В химическом отношении антибиотики этого класса характеризуются присутствием в молекуле р-лактама- циклического амида, образующего четырехчленное кольцо. Чтобы антибиотик сохранял свою активность, кольцо должно быть неразомкнутым. Размыкание его, которое довольно легко осуществляется химическим или ферментативным путем, является одновременно главным затруднением при химической модификации молекулы

Рис. 5.1. Р-Лактамные антибиотики.

и наиболее частой причиной биологической инактивации антибиотика ферментами бактерий. Все р-лактамные антибиотики имеют одинаковый механизм действия - они подавляют синтез бактериальной клеточной стенки. Однако, как показано в гл. 3. они различаются по своей способности подавлять активность разных ферментов.

Класс [З-лактамов включает два наиболее важных семейства антибиотиков: пенициллины, у которых лактамное кольцо сцеплено с тиазолидиновым (пятичленным кольцом), и цефалоспо-рины, у которых имеется дигндротназиновое (шестнчленное) кольцо (рис. 5.1). Большая часть производных р-лактамов, используемых в настоящее время в клинике, получена путем модификации боковой цепи в положении 6 .пенициллинов или в положении 7 цефалоспорннов. Активные производные цефало-споринов были также получены модификацией заместителя в положении 3.

Помимо «классических» ?-лактамных антибиотиков недавно из актиномнцетов выделены новые представители этого класса, которые в настоящее время интенсивно изучаются благодаря их интересным свойствам. Объединяемые названием «неклассические» ?-лактамы, они включают цефамицины, или 7-метокси-цефалоспорины, и другие производные, у которых лактамное кольцо не сцеплено с серусодержащим кольцом.

Пенициллины

А. ПРИРОДНЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ Эра широкого использования антибиотиков в медицине началась в 1942 г., когда пенициллин G (рис. 5.2) был внедрен в клинику. Пенициллин G активен в отношении грамположитель-ных бактерий, Neisseria и Treponema pallidum - возбудителя Рис. 5.2. Некоторые пенициллины, получаемые путем биосинтеза.

сифилиса. Благодаря высокой эффективности in vivo и отсутствию токсичности даже в очень высоких дозах он в течение более 30 лет оставался наиболее предпочтительным препаратом при лечении некоторых инфекционных заболеваний. Однако фармакокинетические свойства пенициллина G не очень хорошие. Он

лишь частично всасывается при приеме внутрь, большая же его часть инактивируется при кислых значениях pH в желудке. При инъекциях (в виде растворимой калиевой соли) он быстро поглощается, но и быстро выводится с мочой, причем время полу-вьиведения составляет всего 30 мин. Этот недостаток можно обойти, используя плохо растворимые соли, такие как прокаин-пенициллин, высокий уровень которого в крови сохраняется до 24 ч, или бензатинпенициллин, который можно обнаружить в сыворотке даже через 2 нед после введения.

Пенициллин G был выбран из природных пенициллинов, образуемых Penicillium, chrysogenum (рис. 5.2), по следующим причинам: 1) его концентрация в культуральной жидкости может быть значительно увеличена при добавлении в среду предшественника боковой цепи - фенилуксусной кислоты; 2) хотя пенициллин К, по-видимому, более активен in vitro, пенициллин G более эффективен при лечении экспериментальных инфекций у животных. Этот факт служит иллюстрацией важного аспекта корреляции между структурой и активностью у пенициллином - при увеличении липофильности боковой цепи увеличивается связывание антибиотика сывороткой крови, и его эффективность снижается.

Вскоре стало ясно, что модификация свойств пенициллина G должна преследовать следующие цели:

1) улучшение всасывания при приеме внутрь;

2) расширение спектра действия на грамотрицательные бактерии;

3) уменьшение частоты аллергических реакций;

4) повышение активности в отношении устойчивых штаммов стафилококков.

Две последние задачи связаны с результатами клинических наблюдений, показавших, что 1) аллергия к пенициллину G встречается довольно часто и нередко ведет к серьезным последствиям и 2) при широком использовании препарата быстро появляются устойчивые штаммы.

Б. ПЕНИЦИЛЛИНЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ПУТЕМ БИОСИНТЕЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ Наличие нескольких активных природных пенициллинов, различающихся только по структуре боковой цепи, свидетельствовало о том, что можно получить и другие производные с улучшенными свойствами путем дальнейшей модификации боковой цепи. Однако в течение нескольких лет не удавалось найти подходящих химических методов для осуществления таких модификаций.

