Диагностика лекарственного поражения печени может представлять определенные трудности. Это связано с отсутствием специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкой зависимости доза-ответ (за исключением отдельных лекарственных средств, например, парацетамола). Кроме того, под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать различные клинические и морфологические варианты поражения печени.

Причинами агранулоцитоза могут быть образование антител или нарушение деления клеток в результате изменения синтеза ДНК.

Тромбоцитопения чаще всего вызывается цитоста-тиками, а также многими другими препаратами — ацетазоламидом, амидопирином, ампициллином, це-фалоспорином, левомицетином, хлорпромазином, хлорпропамидом, фуросемидом, метилдопой, эстрогенами, пенициллином, хинидином, стрептомицином. Развитие тромбоцитопении может быть связано с токсическим действием препаратов на мегакари-оциты в костном мозге или образованием антител.

Вакуолизирующая, или гипокалиемическая, форма миопатии возникает вследствие интенсивного лечения мочегонными и слабительными. Ведущее проявление — мышечная слабость.

Известны подострые и хронические миопатии, протекающие без боли. Наиболее типична и широко известна кортикостероидная миопатия. Характерное проявление — мышечная слабость, но в легких случаях возможны лишь изменения электромиог-раммы. Гистологически в тяжелых случаях находят атрофию мышечных волокон.

При этом возможны спонтанные переломы, асептические некрозы головок бедренных костей возникают при длительной кортикостероидной терапии.

Остеосклероз с усилением минерализации костей развивается при передозировке фторидов, которые активируют остеобласты. К аналогичному эффекту приводит передозировка витамина Д, особенно у детей, и передозировка антацидов.

ПОРАЖЕНИЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И МУСКУЛАТУРЫ

Атрофические изменения соединительной ткани происходят под влиянием глюкокортикостероидов вследствие угнетения активности фибробластов, уменьшения образования соединительнотканных волокон, эластики и основного вещества соединительной ткани. При этом образуются стрии, чаще на туловище, ухудшается заживание ран. Аналогичный эффект на раны оказывают цитостатики и в меньшей степени нестероидные противовоспалительные препараты.

Депигментация может быть при витилиго, например после местного применения кортикоидов, и связана с атрофией эпидермиса.

Зависимость патологических изменений от приема лекарственного препарата может быть заподозрена, если препарат был назначен незадолго до их появления. Связь становится очевидной, если отмена препарата сопровождается исчезновением побочных реакции, а повторное его назначение приводит к их рецидиву.

Анафилактические реакции — реакции гиперчувствительности немедленного типа, связанные с продукцией ^Е-антител, дегрануляцией мастоци-тов и выделением таких медиаторов, как гистамин, серотонин, лейкотриены и др. Чаще они вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, нестероидными противовоспалительными средствами (пиразолоны и др.) и др Проявляются анафилактическим шоком, крапивницей, бронхоспазмом, конъюнктивитом, кожными сыпями.

Тяжелый острый почечный некроз возникает редко, но небольшое временное повышение уровня креатинина крови вполне возможно. Нефро-токсичность аминогликозида зависит от дозы препарата и уменьшается при его однократном применении в сутки.

Нефротоксичность аминогликозидов потенцируется циклоспорином, цисплатином, фуросемидом и опасна тем, что нарушается выведение препарата, что способствует усилению характерной для него ототоксичности.

III. Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, дисбактериоз, канди-домикоз).

IV. Аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типов.

V.Идиосинкразия — реакции, связанные с различными дефектами ферментов.

VI. Синдром отмены, наблюдающийся после прекращения длительного лечения некоторыми лекарственными препаратами.

Основные задачи Фармакологического комитета:

— оценка результатов экспериментальных исследований новых фармакологических средств с целью определения возможности и целесообразности разрешения их клинических испытаний;

— организация клинических испытаний;

— оценка результатов клинических испытаний с целью определения необходимости применения в медицинской практике испытуемого препарата;

Изменение чувствительности рецепторов

Некоторые препараты изменяют чувствительность тканей к другим лекарственным средствам. Механизм сенсибилизации рецепторов не всегда вполне ясен. Повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или фторота-нового наркоза является причиной нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия под влиянием диуретических средств повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Лекарственные вещества могу! взаимодействовать на уровне рецепторов, или медиаторов. В этом случае биодоступность препаратов не меняется. Такого рода взаимодействие называют фармакодинамичес-ким.

Конкуренция за рецепторы

Способность ряда препаратов нарушать метаболизм других лекарственных вешеств иногда исполь зуется в медицинской практике. Примером тому является применение дисульфирама при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует разрушение аце-тальдегида, накопление которого в крови вызывает у человека неприятные ощущения. Подобным образом действуют метронидазол и производные сульфанил-мочевины. _#

В последние годы установлено, что различные препараты могут изменять связывание других лекарственных средств тканями. Так, хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в миокарде. В результате уровень дигоксина в крови возрастает.

Для неврологии важным является факт изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера при сочетанном применении лекарственных препаратов. Так, кофеин и эуфиллин повышают проникновение в спинномозговую жидкость пенициллинов при ме-нингококковом менингите. Аналогичный эффект наблюдается при сочетанном использовании пробе-нецида с амоксициллином

Иногда всасывание лекарственных средств меняется при парентеральном применении других препаратов. В анестезиологии и хирургической практике широко используется комбинация местноанестезирующих средств и сосудосуживающих препаратов (адреналин, норадреналин). Последние, задерживая всасывание местных анестетиков, увеличивают продолжительность анестезии. Обезболивающие средства, применяющиеся при инфаркте миокарда, уменьшают полноту и скорость всасывания дигокси-на и дизопирамида.

