Особенности фармакокинетики ингибиторов АПФ при ЗСН. Под влиянием ингибиторов АПФ обычно почечный кровоток не изменяется или слегка увеличивается, в то время как величина клубочковой фильтрации может снижаться, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Последнее наблюдается при регулярном приеме ингибиторов АПФ вследствие ослабления опосредованной ангиотензином II ва-зоконстрикции эфферентных артериол клубочков, поддерживающей клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов с ЗСН.

Рис. 4.10. Зависимость "доза—эффект" для петлевых диуретиков

1 — минимальная эффективная доза

2 — оптимальная доза

3 — плато

Поскольку при сердечной недостаточности печеночный кровоток нарушен больше, чем функция почек, снижена активность ферментов, то более вероятна токсичность тех ЛВ, которые метаболизируются в печени, чем тех, которые элиминируются почками⁷³.

ПРИМЕР. При застойной сердечной недостаточности может снижаться метаболизм первого прохождения. Это приводит к созданию более высоких концентраций ЛВ, обладающих эффектом "первого прохождения”. Например, площадь под фармакокинетической кривой для празо-зина значительно больше у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми⁶⁷.

ПРИМЕР. Теоретически у ЛВ, которые легко пенетрируют слизистую кишечника, сниженный ворсиночный кровоток может замедлять диффузию и, следовательно, скорость абсорбции. На скорость абсорбции дигоксина, например, в эксперименте влияет изменение интестинального кровотока: одновременное назначение эпопростенола (известный вазодилата-тор) с дигоксином увеличивает абсорбцию дигоксина на 6—40 %⁶¹!

ВлияниеЗСН на всасывание ЛВ при в/м введении

Изменения печеночного метаболизма ЛВ при ЗСН

Резюме

При ожирении обычно назначается комплексная терапия, а это повышает вероятность возникновения лекарственных взаимодействий.

Фармакокинетические параметры многих лекарственных препаратов при ожирении изменяются, и проводимая терапия нуждается в корректировке.

4.7. Фармакокинетика при застойной сердечной недостаточности⁵⁴

4.6. Фармакокинетика ЛВ при ожирении

До 30% взрослого населения Земли страдают от избыточной массы тела. Ожирение приводит к увеличению объема распределения препаратов, кроме того, жировые клетки способны активно накапливать липофильные лекарственные вещества, что приводит к существенному изменению их фармакокинетики и фармакодинамики. Кроме того, обычно ожирение требует комплексной терапии, что приводит к увеличению вероятности возникновения лекарственных взаимодействий⁵².

Ожирение сказывается на следующих фармакокинетических параметрах:

2. Метаболическая активность плаценты повышается с увеличением срока беременности.

3. Околоплодные воды влияют на объем распределения ЛВ, способствуя увеличению времени выведения некоторых препаратов.

4. Наиболее активным метаболизирующим органом у плода являются надпочечники.

Факторы, определяющие особенности фармакокинетики ЛВ при лактации

Особенности применения ЛВ -при кормлении грудью

Особенности применения лекарственных препаратов в период лактации связаны со следующими факторами:

Достаточно часто из околоплодных вод может осуществляться всасывание ЛВ через кожу или (при их заглатывании) в желудочно-кишечном тракте. В то же время плод выделяет мочу, содержащую лекарственные вещества, в околоплодные воды. Таким образом, ЛВ может в течение длительного времени находиться в околоплодных водах.

Плацента является гистогематическим барьером (см. гл. 2), отделяющим кровь матери от крови плода. Большинство ЛВ проходит через плаценту за счет диффузии, активного транспорта и пи-ноцитоза. Низкомолекулярные вещества свободно проходят через плаценту. Трансплацентарный переход (рис. 4.8) большинства низкомолекулярных лекарственных веществ осуществляется по механизму простой диффузии⁴⁵. Данный процесс идет по градиенту концентрации. На проникновение препаратов через плаценту оказывают влияние различные физико-химические факторы:

Инъекционное внутривенное введение лекарственного вещества

Рис. 1.6. Схема изменения концентрации гипотетического лекарственного вещества в плазме крови после его внутривенного введения: (а) одномоментное введение, (б) капельное введение

1 — накопление лекарственного вещества

2 — стационарная (постоянная) концентрация

Говоря об особенностях применения ЛВ во время беременности, следует учитывать, что в этот период изменяются фармакокинетические параметры практически всех известных ЛВ. Особенности фармакокинетики препаратов при беременности определяются несколькими факторами:

практически у всех беременных наблюдаются те или иные нарушения функции почек, зачастую спровоцированные самой беременностью⁴³. Это приводит к увеличению времени полувыведения тех лекарственных препаратов, которые в основном выводятся почками;

Очевидно, что при назначении фармакотерапии необходимо учитывать наличие биоритмов, так как это повышает эффективность лечения заболевания и уменьшает число приступов.

4.5. Фармакокинетика при беременности и лактации

активность всасывания лекарственных препаратов в тонком кишечнике³²;

рН желудочного сока и мочи;

связывающая способность белков крови;

активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, в частности цитохрома Р450³³;

интенсивность почечного и печеночного кровотока³⁴;

чувствительность рецепторов³⁵.

Резюме

Общие принципы назначения ЛС пожилым не отличаются от таковых для других возрастных групп, однако обычно требуются более низкие дозы препаратов.

Особенность состоит в том, что люди преклонного возраста, как правило, страдают одновременно несколькими заболеваниями, что требует одномоментного применения нескольких ЛВ. В результате изменяется ответ на применение ЛВ, высока вероятность возникновения побочных реакций. Все это требует более тщательного мониторирования лекарственной терапии.

