия. Основной источник такой интоксикации - использование пестицидов в сельском хозяйстве и в быту. Приблизительно 100 фосфорорганических соединений и 20 карбаматных ингибиторов холинэстеразы используются в США как пестициды и как ветеринарные антигельминтные средства

Острая интоксикация у пациентов с тяжелым поражением должна быть быстро распознана и начато своевременное лечение. Доминирующие начальные признаки отравления те же, что и при мускариновой стимуляции: миоз, саливация, потливость, спазм бронхов, рвота и диарея. Обычно быстро следует вовлечение центральной нервной системы, сопровождаемое периферическими никотиновыми эффектами, особенно деполяризующей нервно-мышечной блокадой. Терапия всегда включает: I) поддержание жизненных функций (особенно дыхания); 2) предотвращение дальнейшего всасывания (промывание кожи и слизистых); 3) применение больших доз атропина парентерально под контролем признаков мускариновой стимуляции. Терапия часто включает также лечение пралидок-симом, как описано в главе 8.

Хроническое воздействие определенных фосфорорганических соединений, включающих некоторые фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы, вызывает нейропатию, ассоциированную с демиелинизацией волокон аксонов. Триортокре-зилфосфат, который добавляют в машинные масла, является прототипным веществом данного класса соединений. Демиелинизация нервных волокон не является следствием угнетения холинэстеразы.

Препараты

Холиномиметики прямого действия

Ацетилхолин (Миохол)

Глазные капли: 1: 100 (10 мг/мл) раствор

Бетанехол (генерик, Урехолин)

Перорально: таблетки по 5,10,25,50 мг Парентерально: 5 мг/мл для п/к инъекций

Карбахол

Глазные капли (местно, Изопто Карбахол):

0.75,1.5, 2.25,3 % капли

Глазные капли (внутриглазные, Миостат): раствор 0.01 %

Пилокарпин (генерик, Изопто Карпин)

Глазные капли (местно): 0.25,0.5,1, 2,3,4, 6,

8,10 % растворы, 4 % гель Глазные капли для пролонгированного действия (Окусерт Пило-20, Окусерт Пило-40): выделение 20 и 40 мкг пилокарпина в час в течение одной недели соответственно

Ингибиторы холинэстеразы

Амбеноний (Мителаза)

Перорально: таблетки по 10 мг

Демекарий (Гуморсол)

Глазные капли: 0.125, 0.25 %

Эхотиофат (Фосфолин)

Глазные капли: порошок для разведения до 0.03,0.06, 0.125,0.25 % растворов

Эдрофоний (генерик, Тензилон)

Парентерально: 10 мг/мл для в/в и в/м инъекций

Изофлурофат (Флороприл)

Глазная мазь: 0.025 %

Неостигмин (генерик, Простигмин)

Перорально: таблетки по 15 мг Парентерально: 1:1000 в 10 мл;

1:2000,1:4000 в 1мл

Физостигмин, эзерин (генерик)

Глазные капли: 0.25 % мазь, 0.25,0.5 % капли Парентерально: I мг/мл для в/м или в/в инъекций

Пиридостигмин (Местинон)

Перорально: таблетки по 60 мг; таблетки пролонгированного действия по 180 мг; сироп 15 мг/мл

Парентерально: 5 мг/мл для в/м или медленных в/в инъекций

Избранная литература

Abou-Donia М. В., Lapadula D. М. Mechanisms of organophosphorus ester-induced delayed neurotoxicity: Type I and type II. Annu. Rev. Pharmacol. 1990; 30:405.

Aquilonius S-M., Hartvig P. Clinical pharmacology of cholinesterase inhibitors. Clin. Pharmacokinet. 1986; 11: 236.

Barnes P. J., Minette P., Maclagan J. Muscarinic receptor subtypes in airways. Trends Pharm. Sci. 1988; 9:412.

Berridge M. J., Irvine R. F. Inositol phosphates and cell signalling. Nature, 1989; 341:197.

Bonner T. I. et al. Identification of a family of muscarinic acetylcholine receptor genes. Science, 1987; 237: 527.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!