После того как было установлено, что эффективность образования пенициллинов может увеличиваться при добавлении к культуре кислоты, соответствующей боковой цепи (например, в присутствии фенилуксусной кислоты увеличивается образование пенициллина в), были предприняты попытки получить новые пенициллины путем биосинтеза, добавляя в культуральную среду неприродные предшественники. Некоторые из них использовались продуцентом, и в результате удалось получить новые пенициллины. Наиболее важен из них пенициллин V (рис. 5.2), или феноксиметилпенициллин, полученный после добавления к среде феноксиуксусной кислоты. Пенициллин V активен при приеме внутрь, поскольку он устойчивее пенициллина О к кислотной деградации.

Однако возможности этого метода ограничены, так как ферментные системы биосинтеза пенициллина используют в качестве субстрата лишь немногие соединения. Это небольшое число замещенных фенил- или феноксиуксусных кислот и некоторые а,со-дикарбоновые кислоты. Ни один из полученных продуктов, за исключением упомянутого выше пенициллина V, не имеет каких-либо преимуществ перед пенициллином О.

В. 6-АМИНОПЕНИЦИЛЛАНОВАЯ КИСЛОТА Достижением, которое привело к получению тысяч полусин-тетических пенициллинов, было выделение 6-аминопеницилла-новой кислоты (6-АПК). Этот продукт, являющийся с химиче-

Рис. 5.3. Схема синтеза полусинтетических пенициллинов.

ской точки зрения ядром молекулы пенициллинов, был впервые получен при ферментации Penicillium без добавления предшественников боковой цепи. Позднее было найдено, что некоторые микробные ферменты могут расщеплять бензилпенициллин с образованием фенилуксусной кислоты и 6-АПК. Эта реакция все еще используется в- промышленности, хотя позднее были описаны химические методы гидролиза. В настоящее время лолусинтетические пенициллины получают, добавляя хлорангидрад или ангидрид соответствующей кислоты к 6-АПК согласно схеме, показанной на рис. 5.3. Имеются и другие методы ацилирования, в том числе ферментативные.

Г. ПЕНИЦИЛЛИНЫ, АКТИВНЫЕ ПРИ ПРИЕМЕ ВНУТРЬ Из 6-АПК были получены многие структурные аналоги пенициллина V. Среди них первым полусинтетическим пенициллином, используемым в химиотерапии, был фепетициллин, а позднее его гомолог пропициллин (рис. 5.4). Спектр антимикробного действия этих соединений в общем близок спектру действия пенициллина G. Однако они менее активны в отношении Neisseria, и их не рекомендуют использовать для лечения гонореи.

Преимущество этих производных заключается в том, что они лучше всасываются при приеме внутрь. Для эффективного всасывания пенициллина при пероральном применении важны два аспекта структурной организации молекулы: 1) устойчивость а кислой среде и 2) липофильность боковой цепи. И экспериментальные данные, и теоретическое рассмотрение показывают, что на устойчивость ядра пенициллина к кислоте влияет химическая природа боковой цепи. Устойчивость увеличивается при наличии группы, акцептирующей электроны, в положении а по отношению к амидной группе. У пенициллина V и его гомологов такой группой является оксифенильная группа.

Повышенная липофильность боковой цепи, по-видимому, непосредственно влияет на всасывание препарата в кишечнике п присуща многим лекарственным препаратам. Однако, как уже отмечалось выше, при этом возрастает также связывание производных с белками сыворотки крови, так что наличие длинной липофильной цепи на практике приводит к снижению эффективности препарата. Недавно для клинического применения был предложен азидоциллин - новый пенициллин, хорошо всасывающийся при приеме внутрь. Хотя спектр его действия в общем близок к спектру действия пенициллина G, азидоциллин, по-видимому, более активен, чем феноксипенициллины, особенно в отношении Haemophilus influenzae.

Другие пенициллины, которые помимо повышенной активности при приеме внутрь обладают и другими специфическими свойствами, например активностью в отношении устойчивых штаммов S. aureus или более широким спектром действия, обсуждаются в последующих разделах.

Д. ПЕНИЦИЛЛИНЫ, НЕЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К ПЕНИЦИЛЛИНАЗЕ СТАФИЛОКОККОВ При широком использовании пенициллина G быстро возникла проблема широкого распространения штаммов Staphylococcus, устойчивых к этому антибиотику. Устойчивость, по-видимому, связана со способностью этих штаммов образовывать ферменты, названные р-лактамазами или пенициллиназами, инактивирующие пенициллин в ходе реакции, представленной на рис. 5.5.

Синтез множества пенициллинов с различными вариантами боковой цепи показал, что, если атом углерода в а-положении по отношению к амидной группе включен в ароматическое кольцо, несущее заместители в орто-положении, возникающее сте-

Рис. 5.5. Ферментативная деградация пенициллинов.

