Рональд Д. Миллер

Средства, влияющие на скелетную мускулатуру, делятся на две большие терапевтические группы: препараты, используемые во время хирургических процедур и в интенсивной терапии для получения паралича, то есть блокаторы нервно-мышечной передачи, и применяемые для снижения спас-тичности при ряде неврологических заболеваний, то есть спазмолитики. Члены первой группы в соответствии со своим названием вмешиваются в нервно-мышечную передачу и не действуют на ЦНС. Однако, так как их чаще всего используют как дополнение к общей анестезии, традиционно они изучаются вместе с препаратами, действующими на ЦНС. Препараты второй группы принято называть миорелаксантами “центрального действия”. Однако, по меньшей мере, один из этих препаратов (дантролен) не имеет центрального действия, то есть традиционное название утратило свой смысл.

Блокаторы нервномышечной передачи

История

В XVI в. европейские путешественники-исследователи открыли, что жители бассейна Амазонки в Южной Америке используют отравленные стрелы, которые вызывают смерть из-за паралича дыхательных мышц. В дальнейшем этот яд стали активно исследовать. Изучение кураре, компонента этого яда, легло в основу ранних активных исследований в фармакологии. Открытие действующего начала кураре, тубокурарина ^-тубокурарина), и синтез его производных оказали большое влияние на анестезиологию и хирургию, а также помогли определить и изучить механизмы нервномышечной передачи.

Механизм нервно-мышечной передачи

Теоретически расслабление мышц и паралич могут возникнуть из-за нарушения функции на нескольких уровнях, включая ЦНС, миелинизирован-ные соматические нервы, терминали безмиелино-вых нервов, холинорецепторы, концевые пластин-

Схематическое изображение нервно-мышечного соединения

Рис. 26-1. Схематическое изображение нервно-мышечного соединения. (П - пузырьки с медиатором; M - митохондрии; AX - ацетилхолин; АХЭ - ацетилхолинэстераза; CM - складки постсинаптической мембраны). (Drachman D. В. Myasthenia gravis. N. Engl. J. Med. 1978; 298:135.)

ки, мембраны мышечного волокна и сократительный аппарат (рис. 26-1). Механизм нервно-мышечной передачи на уровне концевой пластинки похож на передачу, рассмотренную в главе 6, и состоит из поступления импульса к терминали двигательного нерва, инфильтрации ионами кальция и высвобождения ацетилхолина. Ацетилхолин затем проникает через синаптическую щель к никотиновому рецептору на двигательной концевой пластинке. При взаимодействии ацетилхолина и рецептора повышается проницаемость мембраны в области концевой пластинки в основном для Na+, но также и для ^. Ионы натрия поступают в клетку, деполяризуя мембрану, что обозначают как потенциал концевой пластинки. Величина этого потенциала напрямую связана с количеством высвобождаемого ацетилхолина. Если потенциал небольшой, то проницаемость в зоне концевой пластинки быстро возвращается к норме, и импульс из этой зоны не проводится на остальную часть мембраны. Однако если потенциал концевой пластинки достаточно велик, то мышечная мембрана деполяризуется до порогового значения и потенциал действия проводится по всему мышечному волокну. Сокращение мышцы затем вызывается путем сопряжения возбуждения и сокращения мышечных волокон. Высвободившийся ацетилхолин удаляется из зоны концевой пластинки путем диффузии и быстрой ферментативной деструкции ацетилхолинэстеразой.

Блокада нормального функционирования концевой пластинки может осуществляться двумя путями. Фармакологическая блокада ацетилхолина вызывается препаратами-антагонистами. Они предотвращают вступление этого медиатора в контакт с его рецептором, поэтому деполяризации не возникает. Прототипом этой недеполяризующей подгруппы является тубокурарин. Блокада проведения также может быть вызвана деполяризующим агонистом. (Этот парадоксальный эффект возникает и на ганглионарных никотиновых холинорецепторах.) Прототип деполяризующих блокаторов - сукцинилхолин. Сходную деполяризующую блокаду может вызвать и сам ацетилхолин в очень высоких местных концентрациях (например, при интоксикации ингибиторами холинэстеразы), а также никотин и его агонисты. Однако блокаду, вызванную этими препаратами, нельзя адекватно контролировать, следовательно, эти препараты не могут иметь клинического значения при анестезии и операциях.

I. Базисная фармакология блокаторов
нервно-мышечной передачи

Химические свойства

Все блокаторы нервно-мышечной передачи имеют структурное сходство с ацетилхолином. Например, сукцинилхолин фактически состоит из двух молекул ацетилхолина (рис. 26-2). В отличие от линейной структуры сукцинилхолина и других деполяризующих препаратов недеполяризующие скрывают свою “двойную ацетилхолиновую” структуру в громоздкой, сравнительно ригидной кольцевой системе двух типов (например, панкуроний - рис. 26-2). Две основные семьи недеполяризующих средств (дериваты изохинолина и стероиды) показаны на рис. 26-3 и 26-4. Еще одно сходство всех средств этого класса-наличие одного или двух четвертичных атомов азота, которые делают эти препараты плохо растворимыми в липидах и, следовательно, предотвращают их попадание в ЦНС.

Фармакокинетика блокаторов нервно-мышечной передачи

Все блокаторы нервно-мышечной передачи вы-сокополярны и неактивны при пероральном приеме. Их всегда вводят внутривенно.

А. Недеполяризующие препараты. Скорость элиминации недеполяризующих блокаторов нервно-мышечной передачи из крови характеризуется быстрой начальной фазой распределения, а затем медленной фазой выведения. Так как блокаторы нервно-мышечной передачи сильно ионизированы, они плохо проходят через мембраны и имеют ограниченный объем распределения - 80-140 мл/кг, который ненамного превышает объем крови.

