Особенности фармакокинетики и фармакодинамики варфарина необходимо знать практикующему врачу для понимания механизма действия непрямого антикоагулянта, для которого характерен широкий диапазон лекарственного ответа в результате взаимодействия со внешними и внутренними факторами, среди которых центральное место занимает генетически детерминированная индивидуальная чувствительность к варфаринотерапии.

Фармакокинетику не следует путать с фармакодинамикой. Фармакокинетика - это наука о химических превращениях лекарственного препарата в организме, а фармакодинамика - это наука о механизме действия лекарственного препарата на организм человека. В последнее время в практической медицине всё чаще встречается информация о фармакогенетике.

Фармакогенетика - это раздел фармакологии и генетики, изучающий место и роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на лекарственные средства [8]. Фармакогенетика принимает активное участие в фармакокинетических и фармакодинамических процессах. Полиморфизмы генов ферментов биотрансформации и транспортеров лекарственных средств могут влиять на фармакокинетику, в то время как полиморфизмы генов белков-мишеней лекарственных средств и белков, участвующих в патогенетических путях заболеваний, могут влиять на фармакодинамику.

Г енетический полиморфизм лежит в основе многих заболеваний и может отражаться на эффективности лекарственной терапии как за счет модификации метаболизма, всасывания, экскреции лекарственных средств, так и за счет изменения структуры и функции рецепторов, на которые воздействуют лекарственные вещества.

Информация о генетическом статусе пациента, позволяет врачу индивидуально подходить к выбору как самих лекарственных средств, так и их доз для каждого конкретного больного, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию [9].

В настоящее время найдено более 30 генов, которые кодируют белки, оказывающие влияние на действие варфарина. Обнаружено около тысячи полиморфных сайтов в пределах нуклеотидных последовательностей этих генов. Наибольший вклад в вариабельность чувствительности к варфарину вносят полиморфные варианты гена цитохрома Р450 11С9 (СУР2С9) и гена субъединицы 1 витамин-К-эпоксидредуктазы (УКОЯС1) [10], полиморфизм остальных генов вносит меньший вклад.

После приёма внутрь варфарин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Несмотря на то, что скорость всасывания может колебаться в зависимости от приёма пищи, из-за непрямого механизма действия и длительного периода полувыведения препарат можно принимать независимо от приёма пищи. Максимальные концентрации препарата в плазме крови у здоровых людей обнаруживаются через 2-8 часов после приёма. В крови варфарин находится в связанном с белками плазмы состоянии [11]. Свободный варфарин накапливается в печени, где метаболизируется в микросомах до неактивных или малоактивных соединений, которые реабсорбируются из желчи и выводятся почками.

Варфарин представляет собой рацемическую смесь, содержащую примерно равные количества двух оптически активных изомеров - Я- и Б-формы. Б-варфарин в 4-5 раз активнее его Я-изомера; лекарственные препараты, вступающие во взаимодействие с варфарином, по-разному реагируют с каждым из его изомеров.

Изомеры варфарина метаболизируются при участии различных изоферментов Р-450. Биопревращения Я-варфарина происходят при участии изоферментов СУР1А1, СУР1А2, СУР2С19, СУР3А4, а биопревращения Б-варфарина - при участии изофермента СУР2С9 [11, 12]. Идентифицированы аллельные варианты гена СУР2С9, а именно СУР2С9*2 и СУР2С9*3, при которых отмечается снижение клиренса варфарина с клиническим проявлением чрезмерной гипокоагуляции, развитием кровотечений [1].

В российской популяции полиморфные варианты гена СУР2С9, ассоциированные с чувствительностью к варфаринотерапии, выявлен у 32% больных, получавших варфарин. Необходимая ежедневная доза варфарина у носителей аллелей СУР2С9*2 и СУР2С9*3 существенно ниже, а терапевтический эффект достигается значительно быстрее, по сравнению с пациентами, не несущих данных аллельных вариантов. Определено, что для проведения эффективной и безопасной терапии варфарином у больных с генотипом СУР2С9*1 начальная суточная доза варфарина должна составлять 5,0 мг, с генотипом СУР2С9*2 - 3,75 мг, у больных с генотипом СУР2С9*3 -2,5 мг.

Варфарин оказывает антикоагулянтный эффект посредством вмешательства в циклическое преобразование витамина К и его эпоксида. Витамин К участвует в гамма-карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты в составе факторов свертывания II, VII, IX и X, благодаря чему они, ускоряя коагуляцию, приобретают способность связывать Са2+ и прикрепляться к фосфолипидам тромбоцитов [13-15].

Витамин К-эпоксиредуктаза (VKOR) - фермент, переводящий витамин К из неактивной (2,3-эпоксид витамин К) в активную форму (витамин К гидрохинолон). Активная форма фермента влияет на выработку К-витамин-зависимых факторов свертывания крови, регулирует процесс тромбообразования.

Варфарин блокирует фермент витамин К-эпоксиредуктазу, связываясь с субъединицей 1 комплекса (VKORC1), тем самым влияя на синтез факторов свертывания, что приводит к замедлению процессов коагуляции крови. Определенные мутации в гене VKORC1 ассоциируются с дефицитом фермента и могут повлечь за собой неадекватность терапии варфарином.

В настоящее время известны около 10 полиморфных вариантов гена VKORC1, влияющих на развитие антикоагулянтного эффекта. Полиморфные варианты гена VKORC1 объединены в две гаплогруппы - А и В. Для носителей вариантов, относящихся с гаплогруппе В, для достижения клинического эффекта требуется более высокая дозировка варфарина. Доза варфарина для генотипов: А/А - 2.7±0.2 мг/сутки; А/В - 4.9±0.2 мг/сутки; В/В - 6.2±0.3 мг/сутки.

Встречается сочетание полиморфных вариантов генов чувствительности к варфарину: генотипа А/А гена VKORC1 и аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, что также определяет повышенную чувствительность к варфарину и требует применения меньших доз препарата для предупреждения чрезмерной гипокоагуляции и развития кровотечений.

При генотипе В/В гена VKORC1 необходимо применять более высокие дозы варфарина для достижения терапевтических значений МНО, поскольку в данном случае наблюдается резистентность к лекарственному препарату. Следует отметить, что истинная резистентность к варфарину не превышает 1% и регистрируется в тех случаях, когда суточная доза варфарина более 20 мг не приводит к достижению терапевтического уровня МНО, при этом регистрируется высокая концентрация варфарина в плазме крови. В большинстве случаев высокие дозы варфарина для достижения рекомендуемого значения МНО обусловлены влиянием внешних и внутренних факторов, при коррекции которых достигаются должные значения МНО при стандартной среднетерапевтической дозе варфарина [16].

Таким образом, на эффективность и безопасность непрямых антикоагулянтов могут в значительной степени влиять генетические факторы в виде полиморфных вариантов генов белков биотрансформации (CYP2C9) и генов, кодирующих молекулы-мишени (VKORC1). Применения методов фармакогенетического тестирования для персонализированного выбора режима дозирования варфарина позволяет прогнозировать оптимальную дозу варфарина еще до его приема, улучшить прогноз лечения, предупредить развитие осложнений.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!