рическое препятствие достаточно для защиты соседнего лактам-ного кольца от действия ферментов. Первым производным, использованным в клинике для лечения заболеваний, вызываемых стафилококками, которые синтезируют пеннциллиназу, был ме-тициллин. Поскольку он инактивируется кислотой, его необходимо применять парзнтерально, а также в больших дозах (несколько граммов в день) вследствие низкой антибактериальной активности (рис. 5.6).

Близкими свойствами, но более высокой антимикробной активностью обладает нафциллин - другой устойчивый к пспицил-линазам пенициллин, используемый главным образом в США. Он также применяется парзнтерально, поскольку плохо всасывается при приеме внутрь. Активность в отношении стафилококков, образующих пенициллниазу, и устойчивость к кислоте (и, следовательно, возможность перорального применения) сочетаются в изоксазолилпенпцпллинах. Первый из них, оксацнллнн, нельзя признать вполне удовлетворительным, поскольку его уровень в крови при пероральном применении довольно низок. Его галоидсодержащие производные - клоксациллин, диклоксацил-лин и флуклоксацилдин - присутствуют в крови в более высокой концентрации не только потому, что они лучше всасываются, НО Ч потому. ЧТО медленнее ВЫВОДЯТСЯ. Дл1ГС"Ь',0С присутствие этих антибиотиков в крови в высоких концентрациях являете ¦ -'ШСТИ следствием ботге ППО'"’ОГ^ ГВрр,,р-'- Я '<\- " белками ¦ воротки. Как обмечалось выше, это мпч.тт приводить, с

Рис. 5.6. Пенициллины, активные в отношении стафиликокков, которые синтезируют пенициллиназу.

другой стороны, к уменьшению эффективности препаратов. Хотя количественно оценить все эти параметры довольно трудно, можно отметить, что оксазолилпенициллины in vitro примерно в 10 раз активнее, чем метициллин, а их терапевтические дозы не намного ниже, чем для метициллина.

Существенно, что при широком использовании метициллина и оксазолилпенициллина в клинике появляются штаммы

S. aureus, устойчивые к ним. Эти штаммы пе образуют пеницил-линазы, а имеют модифицированную клеточную стенку, не чувствительную к действию всех известных пенициллннов.

Е. ПЕНИЦИЛЛИНЫ С БОЛЕЕ ШИРОКИМ СПЕКТРОМ ДЕЙСТВИЯ Большие усилия были направлены на синтез пенициллннов, потенциально активных в отношении грамотрицательных организмов, таких как Е. coli, которые практически нечувствительны к пенициллину и к отмеченным выше производным. Начало этим исследованиям положили наблюдения, состоящие в том, что пенициллин N (см. рис. 5.2), образуемый всеми продуцентами цефалосиоринов, и полусинтетический пенициллин /г-ами-нобензилпенициллин обладают некоторой активностью в отношении грамотрицательных бактерий. Сравнивая активность многих синтезированных производных, теперь можно установить корреляцию между структурными свойствами молекулы и способностью подавлять рост Е. coli и близких грамотрицатель-иых организмов. Полученные данные можно суммировать следующим образом.

1. При замещении фенильного остатка пенициллина G определенными гетероциклами наблюдается умеренное увеличение активности.

2. При увеличении липофильности цепи активность уменьшается.

3. Полярные заместители в положениях цепи, далеко отстоящих от амидной связи, оказывают положительное, но слабое влияние на активность.

4. Присутствие полярной группы в положении а по отношению к амиду значительно увеличивает активность. В этом случае важна также стереохимическая конфигурация.

5. Когда а-углеродный атом полностью замещен, активность снижается.

Среди многих полученных производных был выбран ампициллин (рис. 5.7) (или D-a-аминобензилпенициллин) ; основой для такого выбора послужила его высокая эффективность. Он подавляет рост бактерий, чувствительных к пенициллину G, и рост большинства штаммов Е. coli, Salmonella, Shigella и P rote us mirabilis, однако его нельзя считать антибиотиком широкого спектра действия, поскольку он неактивен в отношении большинства штаммов Klebsiella, Enterobacter и Proteus и полностью неактивен в отношении Pseudomonas. Этот антибиотик чувствителен к пенициллиназе стафилококков и, следовательно, неактивен в отношении штаммов 5. aureus, образующих этот фермент.

Ампициллин весьма устойчив к кислоте и поэтому широко используется при приеме внутрь. Однако всасывается он при этом не очень эффективно, и, чтобы устранить этот недостаток,

Рис. 5.8. Пенициллины, активные в отношении Pseudomonas.