Тубокурарин (рис. 26-3), метокурин (диметил-тубокурарин) и галламин (не показан) не метабо-лизируются. Галламин полностью выводится почками (табл. 26-1). В отличие от него только около 50-60 % введенной дозы тубокурарина или мето-курина выделяется с мочой за 24 часа. Точный путь выведения остальных препаратов у человека неизвестен, хотя считается, что они выводятся с желчью. Все стероидные миорелаксанты метаболизируют-ся до их 3-гидрокси-, 17-гидрокси- и 1,17-дигидрок-

Структурная связь сукцинилхолина, деполяризующего препарата, и панкурония, недеполяризующего препарата, с ацетилхолином, медиатором нервно-мышечной передачи

Рис. 26-2. Структурная связь сукцинилхолина, деполяризующего препарата, и панкурония, недеполяризующего препарата, с ацетилхолином, медиатором нервно-мышечной передачи. Сукцинилхолин, который исходно называли диацетилхолин, состоит из двух молекул ацетилхолина, связанных через метильные группы уксусной кислоты. Панкуроний можно описать как два ацетилхо-линоподобных фрагмента (выделено темным цветом), включенных в стероидную структуру сипроизводных в основном в печени. 3-гидрокси-метаболиты обычно обладают 40-80 % эффективности исходного препарата. Эти продукты не образуются в достаточных количествах, чтобы вызвать значительную дополнительную нервно-мышечную блокаду во время хирургической анестезии. Однако если исходный препарат дается в течение нескольких дней, например при интенсивной терапии, то 3-гидроксипроизводные могут кумулировать и вызывать длительный паралич (Segredo, 1992). Хотя другие метаболиты также обладают способностью к нервно-мышечной блокаде, их эффект незначителен.

Как и тубокурарин, другие длительнодействующие миорелаксанты (доксакурий, метокурин, панкуроний и пипекуроний) в основном выводятся почками (60-90 % дозы, табл. 26-1). В отличие от них миорелаксанты средней продолжительности действия (векуроний и рокуроний) больше выводятся печенью, и их элиминация зависит от печеночного метаболизма. Эти препараты чаще применяются в клинике, чем препараты длительного действия. Ве-куроний, как и панкуроний, в своем составе имеет стероидное ядро (рис. 26-4), которое отличается только тем, что один из атомов азота третичный, а не четвертичный. Несмотря на такое незначительное структурное отличие, векуроний имеет иные фармакологические свойства. Он действует короче (приблизительно 20-35 мин по сравнению с 60 мин у панкурония), его эффекты на сердечно-сосудистую систему минимальны, и он почти не выводится почками. Только 15 % введенной дозы векурония элиминируется почками, остальные 85 % - печенью в виде либо неизмененного препарата, либо его 3-гидрокси-метаболита. Рокуроний - это новейший дериват стероидов, по фармакокинетическим свойства похожий на векуроний. Рокуроний начинает действовать быстрее, чем любые другие недеполяризующие блокаторы нервно-мышечной передачи. Поэтому он предпочтителен для быстрого начала анестезии с эндотрахеальной интубацией.

Атракурий (рис. 26-3) - это изохинолиновый недеполяризующий миорелаксант, сходный с веку-ронием по многим характеристикам. Атракурий скорее всего инактивируется путем спонтанного разрушения (элиминация Гоффмана), а не почечными или печеночными механизмами. Основные продукты его распада - это лауданозин и связанная с ним четвертичная кислота, которые не-имеют свойств блокаторов нервно-мышечной передачи. Однако лауданозин очень медленно метаболизируется печенью и имеет длительный период полувыведения (150 мин) по сравнению с исходным соединением, атракурием. Он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, высокие его концентрации MOiyr вызвать судороги. У собак и кроликов для возникновения судорог необходимы концентрации лау-данозина в крови 17 мкг/мл и 3.9 мкг/мл соответственно. Во время операций у человека содержание этого метаболита в крови колеблется от 0.2 до I мкг/мл. Однако были сообщения, что при длительном введении атракурия концентрация лауданози-на достигала 5.5 мкг/мл. При более низких уровнях

Структуры некоторых изохинолиновых блокаторов нервно-мышечной передачи

Рис. 26-3. Структуры некоторых изохинолиновых блокаторов нервно-мышечной передачи. Эти препараты недеполяризующие по своему действию

Структуры некоторых стероидных блокаторов нервно-мышечной передачи

Рис. 26-4. Структуры некоторых стероидных блокаторов нервно-мышечной передачи. Эти препараты - недеполяризующие по своему действию

(0.2-0.8 мкг/мл) лауданозин вызывает повышение потребности в анестетике на 30 %.

Мивакурий имеет самое короткое действие из всех недеполяризующих блокаторов нервномышечной передачи (табл. 26-1). Он полностью ме-таболизируется холинэстеразой плазмы, его фармакокинетика не зависит от печеночного или почечного выведения. Однако у пациентов с почечной недостаточностью уровень холинэстеразы понижен, поэтому длительность действия мивакурия может увеличиваться.

