Для нахождения связи эффекта и концентрации препарата создают определенные уровни его в крови путем непрерывной инфузии с постоянной скоростью и определяют фармакологическое действие. При периодическом введении препарата необходимо дождаться стабилизации концентрации, точнее ее колебания около некоторого среднего уровня. Меняя дозы, можно менять "стабильные" уровни и эффект препарата. Такой подход нельзя признать удовлетворительным для определения индивидуальных эффективных уровней прежде всего из-за длительности исследования, так как при каждой дозе нужно дожидаться стабилизации уровня и эффекта, т.е. необходим многократный прием препарата. Кроме того, и после стабилизации уровень препарата и эффект в период между двумя приемами обычно значительно изменяются. Существуют большие колебания эффективных концентраций большинства препаратов. Выраженность клинико-фармакологического эффекта зависит также от уровня активных метаболитов препарата. Эффективная концентрация в процессе лечения может меняться.

Несмотря на все сложности, определение терапевтических (и токсических) уровней имеет большое практическое значение. Полученные данные могут быть использованы для коррекции дозы препаратов у больных с заболеваниями почек, печени и других органов для диагностики лекарственных осложнений (например, интоксикации сердечными гликозида-ми), изучения особенностей чувствительности к препаратам у различных больных.

Для большинства лекарственных препаратов обнаружена достаточно высокая линейная корреляция между выраженностью фармакологического действия и уровнем препарата в плазме крови:

Е = а-Ср+Ь, где Е — эффект, Ср — концентрация препарата в плазме крови, а, Ь — коэффициенты.

Согласно приведенному уравнению, допустимо бесконечное и достаточно быстрое возрастание эффекта при повышении концентрации препарата. В действительности же величина эффекта, как правило, ограничена некоторым физиологическим пределом. Рост эффекта может происходить медленнее, чем увеличение концентрации препарата в крови. В связи с этим была предложена другая формула:

Е = ак^Ср+Ь.

Уравнение было успешно применено при изучении фармакокинетики р-адреноблокаторов. Для оценки эффекта определяли частоту сердечных сокращений при дозированной физической нагрузке. Изменение этого показателя коррелировало с логарифмом концентрации метопролола, преналтерола и соталола в крови.

Рассмотренная модель теряет смысл при значениях концентрации препарата, близких к нулю, так как функция 1о§Ср при этом претерпевает разрыв. Кроме того, уравнение формально допускает бесконечный рост эффекта при возрастании концентрации и, следовательно, становится неадекватным вблизи максимально возможного эффекта (Етах). Поэтому уравнения этого типа обычно используются для значений эффекта в интервале 20-80% от Етах.

Существуют и другие подходы к решению этого вопроса, в частности, модели с "насыщением" эффекта. Ранее были рассмотрены такие подходы к анализу связи "концентрация — эффект", в которых эффект является той или иной функцией концентрации препарата в крови, т.е. в центральной камере. Такой подход заведомо не может быть использован для описания динамики эффекта препарата в сопоставлении с динамикой его концентрации непосредственно после внутривенного введения. Он часто оказывается непригодным и в случае перорального приема препарата, так как предполагает, что эффект и концентрация лекарственного вещества в плазме крови достигают максимума одновременно. Однако имеются многочисленные примеры отставания вре мени достижения максимального эффекта от времени достижения максимальной концентрации. В таких случаях кривые зависимости между концентрацией и эффектом имеют петлеобразный вид (гисте-резисные кривые). Гистерезисную кривую описывают двумя уравнениями — одним для восходящей ветви (до максимального эффекта), другим — для нисходящей (снижение эффекта от максимума до нуля).


⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!