было получено много его производных. Наиболее новое из них - циклациллин (рис. 5.7), один из пенициллинов, лучше всего всасывающихся при приеме внутрь. Однако циклациллин, содержащий четвертичный атом углерода в положении а по отношению к амиду, менее активен в отношении грамотрицатель-ных организмов и рекомендуется главным образом для лечения заболеваний, вызываемых грамположительными бактериями. Очень близким к ампициллину спектром действия обладают эпициллин и амоксициллин (рис. 5.7). Последнее производное почти полностью всасывается при приеме внутрь и поэтому, несмотря на более высокую эффективность, реже вызывает кишечные расстройства.

Другим подходом к улучшению всасывания ампициллина при приеме внутрь является получение липофильных производных, неактивных in vitro, но легко гидролизующихся в организме с образованием свободного активного антибиотика. Среди них шире всего используют пивампициллин (рис. 5.7) -эфир ампициллина, который хорошо всасывается и легко гидролизуется. Близкие свойства имеют и другие эфиры ампициллина, например талампициллин и бакампициллин.

Ж. ПЕНИЦИЛЛИНУ, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ СИНЕГНОЙНОЙ ПАЛОЧКИ И ПРОТЕЯ Тот факт, что активность антибиотиков в отношении Е. coli увеличивается при включении в молекулу слабополярной группировки в положение а по отношению к амиду боковой цепи, послужил основанием К поиску производных, содержащих в этом положении более полярные группировки, с тем чтобы исследовать активность этих производных в отношении штаммов Pseudomonas или Proteus. Эти попытки оказались успешными, поскольку соединения, содержащие такой структурный участок, были нечувствительны к р-лактамазе Pseudomonas. Устойчивость к этому ферменту является, однако, только одним из условий активности. Среди многих производных карбенициллин, сульбенициллин и тикарциллин обладают достаточной активностью в отношении Proteus, Pseudomonas и других грамотри-цательных организмов и используются в клинике (рис. 5.8). Зачастую приходится использовать очень высокие дозы этих производных (в тяжелых случаях до 20 или даже до 40 граммов в сутки), хотя при инфекциях мочевых путей или в отношении более чувствительных микроорганизмов могут быть достаточно эффективными значительно меньшие дозы. Эти производные не всасываются при приеме внутрь. Эфиры, легко гидролизуемые в тканевых жидкостях, например карфециллин и кариндациллин, могут применяться перорально, однако при этом не удается достичь высоких концентраций препаратов в крови. Позже для лечения заболеваний, вызываемых Pseudomonas и Proteus, с успехом использовались урсидо-нроизводныс ампициллина, например мезлоциллин, азлоциллин и пиперациллин (рис. 5.8), вводимые внутривенно. Их активность in vitro весьма высока. Можно ли использовать эти производные в более низких дозах, чем карбенициллин, - не совсем ясно, поскольку их бактерицидная активность, по-видимому, несколько ниже, чем бактериостатическая.

Амидинопенициллины

Основанное на большом количестве данных представление о том, что наличие амидной группы в положении 6 аминопеницил-лановой кислоты совершенно необходимо для активности, недавно было подвергнуто сомнению. Действительно, оказалось, что амидипопроизводные 6-АПК обладают антибактериальной Рис. 5.9. Активность мециллинама in vitro.

активностью. Наиболее интересным производным этой серии является мециллинам (рис. 5.9). По данным клинических испытаний он является достаточно эффективным, н недавно мециллинам и его эфир пивмециллинам, активный при приеме внутрь, были внедрены в медицинскую практику. Данные об антибактериальной активности мециллинама, представленные на рис. 5.9, свидетельствуют, что его спектр действия значительно отличается от спектра действия пенициллина. Более того, его механизм действия не идентичен механизму действия классических пени-циллинов - мециллинам подавляет образование клеточной стенки бактерий, но ингибирует активность других ферментов, чем классические пенициллины.

Обычно модификация ядра молекулы пенициллина приводит к снижению антибактериальной активности, однако в некоторых случаях она остается достаточно высокой.

1. Модификация карбоксильной группы, а. Этерификация приводит к почти полной инактивации. Однако, как отмечалось ранее, некоторые эфиры хорошо всасываются при приеме внутрь и быстро гидролизуются в тканевых жидкостях с освобождением активного пенициллина, б. После замены карбоксильной группы на тиокислоту или на амид активность сохраняется, в. Восстановление с образованием гидроксильной группы приводит к инактивации.

2. Изменение структуры ядра. а. Размыкание любого кольца вызывает инактивацию, б. Изменение конфигурации при одном из трех асимметрических центров вызывает значительное снижение активности.

3. Другие модификации, а. Наличие двух метильных групп не является необходимым для сохранения активности, б. Замещение атома водорода при шестом атоме углерода на метальную или метоксильную группы приводит к снижению активности. Если замещающая группа более крупная, активность утрачивается полностью, в. Окисление атома серы с образованием сульфоксида снижает активность.