Б. Деполяризующие препараты. Очень короткое действие сукцинилхолина (5-10 мин) в основном связано с его быстрым гидролизом холинэстеразой плазмы (бутирилхолинэстеразой, или псев-дохолиэстеразой) - ферментом, который присутствует в печени и плазме. Очевидно, холинэстераза плазмы метаболизирует сукцинилхолин быстрее, чем мивакурий, так как последний действует дольше (табл. 26-1). Первичный метаболит сукцинил-холина, сукцинилмонохолин, обладает более слабыми свойствами блокатора нервно-мышечной передачи. Затем он метаболизируется до сукцината и холина. Холинэстераза плазмы гидролизует сукци-нилхолин с огромной скоростью; в результате этого только очень малая часть исходной внутривенной дозы попадает к нервно-мышечным соедине ниям. Так как у концевой пластинки холинэстераза плазмы практически отсутствует, действие сук-цинилхолина прекращается путем его диффузии во внеклеточную жидкость. Таким образом, холинэстераза плазмы влияет на длительность действия сукцинилхолина, определяя его количество, которое попадает к концевой пластинке.

Нервно-мышечная блокада сукцинилхолином или мивакурием может быть более длительной у пациентов с генетически аномальной холинэстеразой плазмы. У таких больных можно использовать “ди-букаиновый тест” на способность метаболизировать сукцинилхолин. При стандартных условиях теста дибукаин подавляет нормальный фермент на 80 %, а аномальный - только на 20 %. Известно много генетических вариантов холинэстеразы плазмы, из которых дибукаинзависимые представляют наибольший интерес для клиники.

Механизм действия

Взаимодействие препарата, холинорецептора и канала концевой пластинки описано на молекулярном уровне. Несколько возможных моделей действия препаратов приведены на рис. 26-5.

А. Недеполяризующие препараты. Все блокаторы нервно-мышечной передачи, используемые в

ТАБЛИЦА 26-1. Некоторые свойства блокаторов нерано-мышечной передачи

Препарат

Элиминация

Приблизительная длительность действия (мин)

Относительная сила действия, по сравнению с тубокурарином

Дериваты изохинолина

Атракурий

Спонтанная1

20-35

1.5

Доксакурий

Почки

>35

6

Метокурин

Почки(40 %)

>35

4

Мивакурий

ХЭ2 плазмы

10-20

4

Тубокурарин

Почки (40 %)

>35

1

Дериваты стероидов

Панкуроний

Почки и печень

>35

6

Пипекуроний

Почки (60 %) и печень

>35

6

Рокуроний

Печень (75-90 %) и почки

20-35

0.8

Векуроний

Печень (75-90 %) и почки

20-35

6

Другие препараты

Галламин

Почки (100 %)

>35

0.2

Сукцинилхолин

ХЭ2 плазмы (100 %)

<8

Другой механизм3

' Неферментативный и ферментативный гидролиз эфирных связей.

2 Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза).

3 Деполяризующий агонист холинорецепторов.

США, кроме сукцинилхолина, классифицируются как недеполяризующие. Их прототипом является тубокурарин. Они вызывают обратимую блокаду передачи. В низких дозах и при низкой частоте стимуляции они действуют в основном на никотиновые рецепторы и конкурируют с ацетилхолином. В более высоких дозах некоторые из этих препаратов проникают в поры каналов и вызывают блокаду. Это еще больше ослабляет нервно-мышечную передачу и снижает способность ингибиторов холинэстеразы (например, неостигмина) угнетать их действие. Недеполяризующие блокаторы нервно-мышечной передачи могут также блокировать пресинаптические натриевые (но не кальциевые) каналы. В результате эти миорелаксанты вмешиваются в процессы транспорта ацетилхолина из нервных окончаний.

Одним из следствий конкурентной постсинаптической блокады этими препаратами является то, что тетаническая стимуляция, при которой выделяется большое количество ацетилхолина, приводит к транзиторному снятию блокады. Важное клиническое приложение этого принципа - способность ингибиторов холинэстеразы уменьшать блокаду.

Характеристики недеполяризующих блокаторов нервно-мышечной передачи представлены в табл. 26-2 и на рис. 26-6.

Б. Деполяризующие препараты.

I. Фаза I блокады (деполяризующая). Сукци-нилхолин - это единственный деполяризующий блокатор нервно-мышечного проведения, исполь зуемый в США. Его эффекты почти идентичны эффектам ацетилхолина, только сукцинилхолин действует несколько дольше. Сукцинилхолин взаимодействует с никотиновыми рецепторами и вызывает деполяризацию концевой пластинки, которая распространяется на прилежащие мембраны, вызывая генерализованное дезорганизованное сокращение моторных единиц мышцы. Результаты регистрации токов единичных каналов показали, что деполяризующие блокаторы могут проникать в них, вызывая длительное “мерцание” ионной проводимости (рис. 26-7). Так как ацетилхолин не метабо-лизируется в синапсе с достаточной эффективностью, мембраны остаются деполяризованными и не реагируют на дополнительные импульсы. Более того, поскольку для поддержания напряжения мышцы требуется поступление повторных импульсов, сопряженное с реполяризацией концевой пластинки, возникает вялый паралич. Фаза I блокады усиливается ингибиторами холинэстеразы. Характеристики деполяризующих блокаторов представлены в табл. 26-2 и на рис. 26-6.