Распределение

Всасывание лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте меняется под влиянием других препаратов, если они взаимодействуют с ним химически, изменяют кислотность содержимого желудка и кишечника, влияют на время прохождения содержимого по пищеварительному тракту или изменяют его флору. Существуют препараты, угнетающие и стимулирующие всасывание лекарственных средств. Наиболее значительно нарушается всасывание ле карственного вещества в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого препарата.

При длительном употреблении алкоголя в печени увеличивается активность окислительных ферментов, участвующих в биотрансформации лекарственных средств. Эффективность их при этом снижается, что требует увеличения дозы, например, барбитуратов, бензо иазепинов, парацетамола и др.

Оснований для длительного применения гиполи-пидемических средств у людей пожилого и старческого возраста нет, так как эффективность подобных препаратов при профилактике коронарного атеросклероза продемонстрирована лишь у больных среднего возраста.

У людей пожилого возраста изменяется секреторная и моторная функция желудочно-кишечного тракта, что приводит к повышению pH в желудке, замедлению скорости его опорожнения, активном абсорбции. В результате снижается биодоступностг многих лекарственных веществ (например, дигокси-на). Уменьшение содержания в крови альбумина со

Экскреция кальция с мочой или соотношение в моче кальция с креатинином, или оба этих показателя должны контролироваться для управления терапии тиазидами. Нормальная экскреция кальция у пациентов, не получающих диуретическую терапию, должна быть ниже 4-6 мг/кг сут и нормальное соотношение кальция и креатинина в моче ниже 0,2.

10. При получении письменного согласия на участие в исследовании врач должен обратить особое внимание на то, что испытуемый может находиться в зависимом положении. В этом случае согласие должно быть получено другим врачом, который не связан с исследованием.

11. При физической или психической невозможности дать письменное согласие или если исследуемы¹1 является несовершеннолетним, разрешение может быть получено от родственников в соответствии с национальным законодательством.

соответственно), однако постоянная концентрация препарата в крови отличалась существенно у младенцев, родившихся с массой свыше 1000 г (2,92 и 2,08 мг/л). Постоянная же концентрация у младенцев с массой менее 1000 г составляла 3,3 мг/л. Эти данные заставляют предполагать, что интервал в 18 ч тоже слишком мал для новорожденных с массой при рождении ниже 1000 г (гестационный возраст менее 28-30 нед).

Сложность расчета доз гентамицина у новорожденных диктует настоятельную необходимость в динамическом контроле за его концентрацией в кров^

Аминогликозиды Аминогликозиды являются высокополярными молекулами, которые плохо всасываются после орального применения. Они быстро всасываются при внутримышечном введении, однако повторные введения могут привести к рубцеванию тканей и неустойчивому всасыванию.

У младенцев в возрасте от 1 до 8 дней фенобарбитал связывается с белком на 10-30% (у взрослых — на 45-50%) Как результат в мозгу новорожденного оказываются более высокие концентрации свободного фенобарбитала по сравнению с мозгом взрослого. Соотношение концентраций общего фенобарбитала в тканях мозга и в плазме крови равно

0,67±0,2, тогда как соотношение концентраций свободной фракции фенобарбитала в тех же средах равно 0,82±0,002, это показывает, что основная масса свободного фенобарбитала у младенцев проникает через гематоэниефалический барьер.

Фенитоин у новорожденных подвергается метаболизму по монооксигеназному пути печеночным цитохромом Р-450 в ограниченном объеме. Основной метаболит, обнаруживаемый в моче взрослых и новорожденных, 3-р-гидроксифенитоин. Более чем 90-95% этого неактивного метаболита экскретируется с мочой в виде конъюгатов с глюкуронидами.

Клиренс фенитоина повышен у детей от 2 нед до

Длительное лечение метотрексатом, хлоридином, триметопримом может вести к недостаточности фолатов, блокируя превращение фолиевой кислоты в тетра гидрофол ат.

С дефицитом фолатов связаны и другие формы анемий, развивающиеся, напрмер, при хроническом алкоголизме и цинге.

Применение. Фолиевую кислоту применяют для лечения мегалобластнои анемии, обусловленной ее дефицитом. Профилактическая доза при беременности составляет 300-500 мкг в день. Для лечения уже развившейся анемии назначают по 10-15-20 мг/с, хотя достаточной считается и доза 5 мг/с внутрь или внутримышечно.

Показано, что аскорбиновая кислота защищает восстановленную тетрагидрофолиевую кислоту от окислительного расщепления. Однако отсутствуют данные о способности аскорбиновой кислоты потенцировать терапевтическое действие фолиевой кислоты у человека.

При генетических нарушениях метаболизма вита мина В1₂ его препараты вводят в очень больших дозах — 1000-2000 мкг в день даже детям первых месяцев жизни.

Клиническое улучшение от введения витамина В₎₂ отмечено при нейропатиях, обусловленных дефицитом кобаламинов, при отсутствии выраженных проявлений мегалобластной анемии. Такие нейропатии могут протекать как тропическая нейропатия, подо-страя комбинированная дегенерация спинного мозга, табачная и тропическая амблиопия.

При дефиците витамина В₎₂ происходят дегенеративные процессы в миелиновой оболочке периферических нервов, спинном и головном мозге. У части больных возможны изменения психики: беспокойство, дезориентация, депрессия, психозы.

Можно выделить несколько причин развития авитаминоза В₎₂: 1) недостаточное поступление витамина с пищей, 2) нарушение всасывания кобаламинов и 3) врожденные нарушения метаболизма кобаламинов.