К. ПРИРОДНЫЕ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ И 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВАЯ КИСЛОТА Все цефалоспорины берут начало от цефалоспорина С (рис. 5.10) - антибиотика, выделенного в 50-х годах из культур Cephalosporium- плесеневого гриба, исследовавшегося на предмет образования пенициллина N (рис. 5.2). Cephalosporium образует также третий антибиотик - цефалоспорин Р, не имеющий практического значения.

Не слишком эффективный, плохо всасывающийся при приеме внутрь, цефалоспорин С привлек внимание исследователей в связи с тем, что он, несмотря на структурное сходство с пенн-циллннами, активен в отношении штаммов S. aureus, образующих пенициллнназу, и более активен, чем пенициллин, е отношении грамотрицательных бактерий. Считали, что он может быть интересным исходным материалом для получения полу-синтетических производных. Опыт работы с пенициллином позволил сосредоточить усилия на получении 7-аминоцефалоспо-рановой кислоты (7-АЦК) (рис. 5.10). 7-АЦК была получена из цефалоспорина С с помощью довольно сложной химической реакции. В отличие от пенициллинов ферментативные методы гидролиза амидной связи цепи цефалоспорина С удалось при менить только недавно. По-видимому, это связано с особенностями структуры боковой цепи, поскольку полусинтетические цефалоспорины с различной структурой цепи легко гидролизуются ферментами.

Большая работа, проведенная по модификации 7-АЦК, позволила получить громадное количество полусинтетических це-фалоспоринов. Некоторые из них в настоящее время применяются в клинике.

Рис. 5.10. Цефалоспорин С (А) и 7-аминоцефалоспорановая кислота (?).

В отличие от пенициллинов у цефалоспорннов можно осуществлять модификацию не только в боковой цепи, по И по положению 3 ядра: ацетоксигруппу можно легко отщепить или заменить другой группой без потери активности.

Л. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ Первым цефалоспорпном, внедренным в медицинскую практику, был цефалотин, в котором амнноадипиновая кислота в боковой цепи замещена на тиенилуксусную (рис. 5.11). Цефалотин активен в отношении стафилококков, как чувствительных, так и устойчивых к пенициллину, а также в отношении Neisseria и большинства штаммов Е. coli, Klebsiella и Proieus mirabilis. Доказана его эффективность при лечении заболеваний, вызываемых этими штаммами.

Цефалотин, послуживший отправной точкой для дальнейших исследований цефалоспорннов, имеет следующие недостатки.

1. Не всасывается при приеме внутрь.

2. Вызывает болезненность при внутримышечном введении и иногда флебит при внутривенном.

3. Неактивен в отношении Pseudomonas aeruginosa, индол-положительных видов Proteus, Serratia marcescens, видов Eute-robacter и Bacteroides fragitis.

4. Быстро выводится из организма (через 4 ч после инъекции практически не обнаруживается в сыворотке крови).

В случае цефалоспоринов, по-видимому, можно получить более широкий круг модификаций структуры при сохранении достаточно высокой антимикробной активности, чем в случае пе-нициллинов. В то же время для цефалоспоринов труднее установить связь между структурой заместителя и биологическими свойствами - отчасти потому, что в молекуле имеется два участка, которые могут быть модифицированы, и изменение биологических свойств препарата зависит не от суммы эффектов отдельных замещений, а от результата их комбинирования. Поскольку ацетильная группа в положении 3 легко гидролизуется в организме и образуются менее активные гидроксильные производные, для улучшения фармакокинетических свойств препаратов в это положение были введены заместители (рис. 5.11).

При замещении ацетоксигруппы цефалотина на пиридиновое кольцо получается цефалоридин. Антибактериальная активность этого производного близка к антибактериальной активности цефалотина. Цефалоридин получил применение в клинической практике, поскольку его введение менее болезненно и создает более высокие концентрации препарата в крови. Однако в высоких дозах он нередко оказывает повреждающее действие на почки, что не характерно для других цефалоспоринов.

Фармакокинетические свойства, сходные со свойствами цефалотина, имеют цефапирин и цефацетрил, несущие модифицированную амидную цепь. Важным основанием для практического применения этих производных является лучшая переносимость их при внутримышечном введении. Цефапирин, по-види-мому, менее активен в отношении грамотрицательных бактерий, тогда как цефацетрил несколько более активен, чем цефалотин, в отношении Escherichia coli.

Цефазолии, содержащий меркаптотиодиазол в положении 3 и тетразол в амидной цепи, имеет примерно ту же активность, что и цефалотин, в отношении грамположительных организмов (хотя он немного менее устойчив к р-лактамазам S. aureus), но несколько более активен в отношении Е. coli, К. pneumoniae и Salmonella. Он лучше переносится при внутримышечном введении и может вводиться с большими интервалами, поскольку время его полувыведения составляет почти 3 ч.

М. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ, АКТИВНЫЕ ПРИ ПРИЕМЕ ВНУТРЬ

При синтезе новых цефалоспоринов обычно используют опыт, накопленный за многие годы исследования пенициллинов. Показано, что фенилглициновая боковая цепь, содержащаяся в ампициллине, является прекрасным заместителем и для цефалоспоринов. Все цефалоспорины, активные при приеме внутрь и

используемые в медицинской практике, а также большая часть «пероральных» цефалоспоринов, проходящих клинические испытания (рис. 5.12), имеют или такую же, или слегка видоизмененную боковую цепь, как в случае цефрадина - аналога эпициллина- и цефадроксила и цефатризина - аналогов амок-сициллина. Первый цефалоспорин, активный при приеме внутрь, цефалоглицин, содержит в положении 3 природный заместитель- ацетоксиметильную группу. Его антибактериальный спектр близок спектру цефокситина и включает большую часть грамположительных бактерий (за исключением, как и у большинства цефалоспоринов, Streptococcus faecalis), а также Neisseria, Е. coli и Proteus mirabilis. Однако, как правило, для подавления роста бактерий требуются более высокие концентрации цефалоглицина. В настоящее время этот антибиотик практически не используется, в связи с тем что быстро метаболизи-руется с образованием малоактивного дезацетильного производного. Цефалексин более стабилен и лучше всасывается, что в значительной мере компенсирует его более низкую активность in vitro. Однако его рекомендуют использовать не для лечения серьезных заболеваний, а скорее для «долечивания». Цефра-дин по своим фармакологическим и микробиологическим свойствам близок цефалексину, однако он несколько менее активен в отношении Proteus, Klebsiella и 5. aureus. Цефадроксил также близок цефалексину по спектру действия. Недавно этот препарат внедрен в медицинскую практику, поскольку он имеет большее время полувыведёния.

Новые производные цефалоспорина, содержащие главным образом различные заместители в положении 3, обладают такими качествами, как высокая эффективность при приеме внутрь и повышенная активность в отношении некоторых грамотрица-тельных бактерий. К этой серии цефалоспоринов принадлежит цефатризин. Он довольно плохо всасывается при приеме внутрь, однако в общем более активен, чем полученные ранее производные, в отношении некоторых штаммов, в том числе Haemophilus influenzae. Важным достижением в области синтеза производных цефалоспорина является получение цефаклора - препарата, который по крайней мере не хуже цефалексина по активности в отношении грамположительных организмов и более активен в отношении грамотрицательных, включая Я. influenzae и N. gonorrhaeae. Таким образом, цефаклор, по-видимому, является важным дополнением к имеющимся пероральным цефало-споринам.

Н. ПАРЭНТЕРАЛЬНЫЕ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ ВТОРОГО И ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИИ Цефалоспорины второго и третьего поколений характеризуются повышенной антибактериальной активностью, что удалось

"остичь главным образом благодаря выбору подходящих заме-гтителей амидной цепи в положении 7, а также заместителей в ^положении 3; помимо этого они обладают хорошей фармакокинетикой (рис. 5.13).

Спектр действия цефуроксима и цефамандола, относящихся ко второму поколению, включает индол-положительные виды Proteus, Enterobacter и - Я. influenzae. Цефамандол сохраняет ¦ высокую активность в отношении грамположительных бактерий и более активен, чем цефалоспорины первого поколения, в отношении Е. coli, К. pneumoniae, P. mirabilis. Цефалоспорины третьего поколения в общем весьма активны в отношении «трудных» грамотрицательных организмов, но несколько менее активны в отношении грамположительных бактерий, таких как

S. aureus и Streptococcus. Типичным примером являются цефо-перазон, активный в отношении Enterobacter и индол-положи-тельных штаммов Proteus и слабо действующий на Pseudomonas aeruginosa, и цефотаксим, структура которого служит хорошим примером того, как заместитель в положении а по отношению к амиду может, создавая стерические препятствия, защищать молекулу от действия инактивирующих ферментов.

0. НЕКЛАССИЧЕСКИЕ ?-ЛАКТАМЫ

1. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ С МОДИФИКАЦИЕЙ В ТИАЗИНОВОМ КОЛЬЦЕ Требования к структуре, которые должны быть выполнены для сохранения активности, в случае цефалоспоринов несколько менее строгие, нем в случае пенициллинов. Размыкание колец, составляющих ядро молекулы, или насыщение двойных связей тоже приводит к полной инактивации препаратов, но другие модификации не сопряжены с потерей активности. Например, введение метоксильной группы в положение 7 (см. следующий раздел) может сообщать производному полезные свойства.