2. Фаза II блокады (десенсибилизирующая). При продолжении контакта с сукцинилхолином начальная деполяризация концевой пластинки снижается и начинается реполяризация мембраны. Несмотря на реполяризацию, мембрана не способна к новой деполяризации под действием ацетилхолина, если сукцинилхолин по-прежнему присутствует. Механизм развития фазы II неясен, но недавние данные (Marshall, 1990) показали, что в этой

Рис. 26-5., Схема взаимодействия препаратов с холинорецептором на концевой пластинке. Вверху: действие обычных агонистов ацетилхолина - открытие канала. Внизу слева: недеполяризующий блокатор, например тубокурарин, предотвращает открытие канала, связываясь с рецептором. Внизу справа: деполяризующий блокатор, например сукцинилхолин, связывается с ре-пептором и блокирует канал. Нормального закрытия канала не происходит. Деполяризующие блокаторы могут приводить к “десенсибилизации” концевой пластинки, блокируя ее рецептор и вызывая стойкую деполяризацию. Дополнительное действие препаратов на каналы концевой пластинки может быть вызвано изменениями липидного окружения канала (не показано). Общие анестетики и алкоголь могут нарушать нервно-мышечную передачу по этому механизму

ТАБЛИЦА 26-2. Сравнение типичных недеполяризующего (тубокурарина) и деполяризующего (сукцинилхолина) миорелаксантоа

Тубокурарин

Сукцинилхолин Фаза I Фаза П

Введениетубо-

Аддитивное

Антагонист Усиливает1

курарина Введение сук-

Антагонист

Аддитив-

Усиливает1

цинилхолина

ное

Эффект

Антагонист

Усиливает1

Антаго-

неости гмина

нист

Исходное воз-

Нет

Фасци ку-

Нет

буждающее

ля ции

действие на

скелетную мышцу Ответ на тета-

Непродол-

Продолжи-

Непродол-

нический сти-

жительный

тельный2

житель-

мул

ный

Посттетани-

Да

Нет

Да

ческое расслабление

Скорость вос-

30-60 мин2

4-8 мин

> 20 мин2

становления

' Неизвестно, является это взаимодействие аддитивным или синергическим (супераддитивным).

2 Амплитуда снижена, но реакция продолжительная.

фазе блокады блокирование канала может иметь большее значение, чем агонистическое действие сукцинилхолина. Другая гипотеза заключается в том, что на мембране, непосредственно вокруг концевой пластинки, появляется невозбудимая зона. Эта зона предположительно препятствует центробежному распространению импульсов, вызванных действием ацетилхолина на рецептор. Так как конечная пластинка частично реполяризована и еще не реагирует на ацетилхолин, говорят, что мембрана “нечувствительна” к эффектам ацетилхолина, поэтому такую блокаду назвали “десенситизирую-щей”. Какой бы механизм ни был задействован, каналы ведут себя так, как будто они находятся в длительном закрытом состоянии (рис. 26-5).

Позднее, в фазе II, блокада становится очень похожей на блокаду недеполяризующими препаратами, то есть дает непродолжительный ответ на те-таническую стимуляцию (рис. 26-6) и обратима ингибиторами холинэстеразы.

II. Клиническая фармакология блокаторов нервно-мышечной передачи

Паралич скелетных мышц

До появления блокаторов нервно-мышечной передачи адекватной релаксации скелетных мышц можно было достичь только глубокой анестезией, которая часто была связана с опасными угнетающими эффектами на различные системы и органы, особенно на сердечно-сосудистую и дыхательную. Блокаторы нервно-мышечной передачи дали возможность получить адекватную миорелаксацию для хирургического вмешательства без угнетающего действия общей анестезии.

Мониторирование эффекта миорелаксантов во время операции можно проводить, используя чрез-кожную стимуляцию одного из нервов руки с записью вызванных подергиваний (рис. 26-6). Чаще других используется стимуляция по типу блока из четырех раздражений.

А. Недеполяризующие препараты. Во время анестезии внутривенное введение 0.12-0.4 мг/кг тубокурарина сначала вызовет мышечную слабость, затем мышцы полностью парализуются и не будут реагировать на стимуляцию (рис. 26-8). Мышцы, способные на быстрые движения, например мышцы челюстей и глаз, парализуются раньше крупных мышц тела и конечностей. Позже всего парализуется диафрагма и прекращается дыхание. Если поддерживается вентиляция, то проблем не возникает. При выведении препарата восстановление мышечной силы идет в обратном порядке, и диафрагма первой восстанавливает свою функцию. Значительные эффекты названной дозы тубокурарина обычно длятся 30-60 мин, менее очевидные признаки паралича могут сохраняться еще на час. Сила и продолжительность действия других неполяризующих препаратов показаны в табл. 26-1. Кроме длительности действия, другое важное свойство, отличающее недеполяризующие миорелаксанты,- это время до начала эффекта, которое определяет, как скоро можно начинать интубацию. Из используемых или изучаемых в настоящее время недеполяризующих препаратов са-

Реакции мышц на разные схемы стимуляции нерва при мониторировании релаксации скелетных мышц

Рис. 26-6. Реакции мышц на разные схемы стимуляции нерва при мониторировании релаксации скелетных мышц. Нарушения, вызванные деполяризующими (деполяризующая и десенсибилизирующая блокада сукцинилхолином) и недеполяризующими миорелаксантами (* - посттетаническое сокращение). (Morgan G. E., Mikhail М. S. Clinical Anesthesiology. Appleton & Lange, 1992.)

Действие сукцинилхолина на токи одиночного канала концевой пластинки в мышце лягушки

Рис. 26-7. Действие сукцинилхолина на токи одиночного канала концевой пластинки в мышце лягушки. Верхняя запись была сделана в присутствии низких концентраций сукцинилхолина; отклонения книзу соответствуют двум открытиям канала и деполяризующему току внутрь. Нижняя запись была сделана в присутствии значительно больших концентраций сукцинилхолина и показывает длительное “мерцание” канала, когда он постоянно открываете* или закрывается или когда он “закупорен” препаратом. (Marshall С. G., Ogden D. С., Colquhoun D. The actions of suxamethonium (sucdnylcholine) as an agonist and channel blocker at the nicotinic receptor of frog muscle. I. Physiol. (Lond) 1990; 428:155.)