Перечисленные факторы приводят к изменению фармакокинетики ряда лекарственных препаратов у пожилых (табл. 4.10—4.12).

Таблица 4.12. Изменение фармакокинетики диуретиков у пожилых

— Итак- —

Таким образом, возрастные изменения печени, с одной стороны, приводят к увеличению биодоступности ЛВ и повышению их концентрации в плазме крови. С другой стороны, из-за снижения печеночного клиренса изменяется Т_1/2 как для препаратов с быстрым, так и с медленным метаболизмом.

У лиц пожилого возраста скорость и степень распределения ЛВ могут нарушаться из-за снижения клеточной массы и нарушения тканевой архитектоники, в результате уменьшения массы тела и изменения его состава, а также вследствие циркуляторных расстройств (снижение сердечного выброса на 1% в год, скорости кровотока и перераспределение регионального кровотока, изменение проницаемости тканей).

Трансдермальный путь доставки ЛВ (контактные кожные пластыри, трансдермальные терапевтические системы) у пожилых имеет преимущества перед их приемом внутрь. Вместе с тем с возрастом наблюдается физиологическое старение кожи. Возрастные изменения кожи начинаются уже с 40 лет. В 60-летнем возрасте из-за атрофии и дегенеративных процессов заметно истощаются все слои кожи. Уменьшается также количество сосудов и проницаемость сосудистых стенок; имеют место нарушения микроциркуляции в виде стаза, микротромбозов, запустевания капилляров.

— Итак- —

К основным факторам, снижающим приверженность лечению пожилых больных, относятся: желание использовать большее количество лекарственных препаратов и получить назначения от нескольких врачей, необходимость ежедневного приема трех и более препаратов, желание уменьшить побочные реакции на ЛВ или избежать их.

Особенности фармакокинетики —--ЛВ у пожилых

У пожилых гораздо чаще, чем в других возрастных группах, используется полипрагмазия. Обычно больной пожилого возраста получает от 1,5 до 7,1 ЛВ, большая часть которых (примерно 3 препарата на одного больного или 40% всех назначений) выписывается не по жизненным показаниям (обычно это седативные средства, гипнотики, анальгетики и слабительные). В Великобритании и Скандинавии пожилые больные получают от 2,5 до 6,3 различных ЛВ; большинство же получает 5 различных ЛВ.

— Итак- —

Рис. 1.5. Различные варианты изменения концентрации лекарственного вещества в организме при курсовом назначении: (а) оптимальное изменение, (б) кумуляция, (в) недостаточное введение

1 — минимальная терапевтическая концентрация

2 — минимальная токсическая концентрация

Основные врачебные ошибки, приводящие к осложнениям фармакотерапии у пожилых:

1. Неправильная диагностика заболевания.

2. Неправильное назначение ЛВ:

дублирование назначений врачами нескольких специальностей;

неучитывание возможных лекарственных взаимодействий с ЛВ, назначенными др. врачами, а также с ОТС-пре-паратами и БАДами;

назначение ЛВ без учета возрастных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики;

Необходимо отметить, что при вычислении дозы на 1 кг тела у детей она окажется выше, чем у взрослых. Это связано с диспропорциональным изменением поверхности тела по отношению к его массе, в то время как клиренс изменяется пропорционально поверхности тела. Однако именно клиренс определяет скорость выведения лекарственных веществ из организма, т.е. от клиренса зависит доза.

Рис. 4.3. Зависимость времени полувыведения диазепама из организма от возраста

Объем распределения и связывание белками крови ЛВ в зависимости от возраста

5. У пожилых людей редко наблюдается одно заболевание, требующее назначения монотерапии, им необходима комплексная терапия. Кроме того, у пожилых людей, как правило, имеются сопутствующие заболевания, влияющие на фармакокинетику: почечная, печеночная, сердечная недостаточность и др.

Фармакогенетика изучает генетические особенности индивидуальной чувствительности к ЛВ, основанные на вариабельности метаболизма и распределения лекарственных веществ в организме.

Полиморфизм генов, кодирующих ферменты метаболизма лекарственных веществ, определяет эффективность и переносимость проводимой терапии.

Для определения генетических особенностей могут использоваться методы терапевтического лекарственного мониторинга, но более перспективным представляется определение генетических аномалий методами ДНК-диа-гностики.

Среди методов генетической диагностики наибольшее распространение получило определение полиморфизма отдельных нуклеотидов (SNP—single nucleotide polymorphisms). Эта методика позволяет не проводить трудоемкую процедуру полного анализа ДНК, а определять лишь те участки, в которых могут быть мутации, отвечающие за активность соответствующих ферментов. Однако для ее успешного применения необходимы популяционные исследования, которые позволили бы выявить все мутации и их значение с точки зрения фармакогенетики¹⁶.

Выяснилось, что существует несколько генов, кодирующих К+-каналы сердца, причем эти гены локализованы в разных хромосомах. Несколько аутосомных рецессивных мутаций определяют варианты К+-каналов, часть из которых характеризуется замедленным возбуждением. У лиц с такими каналами может отмечаться синдром удлинения интервала QT. Однако более часто у лиц с мутантными генами, кодирующими К+-ка-налы в интактном состоянии, длительность интервала QT не отличается от нормы. При этом ряд лекарственных веществ (см. табл. 4.1) могут резко увеличивать его¹¹ (см. с. 241).

Другим ферментом, активность метаболизма лекарственных веществ которого определяется на генетическом уровне, является N-ацетилтрансфераза.