Наиболее важен, вероятно, тот факт, что у цефалоспоринов атом серы в кольце может быть замещен кислородом или метиленовой группой без значительной потери активности. Это открывает пути к синтезу совершенно новых серий производных. Одно из них, моксалактам (рис. 5.14), обладает антибактериальной активностью, сравнимой с активностью цефалоспоринов третьего поколения. Он не очень активен в отношении грамположительных организмов, но активен в отношении Е. coli, штаммов Proteus (как индол-положительных, так и индол-отрица-тельных), видов Serratia и Bacteroides fragilis. Кроме того, он обладает некоторой активностью в отношении Р. aeruginosa.

2. ЦЕФАМИЦИНЫ Цефамицины - природные р-лактамные антибиотики, выделенные впервые в 1971 г. из культур актиномицетов из рода Зиер^тусез. Они близки цефалоспоринам, от которых отлича-

L

Рис. 5.13. Цефалоспорины второго и третьего поколений.

Рис. 5.14. Цефамицины и моксалактам.

J

ются наличием метоксильной группы при седьмом углеродном атоме.

Среди нескольких природных цефамидинов, по-видимому, наибольшей активностью обладает цефамицин С, в особенности в отношении грамотрицательных бактерий. Наличие метоксильной группы в* положении 7 может защищать молекулу от некоторых р-лактамаз грамотрицательных бактерий. Поэтому, как и цефалоспорин С, цефамицин С считают хорошим исходным материалом для синтеза различных производных. Два производных цефамицина С, цефокситин и цефметазол (рис. 5.14), в настоящее время используют в клинике в нескольких странах. Их активность близка к активности цефалоспоринов второго поколения. Эти препараты применяют главным образом для лечения -заболеваний, вызываемых грамотрицательными бактериями, в особенности Proteus и Bacteroides.

3. НЕДАВНО ОТКРЫТЫЕ НЕКЛАССИЧЕСКИЕ Р-ЛАКТАМЫ Из культуральных жидкостей различных актиномицетов из рода Streptomyces недавно было выделено несколько р-лактам-ных антибиотиков, структура которых значительно отличается от структуры пенициллинов и цефалоспоринов. Антибактериальная активность некоторых из них представляет интерес потому, что они активны в отношении штаммов, в общем нечувствительных к классическим р-лактамам. Другие подавляют некоторые р-лактамазы и, таким образом, действуют как синергисты пенициллинов или цефалоспоринов.

Действие некоторых типичных представителей соединений этого класса иллюстрирует рис. 5,15. Изучение этих препаратов и их аналогов начато сравнительно недавно, и пока нельзя предсказать, какой из них будет использоваться в клинике. В качестве представителя новых р-лактамов, обладающих высокой антибактериальной активностью, можно упомянуть тиена-мицин; типичным ингибитором р-лактамаз является клавулано-вая кислота. Например, огментин [augment (англ.) -усиливать], комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты, достаточно эффективен в отношении Proteus и Klebsiella.

Недавно были выделены моноциклические р-лактамы из культуральных жидкостей Nocardia spp. (нокардицины), Chro-mobacterium violaceum и Acinetobacter (монобактамы). Несмотря на овою необычную структуру, монобактамы близки по механизму действия цефалоспоринам и специфически подавляют образование поперечных перегородок при делении бактериальных клеток.

П. НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ Р-ЛАКТАМНЫХ АНТИБИОТИКОВ Несмотря на значительный прогресс в получении новых Р-лактамов, существует много нерешенных проблем, касающихся спектра действия этих антибиотиков, возникновения устойчивости к ним, переносимости; все это ограничивает использование ?-лактамов в клинике.

1. СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ Хотя ни один пенициллин или цефалоспорин нельзя рассматривать как истинный антибиотик широкого спектра действия, в целом они активны в отношении почти всех бактерий, являющихся возбудителями наиболее распространенных инфекционных заболеваний, за исключением микобактерий и, конечно, микоплазм и других организмов, лишенных клеточной стенки. Однако помимо проблемы устойчивости, обсуждающейся ниже, важную проблему представляет низкая активность в отношении некоторых патогенных бактерий. Например, среди грамположи-тельных бактерий Streptococcus faecalis умеренно чувствителен к пенициллинам и почти полностью нечувствителен к большинству цефалоспоринов. Ни один из известных классических ?-лактамов не обладает достаточной активностью в отношении Enterobacter, Klebsiella, Serratia или индолнположительных. штаммов Proteus.