Нервно-мышечная блокада, вызванная тубокурарином во время анестезии изофлураном и галотаном

Рис. 26-8. Нервно-мышечная блокада, вызванная тубокурарином во время анестезии изофлураном и галотаном. Отметьте, что при одинаковых уровнях анестезии изофлуран в большей степени усиливает блокаду, чем галотан мое быстрое начало действия имеет рокуроний (1-2 мин).

Б. Деполяризующие препараты. После внутривенного введения 0.5-1 мг/кг сукцинилхолина возникают транзиторные фасцикуляции мышц, особенно груди и живота, хотя общая анестезия обычно маскирует этот эффект. В процессе релаксации мышцы рук, шеи и ног расслабляются значительно раньше мышц лица и глотки. За этим следует паралич дыхательной мускулатуры. Начало нервно-мышечной блокады под действием сукцинил-холина очень быстрое, обычно в пределах одной минуты (рис. 26-9). Вследствие быстрого гидролиза холинэстеразой печени и плазмы длительность нервно-мышечной блокады под действием сукци-нилхолина обычно не превышает 5-10 минут (табл. 26-1).

Действие на сердечно-сосудистую систему

Векуроний, пипекуроний, доксакуроний и року-роний почти не действуют на сердечно-сосудистую систему. Все другие используемые в настоящее время недеполяризующие миорелаксанты этими эффектами обладают. Многие из таких эффектов опосредованы гистаминовыми и вегетативными рецепторами (табл. 26-3). Тубокурарин и реже ме-такурин, мивакурий и атракурий вызывают гипотензию. Эта гипотензия скорее всего опосредована высвобождением гистамина, а при использовании больших доз - блокадой ганглиев. Премедикация антигистаминными препаратами уменьшает гипотензию, вызываемую тубокурарином. Введение панкурония приводит к умеренному учащению сер-

Нервно-мышечная блокада под действием сукцинилхолина во время анестезии

Рис. 26-9. Нервно-мышечная блокада под действием сукцинилхолина во время анестезии. Фасцикуляций не видно, так как они маскируются введением анестетика

ТАБЛИЦА 26-3. Действие блокаторов нервно-мышечного проведения на другие ткани

Препарат

Действие на вегетативные ганглии

Действие на мускариновые рецепторы сердца

Тенденция к высвобождению гистамина

Производные изохинолина

Атракурий

нет

нет

слабая

Доксакурий

нет

нет

нет

Метокурин

слабая блокада

нет

слабая

Мивакурий

нет

нет

слабая

Тубокурарин

слабая блокада

нет

умеренная

Производные стероидов

Панкуроний

нет

умеренная блокада

нет

Пипекуроний

нет

нет

нет

Рокуроний

нет

нет

нет

Векуроний

нет

нет

нет

Другие препараты

Галламин

нет

сильная блокада

нет

Сукцинилхолин

стимуляция

стимуляция

слабая

дечных сокращений и в меньшей степени - к увеличению сердечного выброса почти без изменения периферического сосудистого сопротивления.

Хотя тахикардия прежде всего является следствием вагусной блокады, высвобождение норадреналина из адренергических окончаний и снижение его нейронального захвата также играют свою роль. Галламин повышает частоту сердечных сокращений как за счет ваголитического (антимускаринового) действия, так и вследствие симпатической стимуляции. Симпатическая стимуляция заключается в высвобождении норадреналина из адренергических окончаний в сердце посредством не известных пока механизмов.

Сукцинилхолин может вызывать различные аритмии. Он стимулирует вегетативные холинорецепторы: никотиновые в симпатических и парасимпатических ганглиях и мускариновые в синусовом узле сердца. При использовании низких доз возникают отрицательные хроно- и инотропные эффекты, которые снимаются введением атропина. Высокие дозы могут вызывать положительные хроно- и инотропные эффекты. При введении повторной дозы приблизительно через 5 мин после первой часто наблюдается брадикардия. Ее можно предотвратить применением тиопентала, атропина, ганглио-блокаторов и недеполяризующих миорелаксантов. Прямое действие на миокард, повышенная стимуляция мускариновых рецепторов и ганглионарная стимуляция могут приводить к развитию брадикардии.

Другие эффекты

Эти эффекты возникают при применении исключительно деполяризующих миорелаксантов.

А. Гиперкалиемия. Некоторые пациенты реагируют на сукцинилхолин повышенным высвобождением калия в кровь, иногда до такой степени, что возникает остановка сердца. Особенно чувствительны пациенты с ожогами, повреждением нервов или нервно-мышечным заболеванием, закрытой травмой черепа или другой травмой, перитонеальными инфекциями и почечной недостаточностью. Механизм гиперкалиемии неизвестен, но может быть связан с повышенным количеством никотиновых рецепторов, которые расположены вне синапсов на денервированной или неиспользуемой мышце. Эти внесинаптические рецепторы более чувствительны к сукцинилхолину и поэтому более склонны к высвобождению калия, чем синаптические.

Б. Внутриглазное давление. Введение сукци-нилхолина приводит к повышению внутриглазного давления, которое проявляется через I мин после инъекции, с максимумом на второй-четвертой минуте, и проходит через 5 минут. Механизм этого эффекта в точности не описан, но он может включать сокращение тонических миофибрилл или временное расширение сосудов хороидального сплетения. Несмотря на повышение внутриглазного давления, использование сукцинилхолина при офтальмологических операциях не противопоказано, если не открывать переднюю камеру глаза.

В. Внутрижелудочное давление. У некоторых пациентов, особенно со значительным объемом мышечной ткани, фасцикуляции приведут к повышению внутрижелудочного давления от 5 до 40 см водного столба. Это может вызвать рвоту и опасность аспирации желудочного содержимого.

Г. Мышечные боли. Это основная послеоперационная жалоба у пациентов после применения сук-цинилхолина. Из-за субъективных факторов и разных схем исследований реальная частота возникновения этого симптома неизвестна. По разным данным, он возникает у 0.2-20 % пациентов, причем более часто у ходячих больных. Считается, что боль связана с повреждением мышцы, вызванным фасцикуляциями непосредственно перед развитием паралича. Повреждение мышц было подтверждено регистрацией миоглобинурии после применения сукцинилхолина.

Взаимодействие с другими препаратами

A. Анестетики. Ингаляционные анестетики усиливают нервно-мышечную блокаду, вызванную недеполяризующими миорелаксантами, по дозозависимому механизму. Они потенцируют эффект мио-релаксантов в таком порядке: изофлуран (рис. 26-8), десфлуран и энфлуран действуют сильнее, чем га-лотан, который в свою очередь действует сильнее анестезии закисью азота-барбитуратами-безодиазе-пинами-опиоидами. Самые главные факторы этого взаимодействия: I) торможение структур проксимальнее нервно-мышечного соединения, то есть ЦНС; 2) повышение кровотока в мышце, которое позволяет большей части миорелаксанта попасть в нервно-мышечный синапс (видимо, это справедливо только дли изофлурана); 3) снижение чувствительности постсинаптической мембраны к деполяризации.

Б. Антибиотики. В литературе появилось более 140 сообщений об усилении нервно-мышечной блокады антибиотиками, особенно аминогликозидами. Многие из них, так же как и магнезия, подавляют высвобождение ацетилхолина. Кроме того, они имеют и постсинаптическое действие.

B. Местные анестетики и противоаритмические препараты. В высоких дозах большинство местных анестетиков блокирует нервно-мышечное проведение, в более низких - усиливает нервномышечную блокаду, вызванную как деполяризую щими, так и недеполяризующими миорелаксантами.

В малых дозах местные анестетики подавляют посттетаническую потенциацию. Считается, что это связано с пресинаптическим эффектом. В более высоких дозах они блокируют сокращения мышц, вызванные ацетилхолином. Этот эффект вызван инактивацией никотиновых рецепторов ионных каналов.

В эксперименте сходным действием обладают противоаритмические препараты, например хини-дин. Однако это почти не имеет клинического значения.

Г. Другие блокаторы нервно-мышечного проведения. Действию деполяризующих миорелаксан-тов препятствует действие недеполяризующих. Для предотвращения фасцикуляций, связанных с применением сукцинилхолина, предварительно вводится малая непарализующая доза тубокурарина. Это уменьшает фасцикуляции и послеоперационные боли, но повышает потребность в сукцинилхо-лине на 50-90 %.

Влияние сопутствующих заболеваний и возраста

Некоторые заболевания могут изменить действие недеполяризующих миорелаксантов. Миастения значительно усиливает нервно-мышечную блокаду, вызванную этими препаратами. В пожилом возрасте наблюдается более длительное их действие, возможно, вследствие замедленного клиренса печенью и почками. В результате доза блокаторов нервно-мышечной передачи должна быть снижена.

Наоборот, пациенты с тяжелыми ожогами и боковым амиотрофическим склерозом резистентны к действию недеполяризующих миорелаксантов. Это, видимо, связано с пролиферацией внесинаптических рецепторов, что требует дополнительного количества препарата.

Обратимость недеполяризующей блокады нервно-мышечного проведения

Недеполяризующим препаратам эффективно противодействуют ингибиторы холинэстеразы. Их общая фармакология обсуждается в главе 7. Нео-стигмин и пиридостигмин препятствуют недеполяризующей нервно-мышечной блокаде, повышая концентрации ацетилхолина на концевой пластинке в основном за счет ингибирования холинэстера зы. В меньшей степени эти препараты увеличивают высвобождение медиатора из двигательных нервных окончаний. В отличие от этого эдрофоний противодействует недеполяризующей блокаде только за счет ингибирования холинэстеразы.

Неостигмин также понижает активность холинэстеразы плазмы. Так как мивакурий метаболизи-руется ею, взаимодействие этих препаратов непредсказуемо. С одной стороны, ослабление нервномышечной блокады происходит вследствие увеличения концентрации ацетилхолина в синапсе. С другой - концентрации мивакурия могут быть повышены из-за снижения активности холинэстеразы плазмы. Первый эффект обычно клинически доминирует.

Другие показания к применению блокаторов нервно-мышечного проведения

А. Контроль вентиляции. У пациентов с нарушениями вентиляции в связи с серьезными причинами, например при обструктивных заболеваниях легких, желательно контролировать ее объем для расправления легких. Иногда введением блокаторов нервно-мышечного проведения индуцируется паралич мышц грудной клетки для снятия их сопротивления и прекращения неэффективной спонтанной вентиляции.

Б. Лечение судорог. Блокаторы нервно-мышечного проведения можно использовать для снятия двигательного компонента периферических проявлений судорог, возникших вследствие эпилепсии или токсичности местных анестетиков. Хотя этот подход эффективен в коррекции периферического компонента, он не действует на центральные процессы, так как блокаторы нервно-мышечного проведения в терапевтических дозах почти не проникают через гематоэнцефалический барьер.