Некоторые недавно полученные цефалоспорины и цефами-цины более эффективны при лечении заболеваний, вызываемых этими бактериями, но и в этом случае необходимы высокие дозы препаратов и часто встречаются невосприимчивые штаммы. Для лечения заболеваний, вызываемых Psedomonas aeruginosa, тоже необходимы очень высокие дозы даже наиболее активных пенициллинов. На синтез и изучение новых ?-лактамных антибиотиков были направлены огромные усилия. В настоящее время проходят клинические испытания некоторые производные, представляющиеся весьма перспективными.

2. УСТОЙЧИВЫЕ ШТАММЫ Чаще всего устойчивость к ?-лактамным антибиотикам связана с синтезом ферментов - ?-лактамаз, инактивирующих антибиотик за счет размыкания лактамного кольца. Микроорганизмы, относящиеся к разным родам, образуют ?-лактамазы с разной субстратной специфичностью. Вообще говоря, 1) лакта-мазы, синтезируемые Staphylococcus aureus, Bacillus и Klebsiella, инактивируют только пенициллины; 2) ?-лактамазы, образуемые Enterobacter, Proteus (индол-положительные) и Serratia, специфически инактивируют цефалоспорины; 3) некоторые ?-лактамазы имеют более широкий спектр активности. Ферменты, образуемые отдельными штаммами Е. coli, инактивируют и цефалоспорин, и пенициллин. Иногда более широкий спектр активности связан с тем, что данный штамм синтезирует не один, а два фермента.

В некоторых случаях генетическая информация о синтезе 1актамаз содержится в плазмидах или зписомах и может пе-едаваться от клетки к клетке, что объясняет распространение стойчпвости.

Ранее мы говорили о тех структурных особенностях, благодаря которым антибиотик становится нечувствительным к ф-лактамазам, а именно: наличие объемного заместителя в

.«-положении ацильной боковой цепи. К несчастью, у иеницил-"яинов такое изменение структуры несовместимо с сохранением высокой активности в отношении грамотрицательных бактерий. Надежды на будущее связаны с новыми цефалоспоринами и с некоторыми неклассическими ?-лактамами, которые, как можно думать, окажутся эффективными ингибиторами ?-лактамаз. Важно отметить, что имеются и другие механизмы устойчивости, не связанные с образованием инактивирующих ферментов. Так называемая «врожденная устойчивость» теперь встречается достаточно часто даже у таких видов, как S. pneumoniae, считавшихся в прошлом чувствительными. Другое явление, имеющее важное значение для клиники, - «толерантность». Толерантные штаммы подавляются «нормальными» МПК, но для их гибели необходимы значительно более высокие МБК, чем для нетолерантных штаммов. По отношению к толерантным штаммам пе-нициллины ведут себя не как бактерицидные, а как бактериостатические антибиотики. Поскольку при обычных дозах пени-циллинов их эффективность связана с бактерицидным действием, заболевания, вызываемые толерантными штаммами, могут оказаться неизлеченными.

3. ПЕРЕНОСИМОСТЬ И АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ Пенициллины (даже в очень высоких дозах) -удивительно хорошо переносимые антибиотики, но они часто вызывают аллергические реакции, которые могут принимать разные формы: 1) немедленной анафилактической реакции, которая встречается очень редко, но может быть смертельной; 2) сывороточной болезни, сопровождающейся повышением температуры, слабостью и болями в суставах; 3) сыпи и крапивницы. Среди исследователей нет единого мнения относительно перекрестной аллергии к пенициллинам и к цефалоспоринам, однако не рекомендуется лечить цефалоспоринами больных, у которых обнаружена иммунологическая чувствительность к пенициллинам.

Молекула пенициллина сама по себе слишком мала, чтобы быть иммуногеном. Ее способность индуцировать образование антител может быть следствием 1) образования ковалентной связи между пенициллином (например, благодаря размыканию лактамного кольца) и белком хозяина; 2) наличия в препаратах пенициллина примесей, взаимодействующих с белком; 3) содер-

9-347

жания в препаратах полимеров пенициллина, достаточно крупных, чтобы быть иммуногенами. Показано, что ни одна из этих гипотез не может быть отвергнута, и не исключено, что все они в той или иной степени справедливы. Однако оценить значимость каждого из механизмов в клинических случаях аллергических реакций невозможно.

Как отмечалось ранее, иенициллины и цефалоспорины хорошо переносимы, если не считать аллергических реакций. Для пероральных цефалоспоринов специфическими побочными эффектами часто являются кишечные расстройства (диарея). При внутривенном введении большинства цефалоспоринов довольно часто наблюдаются флебиты. Токсическое действие на почки, по-видимому, встречается редко; исключение составляет цефа-лоридин. Некоторые производные с широким спектром действия, такие как цефамандол, могут вызывать кровотечения у ослабленных больных, вероятно, вследствие исчезновения из кишечника бактерий, образующих витамин К.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!