Спазмолитики

Бертрам Дж. Катцунг

Спастичность характеризуется усилением тонических рефлексов на растяжение и спазмами мышц сгибателей в сочетании с мышечной слабостью. Она часто связана с центральным параличом, рассеянным склерозом и инсультом. В сочетании с этими проявлениями могут возникать нарушения функции тазовых органов. В этом разделе обсуждается только спастичность скелетных мышц. Механизмы развития спастичности включают не саму дугу рефлекса на растяжение, а вышерасположенные центры (верхние мотонейроны) с повреждением нисходящих путей, приводящим к гипервозбудимости а-мотонейронов спинного мозга. Несмотря на это, медикаментозная терапия может облегчить некоторые из симптомов спастичности, воздействуя на рефлекторную дугу рефлекса растяжения или непосредственно на механизмы сопряжения возбуждения и сокращения в скелетной мышце. Компоненты этих процессов показаны на рис. 26-10.

Препараты, воздействующие на рефлекторную дугу, могут изменять работу возбуждающих или тормозных синапсов (глава 20). Таким образом, чтобы снизить гиперактивность рефлекса на растяжение, необходимо сократить активность 1а-волокон, которые возбуждают мотонейрон, или повысить активность тормозных вставочных нейронов. Эти структуры детально изображены на рис. 26-11.

Ряд препаратов, использовавшихся в прошлом, можно назвать депрессантами спинальных полисинаптических рефлексов (барбитураты: фенобарбитал, эфиры глицерина: мефенезин).

Препараты сходного типа внедряют и сегодня (препараты, применяемые при острых мышечных спазмах). Однако из рис. 26-11 понятно, что неспецифическая депрессия синапсов в дуге рефлекса на растяжение может снизить не только возбуждающие импульсы, но и тормозящие. За два последних десятилетия появилась более специфическая терапия. К сожалению, нет методов, точно и количественно определяющих реакцию как у пациентов, так и на экспериментальной модели, и это не позволяет сравнить эффективность этих препаратов при лечении такой гетерогенной группы состояний.

Диазепам

Как рассмотрено в главе 21, бензодиазепины облегчают действие ГАМК на ЦНС. Диазепам обладает полезным антиспастическим действием. Он, очевидно, действует на ГАМК-синапсы, но место его действия, которое, по крайней мере частично, отвечает за его противоспастическое действие, находится в спинном мозгу, так как он эффективен у пациентов с пересечением спинного мозга. Диазепам можно применять при мышечных спазмах почти любого

Рис. 26-10. Схема структур, составляющих дугу рефлекса на растяжение. I - тормозный вставочный нейрон; E - возбуждающая пресинаптическая терми-наль; Ia - первичное интрафузальное афферентное волокно; Ca2+ обозначает активацию кальция, хранящегося в саркоплазматическом ретикулуме скелетной мышцы. (Young R. R., Delwaide P. J. Drug therapy: Spasticity. N. Engl.J. Med. 1981; 304:28.)

Предполагаемые места спазмолитического действия диазепама и баклофена в спинном мозгу

Рис. 26-11. Предполагаемые места спазмолитического действия диазепама и баклофена в спинном мозгу. (Young R. R., Delwaide P. J. Drug therapy: Spasticity. N. Engl.J. Med. 1981; 304:28.)

генеза, в том числе после местной мышечной травмы. Однако он вызывает седативный эффект у большинства пациентов при применении в дозах, необходимых для снижения мышечного тонуса. Обычно начинают прием с 4 мг/день и постепенно повышают до максимальной дозы - 60 мг/день.

Баклофен

Баклофен (р-хлорфенилГАМК) был разработан как активный при пероральном приеме ГАМК-миметик. Он является эффективным спазмолитиком и действует как агонист ГАМКв-рецепторов. Их активация в ЦНС приводит к гиперполяризации, вероятно, за счет повышения проводимости для ^. Предполагают, что эта гиперполяризация (как в головном, так и в спинном мозгу) вызывает пресинаптическое торможение (рис. 26-11) через снижение тока ионов кальция с последующим уменьшением высвобождения возбуждающих нейромедиаторов. Баклофен также может снижать болевые ощущения у пациентов со спастичностью, видимо, за счет подавления высвобождения субстанции P в спинном мозгу. В этом отношении препарат не менее эффективен, чем диазепам, но вызывает значительно меньший седативный эффект. Кроме того, он не уменьшает мышечную силу, как дантролен. Баклофен быстро и полностью всасывается при пероральном приеме и имеет период полувыведения 3-4 часа. Прием начинают с 15 мг 2 раза в день и повышают (при хорошей переносимости) до 100 мг в день. К побочным эффектам баклофена относится сонливость, к которой постепенно развивается толерантность. У больных эпилепсией была выявлена повышенная судорожная активность.

Двойные слепые краткосрочные и открытые длительные исследования с использованием имплантированных программированных инфузионных помп показали, что интратекалъное введение баклофена может контролировать тяжелую спастич-ность и облегчать боль, которые не поддаются терапии при пероральном или других парентеральных способах введения препарата. Вследствие плохого выхода баклофена из спинного мозга в этом случае периферических эффектов почти не возникает и большие дозы могут переноситься без осложнений. Несмотря на прекрасный эффект такого введения баклофена, известно несколько случаев сом-нолентных состояний, респираторной депрессии и даже комы. Использование физостигмина, который считается эффективным средством для выведения больного из подобных состояний, само по себе может быть более опасным и менее действенным, чем консервативное лечение.

Другие препараты, действующие на спинной мозг

Предварительные исследования показали, что прогабид и глицин снижают спастичность у некоторых пациентов. Прогабид - это агонист ГAMKa-и ГАМКв-рецепторов, одним из его активных метаболитов является сама ГАМК. Глицин - это другой тормозный медиатор (глава 20). Он действует при пероральном приеме и хорошо проходит через гематоэнпефалический барьер. Эффективность этих препаратов сейчас исследуется. Идроциламид и тизанидин - самые новые препараты, возможность использования которых также изучается в настоящий момент.

Дантролен

Дантролен - это дериват гидантоина (как фе-нитоин) с уникальным механизмом противоспастического действия вне ЦНС. Его структура показана ниже.

Дантролен снижает силу скелетных мышц, воздействуя на сопряжение возбуждения и сокращения в мышечном волокне. Нормальный сократительный ответ предполагает высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума сар-комера. Ca2* вызывает взаимодействие актина и миозина. Дантролен нарушает высвобождение Ca2+. Таким образом, он действует не на центральные синапсы, а на внутриклеточные структуры эффектор-ных органов. Двигательные единицы, которые быстро сокращаются, более чувствительны к действию препарата, чем медленные. Сердечная и гладкие мышцы очень слабо поддаются этому эффекту, возможно потому, что высвобождение в них ионов кальция происходит по другому механизму.

Только около '/з пероральной дозы дантролена абсорбируется, период его полувыведения равен 8 часам. Лечение начинают с 25 мг в день за один прием, постепенно повышая до 100 мг 4 раза в день в зависимости от необходимости и переносимости. Основными побочными эффектами являются генерализованная мышечная слабость, седация и иногда гепатит.

Особое показание к применению дантролена - злокачественная гипертермия, редкое нарушение, которое может быть спровоцировано рядом причин, в том числе общей анестезией и блокаторами нервно-мышечной передачи. У таких больных существует наследственное нарушение способности саркоплазматического ретикулума секвестрировать Ca2+. Триггерные стимулы приводят к внезапному и длительному высвобождению Ca2+, сопровождающемуся массивными сокращениями мышц, образованием молочной кислоты и повышением температуры тела. Лучшее лечение - это контроль ацидоза и температуры тела, а также ограничение высвобождения ионов кальция. Последнего можно добиться внутривенным введением дантролена, начиная с I мг/кг, при необходимости повторяя инъекции до достижения максимума (10 мг/кг).

Препараты, применяемые при острых мышечных спазмах

Большое количество препаратов предлагается для снятия спазма мышц, вызванного напряжением или местной травмой. Большинство из них действуют как седативные средства на уровне спинного мозга или ствола мозга. Циклобензаприн - это прототип последней группы, который по структуре похож на трициклические антидепрессанты и имеет некоторые схожие с ними свойства, например антимускариновые эффекты. Считается, что он действует на уровне ствола мозга. Циклобензаприн эф-фекгивен при мышечных спазмах, развивающихся на фоне церебрального паралича или травмы спинного мозга. Препарат имеет сильный антимускариновый эффект, и у большинства пациентов вызывает значительную седацию, нарушения сознания, а у некоторых - преходящие зрительные галлюцинации. Доза препарата при остром спазме вследствие травмы равна 20-40 мг/день в три приема.

Препараты

Препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу

Атракурий (Тракриум)

Парентерально: 10 мг/мл для инъекций

Доксакурий (Нуромакс)

Парентерально: I мг/мл для в/в инъекций

Галламин (Флакседил)

Парентерально: 20 мг/мл для инъекций

Метокурин (Метубина иод ид, генерик)

Парентерально: 2 мг/мл для инъекций

ЭДивакурий (Мивакрон)

Парентерально: 0.5, 2 мг/мл для инъекций

Панкуроний (Павулон)

Парентерально: I, 2 мг/мл для инъекций

Пипекуроний (Ардуан)

Парентерально: I мг/мл для в/в инъекций

Рокуроний(Земурон)

Парентерально: 10 мг/мл для в/в инъекций

Сукцинилхолин (Анекгин, др.)

Парентерально: 20, 50, 100 мг/мл для инъекций; 100,500 мг порошок во флаконах для инъекций

Тубокукарин (генерик)

Парентерально: 3 мг (20 единиц)/мл для инъекций

Векуроний (Норкурон)

Парентерально: 10 мг/мл порошок (для инъекций растворить)

Мышечные релаксанты (спазмолитики)

Баклофен (Лиорезал, генерик)

Перорально: таблетки по 10, 20 мг Интратекально: ампулы по 10 мг/20 мл, 10 мг/5 мл

Циклобензаприн (Флексерил, генерик)

Перорально: таблетки по 10 мг

Дантролен (Дантриум)

Перорально: капсулы по 25, 50,100 мг Парентерально: порошок по 20 мг во флаконах для инъекций

Диазепам (генерик, Валиум, др.)

Перорально: таблетки по 2, 5,10 мг; капсулы пролонгированного действия по 15 мг; растворы 5 мг/5 мл, 5 мг/мл Парентерально: 5 мг/мл для инъекций

Избранная литература

Agoston S. et al. Clinical pharmacokinetics of neuromuscular blocking drugs. Clin. Pharmacokinet. 1992; 22:94.

Davidoff R. A. Antispasticity drugs: Mechanisms of action. Ann. Neurol. 1985; 17:107.

Miller R. D., Savarese J. J. Pharmacology of muscle relaxants and their antagonists. In: Anesthesia, 4th ed. Miller R. D. (ed.) Churchill Livingstone, 1994.

Ochs G. et al. Intrathecal baclofen for long-term treatment of spasticity. A multi-centre study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1989; 52:933.

Penn R. D. et al. Intrathecal baclofen for severe spinal spasticity. N. Engl. J. Med. 1989; 320:1517.

Young R. R., Weigner A. W. Spasticity. Clin. Orthop. 1987; 219:50.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!